HU210540A9 - Az átmeneti oltalom az 1. és 2. igénypontra vonatkozik. - Google Patents

Description

A jelen találmány a 7/531,954 számú 1990. június 1-jén benyújtott, azonban jelenleg érvénytelenített szabadalmi bejelentés folytatása.

A találmány tárgya a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol. A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely a fenti vegyületet tartalmazza, valamint ezen készítmény gyógyszerészeti alkalmazása.

A 0 208 235 számú európai szabadalmi leírásban leírták a (II) általános képletű vegyületet és ennek optikai izomerjeit valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol az általános képletben n jelentése 2, 3 vagy 4, R¹, R², R³ és R⁴ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport vagy aminocsoport. A szabadalmi leírásban megállapították, hogy a vegyületek szerotonin SHT₂ antagonista hatással rendelkeznek. Előnyös vegyületként írták le azokat, amelyekben az általános képletben R, és R₂ jelentése egyaránt metoxicsoport, és amelyekben R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom. Legelőnyösebb vegyületként azt a vegyületet írták le, amelyben az általános képletben n jelentése 2 és Ri_₄ jelentése hidrogénatom.

A találmány tárgya új szerotonin 5HT₂ antagonista, amely in vivő különlegesen hatást mutat. Ez a vegyület a (+)-izomerje az <x-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluorfenil)-etil]-4-piperidinmetanol vegyületnek, illetve ezen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói. A vegyület az (I) képlettel írható le.

A vegyület és előállítási eljárásának általános leírása megtalálható a 0 208 235 számú európai szabadalmi bejelentésben, azonban magát a (+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt nem nevezték meg, illetve példákban nem írták le ennek előállítását.

Mivel a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol szerotonin 5HT₂ antagonista anyag, ez alkalmazható számos betegség kezelésére. Ilyen betegségek például a szorongás, a változó angina, az ideges étvágytalanság, a Raynaud szimptóma, az időszakos sántítás, a koszorúér és perifériás érgörcs, az izomrost fájdalom, a szabályozatlan szívritmus, a trombózisos betegség, illetve a hatóanyag alkalmazható az idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos extrapiramidális szimptómák kezelésére is.

A jelen leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:

a) A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” elnevezés alatt az (I) képletű bázisos vegyületek vagy bármely közbenső termékük nem toxikus szerves vagy szervetlen savakkal képzett addíciós sóit értjük. Alkalmazható szervetlen savak például ilyen sók képzésére, a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és a foszforsav, továbbá a fémtartalmú savas sók, mint például a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Alkalmazható ilyen sók képzésére felhasználható szerves savak például a mono-, a di- és a tri-karbonsavak. Ilyen savak például az ecetsav, a glikolsav, a tejsav, a piruvinsav, a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, a fumársav, az almasav, a bórkosav, a citromsav, az aszkorbinsav, a maleinsav, a hidroximaleinsav, a benzoesav, a hidroxi-benzoesav, a fenilecetsav, a fahéjsav, a szalicilsav, a 2-fenoxi-benzoesav, a p-toluolszulfonsav és szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav és a 2-hidroxietánszulfonsav. Képezhetők mono- vagy di-savas sók és ezek a sók hidratált vagy lényegében vízmentes formában is létezhetnek. Általában a vegyületekből képzett savaddíciós sók vízben és számos különféle hidrofil szerves oldószerben oldhatók és szabad bázis formájukkal összehasonlítva általában azoknál magasabb olvadásponttal rendelkeznek.

b) Bármely (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol vegyület említésekor ebbe beleértjük a szabad bázisformát, valamint ennek savaddíciós só formáját is.

Az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol (+)-izomer vegyülete szakirodalomban ismert módon állítható elő, amelyet a 0 208 235 számú európai szabadalmi bejelentésben leírtak. Egyik alkalmas előállítási eljárást mutatjuk be az alábbi I. reakcióvázlatban.

I. reakcióvázlat

A reakciólépés B reakciólépés + 2--> 3--->

észterezés kromatográfia

C reakciólépés ’ ,(+,+)-diasztereomer ->(I) hidrolízis

Az I. reakcióvázlatban bemutatott eljárás A reakciólépésében észterezési reakciót hajtunk végre a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol (1) vegyület és az a-metoxi-fenilecetsav (+)-izomerje (2) között. Az észterezési reakcióban a (3) képletű diasztereomer keveréket nyerjük. Ezeket a diasztereomereket szilikagélen kromatográfia segítségével elválasztjuk egymástól, és így két díasztereomert kapunk, aminek segítségével a B reakciólépésnek megfelelően a (+,+)-diasztereomert izoláljuk. A C reakciólépésben (+,+)-diasztereomert hidrolizáljuk, és így az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol (+)-izomerjét nyerjük.

Az észterezési reakciót a szakirodalomban ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Jellemzően körülbelül ekvivalens mennyiségű racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt és (+)izomer α-metoxi-fenilecetsavat elegyítünk valamely szerves oldószerben, mint például diklórmetánban, tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban, majd a reakcióelegyet 5-25 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az észterezést jellemzően ekvivalens mennyiségi diciklohexil-karbodiimid és katalitikus mennyiségű 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott diasztereomereket a diciklohexil-karbamid leszűrésével, majd a szűrlet bepárlásával izolálhatjuk.

Ezután a diasztereomereket szilikagélen kromatog2

HU 210 540 A9 ráfia segítségével elválasztjuk, és így a (+,+)-diasztereomert és a (-,+)-diasztereomert elválasztva kapjuk. A kromatográfiás eljárást szakirodalomban ismert módon végezhetjük, eluensként alkalmasan 1:1 arányú hexán és etilacetát keveréket alkalmazhatunk.

Az így kapott (+,+)-diasztereomert hidrolízis reakcióba visszük, amellyel az a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)-izomert nyerjük. A hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a diasztereomert felesleg mennyiségű bázissal, mint például kálium-karbonáttal vizes alkoholos oldatban reagáltatjuk. A hidrolízist körülbelül 15-30 °C közötti hőmérsékleten 2-24 órán át végezzük. A kapott a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol (+)- izomert ezután úgy izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A terméket ezt követően ciklohexán/hexán vagy etilacetát/hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk.

