DK173764B1 - 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf - Google Patents
1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK173764B1 DK173764B1 DK198806980A DK698088A DK173764B1 DK 173764 B1 DK173764 B1 DK 173764B1 DK 198806980 A DK198806980 A DK 198806980A DK 698088 A DK698088 A DK 698088A DK 173764 B1 DK173764 B1 DK 173764B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- piperidinyl
- formula
- carbonyl
- Prior art date
Links
- -1 1,4-Disubstituted piperidinyl compounds Chemical class 0.000 title claims description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 13
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- WNRWCMQDCLSVIU-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 WNRWCMQDCLSVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- LLEYCMVEUNZRIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidine-4-carbonyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 LLEYCMVEUNZRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- JZMPHMYUXBLKLI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[hydroxy-[1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 JZMPHMYUXBLKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061991 Grimacing Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BOMWCYAAWYDWMS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidine-4-carbonyl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 BOMWCYAAWYDWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNXSYJEAGZNTE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-(2-phenylethyl)piperidine-4-carbonyl]phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 HRNXSYJEAGZNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXVZJQYEQMJAJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[hydroxy(piperidin-4-yl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1CCNCC1 LAXVZJQYEQMJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- SYNYPRPWBDWELP-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1CCNCC1 SYNYPRPWBDWELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003867 tiredness Effects 0.000 description 1
- 208000016255 tiredness Diseases 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 173764 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1.4- disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf.
I DK patentansøgning nr. 3123/86 beskrives N-aralkyl-5 piperidinmethanolderivater med formlen
HCOH
10 ό (CH2)n 15 H“0~Rl deres optiske isomere og blandinger deraf og de farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori n er 2, 3 eller 4, og R og R1 hver især er hydrogen, C^g-alkyl, halogen, trifluormethyl, hydroxy, c^g-alkoxy eller amino.
20 Disse kendte forbindelser har antiarrhytmisk virkning og er serotonin-5HT2-antagonister.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte
1.4- disubstituerede piperidinylforbindelser, som er ejendommelige ved, at de har formlen I
25
NHY
0
X
0 formel I
LhQT
35 i hvilken NHY-substituenten sidder i 2- eller 4-stilling, og Y betyder CO(CH2)nCH3/ hvori n er et helt tal på fra 0 DK 173764 B1 2 til 3, X betyder CO eller CHOH, R enten er valgt blandt halogener, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe og hydrogen, eller R betyder en divalent substituent og er repræsenteret ved en 3,4-methylendioxy- eller en 3,4-ethylen-5 dioxygruppe? m betyder et helt tal på fra 1 til 5; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
10 Forbindelserne ifølge opfindelsen har en række tera- pexitiske indikationer. De er klasse III-antiarrhytmiske midler og ikke-narkotiske analgesiske midler. De er også serotonin 5HT2-antagonister, og de er således anvendelige til behandling af en række sygdomstilstande.
15 Forbindelsernes antiarrhytmiske virkning er af samme størrelse eller noget forbedret i forhold til virkningen af de kendte forbindelser. Imidlertid bevirker forbindelserne ifølge opfindelsen ikke en nedsættelse af hjertets kontraktionskraft, når de foreligger i højere koncentrationer, 20 hvilket står i modsætning til de kendte forbindelser og udgør en overraskende terapeutisk fordel.
Som anvendt i denne ansøgning betyder: a) betegnelsen halogen et fluor-, chlor- eller bromatom; 25 b) betegnelsen lavere alkylgruppe en forgrenet eller lige-kædet alkylgruppe med fra 1 til 4 C-atomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl; 30 c) betegnelsen lavere alkoxy en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1-4 C-atomer, såsom methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy og isobutoxy; d) betegnelsen carbonyl en substituent med den følgende 3 5 struktur: DK 173764 B1 3
O
II
-c- e) betegnelsen hydroxymethylgruppe den følgende substituent 5 -CHOH-? f) betegnelsen 3,4-methylendioxy eller 3,4-ethylendioxy den følgende substituent: -0-(CH2)e-0- 10 hvori e betyder 1 eller 2.
Udtrykket ''farmaceutisk acceptable syreadditionssal te" gælder ethvert ikke-toksisk organisk eller uorganisk syreadditionssalt af grundforbindelserne med formlen I eller af ethvert af mellemprodukterne. Eksempler på uorganiske syrer, 15 der danner egnede salte, omfatter saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre og phosphorsyre, og syremetalsalte, såsom natriuramonohydrogenorthophospat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer, der danner egnede salte, omfatter mono-, di- og tricarboxylsyrerne. Eksempler på sådanne 20 syrer er f.eks. eddikesyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodrue-syre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre, p-toluensulfonsyre 25 og sul fonsyrer, såsom methansul fonsyre og 2-hydroxyethansul-fonsyre. Der kan dannes enten mono- eller di-syresalte, og sådanne salte kan enten forekomme på hydratiseret form eller på i det væsentlige vandfri form. I almindelighed er syreadditionssaltene af disse forbindelser opløselige i vand og 30 forskellige hydrofile organiske opløsningsmidler, og de har i sammenligning med forbindelserne i form af en fri base i almindelighed højere smeltepunkter.
Nogle af forbindelserne med formlen I forekommer som optiske isomere. Enhver henvisning i denne ansøgning til en 35 af forbindelserne med formlen I omfatter enten en specifik optisk isomer eller en blanding af optiske isomere. De specifikke optiske isomere kan adskilles og genvindes ved hjælp DK 173764 B1 4 af teknikker, der er kendte af fagfolk.
I de forbindelser med formlen I, hvori R betyder en monovalent substituent, kan der være op til tre sådanne på den anførte phenylring. Oisse substituenter kan befinde sig 5 i en hvilken som helst af den anførte phenylrings 2-6-stil-linger. Disse substituenter kan være ens eller forskellige.
Når R betyder en divalent substituent (f.eks. 3,4-methyleneller -ethylendioxy) bør den anførte phenylring ikke være substitueret med nogen andre substituenter, og den divalente 10 substitution bør forekomme i phenylringens 3- og 4-stil-linger. Den aminogruppe, der er repræsenteret ved NHY, befinder sig som nævnt i enten 2- eller 4-stillingen på den anførte phenylring.
Repræsentative eksempler på foretrukne forbindelser, 15 der er omfattet af formlen I, er: 1) N-[4-[[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid, 2) N-[4-[hydroxy-[ 1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl] methyl ]phe-20 nyl]-acetamid, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
De mest foretrukne forbindelser med formlen I er de, hvori R betyder mindst en methoxy-substituent, fortrinsvis 2; m betyder 2; n betyder 0; og aminogrupperingen befinder 25 sig i 4-stillingen på den anførte phenylring.