Az I. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyag előállítási eljárása a szakirodalomban ismert. Például a 4,783,471 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol előállítási eljárását. A szabadalmi leírást referenciaként adjuk meg. A jelen leírás 1. és 2. példáiban ugyancsak alkalmazható eljárást mutatjunk be. Más eljárással a racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidin-metanol az alábbiak szerint állítható elő. 4-hidroxi-piperidint N-alkilezési reakcióban reagáltatunk p-fluor-fenil-etil-bromiddal, és így 4-hidroxi-1-[2(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint állítunk elő. Ezt a vegyületet trifenil-foszfin-dibromiddal (Ph₃P.Br₂) brómozzuk és 4-bróm-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidint nyerünk. A vegyületet magnéziummal reagáltatjuk és így Grignard reagenst képezünk, amelyet ezt követően 2,3-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk. A reakció a (+,-)a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt eredményezi. Az a-metoxi-fenilecetsav (+)-izomer vegyület a szakirodalomban ismert anyag.

Mint fent leírtuk, felfedeztük, hogy a (+)-izomer a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-pipe ridin-metanol in vivő nagyobb hatásosságot mutat az egyéb más, az EP 208 235 számú európai szabadalmi leírásban leírt vegyületekkel összehasonlítva. A vegyület in vivő antagonista hatását az 5HT₂ receptorral szemben az 5-MeO-DMT fejrángás tesztvizsgálattal mutathatjuk ki, amelyet Friedman és munkatársai a Commun. Psychopharmacol., Vol. 3, 89-92 (1979) közleményükben írtak le. Az 5-metoxi-N,N-dimetil-triptamin (5-MeO-DMT) egereknek történő adagolása jellegzetesen speciális fejrángást okoz az egerekben. A tesztvizsgálat során az egereknek 5-MeO-DMT vegyületet és valamely tesztvizsgálatnak alávetett vegyületet adagolunk. A fejrángás hiánya az egerekben azt jelzi, hogy a tesztvizsgálati vegyület valószínűleg in vivő antagonista hatást fejt ki az 5HT₂ receptorra.

Az I. táblázatban bemutatjuk a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület ED₅₀ értékét, összehasonlításként továbbá bemutatjuk az oc-fenil-l-(2-fenil-etil)4-piperidin-metanol (B) vegyület racemátjának, illetve (+)-izomerjének ED₅₀ értékét és bemutatjuk az a-(2,3dimetoxi-fenil)-l-(2-fenil-etil)-4-pipridin-metanol (C) vegyület ED_S0 értékét is. Ezek a vegyületek az EPO 208 235 számú európai szabadalmi leírásban mint előnyös hatású anyagok szerepelnek. Az európai szabadalmi leírásban nem jelzik, hogy ezen vegyületek melyik izomerje előnyös.

/. táblázat

Vegyület ED₅₀ a fejrángás megszüntetésében (mg/kg, ip) találmány szerinti vegyület 0,03

B vegyület

a) racém 3,28

b) (+) -izomer 0,87

C vegyület

a) racém 2,04

A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol dózishatára, amelyen belül blokkoló hatását fejti ki szerotoninnal szemben az 5HT₂ receptoron, változik a kezelt betegség típusától, a kezelt betegség súlyosságától, a betegtől, egyéb más fennálló betegségállapotoktól, amelyek a betegben előfordulhatnak és más kezelésben alkalmazott párhuzamosan adagolt gyógyszerek adagolásától függően. Általában a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT₂ antagonista hatást fejt ki, körülbelül 0,001 mg/kg beteg testtömeg/nap - körülbelül 100,0 mg/kg beteg testtömeg/nap dózishatáron belül. A vegyületet jellemzően naponta 1-4 alkalommal adagoljuk. Más eljárás szerint a betegnek a vegyület folytonosan infúzió segítségével is adagolható. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orális vagy parenterális úton a fenti hatás kifejtése céljából.

Mivel a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT₂ antagonista, számos betegség és rendellenesség kezelésére alkalmazható.

A vegyület alkalmazható szorongás, változó angina, stabil angina, ideges étvágytalanság, Raynaud szimptóma, időszakos sántítás és korona- vagy perifériás érgörcs kezelésére. Ezek a rendellenességek és betegségek kezelhetők úgy, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-(2-(4fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol megfelelő menynyiségét adagoljuk, amely mennyiség elegendő ahhoz, hogy a betegség körülményeit megszüntesse (például szorongás ellenes mennyiség, angina kezelésében elegendő mennyiség, ideges étvágytalanság megszüntetésében elegendő mennyiség, stb.). Ez a mennyiség a vegyület azon dózishatárán belüli mennyiség, amelyben az kifejti szerotonin 5HT₂ antagonista hatását.

A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület továbbá alkalmas izomrost fájdalom kezelésére is. Az izomrost fájdalom alatt a találmány szerinti leírásban krónikus betegség állapotot értünk, melynek során a beteg számos szimptómában szenved, amelyek lehet3

HU 210 540 A9 nek például széleskörű és általános csontvázizomzati fájdalom, fejfájás, fáradtság, reggeli merevség és alvási rendellenességek, amelyek azzal jellemezhetők, hogy a

4. fázisú alvás nem megfelelő. A találmány szerinti vegyület adagolása izomrost fájdalom elleni hatásos mennyiségben a betegben megszünteti vagy megkönnyíti a szimptómákat. Az izomrost fájdalom ellenes mennyiség azon a dózishatáron belüli mennyiség, amelyet korábban leírtunk a vegyület szerotinin 5HT₂ antagonista hatásához szükséges dózishatárokra.

A találmány szerinti vegyület továbbá alkalmas extrapiramildális szimptómák kezelésére, amelyek gyakran együttjárnak neuroleptikus hatóanyagok, mint például haloperidol, klórpromazin, stb. adagolásával. Ezek az extrapiramidális mellékhatások (EPS) számos módon jelentkezhetnek. Egyes betegek Parkinson-szerű szindrómát mutatnak, amelynek során izom merevség és remegés jelentkezik. Más betegek akathisiában szenvedhetnek, amely azzal jellemezhető, hogy a konstans mozgás kényszeres szüksége jelentkezik. Néhány beteg rendellenes akutt izomtónus betegséget mutat, amely lehet például arcgrimasz és tortikólisz. Amenynyiben az ilyen kezelést igénylő betegnek a találmány szerinti vegyületet anti-EPS mennyiségben adagoljuk, ez a beteg által mutatott szimptómákat megszünteti vagy enyhíti. A vegyület anti-EPS hatásos mennyisége azon dózishatáron belüli mennyiség, amelyben a vegyület kifejti szerotonin 5HT₂ antagonista hatását.

A találmány szerinti leírásban alkalmazott elnevezések:

a) a „szorongás, változó angina, ideges étvágytalanság, Raynaud szimptóma és koronaér görcs” elnevezések értelmezése a Dorland, Illustrated Medical Dictionary 27. kiadásában leírt értelmezés;

b) a „beteg” elnevezés alatt melegvérű állatokat, mint például patkányt, egeret, kutyát, macskát, tengerimalacot és főemlősöket, mint például az embert értjük; és c ) a „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a beteg betegségének vagy rendellenességének megszüntetését vagy könnyítését érjük el.

A (+)-a-(2,3-dimetoxí-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol továbbá szabálytalan szívritmus ellenes hatással rendelkezik. A vegyület megnöveli a szívizomszövet hatás potenciáljának időtartamát és ennélfogva megnöveli a szövet gyógyíthatósági időtartamát. Ennélfogva a Vaughamn Williams rendszer osztályozásának megfelelően a III osztályú aritmia ellenes aktivitású anyagok közé tartozik.

Mivel a vegyület a III aritmia ellenes hatású osztályhoz tartozik, alkalmas különféle szív aritmiás betegségek kezelésére. Például ilyen aritmiás betegségek, amelyek a találmány szerinti vegyülettel kezelhetők, a felsőkamrai aritmiák, mint például a pitvari szapora szívverés, a pitvarlebegés, a pitvari fibrilláció és az életveszélyes felső kamrai aritmiák, mint például a kamra szapora verés vagy a kamra lebegés. A találmány szerinti vegyület továbbá megelőzi a fent említett aritmiák ismételt előfordulását.

A találmány szerinti vegyület mennyisége, amely elegendő ahhoz, hogy véget vessen az aritmiás epizódnak vagy megelőzze az újabb aritmiás epizód előfordulását (azaz az aritmia ellenes mennyiség), függ az adagolás útjától, a kezelt betegtől, a betegség súlyosságától és más egyéb betegségek előfordulásának jelenlététől. Azonban általában amennyiben a találmány szerinti hatóanyagot orális úton adagoljuk, előnyös dózis körülbelül 1,0 - körülbelül 400 mg/kg beteg testtömeg/nap érték. Hasonlóan, amennyiben a találmány szerinti vegyületet parenterális úton adagoljuk, előnyös dózis körülbelül 0,1 - körülbelül 100 mg/kg beteg testtömeg/nap dózis. A beteg válaszfüggvénye a találmány szerinti vegyületre EKG vizsgálattal vagy bármely más szokásosan szakirodalomban alkalmazott módszerrel követhető.

A találmány szerinti leírásban alkalmazott elnevezések: a) az aritmia elnevezés alatt bármely változást értünk, amely a szívverés normális ritmusában bekövetkezik; és

b) az aritmia ellenes mennyiség olyan vegyületet jelez, illetve olyan mennyiséget jelez, amely képes megakadályozni vagy csökkenteni az aritmia mértékét.

A (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület továbbá alkalmas trombózisos betegségek kezelésére. A trombusz a vérben található faktorok, elsősorban vérlemezek és fibrin aggregátum agregációja amelyek magukban foglalnak vérben található más elemeket is. A trombuszok továbbá (vérrögök) állhatnak elsődlegesen vérlemez aggregátumokból is. A vérrögök elsősorban abból a célból képződnek, hogy a véredények sérülése esetében a túlzott vérzést megakadályozzák. A vérrögök képződése jellemzően az alábbi úton történik.

Az ér belhám gátként szerepel a vérben keletkező vérlemezek amelyek a vérben az egész testen keresztül vándorolnak, valamint az aggregációt elősegítő endotélium (belhám) alatti komponensek között, amely utóbbi elsődlegesen kollagén. Azon túlmenően, hogy fizikai értelemben gátat jelent, a sejt membránok a belhám szövetben negatív töltésű kompoenseket tartalmaznak, amelyek elektrosztatikus taszítást képeznek a vérlemezek és a véredény borító felülete között. A véredényben bekövetkezett trauma megszakítja ezt a belhám fedőréteget és lehetővé teszi azt, hogy a vérlemezek kontaktusba kerüljenek az alsó rétegben található kollagénnel és a fibronektinnel. Ez azt okozza, hogy a vérlemezek az alsó belhám felületre tapadnak. A kezdeti tapadás azt eredményezi, hogy ezekből a vérlemezekből számos vegyület szabadul fel, amelyek például adenozindifoszfát, szerotonin és tromboxán A₂, ezen vegyületek mindegyike agregációt elősegítő hatást fejt ki a kezdeti vérlemez aggregátumra vagy rögre és stimulálja a többi vándorló vérlemezt, hogy az újonnan keletkezett vérröghöz tapadjon. Ezen újabb vérlemezek adhéziója stimulálja a fenti aggregációt elősegítő vegyületek újabb felszabadulását, ami a vérlemezrög további növekedését eredményezi. így egy önmagát segítő folyamat révén a vérrög növekedése kezdődik.

Azon túlmenően, hogy a sérült érfalhoz tapad és aggregátumot képez, az aktivált vérlemez elősegíti és

HU 210 540 A9 meggyorsítja a trombin képződését, amely trombin úgy hat, hogy a plazma fehérjét, a fibrinogént átalakítja fibrinné, és így stabilizálja a trombuszt és meggyorsítja ennek növekedését. A fibrinogén fibrinné történő konverziója előtt enzimatikus konverziók sorozata történik a vérlemez felületén, amely végül a fibrin képződését eredményezi. Az X faktor maximális aktiválásához szükséges a vérlemez felületén jelenlevő negatívan töltött foszfolipidek, továbbá a kalcium jelenléte. Amikor az X faktor aktiválódott, a protrombin trombinná alakul, amely hasítja a fibrinogént fibrinné és aktiválja a ΧΙΠ faktort. Ez a faktor katalizálja a fibrin keresztkötési reakcióját, ami stabilizálja a vérlemez tömeget. Ezen túlmenően a trombin hatásos vérlemez aktivátor, és ennélfogva fenntartja ezt a folyamatot.

Ennek révén, amikor a vérlemezek kontaktusa a belhám alatti felülettel reakciót iniciál amelynek során számos pozitív visszacsatolási reakció is történik és elősegíti, hogy trombusz keletkezzen, amely a sérült érfelületet lezáqa. A teljes folyamatot (azaz a vérlemez agregációt, a fibrin keletkezést és a polimerizációt) vérzéscsillapítás néven jelölik és ez igen fontos, hogy a sérülésből túlzott vérzés ne történjen.