Forbindelserne med formlen I kan syntetiseres ved hjælp af teknikker, der er kendte af fagfolk. Det foretrækkes for tiden, at forbindelserne syntetiseres på følgende hidtil ukendte måde.
30 Hvis den ønskede forbindelse er substitueret i pipe- ridinylringens 4-stilling med en carbonylfunktion (dvs. i formlen I betyder X CO), er den følgende syntese for tiden foretrukket.
En Friedel-Crafts-acylering bør udføres med udgangs-35 materialer, der kan beskrives ved hjælp af de følgende formler: DK 173764 B1 5 coz άΝΗΥ
5 I
B
Formel II Formel III
hvori Y er som defineret ved formlen I, og Z er valgt blandt Br, Cl, I eller F. Forbindelsen med formlen II foreligger i 10 almindelighed som et syreadditionssalt.
Ved denne Friedel-Crafts-acylering tilvejebringes et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen
HBY
6
j Formel IV
20 B
hvori Y er som defineret ved formel I.
Den amino-substituerede phenylforbindelse (forbindelsen med formlen III), der anvendes som udgangsmateriale, bør strukturelt svare til dens analoge sidestykke i det 25 ønskede 4-substituerede piperidinylmellemprodukt, da alle dens substituenter bliver bibeholdt i mellemproduktet og det endelige slutprodukt.
Ligeledes bør den 4-halogen-carbonyl-piperidin, der benyttes som udgangsmateriale (en forbindelse med formlen 30 (II)), strukturelt svare til dens sidestykke i det ønskede 4-substituerede piperidinylmellemprodukt, da hvilke som helst substituenter, der forekommer på piperidinylringen bliver bibeholdt i mellemproduktet samt i slutproduktet (med undtagelse af 4-halogen-substituenten). Derfor bør 35 4-halogen-carbonyl-piperidinylforbindelsens piperidinylring ikke være substitueret med nogen funktionelle grupper i 1-, DK 173764 B1 6 2-, 3-, 5- eller 6-stillingerne, da de ville blive bibeholdt i slutproduktet.
Hvis f.eks. den ønskede 1,4-disubstituerede piperi-dinyl forbindelse er N-[4-[ [1-(2-phenylethyl) -4-piperidi-5 nyl]carbonyl]phenyljacetamid, så kan mellemproduktet, N-[4--(4-piperidinyl-carbonyl)phenyl]acetaroid fremstilles ved at omsætte en 4-halogen-carbonyl-piperidin med acetanilid.
Det er for tiden foretrukket at ca. ækvimolære mængder af den amino-substituerede phenylforbindelse og 4-halogen-10 -carbonyl-piperidinen omsættes sammen. Et svagt overskud af en af reaktanterne er uskadeligt for omsætningen.
Reaktionen kan udføres med Friedel-Crafts-katalysa-torer, der er kendte af fagfolk, såsom A1C13, ZnCl2, AlBr3,
SnCl4 osv. For tiden anvendes A1C13.
15 Friedel-Crafts-katalysatoren er sædvanligvis til stede i reaktionszonen i en mængde på fra 1 til 4 mol og fortrinsvis fra 3 til 4 mol pr. mol 4-halogen-carbonyl-pipe-ridin, der forbruges ved reaktionen.
Det foretrækkes, at Friedel-Crafts-acyleringen udføres 20 i løbet af en tidsperiode på fra 0,2 til 24 timer.
Det foretrækkes også, at Friedel-Crafts-acyleringen udføres ved en temperatur på fra 0 til 100*C. Omsætningen kan enten udføres alene eller i et organisk opløsningsmiddel.
Det ønskede 4-substituerede piperidinylmellemprodukt 25 kan genvindes fra reaktionszonen ved hjælp af teknikker, der er kendte af fagfolk. Mellemproduktet kan således genvindes fra reaktionszonen ved ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel, efter at der til reaktionsblandingen er sat vand og efter at reaktionszonen er blevet gjort basisk. Det 30 resulterende ekstrakt kan oprenses yderligere eller kan anvendes i det næste syntesetrin.
Om ønsket kan det 4-substituerede piperidinylmellemprodukt oprenses ved hjælp af teknikker, der er kendte af fagfolk.
35 Det næste trin ved syntesen af de carbonyl-indehold ende 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelser er omsætning DK 173764 B1 7 af det 4-substituerede piperidinylmellemprodukt (forbindelse med formlen IV), der er opnået ovenfor, med en forbindelse med formlen V: __ z
5 I
° (CHj)· (Ob
Formel V
10 hvori R og m er som defineret ved formel I, og Z er valgt blandt Br, Cl eller I.
Aralkylhalogenidet (forbindelse med formlen V), der anvendes som et udgangsmateriale, svarer foretrukket strukturelt til dets sidestykke i den ønskede 1,4-disubstituerede 15 piperidinylforbindelse, da alle dets substituenter med undtagelse af halogenatomet (2) vil være bibeholdt i slutproduktet .
Hvis f.eks. den ønskede 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse er N-[4-[[l-(2-phenylethyl)-4-piperidi-20 nyl]carbonyl]phenylJacetamid, så bør l-halogen-2-phenylethan anvendes som aralkylhalogenid-reaktant.
Det foretrækkes for tiden, at det 4-substituerede piperidinylmellemprodukt (forbindelse med formlen IV) og aralkylhalogenidet (forbindelse med formlen V) er til stede 25 i reaktionszonen i ca. ækvimolære mængder. Et svagt overskud af en af reaktanterne er uskadelig for omsætningen.
Det foretrækkes, at omsætningen udføres i nærværelse af en base. Stærkere baser, såsom K2CO3 eller Na2CC>3, kan anvendes.
30 Fortrinsvis er basen til stede i reaktionszonen i et molforhold på fra 1 til 2 mol base pr. mol forbrugt 4-substitueret piperidinylmellemprodukt.
Omsætningen udføres for tiden i et opløsningsmiddel. Repræsentative eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter 35 Ν,Ν-dimethylformamid, toluen og en kombination af toluen og vand.
DK 173764 B1 8
Det foretrækkes også, at omsætningen udføres under en indifferent atmosfære. For tiden anvendes argon.
Det foretrækkes også, at omsætningen udføres ved en temperatur på fra 50 til 153“C, især fra 90 til 95"C. Det 5 foretrækkes også, at omsætningen udføres i en tidsperiode på fra 0,5 til 24 timer.