A trombuszok keletkezése egy vérző véredényben kívánatos azonban ez patológiás hatású egy ép éredény esetében. A trombuszok keletkezése előfordulhat érintetlen éredényekben is, annak következtében, hogy a belhám sejtfelületen kisebb eltérések keletkeznek vagy sérülések jönnek létre, amelyek azt okozzák, hogy a belhám borítás folytonossága megszűnik. Még viszonylag kis változások is lehetővé tehetik, hogy a vérlemezek érintkezésbe kerüljenek a kollagénnel és iniciálják a fenti folyamat beindulását. Ezek a kisebb eltérések számos okból bekövetkezhetnek. Az okok például lehetnek pangás (például a vér csökkent sebességű áramlása a szívkamrákban vagy az éredényekben) ami az oxigén hiány következtében sérülést indukál és csökkenti a hasító faktorok jelenlétét, amelyek normál esetben nem teszik lehetővé a vérlemez kölcsönhatást. A másik ok lehet például az atheroszklerózis hatása a belhám borításra. A belhámsejtek ismert módon sérülnek és a borítás megszakad az atheroszklerotikus sérülés helyén.

Emiatt jelentős kutatást folytattak abból a célból, hogy olyan hatóanyagokat találjanak, amelyek megakadályozzák a vérlemezek agregációját, amely ezekből a fent említett kisebb módosulásokból következnek, amelyeket szokásosan megtalálhatunk a belhám borításon. Kutatást folytattak, hogy meghatározzák milyen hatást gyakorolna egy szerotonin antagonista vegyület adagolása, amely szerotonin egyébként egy agregációt elősegítő vegyület, ami akkor szabadul fel, amikor a vérlemezek kezdetben agregálódni kezdenek. Ugyan a szerotonin egy viszonylag gyenge agregációt elősegítő faktor, felfedezték, hogy a szerotonin szintergetikus hatást fejt ki az elsődleges agregációt elősegítő ADP alvadási faktorral, így a szerotonin megnöveli az ADP agregációt elősegítő hatását.

A ketanszerin szerotonin antagonista anyag. Ez a vegyület SHT₂ receptoron reagál. Bush és munkatársai közleményükben kimutatták, hogy a vegyület különösen hatásos trombusz képződés megakadályozásában kutya modellekben, amelyeket az aktivitás meghatározására használtak. Drug Development Research, Vol. 7,

319-340(1986).

Felfedeztük, hogy a (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol találmány szerinti vegyület hatásos az akut trombózis, különösen a szívkoszorú ér artériákban létrejövő trombózis megakadályozásában. A találmány szerinti vegyület csökkenti a vérlemezek agregációjának sebességet, amely agregáció a belhám borítás kisebb eltéréseiből ered az érrendszerben, ennélfogva megakadályozza az akut patológiás trombuszok képződését.

Mivel a találmány szerinti vegyület hatásos trombózis ellenes szer, alkalmazható számos betegség kezelésére, amely a beteget fenyegeti abban, hogy patológiás hatású akut trombuszok képződése történik. Mint fent említettük, a vegyület megelőző alapon adagolandó abból a célból, hogy az akut trombusz képződés periódusát megakadályozzuk és nem abból a célból adagolandó, hogy a már létrejött trombusz feloldódjék vagy bomoljon.

Például az olyan betegek akiknél már trombusz képződés történt, például szövet plazminogén aktivátor révén nagyon veszélyeztetett betegek abból a szempontból, hogy akut koronaér artéria trombózis kialakuljon. Ezek esetében a találmány szerinti vegyület alkalmazható, hogy megakadályozzuk egy további akut koronaér artéria trombózis kialakulását, illetve bármely ezt követő szívizom infarktus kialakulását.

A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók abból a célból, hogy a trombózis után a beteg véráramának újraindulási ideje lecsökkenjen, mivel megakadályozza az akut trombózisos epizód kialakulását. Az akut trombózisos epizód szokásosan kialakulhat olyan betegekben, akikben trombózisos betegség zajlott le, és így meghosszabbíthatja a beteg véráram újraalakulásának időtartamát. A szívkoszorú ér bypass operációnak vagy érplasztikának alávetett betegek ugyancsak jellemző betegek, akik nagyobb veszélyeztetettségben trombózist szenvedhetnek, és így a kezelés ugyancsak előnyös lehet számukra. A fenti kezelésből előnyt szerezhető betegek továbbá a véna saphena bypass beültetésben részesítettek, a szívkoszorúér érplasztika utáni megelőző akut elzáródással szembeni kezelésben részesülő betegek, továbbá a gutaütés újra előfordulás másodlagos megelőzés kezelésében részesülő betegek, a művese kezelésben részesülő betegek, arteriovéna kanül trombózis betegségben szenvedő betegek, továbbá a gutaütés és a koronaér trombózis megelőzése esetében olyan betegeknél, akik pitvari fibrillációban szenvednek.

A találmány szerinti vegyületek továbbá adagolható betegeknek abból a célból, hogy a múló pangásos támadásokat megakadályozzuk, illetve megelőzzük (TIA). Ezek a támadások vérlemez embólia következtében jöhetnek létre súlyos atheroszklerózisos artériákban, általában a szív artériák egyikében és az ilyen támadás megelőzi általában az agyi trombusz, azaz a gutaütés képződését.

HU 210 540 A9

Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a patológiás akut trombózis vagy embóliás betegség előfordulásának megelőzésére. Abból a célból, hogy ezt az eredményt elérjük, a találmány szerinti vegyületet a betegnek trombózis ellenes hatásos mennyiségben kell adagolni. A találmány szerinti vegyület dózishatára, amelyben ezt a trombózis ellenes hatást kifejti, változhat a trombózisos betegség súlyosságától, a betegtől, az egyéb jelenlevő betegségekből és az egyéb párhuzamosan alkalmazott gyógyászati eljárásoktól függően. Általában azonban elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyület trombózis ellenes hatást fejt ki körülbelül 0,001 mg/kg beteg testtömeg/nap - körülbelül 100 mg/kg beteg testtömeg/nap dózishatár esetében. Az adagolás időpontjai és beosztása ugyancsak széles határon belül változhat, azonban általában napi 1-4 alkalom. A találmány szerinti vegyület adagolható különböző úton. Hatásos adagolási mód az orális és a parenterális adagolás.