Det foretrækkes for tiden, at opløsningsmidlet fjernes fra reaktionszonen før genvindingen af den ønskede 1,4-disub-stituerede piperidinylforbindelse. Dette kan udføres ved 10 filtrering eller ved hjælp af andre af fagfolk kendte egnede teknikker. Det fraskilte opløsningsmiddel, der indeholder det ønskede produkt, koncentreres i almindelighed før yderligere oprensning.
Den ønskede 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse 15 kan genvindes fra koncentratet ved hjælp af ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel efter at der til koncentratet er sat vand.
Den ønskede 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse kan oprenses ved hjælp af teknikker, der konventionelt an-20 vendes inden for faget. En egnet teknik er omkrystallisation af de 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelser ud fra et passende opløsningsmiddelsystem. Repræsentative eksempler på egnede opløsningsmiddel systemer omfatter 2-propanol/hexan, ethylacetat/methanol og lignende.
25 Eventuelt kan den 1,4-disubstituerede piperidinylfor bindelse underkastes chromatografi på en silicagelkolonne, før den omkrystalliseres.
Hvis den ønskede 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse er substitueret med en hydroxymethylgruppe i pipe-30 ridinylringens 4-stilling (dvs. X i formel I er CHOH), så kan den følgende syntese benyttes.
Der fremstilles en 1,4-disubstitueret piperidinylforbindelse med en carbonylfunktion i piperidinylringens 4-stilling (dvs. X i formel I betyder CO), der bortset herfra 35 er strukturelt analog med den ønskede hydroxymethyl-indehold-ende 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse. Dette kan DK 173764 B1 9 udføres på den ovenfor beskrevne måde.
Den carbonyl-indeholdende 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse, der er fremstillet ovenfor, kan herefter underkastes reduktion, hvorved der tilvejebringes den ønskede 5 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse med en hydroxy- methylgruppe i piperidinylringens 4-stilling.
Det foretrækkes, at den carbonyl-indeholdende 1,4--disubstituerede piperidinylforbindelse, der er fremstillet, strukturelt svarer til den ønskede hydroxymethyl-indeholdende 10 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse, da alle dens andre substituenter bliver bibeholdt i slutproduktet.
Hvis den ønskede forbindelse f.eks. er N-[4-[hydroxy [1-(2-phenylethyl)-4-piperidiny1]methyl]phenyl]-acet-amid, så bør N-[4-[[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]car-15 bonyl]phenyl]acetamid fremstilles på den tidligere beskrevne måde, hvorefter der reduceres med et passende reduktionsmiddel, hvorved den ønskede forbindelse tilvejebringes.
Der kan anvendes mange forskellige reduktionsmidler til reduktion af carbonylfunktionen til en alkohol. Repræ-20 sentative eksempler på egnede reduktionsmidler kan vælges blandt natriumborhydrid, lithiumborhydrid, aluminiumisoprop-oxid, platinmetal-katalyserede hydrogenationer osv.
Det foretrækkes, at reduktionsmidlet er til stede i reaktionszonen i et svagt til moderat molært overskud i for-25 hold til den carbonyl-indeholdende l,4-disubstituerede piperidinylforbindelse.
Det foretrækkes, at reduktionsmidlet og den 4-car-bonyl-substituerede piperidinylforbindelse tillades at omsætte i en tidsperiode på fra 0,1 til 16 timer og ved en 30 temperatur på fra 0 til 20*C.
Det foretrækkes også, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel. Repræsentative eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol og di-oxan.
35 Den ønskede hydroxymethyl-indeholdende 1,4-disubsti tuerede piperidinylforbindelse kan genvindes fra reaktions- DK 173764 B1 10 zonen på den tidligere for carbonyl-indeholdende 1,4-di-substituerede piperidinylforbindelser beskrevne måde. Før yderligere oprensning foretrækkes det, at det resulterende ekstrakt underkastes en chromatografisk oprensningsteknik, 5 såsom flashchromatografi.
Hvis den ønskede hydroxymethyl-indeholdende 1,4-disub-stituerede piperidinylforbindelse er til stede som en fri base, kan den oprenses ved hjælp af på hinanden følgende omkrystallisationer ud fra forskellige opløsningsmiddelsy-10 stemer. En egnet kombination er omkrystallisation ud fra dichlormethan/hexan efterfulgt af isopropanol/vand. Et alternativ er omkrystallisation ud fra 2-propanol/hexan efterfulgt af omkrystallisation ud fra 2-propanol. Hvis den ønskede hydroxymethyl-indeholdende 1,4-disubstituerede piperi-15 dinylforbindelse er til stede som syreadditionssaltet heraf, kan den oprenses ved omkrystallisation ud fra et opløsningsmiddelsystem, såsom methanol/ethylacetat eller methanol/-isopropanol.
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af de hy-20 droxymethyl-indeholdende 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelser (dvs. hvor X i formlen I betyder CHOH) er den følgende syntesefremgangsmåde.
Ved det første syntesetrin fremstilles et 4-substitueret piperidinylmellemprodukt som beskrevet tidligere ved 25 formel IV. Dette mellemprodukt bør strukturelt være analogt med den 4-substituerede piperidinylgruppe, der forekommer i slutproduktet, med den undtagelse, at X er en carbonylgrup-pe. Mellemproduktet med formlen IV underkastes herefter en reduktion, hvorved carbonyl-substituenten i piperidinylring-30 ens 4-stilling omdannes til en hydroxymethylgruppe. Denne reduktion kan udføres analogt med den reduktion, der er beskrevet tidligere.
Det reducerede mellemprodukt omsættes herefter med et aralkylhalogenid, der tidligere er beskrevet ved formel 35 V, på en måde, der er analog med den, der tidligere er beskrevet, hvorved der tilvejebringes den ønskede hydroxy- DK 173764 B1 11 methyl-indeholdende 1,4-disubstituerede piperidinylforbin-delse.
Hvis den ønskede hydroxyl-indeholdende 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse f.eks. er N-[4-[hydroxy[1-5 (2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid, så er det første trin at fremstille et mellemprodukt med formlen IV, N-[ 4-(4-piperidinyl-carbonyl)phenyl]-acetamid. Dette mellemprodukt reduceres herefter, hvorved der tilvejebringes N-[4-(4-piperidinylhydroxymethyl)phenyl]-acetamid.
10 Dette reducerede mellemprodukt omsættes herefter med l-halogen-2-phenylethan, hvorved der tilvejebringes N-[4-[hydroxy-[ 1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid.
Forbindelserne med formlen I kan indgives på mange 15 forskellige måder. De er effektive, hvis de indgives enten oralt eller parenteralt (dvs. intravenøst, intramuskulært eller subcutant).
Gentagen daglig indgivelse af forbindelserne kan være ønsket og vil variere med de betingelser, der er anført 20 nedenfor for mængden af anvendt forbindelse.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er anvendelige som cardiale antiarrhytmiske midler. De kan indgives til en patient, der lider af en arrhytmisk episode, for at få myocardium tilbage til en normal sinusrytme, eller 25 forbindelsen kan indgives på prophylaktisk basis for at forebygge forekomsten af arrhytmiske episoder.
Forbindelserne med formlen I forøger varigheden af det myocardiale vævs virkningspotentiale, hvorved tilvejebringes en forøgelse i dette vævs refraktære periode. Under 30 Vaughan Williams klassifikationssystem udviser disse forbindelser således en klasse III-antiarrhytmisk aktivitet.
Den følgende analyseforskrift er en måde at påvise disse forbindelsers antiarrhytmiske aktivitet. Denne forskrift viser hvilken effekt en forbindelse har på virknings-35 potentialet for isoleret cardialvæv, såsom en Purkinje-fiber fra et hundehjerte eller en papil lær muskel fra et marsvine- DK 173764 B1 12 hjerte.
En bedøvet bastardhunds hjerte fjernes kirurgisk, og Purkinje-fibre dissekeres fra hver af ventriklerne. Alternativt fjernes papillærmuskler fra et marsvins højre car-5 diale ventrikel. En Purkinje-fiber eller en papillær muskel anbringes herefter i et vævsbad, hvilket kontinuerligt overgydes med modificeret Tyrode's opløsning1 2 3 4 5·
Cardialvævets elektrofysiologi overvåges ved hjælp af konventionelle glas-mikroelektroder. En mikroelektrode 10 indsættes i en celle i en cardial muskelfiber, og en grundelektrode anbringes i vævsbadet. Der anvendes et konventionelt oscilloscop til synliggørelse af cardialcellens bølgeformer for virkningspotentialet.
Den cardiale muskelfiber stimuleres elektrisk roed en 15 frekvens på l Hz gennem et par platinplader, der er anbragt i vævsbadet. Denne stimulering fortsættes i ca. l time for at få fiberens elektrofysiologiske karakteristika til at stabilisere sig.
Efter ca. 1 time bør fiberen udvise et stabilt virk-20 ningspotentiale som påvist ved hjælp af den bølgeformede fremvisning på oscilloscopet. Ved dette punkt optegnes repræsentative kontrol-virkningspotentialer, og de analyseres ved hjælp af en computer.
Når der er etableret et kontrol-virkningspotentiale 25 overføres forsøgsforbindelsen til en modificeret Tyrode's opløsning i en sådan mængde, at forsøgsforbindelsen er til stede i vævsbadet inden for et område på fra 10"8 til 10”5 mol pr. liter. Når forsøgsforbindelsens virkning har nået et "steady state" optegnes virkningspotentialet igen, og 30 der analyseres på den ovenfor beskrevne måde.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med klasse III-antiarrhytmiske egenskaber er anvendelige til
Den modificerede Tyrode's opløsning har følgende sammensæt 2 ning (i mmol): NaCl 127,0, KCl 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1/0, 3 35 NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 og glucose 11,1. En gasblanding be 4 stående af 95% 02 og 5% C02 bobles gennem opløsningen, medens 5 den holdes inden for et pH-område fra 7,3 til 7,4.
DK 173764 B1 13 behandling af flere forskellige arrhytroiske tilstande i hjertet. Repræsentative eksempler på arrhytroiske tilstande, der kan underkastes behandling med forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter atrial tachycardia, atrial 5 banken, atrial fibrillering, supraventrikulær arrhytmia og livstruende ventrikulær arrhytmia, såsom ventrikulær tachycardia eller ventrikulær fibrillering. Oisse forbindelser vil også forebygge stadig tilbagevendende episoder af den ovenfor nævnte arrhytmia.
10 Den mængde forbindelse, der er nødvendig for enten at afslutte en arrhytmisk episode eller til at forebygge forekomsten af en arrhytmisk episode (dvs. en antiarrhytmisk mængde), varierer afhængig af indgivelsesvejen, patienten, hvor alvorlig patientens tilstand er, tilstedeværelsen af 15 andre underliggende sygdomstilstande og den særlige forbindelse, der anvendes. Som en almen retningslinie indgives forbindelsen, hvis den indgives oralt, fortrinsvis inden for et dosisområde på fra ca. 1,0 til ca. 400,0 mg/kg kropsvægt pr. dag. Hvis forbindelsen indgives parenteralt indgives 20 den ligeledes fortrinsvis i en dosis inden for et område på fra ca. 0,1 til ca. 120 mg pr. kg kropsvægt pr. dag.
Patientens reaktion på en forbindelse kan overvåges via EKG eller ved hjælp af en hvilken som helst anden teknik, der konventionelt anvendes af fagfolk.
25 Forbindelserne med formlen I er også ikke-narkotiske analgesiske midler. Disse forbindelser har et virkningsniveau, der er tilstrækkelig til at inhibere følelsen af alvorligere smerteniveauer, hvilke i almindelighed er knyttet til tilstande som metastatisk carcinoma, myocardiale in-30 farkter eller traumatiske skader.
Til trods for dette høje virkningsniveau er forbindelserne ikke-narkotiske. Dette betyder, at de er fri for det mulige misbrug, der er knyttet til de fleste analgesiske midler.
35 En måde at påvise disse forbindelser analgesiske anvendelighed er ved at udføre den følgende forsøgsforskrift.
DK 173764 B1 14
Fra 5 til 10 mus får indgivet fra 0,1 til 2 00 mg pr. kg forbindelse enten subcutant eller intragastrialt. 30 minutter efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen får musene intraperitonealt indgivet o,4 ml af en 0,25% v/v-opløsning 5 af eddikesyre.
5 Minutter efter indgivelsen af eddikesyre iagttages musene for tegn på snoning og vridning, hvilket er tegn på smerte.
En forbindelse betragtes som havende signifikant 10 analgesisk virkning hvis de rous, der får indgivet denne forbindelse, ikke udviser tegn på smerte under forsøget (dvs. snoning og vridning).
Ved dette forsøg udviser forbindelsen ifølge eksempel 2 en ED5Q-v*rdi på >6,3<12,5 mg/kg (s.c.) og forbindelsen 15 ifølge eksempel 3 en EDsø-værdi på >12,5<25 mg/kg (s.c.), og forbindelserne er således virksomme analgetika.
Den følgende analyseforskrift er en måde at påvise disse forbindelsers ikke-narkotiske egenskaber.