Amennyiben kívánatos, a találmány szerinti vegyület adagolható egyéb aggregációt gátló vegyületekkel együtt, amely lehet például aszpirin (300-1200 mg/nap), dipiridamol (300-400 mg/nap), ticlopidin (50-500 mg/nap), warfarin (25-300 mg/nap), hirudin (0,1-100 mg/kg/nap) vagy MDL 28,050. A találmány szerinti vegyület továbbá adagolható tromboxán szintetáz inhibitorral kombinációban, amely lehet például ozagrel, dazmegrel, SQ 29,548, vagy SQ 30,741. Ezek a tromboxán szintetáz inhibitorok jellemzően 0,5-50 mg/kg/nap dózishatáron belül adagoltak. A találmány szerinti vegyület és a tromboxán szintetáz inhibitorok egyetlen dózisformává alakíthatók és kombinációs készítményként alkalmazhatók. Az ilyen dózisformák előállítási eljárása a szakirodalomban j ól ismert.

A találmány szerinti leírásban a „trombózis ellenes” elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyület alkalmas a patológiás hatású akut trombuszok vagy embóliák képződésének megelőzésére vagy képződésének csökkentésére. Ezalatt nem értjük azt, hogy ezek a vegyületek alkalmasak a már kialakult trombusz oldásának elősegítésére. A leírásban a trombusz és az embólia elnevezés közötti különbség abban áll, hogy az embólia lehet egy teljes trombusz vagy a trombusz egy része, amely záródást okoz amiatt, hogy az elzáródás helyére vándorol a keringési rendszer más részéből. Ez nem az elzáródás helyén képződik csak oda vándorol, míg a trombusz ott képződik.

A kábítószer túlfogyasztás és addikcióval kapcsolatos alapvető probléma, hogy az ilyen betegek esetében a rehabilitációs programok igen nagy aránya eredménytelen. A betegek nagy százaléka a programban való részvétel és a rehabilitációs központ elhagyása után újra a korábbi kábítószer túlfogyasztást folytatja. Kísérleteink során kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók a kábítószer túlfogyasztásból kigyógyult betegek esetében arra a célra, hogy csökkentsék annak valószínűségét, hogy a betegek visszaessenek és újra kábítószer addikttá váljanak. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ezek a betegek azért térnek vissza addikt állapotukba, mivel a kábítószer fogyasztásból eredő pozitív hatásokat kívánják (J.

Stewart és munkatársai, Psychological Reviews

91:251-268, 1984 és M. A. Bozarth és R. A. Wise,

NIDARes. Monogr. 67:190-6, 1986).

Szakmai közleményekben ugyancsak kimutatták, hogy bizonyos kábítószer túlfogyasztás esetében a pozitív állapot abból ered, hogy az agy nucleus accumbens területén dopamin kibocsátás történik (középtag terület) [Carboni, E., Acquas, E., Frau, R. & Di Chiara,

G. (1989) European Journal of Pharmacology, 194, 515-519; Di Chiara, G & Imperato, A. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244, 19671080; H. C. Fibiger és munkatársai, Annals of the New York Academy of Sciences 537:206- 215, 1988 és C. J. Schmidt és munkatársai J. Pharmacol Exp. Ther. 256230-235, 1991). Mivel a folytatódó kábítószer túlfogyasztás oka a dopamin nucleus accumbensben történő kibocsátása, a dopamin kibocsátást és/vagy ennek fiziológiai hatását erre az agyterületre inhibiáló vegyületek megakadályozzák, hogy a beteg a kábítószer fogyasztásban élvezetet találjon. Az agy ezen területén a dopaminnal kölcsönhatásba lépő hatóanyagok alkalmazhatók arra a célra, hogy a drogfogyasztás késztetést megszüntessék.

Schmidt és munkatársai kimutatták, hogy a szerotonin 5HT₂ antagonista vegyületek inhibiálják a dopamin kibocsátást a CNS-ben. Meert és munkatársai kimutatták, hogy az 5HT₂ antagonista ritanserin egyébként kábítószerfogyasztó rágcsáló modellben megszünteti mind az alkoholfogyasztás mind a kokain-fogyasztás iránti késztetést (T. F. Meert, és munkatársai, European Journal of Pharmacology, 183, 1924).

Az (I) általános képletű vegyületek szerotonin 5HT₂ antagonisták. Ezeket alkalmazhatjuk kábítószer túlfogyasztás kezelésére; annak megszüntetésére, hogy a kábítószer fogyasztás pozitív hatást fejtsen ki a betegre, illetve abból a célból, hogy csökkentsük az újra addikttá válás valószínűségét. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók arra, hogy a beteget megóvják attól, hogy újra addikttá váljon alkohollal, nikotinnal, opiátokkal és pszichostimuláns szerekkel, mint például kokainnal, anfetaminnal, metamfetaminnal, dextroamfetaminnal, stb. szemben.

A vegyületek hatásosságát a kábítószerfogyasztás kezelésében a szakirodalomban ismert in vivő állati modelleken mutathatjuk ki. Ilyen önstimuláló rágcsáló modellt írt le R. A. Frank és munkatársai (1987) Behavioral Neuroscience, 101, 546-559 közleményében. A modellben patkányokba az agy ventrális tegrementális terűiéire dipoláris stimuláló elektródokat ültetnek be. A patkányokat betanították arra, hogy önmagukat stimulálják és az áramerősség kontrollját beállították. Az állatcsoportnak ezután kokaint adagoltak például és egy második szintű stimulálást állítottak be. A drogok fogyasztása, mint például a kokain fogyasztás jellemzően csökkenti az önstimuláláshoz szükséges áramerősséget. Ezután a találmány szerinti vegyületet adagolták kokain vagy más drog jelenlétében. Amennyiben a vegyület megakadályozza a dopamin hatásait a mesolimbic területen, a stimuláláshoz szükséges áram6

HU 210 540 A9 erősség a kontroll érték felé mozdul el. Egyéb modelleket is leírtak C. Kornetsky és munkatársai, Testing and Evaluation of Drugs of Abuse, New York, Wiley-Liss, 1990 és J. R. Stellar és munkatársai, The Neuropharmacological Basis of Reward, Oxford, U.K., Clarendon Press, 1989, közleményükben.