3 Mus får indgivet op til 800 mg pr. kg af den ønskede 20 forbindelse intraperitonealt. 30 minutter senere anbringes musene på en varm plade, der er opvarmet til en temperatur på 55"C.
En forbindelse betragtes som værende ikke-narkotisk hvis musene hopper inden for de første 20 sekunder fra når 25 de til at begynde med er anbragt på den varme plade.
Ved dette forsøg udviser forbindelsen ifølge eksempel 2 en ED5Q-værdi på 25-50 mg/kg (s.c.) og forbindelsen ifølge eksempel 3 en EDsø-værdi på >200 mg/kg (s.c.), og forbindelserne er således kun svagt virksomme ved denne test i 30 sammenligning med opiat-analgetika (morphin har en ED50-værdi ved dette forsøg på ca. 7 mg/kg (i.p.)).
Den mængde af forbindelse, der er nødvendig til tilvejebringelse af denne analgesiske virkning, kan variere meget afhængig af de særlige forbindelser, der anvendes, 35 graden af smerte, patienten, tilstedeværelsen af andre underliggende sygdomstilstande, indgivelsesvejen og andre tera- DK 173764 B1 15 peutiske midler, som patienten får indgivet. I almindelighed vil forbindelserne dog tilvejebringe en analgesisk virkning ved et dosisområde på fra ca. 0,5 mg pr. kg kropsvægt pr. dag til ca. 100 mg pr. kg kropsvægt pr. dag hvis de indgives 5 parenteralt, og fra ca. 2 mg pr. kg kropsvægt pr. dag til ca. 200 mg pr. kg kropsvægt pr. dag hvis de indgives oralt.
Forbindelserne med formlen I er også serotonin 5HT2--antagonister. Forbindelsernes evne til at antagonisere serotonins virkninger ved 5HT2-receptoren kan påvises ved 10 hjælp af den følgende forskrift. Ved denne analyse udsættes 5HT2-receptorer for både [3H]-spiroperidol (der er en substans, der vides at have en ikke-specifik affinitet for receptoren) og forsøgsforbindelsen. Udstrækningen af mindsk-ningen i binding af [3H]-spiroperidol til receptoren er et 15 tegn på forsøgsforbindelsens affinitet for 5HT2-receptoren.
Først fremstilles en suspension af 5HT2-receptorer. Cerebrocortex-væv fra en rotte homogeniseres i 30 rumfang iskold 50 mM Tris-ci-puffer, pH 7,7 under anvendelse af en polytron (indstilling 7 i 10 sekunder). Homogenatet centri-20 fugeres ved 40.000 x g i 10 minutter ved 4*C. Pellet resus-penderes i 30 rumfang iskold puffer under anvendelse af en Dounce-homogenisator, og der centrifugeres som før. Pellet suspenderes derefter i 30 rumfang puffer.
Til inkubation sættes 0,2 ml af receptor-suspensionen, 25 100 μΐ af en 0,6 nM opløsning af [3H]-spiroperidol, 100 μΐ af en opløsning, der indeholder forsøgsforbindelsen (der er til stede i en koncentration inden for området fra 10“5 til 10”10 mol pr. liter) og nok puffer til at tilvejebringe et slutrumfang på 1,0 ml til rør. Rørene inkuberes herefter 30 ved 37*C i 15 minutter. Inkubationen afsluttes hurtigt ved at tilsætte 5 ml iskold puffer til forsøgsrørene, og den afkølede suspension filtreres gennem et glasfiberfilter under vakuum.
Filtrene vaskes to gange med 5 ml kold puffer, hvor-35 efter filtrene overføres til scintillationshætteflasker.
Filtrene analyseres herefter via væske-scintillationsspek- DK 173764 B1 16 trometri i 8,0 ml "Omnifluor", der indeholder 5% "Protosol".
[3H]-spiroperidols specifikke binding måles som overskuddet i forhold til blindprøver, der er fremstillet med 10 μΜ methiothepin. En forsøgsforbindelse betragtes som 5 havende affinitet for 5HT2-receptoren, hvis den erstatter [3H]-spiroperidol med en faktor på mindst 15%.
Disse forbindelsers evne til at antagonisere 5HT2-receptoren in vivo kan påvises via den følgende forsøgsforskrift.
10 Mindst 5 får indgivet fra 0,1 mg pr. kg til 200 mg pr. kg af forsøgsforbindelsen. Ca. 30 minutter senere får dyrene indgivet 30 mg pr. kg 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamin (DMT) intraperitonealt. Straks efter indgivelsen af DMT tælles antallet af ryk med hovedet for hvert dyr i 6 minut-15 ter. Fravær af ryk med hovedet betragtes som værende tegn på forbindelsens evne til at antagonisere 5HT2-receptoren in vivo.
Det doseringsområde, ved hvilket disse forbindelser udviser deres evne til at blokere serotonins virkninger ved 20 5HT2-receptoren kan variere afhængig af den særlige forbindelse, der indgives, den særlige sygdom eller tilstand, der behandles og graden heraf, patienten, andre underliggende sygdomstilstande som patienten lider af og andre lægemidler, som patienten får indgivet sideløbende. I almindelighed 25 udviser disse forbindelser dog deres serotonin 5HT2-antagonist egenskaber ved et doseringsområde på fra ca. 0,2 mg pr. kg kropsvægt pr. dag til ca. 100 mg pr. kg kropsvægt pr. dag.
Da forbindelserne er serotonin 5HT2-antagonister kan 30 de anvendes til behandling af flere forskellige sygdomstilstande. Forbindelserne med formlen I kan anvendes ved behandlingen af angsttilstande, angina pectoris type Prinzmetal, anorexia nervosa, Raynaud's syndrom, claudicatio intermittens og koronare eller perifere vasospasmer. Disse 35 tilstande og sygdomme kan lindres ved at en patient med behov herfor får indgivet en forbindelse med formlen I i en DK 173764 B1 17 mængde, der er tilstrækkelig til at behandle sygdommen eller tilstanden (f.eks. en anxiolytisk mængde, en anti-anginal mængde, en anti-anorexisk mængde osv.)· Denne mængde vil være inden for det dosisområde, ved hvilket forbindelserne 5 udviser deres serotonin-5HT2 antagonistiske egenskaber.
Forbindelserne kan også anvendes til behandling af thrombolytiske sygdomme. Som det er kendt af fagfolk kan flere forskellige betingelser forårsage begyndende sammenhobning af blodplader. Denne begyndende sammenhobning af 10 blodplader tilvejebringer frigivelse af serotonin, hvilken inducerer yderligere sammenhobning af blodplader. Denne yderligere sammenhobning stimulerer også yderligere frigivelse af serotonin. Der er således dannet en cyclus, hvori klumpen kan vokse, indtil blodkarret er tilstoppet. Det har 15 vist sig, at forbindelserne med formlen I forebygger yderligere sammenhobning af blodplader, hvilken sammenhobning typisk tilvejebringes som et resultat af frigivelsen af serotonin. Forbindelserne kan således indgives profylaktisk i en anti-thrombotisk mængde til en patient med behov herfor 20 til forebyggelse af dannelse af thrombi, der er i stand til at tilstoppe blodkar. Denne antithrombotiske mængde vil være inden for det ovenfor beskrevne dosisområde, hvori disse forbindelser udviser deres serotonin 5HT2-antagonist--virkninger. Repræsentative eksempler på patienter, der kan 25 have fordel af en sådan behandling omfatter patienter med atherosclerosis og coronar arteriesygdom, hvilke oplever kortvarige ischemiske anfald, hvilke er karakteriseret ved brystsmerter (angina pectoris) eller andre almindelige symptomer, og patienter, der gennemgår thrombolysis med midler, 30 såsom streptokinase eller vævsplasminogenaktivator, samt patienter, der gennemgår coronar omløbskirurgi.
Forbindelserne med formlen I kan også anvendes til behandling af fibromyalgia. Som anvendt i denne ansøgning henviser fibromyalgia til en kronisk sygdomstilsand, hvori 35 patienten lider af mange forskellige symptomer, såsom i hele organismen udbredte muskuloskeletale smerte, ømhed, DK 173764 B1 18 træthed, morgenstivhed og forstyrrelse af søvnen, hvilken kan karakteriseres som en utilstrækkelighed ved trin 4-søv-nen. Indgivelse af forbindelserne med formlen I i en an-tifibromyalgisk mængde lindre eller dulmer de symptomer, 5 som patienten oplever. En antifibromyalgisk mængde vil være inden for det ovenfor beskrevne dosisområde, hvori disse forbindelser udviser deres serotonin 5HT2-antagonist-virk-ninger.
Forbindelserne med formlen I kan også anvendes til 10 behandling af ekstrapyramidale symptomer, hvilke ofte følger med indgivelsen af neuroleptiske midler, såsom haloperidol, chlorpromazin osv. Disse ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) kan manifestere sig på mange forskellige måder. Nogle patienter oplever et parkinsons syge-lignende syndrom, hvorved 15 de oplever muskelstivhed og -skælven. Andre oplever akathi-sia, der er karakteriseret ved, at patienten har et tvingende behov for at være i konstant bevægelse. Få patienter oplever akutte dystoniske reaktioner, såsom lavende grimasser med ansigtet og torticollis.
20 Indgivelsen af en forbindelse med formlen I til en patient med behov herfor i en anti-EPS-mængde vil lindre eller dulme de symptomer, som patienten oplever. Den mængde af forbindelse, der tilvejebringer denne anti-EPS-virkning, er en mængde inden for det dosisområde, ved hvilket forbin-25 delserne udviser deres serotonin 5HT2-antagonistiske virkninger.
Som anvendt i denne ansøgning: a) henviser betegnelsen patient til varmblodede dyr, såsom rotter, mus, hunde, katte, marsvin og primater, såsom 30 mennesker, b) henviser betegnelsen arrhytmia til en hvilken som helst afvigelse fra den normale rytme ved hjertebanken. Betegnelsen antiarrhytmisk, der ligeledes anvendes i denne ansøgning, henviser til en forbindelse, der er i stand til 35 at enten forebygge eller lindre arrhytmia, c) henviser betegnelsen analgesisk til et middel, DK 173764 B1 19 der enten dulmer eller lindrer følelsen af smerte, d) henviser betegnelsen thrombolytisk sygdom til dannelsen af thrombi, der er i stand til at tilstoppe blodkar, 5 e) betyder betegnelsen behandling, at man enten lin drer eller dulmer patientens sygdom eller tilstand og, f) frasen "forøge det cardiale vævs kontraktile styrke" betyder forbindelsernes evne til at forøge styrken af de muskelkontraktioner, der forekommer i det carciale væv.
10 Til oral indgivelse kan forbindelserne formuleres som faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, smeltemasser, pulvere, suspensioner eller emulsioner. Enhedsdoseringsformer på fast form kan være kapsler af den almindelige gelatinetype, der f.eks.
15 indeholder overfladeaktive midler, smøremidler og indifferente fyldstoffer, såsom lactose, saccharose og majsstivelse, eller de kan være præparater med forhalet frigivelse.
I en anden udførelsesform kan forbindelserne med formlen I tabletteres sammen med konventionelle tabletgrundlag, såsom 20 lactose, saccharose og majsstivelse i kombination med bindemidler, såsom acacia, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, såsom stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige præparater fremstilles ved opløse den aktive 25 komponent i et vandigt eller ikke-vandigt farmaceutisk acceptabelt opløsningsmiddel, hvilket også kan indeholde suspensionsmidler, sødemidler, aromastoffer og konserveringsstoffer, som er kendte af fagfolk.
Til parenteral indgivelse kan forbindelserne opløses 30 i et fysiologisk acceptabelt farmaceutisk bærestof og indgives enten som en opløsning eller som en suspension. Eksempler på egnede farmaceutiske bærestoffer er vand, saltvand, dextroseopløsninger, fructoseopløsninger, ethanol eller olier af animalsk, vegetabilsk eller syntetisk oprin-35 delse. Det farmaceutiske bærestof kan også indeholde konserveringsmidler, puffere osv., som er kendte af fagfolk.
DK 173764 B1 20
De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse.
Eksempel l 5 Formålet med dette eksempel er at vise en metode til at fremstille et mellemprodukt med formlen IV, N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl) phenyl]-acetamid.
33,9 g (251 mmol) N-phenyl-acetamid sammenblandes med 45 g (338 mmol) AICI3. Denne blanding anbringes i en 5 10 liters rundbundet kolbe, og der omrøres mekanisk og opvarmes med damp, indtil der opnås en mørk viskos opløsning.
Til denne opløsning sættes i rækkefølge 46,0 g (250 mmol) 4-chlor-carbonylpiperidin-hydrochlorid og 90 g (675 mmol) AICI3. Herved tilvejebringes en mørk rød pasta.
15 Denne pasta opvarmes med damp i 15 minutter, og her efter tilsættes 100 ml 1,1,2,2-tetrachlorethan, hvorved der tilvejebringes en gennemsigtig rød opløsning. Denne opløsning opvarmes herefter i yderligere 10 minutter.