A kábítószer ellenes potenciál kifejtése érdekében a vegyületeket elegendő mennyiségben kell adagolni ahhoz, hogy a mesolimbic agyterületen a dopamin kibocsátást inhibiálják. A vegyületek hatásos dózisa széles határértékek között változhat attól függően, hogy milyen kábítószer túlfogyasztást kezelünk milyen a beteg addikt állapotának súlyossága, milyen beteget kezelünk, a hatóanyagot milyen úton adagoljuk, illetve milyen egyéb betegségek vannak jelen a beteg szervezetében, stb.

Jellemzően a találmány szerinti vegyületek hatásos dózishatára kb. 0,001 mg/kg/nap - kb. 100 mg/kg/nap közötti érték esetenként szükséges lehet ismétlődő napi adagolás és ez a fenti körülmények függvényében változhat. Általában a találmány szerinti vegyületeket napi 1-4 alkalommal adagoljuk.

A „kábítószer túlfogyasztás kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek megszüntetni azt a pozitív hatást, amelyet az alatt személyre a kábítószerfogyasztás kifejt, ennélfogva megszüntetik a motiválást, hogy a korábbi kábítószerfogyasztó szokást újra felvegyék, illetve kábítószerfogyasztásba kezdjenek.

Mivel az (I) általános képletű vegyületek inhibiálják a CNS-ben a dopamin kibocsátást, hatásosan alkalmazhatók pszichotikus betegségek, mint például skizofrénia, mánia, stb. kezelésében. Ilyen esetekben az antipszichotikus hatást kifejtő dózishatár a találmány szerinti vegyületekre széles értékek között változhat, attól függően, hogy milyen betegséget kezelünk, a betegség milyen állapotú, a beteg milyen fajtájú, az adagolás útjára milyen utat választunk, illetve milyen egyéb betegségek találhatók a kezelt betegben, stb. Jellemzően a vegyület antipszichotikus hatásos dózisa általában kb. 0,001 mg/kg/nap - kb. 100 mg/kg/nap közötti. Kívánatos lehet az ismétlődő napi dózisadagolás és ez a fent leírt körülményektől függően változhat. Jellemzően a találmány szerinti vegyületet napi 1-4 alkalommal adagoljuk.

A találmány szerinti leírásban az alábbi elnevezéseket alkalmazzuk:

a) a „pszichózis” elnevezés alatt olyan betegséget értünk, amelynek során a beteg, például az ember súlyos mentális rendellenességben szenved, amely szervezeti és/vagy emocionális eredetű lehet és megváltoztatja személyiségét, illetve a valósággal való kontaktusát befolyásolja. Gyakran érzékcsalódást, hallucinációt vagy téveszmét okoz. Ilyen, a találmány szerinti vegyülettel kezelhető pszichotikus betegségek például a skizofrénia és a mánia.

Mint fent leírtuk, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak különféle angina kezelésére. A különféle anginában szenvedő betegekben koronaér érgörcs alakul ki, amely az anginával együttjáró jellemző mellkasi fájdalmat eredményez. Az ilyen érgörcsök jellemzően akkor alakulnak ki, amikor a beteg pihen. A stabil anginában szenvedő betegekben ezek a fájdalom válaszok akkor alakulnak ki, amikor a fizikai megterheléssel, az emocionális megterheléssel, stb. kapcsolatosan megnövelt szívizom oxigénfelvétel történik. A stabil anginában szenvedő betegek jellemzően kiterjedt koronaér atherosclerosisban szenvednek.

A szerotonin a normális koronaérben (azaz azokban, amelyekben jelentős atherosclerotikus károsodás nem alakult ki) kétfázisú válaszfüggvényt indukál. A szerotonin kis koncentrációi koronaér tágulást, míg nagy koncentrációi koronaér összehúzódást okoznak. A változó anginában szenvedő betegek a szerotoninra nem normális válaszfüggvényt mutatnak, és a normál emberekhez vagy betegekhez képest sokkal kisebb szerotonin koncentrációra érszűkülést mutatnak. Ennélfogva a szerotonin 5-HT₂ antagonista anyagok előnyösen alkalmazhatók ezekben a betegekben és blokkolják a szerotoninra kifejtett abnormális válaszfüggvényt.

McFadden és munkatársai közleményükben leírták, hogy a stabil anginában szenvedő betegek a szerotoninra nem mutatnak kétfázisos válaszfüggvényt. A szerotonin koronaérbe történő infúziója ilyen betegek esetében valamennyi vizsgált koncentrációban összehúzódást okozott az erekben. Az infúzió során a betegek továbbá anginális görcsben is szenvedtek (New England Journal of Medicine 1991: 324-648-654). Golino és munkatársai hasonló eredményekről számoltak be (New England Journal of Medicine 1991: 324:641648). Golino és munkatársai leírták, hogy a ketanserin, amely 5HT₂ antagonista hatóanyag a stabil anginában szenvedő betegekben a koronaér összehúzódást blokkolta. vizsgálataik eredménye alapján McFadden és munkatársai, valamint Golino és munkatársai megállapították, hogy a koronaéren belüli vérlemez aktiválás után szerotonin szabadul fel és a koronaér artéria betegségben szenvedő betegekben ez hozzájárul a betegséghez vagy szívizom ischemiát okoz.

Mivel az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek szerotonin 5HT₂ antagonista anyagok, ezek alkalmazhatók változó angina és stabil angina (angina pectoris) kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók megelőző kezelésben abból a célból, hogy az angina előfordulását megakadályozzák illetve alkalmazhatók a már anginális görcsben szenvedő beteg esetében is abból a célból, hogy ezt a görcsöt megszüntessék. A találmány szerinti vegyület angina ellenes hatásos mennyisége az a mennyiség, amelyben a találmány szerinti vegyület szerotonin 5HT₂ antagonista hatást fejt ki - ennek megfelelően ezen dózis határértékek közötti mennyiség.

A találmány szerinti vegyületek készítménnyé alakíthatók gyógyszerészetileg elfogadható dózis formák alakjában a szakirodalomban jól ismert eljárások alkalmazásával. Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek szilárd vagy folyékony készítménnyé, mint például kapszula, pilula, tabletta, pirula, olvadék, por, szuszpenzió vagy emulzió formává alakíthatók. A szilárd egységdózis formák lehetnek kapszulák, amelyek

HU 210 540 A9 lehetnek normális zselatin típusú kapszulák és például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, mint például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt tartalmazhatnak vagy lehetnek fenntartott hatóanyagkibocsátású készítmények. Más eljárás szerint a találmány szerinti vegyület szokásos tabletta alapanyagokkal, mint például laktózzal, szukrózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, mint például akáciával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, dezintegráló szerekkel, mint például burgonyakeményítővel vagy alginsavval és kenőanyagokkal, mint például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tabletta formává alakíthatók. A folyékony formákat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív hatóanyagot vizes vagy nem vizes gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben oldjuk, amely oldószer tartamazhat szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket és tartósítószereket, amelyek a szakirodalomban ismert anyagok.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyület vagy ennek sói fiziológiásán elfogadható gyógyszerészeti hordozóanyagban oldható és oldat vagy szuszpenzió formában adagolható. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok például a víz, a fiziológiás sóoldat, a dextróz oldat, a fruktóz oldat, az etanol vagy állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok. A gyógyszerészeti hordozóanyag továbbá tartalmazhat tartósítóanyagokat, puffereket, stb., amelyek a szakirodalomban jól ismert vegyületek.

A találmány szerinti vegyületek bármely inért hordozóanyaggal együttesen adagolhatok és laboratóriumi tesztvizsgálatokban is alkalmazhatók abból a célból, hogy meghatározzuk a vegyület vizeletben, vérszérumban, stb. létrejövő koncentrációját a szakirodalomban ismert eljárások szerint.

A találmány szerinti eljárást a további példákban részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

1. példa

Az 1. példa A-D reakciólépéseiben bemutatjuk az (1) képletű kiindulási anyag (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil)-4-piperidin-metanol előállítási eljárását.

A) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamid

10,9 g (85,0 mmol) izonipekotamid, 15,7 g (77,3 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid és 2,3 g (167 mmol) kálium-karbonát oldatát képezzük 280 ml dimetilformamidban, majd az elegyet éjszakán át argon atmoszférában 90-95 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük, majd bepároljuk, és így fehér olaj os szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot víz és diklórmetán között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos szilárd maradékot etilacetát oldószerből átkristályosítjuk, és így 1 -[2-(4-fluor-fenil)-etil)-4-piperidin-karboxamidot kapunk. Fehér szilárd porszerű anyag, o.p.: 177-178 °C (bomlik).

Elemanalízis aCi₄H₁₉FN₂O képlet alapján számított C 67.18; H 7.65; N 11.19 mért: C 67.25; H 7.67; N 11.13.

B) 4-ciano-]-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-piperidin ml (41,12 g, 268 mmol) foszfor-oxiklorid és 5,1 g (87,3 mmol) nátrium-klorid kevert elegyéhez 8,9 g (35,6 mmol) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxamidot adagolunk részletekben. A teljes beadagolás után az oldatot 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a lehűtött oldatot híg ammónium-hidroxid oldatba öntjük, hogy a foszfor-oxiklorid maradékot megbontsuk. A vizes oldatot O °C hőmérsékletre hűtjük, majd kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 8,1 g olajos szilárd anyagot kapunk, amelyet desztilláció segítségével (F.p.. 150 °C, 0,1 Hgmm, 13,3 Pa) tisztítjuk. Áttetsző színtelen olajat kapunk, amely megszilárdul. A terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, és így fehér tűs kristályos 4-ciano-l-[2(4-fluor- fenil)-etil]-piperidint kapunk.

O.p.. 47-48 °C

Elemanalízis a C₁₄Hi₇FN₂ képlet alapján számított: C 72.39; H 7.38; N 12.06 mért: C 72.62; H 7.59; N 12.12.

C) l-[2-(4-fluor-fenil)-etil ]-4-piperidin-karboxaldehid

1,00 g (4,3 mmol) 4-ciano-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]piperidin 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten injekciós tű segítségével 4,6 ml (l,0m tetrahidroíurános oldat, 4,6 mmol) DIBAL-H oldatot adagolunk. A rakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml 10%-os vizes sósavat adunk hozzá és az oldatot 3 órán át keverjük. Ezután az egész elegyet 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük és a keveréket kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Halványsárga olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfía segítségével szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és olajos maradékot kapunk. Az olajat desztilláció segítségével (F.p. 166 °C, 0,05 Hgmm, 7 Pa) tisztítjuk, és így színtelen olajos l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehidet kapunk.

Elemanalízis a C₁₄H₁₈FNO képlet alapján számított: C 71.46; H7.71; N5.95 mért: C 71.08; H7.81; N5.86

D) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-]-[2-(4-fluor-fenil)etil ]-4-piperidin-metanol

0,93 g (6,7 mmol) veratrol 20 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argon atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 2,7 ml (2,5 m hexános oldat,

6,75 mmol) n-butil-lítiumot adagolunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd -78 °C hőmérsékletre hűtjük és ezután egy adagoló tölcséren keresztül 1,30 g

HU 210 540 A9 (5,5 mmol) 1-(2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-karboxaldehidet adagolunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az oldószert 2 órán át keveredni hagyjuk. Ezután az elegyhez vizet adagolunk, a rétegeket elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szilikagélen aceton eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd terméket hexán oldószerből átkristályosítjuk, és így apró fehér tűs kristályos racém a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.

O.p. 126-127 °C

Elemanalízis a C₂₂H_2gFNO₃ képlet alapján számított: C 70.75; H 7.56; N 3.75 mért: C 70.87; H7.65; N 3.68.

2. példa

A 2. példa A-F reakciólépésében bemutatjuk az (1) képletü (±)-a-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol más előállítási eljárását.

A) 1-(l,l-dimetil-etil)-l,4-piperidin-dikarbonsav

107,5 g (832 mmol) izonipekotin sav In nátriumhidroxidban (40 g nátrium-hidroxid és 900 ml víz) készült kevert oldatához 1800 ml tere -butanolt, majd ezt követően 200 g ( 916 mmol ) di-terc-butil-dikarbonát oldatot adagolunk részletekben. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradék vizes fázist vizes sósav segítségével megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot háromszor éténél extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetát/hexán (300 ml/200 ml) oldószerelegyből átkristályosítunk. l-(l,l-dimetil-etil)-l,4-piperidin-dikarbonsavat kapunk, amely tűs kristályos fehér színű anyag.

O.p.. 147-149 °C

B) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamidol-l-piperidinkarbonsav 1,1-dimetil-etil-észter

50,0 g (218 mmol) 1-(1, l-dimetil-etil)-l ,4-piperidin-dikarbonsav 500 ml vízmentes diklórmetánban készült kevert oldatához egy két liter térfogatú lombikban nitrogén atmoszféra alatt 38,9 g (240 mmol) l,l’-karbonil-diimidazolt adagolunk részletekben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd egy részletben 23,4 g (240 mmol) N,O-dimetil-hidroxilamin hidrokloridot adagolunk hozzá. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldatot kétszer In sósavval, kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, egyszer telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajos anyagot desztilláció segítségével tisztítjuk, és így áttetsző olajos 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-1 -piperidinkarbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert kapunk. F.p.. 120140 °C, 0,8 Hgmm, 106 Pa.

C) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észter

14,5 ml (2,5 m hexános oldat, 36,3 mmol) n-butil-lítiumot adagolunk injekcióstű segítségével 5,00 g (36,2 mmol) veratrol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argon atmoszférában 0 °C hőmérsékleten. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk 90 percen át keveredni. Ezután a reakcióelegyet -78C hőmérsékletre hűtjük, majd injekcióstű segítségével 9,20 g (33,8 mmol) 4-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-l-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A száraz jeges-acetonos hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet 3 órán át keveijük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és ismét éjszakán át kevertetjük. Ezután a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Narancssárga olajos maradékot kapunk, amely szilikagélen 20% etilacetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, így narancssárga olajos maradékot kapunk. Az olajos anyagot desztilláció segítségével tisztítjuk és így színtelen olajos 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert kapunk. F.p.. 225-250 °C, 0,05 Hgmm, 7 Pa.

Elemanalízis a C₁₉H27NO₅ képlet alapján számított: C 65.31; H 7.79; N4.01 mért: C 65.04; H 7.92; N4.ll.

D) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidin-metanon

7,75 g (22,2 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-benzoil)-l-piperidin-karbonsav 1,1-dimetil-etil-észtert oldunk 50 ml (650 mmol) trifluor-ecetsavban, majd az elegyet 45 percen át keverjük. A teljes oldatot 900 ml éterbe öntjük, majd hagyjuk éjszakán át állni. Ezután az elegyet leszűrjük és finom fehér tűs kristályos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4piperidin-metanon trifluoracetátot kapunk.

O.p.. 123 °C

Elemanalízis a Ci₄Hi9NO₃CF₃CO₂H képlet alapján számított: C 52.89; H5.55; N3.86 mért: C 52.77; H 5.62; N 3.82

A kapott 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon trifluoracetátot vízben oldjuk, majd 10%-os nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, amíg az elegy bázikus kémhatásúvá nem válik. Ezután az elegyet háromszor diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így olajos 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinmetanolt kapunk.

E) (2,3-dimetoxi-fenil)-{l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4piperidinil)-metánon monohidroklorid

8, 00 g (32,1 mmol) 4-(2,3-dimetoxi-fenil)-4-piperidinil-metanon és 6,52 g (32,1 mmol) 2-(4-fluor-fenil)-etil-bromid oldatát készítjük 90 ml dimetilformamidban, majd az oldathoz 7,0 g (50,7 mmol) káliumkarbonátot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át 80 °C hőmérsékleten argon atmoszférában keverjük. A

HU 210 540 A9 lehűtött oldatot ezután 2/1 etilacetát/toluol és víz elegybe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist 2/1 etilacetát/toluol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer vízzel, egyszer telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így 11,0 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk, majd sósav/etilacetát eleggyel reagáltatjuk. így csapadékként (2,3-dimetoxi-fenil)-{ l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]4-piperidinil}-metánon monohidrokloridot kapunk. O.p.: 225-227 °C (bomlik)

Elemanalízis a C₂₂H₂6FNO₃.HC1 képlet alapján számított: C 64.78; H6.67; N3.43 mért: C 64.44; H 6.73; N3.41

F) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil ]-4-piperidin-metanol

6, 0 g (16,2 mmol) (2,3-dimetoxi-fenil)-{ l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}-metánon 100 ml metanolban készült 0 °C hőmérsékletű kevert oldatához 1 óra időtartam alatt két részletben 1200 mg (32,8 mmol) nátriumbórhidridet (Na BH₄) adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd bepároljuk és szilárd maradékot kapunk. A szilárd maradékot víz és éter között megosztjuk, a rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszántjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és így szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagélen aceton eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és így fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexán oldószerből átkristályosítunk. Fehér tűs kristályos (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.

O.p. 126-127 °C

Elemanalízis a C₂2H28FNO₃ képlet alapján számított: C 70,75; H 7.56; N3.75 mért: C 70.86; H7.72; N3.93

3. példa

A példában bemutatjuk az (I) képletű vegyület előállítási eljárását.

(+)-a-( 2,3-dimetoxi-fenil )-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil/4-piperidin-metanol előállítása

A) Diasztereomerek előállítása

3,90 g (10,4 mmol) (±)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanol, 1,74 g (10,4 mmol) S-(+)-a-metoxi-fenilecetsav, 2,15 g (10,4 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-píridin 75 ml kloroformban készült elegyét 17 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen etilacetát/hexán (1:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztijük. így két diasztereomert kapunk, amelyek közül az egyik Rf = 0,1, a másik 0,2 értékű (vékonyrétegkromatográfiás analízis, eluens etilacetát/hexán 1:1). A közbenső frakciókat újra kromatografáljuk és így további anyagot kapunk. A 0,2 Rf értékű frakciókat egyesítjük, és így egyetlen diasztereomer észtert, a (+,+)-(2,3-dimetoxi-fenil)-{ l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidinil}metil-a-metoxi-fenilacetátot kapjuk.

B) (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol előállítása

0,97 g (1,9 mmol) fent említett diasztereomer-észter, amelynek Rf értéke 0,2, 25 ml metanolban készült kevert oldatához 0,5 g (3,6 mmol) kálium-karbonátot és 5,0 ml vizet adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és kétszer diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk és ezután magnézium-szulfáton megszántjuk. Az elegyet leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, és így olajos maradékot kapunk, amelyet 40 ml ciklohexán/hexán (1:1) oldószerelegyből átkristályosítunk. így (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-l-[2-(4-fluor-fenil)-etil]-4-piperidin-metanolt kapunk.

Claims (4)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (+)-a-(2,3-dimetoxi-fenil)-1 -[2-(4-fluor-fenil)etil]-4-piperidin-metanol és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciös sói.
2. 2. Készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet és inért hordozóanyagot tartalmaz.
3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott inért hordozóanyag gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag.
4. 4. Eljárás szerotonin antagonista hatás kifejtésére az 5HT₂ receptoron, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az 1. igénypont szerinti vegyületet adagoljuk.