Dampbadet fjernes herefter, og omsætningen standses 20 ved langsomt at tilsætte 2 kg knust is. Opløsningen gøres meget basisk med en 50%'s NaOH-opløsning. Denne kolde vandige opløsning vaskes herefter to gange med toluen, og der ekstra-heres to gange med chloroform. De samlede chloroformekstrak-ter tørres over MgS04, og der inddampes til dannelse af et 25 gult fast stof. Det faste stof vaskes i tilbagesval ende ethylacetat ved 76*C, hvorefter der filtreres, hvorved fås 20 g N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)phenyl]-acetamid som et lysegult fast stof.
En portion af dette produkt omdannes herefter til et 30 hydrochlorid-syreadditionssalt på følgende måde.
Til 30 ml omrørt methanol under argon ved 0'C sættes 0,95 ml (0,86 g, 13,4 mmol) acetylchlorid dråbevis ved hjælp af en sprøjte. Denne opløsning dryppes herefter til 3,0 g (12,2 mmol, der er fremstillet ovenfor) N-[4-(4-piperidinyl-35 carbonyl)phenyl]-acetamid, der er opløst i 50 ml methanol.
Denne opløsning opvarmes til tilbagesvaling og for- DK 173764 B1 21 tyndes herefter med 100 ml tilbagesvalende ethanol. Denne sammenblanding koncentreres herefter til et rumfang på 75 ml.
Opløsningen afkøles til stuetemperatur, hvilket forårsager udfældning af mellemproduktet N-[4-(4-piperidinyl-5 carbonyl)phenyl]-acetamid som et monohydrochloridsalt. Der fås 1,7 g (6,0 mmol) N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)phenyl]-acetamid-monohydrochlorid, hvilket har et smeltepunkt på 285*C.
10 Eksempel 2
Formålet med dette eksempel er at vise en metode til at fremstille den 1,4-disubstituerede piperidinylforbindelse N- [4 - [ [1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl]carbonyl)phenyl) -acetamid.
15 13,0 g (52,8 mmol) N-[4-(4-piperidinyl-carbonyl)phe- nyl]-acetamid fremstilles på den måde, der er beskrevet i eksempel 1, og sammenblandes med 9,62 g (52,0 mmol) l-brom--2-phenylethan, 13,0 g (94,1 mmol) K2CO3 og 150 ml N,N-dime-thylformamid. Denne sammenblanding omrøres under en argonat-20 mosfære ved 95*C i 16 timer.
Blandingen afkøles herefter til 22*C, og N,N-dimethyl-formamidet fjernes fra saltet ved dekantering. Det dekanterede Ν,Ν-dimethylformamid koncentreres ved formindsket tryk på en rotationsfordamper indtil der fås et gyldenbrunt fast 25 stof.
Dette gyldenbrune faste stof deles mellem vand og dichlormethan. Lagene adskilles, og det organiske lag gemmes til yderligere genindvinding. Det vandige lag ekstraheres med dichlormethan, og det fremkomne organiske lag gemmes 30 til yderligere oprensning.
De to før gemte organiske lag tørres herefter over MgS04, og der inddampes på en rotationsfordamper, indtil der opnås en gul olie.
Den gule olie opløses herefter i 150 ml 2-propanol, 35 der er opvarmet til tilbagesvaling. Denne opløsning fortyndes herefter med tilbagesvalende hexan indtil der fås et samlet DK 173764 B1 22 rumfang på 500 ml.
Opløsningen afkøles herefter til ca. 22’C, og der filtreres. Der fås 14,3 g (40,8 mmol) N-[4-[[l-(2-phenyl-ethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetamid.
5 En del af dette produkt omdannes herefter til et hydrochlorid-syreadditionssalt på følgende måde.
Til 30 ml omrørt methanol, der er afkølet til 0*C, sættes 0,9 ml (0,99 g, 12,6 mmol) acetylchlorid dråbevis via en sprøjte under en argonatmosfære.
10 4,0 g (8,3 mmol, der er fremstillet ovenfor) N-[4- [ [ 1- (2-phenylethyl) -4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetamid opløses i 600 ml methanol. Til denne opløsning dryppes den opløsning af HC1 i methylacetat/methanol, der er beskrevet ovenfor.
15 Når tilsætningen er afsluttet, omrøres opløsningen i 5 minutter, hvorefter den koncentreres ved hjælp af en rotationsfordamper ved formindsket tryk til et slutrumfang på 80 ml.
Herefter sættes ethylacetat langsomt til opløsningen, 20 hvilket forårsager udfældning af rå N-[4-( (l-(2-phenylethyl)- 4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetam id-monohydrochlorid.
Udfældningen opløses herefter i tilbagesvalende methanol, og der sammenblandes med aktiveret carbon, og der filtreres. Filtratet sammenblandes med 2-propanol, der er op-25 varmet til en temperatur på 82'C, og den ønskede forbindelse udkrystalliserer efter afkøling.
Produktet filtreres og tørres, hvorved fås 2,6 g N-[4 — [ [1-(2-phenylethyl) -4-piper idinyl] carbonyl] phenyl ]-acetamid-hydrochlorid, smp. 257'C.
30
Eksempel 3
Formålet med dette eksempel er at vise en måde at fremstille en hydroxylmethyl-indeholdende 1,4-disubstitueret piperidinylforbindelse, N-[4-[hydroxy [1-(2-phenylethyl) -35 4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid på.
5,0 g N-[4-[[l-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]car- DK 173764 B1 23 bonyl]phenylJacetamid, (der er fremstillet på samme måde, som det er beskrevet i eksempel 2) sammenblandes med 250 ml methanol, hvorefter der afkøles til 0eC. Opløsningen omrøres medens der tilsættes 0,54 (14,3 mmol) natriumborhydrid.
5 Opløsningen omrøres i yderligere l time.
Der tilsættes yderligere 0,5 g natriumborhydrid, og opløsningen omrøres herefter natten over.
Den næste morgen sættes 100 ml vand til opløsningen. Opløsningen koncentreres herefter ved formindsket tryk til 10 ca. det halve rumfang. Koncentratet underkastes to ekstraktioner med dichlormethan, og de fremkomne organiske lag samles til yderligere oprensning.
De organiske lag tørres over MgS04, hvorefter de filtreres gennem en pude af en silicagel under anvendelse 15 af acetone som elueringsmiddel. Filtratet inddampes herefter ved formindsket tryk ved hjælp af en rotationsfordamper, hvorved der tilvejebringes et hvidt fast stof.
Den ønskede hydroxylmethyl-indeholdende 1,4-disubsti-tuerede piperidinylforbindelse fås ud fra det hvide faste 20 stof ved a) omkrystallisation ud fra et dichlormethan/hexan--opløsningsmiddelsystem og b) efterfølgende omkrystallisation ud fra et isopropanol/vand-opløsningsmiddelsystem. De fremkomne hvide nåle tørres ved 79*C og 0,5 mm Hg i 40 timer.
Der fås 1,44 g (3,7 mmol) N-[4-[hydroxy[1-(2-phenyl-25 ethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid, der har et smeltepunkt på 173-174“C.
Claims (2)
1. X, 4-Disubstituerede piperidinylforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen 5 /-v NHY 0 0 i hvilken NHY-substituenten sidder i 2- eller 4-stilling, 15. betyder CO (CH2) nCH3, hvori n er et helt tal på fra 0 til 3, X betyder CO eller CHOH, R enten er valgt blandt halogener, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe og hydrogen, eller R betyder en divalent substituent og er repræsenteret ved en 3,4-methylendioxy- eller en 3,4-ethylendioxy-20 gruppe; m betyder et helt tal på fra 1 til 5; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1. 25
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13440687A | 1987-12-17 | 1987-12-17 | |
US13440687 | 1987-12-17 | ||
US07/237,600 US5093341A (en) | 1987-12-17 | 1988-08-26 | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
US23760088 | 1988-08-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK698088D0 DK698088D0 (da) | 1988-12-15 |
DK698088A DK698088A (da) | 1989-06-18 |
DK173764B1 true DK173764B1 (da) | 2001-09-17 |
Family
ID=26832296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198806980A DK173764B1 (da) | 1987-12-17 | 1988-12-15 | 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5093341A (da) |
EP (1) | EP0320983B1 (da) |
JP (1) | JP2835731B2 (da) |
KR (1) | KR890009870A (da) |
CN (1) | CN1033805A (da) |
AR (1) | AR246257A1 (da) |
AT (1) | ATE124397T1 (da) |
AU (1) | AU612743B2 (da) |
CA (1) | CA1322007C (da) |
DE (1) | DE3854077T2 (da) |
DK (1) | DK173764B1 (da) |
ES (1) | ES2076155T3 (da) |
FI (1) | FI885827A (da) |
GR (1) | GR3017481T3 (da) |
HU (2) | HUT52051A (da) |
IE (1) | IE66733B1 (da) |
IL (1) | IL88682A0 (da) |
NO (1) | NO174503B (da) |
NZ (1) | NZ227323A (da) |
PH (1) | PH27519A (da) |
PT (1) | PT89249B (da) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
ZA891901B (en) * | 1988-03-17 | 1989-11-29 | Merrell Dow Pharma | Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy |
JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
NZ236501A (en) * | 1989-12-21 | 1992-12-23 | Merrell Dow Pharma | Piperidine derivatives and antithrombotic compositions |
US5292752A (en) * | 1989-12-21 | 1994-03-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic compounds |
ATE114467T1 (de) * | 1990-06-01 | 1994-12-15 | Merrell Dow Pharma | (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-(2- (fluorophenyl)ethyl>-4-piperidinmethanol. |
EP0532629B1 (en) * | 1990-06-07 | 1996-11-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives |
US5478846A (en) * | 1990-06-07 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia |
US5254689A (en) * | 1992-02-25 | 1993-10-19 | American Home Products Corporation | Piperdinyl and piperazinyl derivatives |
US5202346A (en) * | 1992-02-25 | 1993-04-13 | American Home Products Corporation | Piperidinyl and piperazinyl derivatives |
EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
DE19934433A1 (de) * | 1999-07-22 | 2001-01-25 | Merck Patent Gmbh | N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate |
DE19939756A1 (de) * | 1999-08-21 | 2001-02-22 | Merck Patent Gmbh | Piperidinalkohole |
CA2401711C (en) | 2000-02-29 | 2008-06-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Cyclic amide derivatives |
AR036882A1 (es) * | 2001-10-15 | 2004-10-13 | Schering Corp | Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales |
DE10201550A1 (de) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Merck Patent Gmbh | Phenoxy-Piperidine |
DE102004010132A1 (de) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Piperidinderivate |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3632767A (en) * | 1968-02-12 | 1972-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Treatment of depression with 4-substituted piperidines |
US3576810A (en) * | 1968-06-20 | 1971-04-27 | Robins Co Inc A H | 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines |
FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
ZA864772B (en) * | 1985-07-02 | 1987-02-25 | Merrell Dow Pharma | Novel chemical compounds |
US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
US4870083A (en) * | 1987-11-24 | 1989-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants |
JPH02138214A (ja) * | 1987-12-10 | 1990-05-28 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 不安を治療する方法 |
-
1988
- 1988-08-26 US US07/237,600 patent/US5093341A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 NZ NZ227323A patent/NZ227323A/xx unknown
- 1988-12-14 IL IL88682A patent/IL88682A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 DK DK198806980A patent/DK173764B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 KR KR1019880016691A patent/KR890009870A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-15 AR AR88312746A patent/AR246257A1/es active
- 1988-12-16 HU HU894865A patent/HUT52051A/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 HU HU886478A patent/HU202493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU27000/88A patent/AU612743B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 IE IE376288A patent/IE66733B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DE DE3854077T patent/DE3854077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 FI FI885827A patent/FI885827A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 PT PT89249A patent/PT89249B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 CN CN88108620A patent/CN1033805A/zh active Pending
- 1988-12-16 AT AT88121138T patent/ATE124397T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 ES ES88121138T patent/ES2076155T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 JP JP63316632A patent/JP2835731B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 EP EP88121138A patent/EP0320983B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 CA CA000586190A patent/CA1322007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-16 NO NO885607A patent/NO174503B/no not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-29 PH PH39625A patent/PH27519A/en unknown
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402598T patent/GR3017481T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK173764B1 (da) | 1,4-Disubstituerede piperidinylforbindelser og farmaceutiske præparater deraf | |
EP0531410B1 (en) | (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
US5166211A (en) | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina | |
EP0637306A1 (en) | 4-imidomethyl-1- 2'phenyl-2'oxoethyl-] piperidines as serotonin 5ht 2?-antagonists, their preparation and use in therapy | |
AU650031B2 (en) | 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives | |
FI96946C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1-piperidyyli)etanonijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
US5500433A (en) | Method of treating drug abuse | |
US5478846A (en) | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia | |
US6004980A (en) | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
WO1995000481A1 (en) | Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives | |
HU210540A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |