DE3854077T2 - Piperidin-Derivate. - Google Patents

Piperidin-Derivate.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-disubstituierte Piperidinyl-Arzneimittel.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Zwischenverbindungen, die zur Synthese der Arzneimittel geeignet sind.
  • US-A-3,632,767 betrifft die Verwendung von 4-substituierten Piperidinen als Antidepressiva bei Säugern.
  • EP-A-0 235 752 offenbart für die Behandlung von Arrythmie wirksame Alkylsulfonyl-aminopiperidin-Derivate.
  • EP-A-0 208 235 beschreibt N-Aralkyl-piperidinmethanol- Derivate, die hochwirksame und selektive lnhibitoren der Bindung von Serotonin an die Bindungsstelle des 5HT&sub2;-Rezeptors sind.
  • US-A-3 ,567,810 betrifft substituierte Aroylpiperidine, die als Beruhigungsmittel geeignet sind.
  • Unter diesen Umständen wartete man auf die Entwicklung von Verbindungen, die sowohl antiarrythmische Wirkstoffe und nicht narkotisch wirkende Analgetika als auch 5HT&sub2;-Antagonisten sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine neue Klasse von Arzneimitteln gefunden, die durch die Formel: Formel I
  • wiedergegeben wird, in der
  • Y einen Rest CO(CH&sub2;)nCH&sub3; darstellt, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0-3 bedeutet; X einen Rest CO, CHOH oder C=N-O-A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R entweder Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Wasserstoff bedeutet oder einen zweiwertigen Substituenten darstellt und durch eine 3,4-Methylendioxygruppe oder eine 3,4- Ethylendioxygruppe wiedergegeben wird; und m eine ganze Zahl mit dem Wert 1-5 bedeutet; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • Diese Verbindungen haben eine Reihe von therapeutischen Indikationen. Sie sind Antiarrythmiemittel der Klasse III und nicht narkotisch wirkende Analgetika Ebenso sind sie Serotonin- 5HT&sub2;-Antagonisten und daher für die Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen geeignet.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich:
  • a) die Bezeichnung Halogen auf ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom;
  • b) die Bezeichnung Niederalkylrest auf einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest, der 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl, n-Butyl- und iso- Butylgruppe;
  • c) die Bezeichnung Niederalkoxyrest auf einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy- und iso-Butoxygruppe;
  • d) die Bezeichnung Carbonyl auf einen Substituenten mit der folgenden Struktur:
  • - -
  • e) die Bezeichnung Hydroxymethylgruppe auf den folgenden Substituenten: - HOH-;
  • f) die Bezeichnung Oxim auf einen Substituenten mit der folgenden Struktur:
  • =N-O-A
  • wobei A ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;
  • g) die Bezeichnung 3,4-Methylendioxy- oder 3,4-Ethylendioxy- auf den folgenden Substituenten:
  • -O-(CH&sub2;)e-O-
  • wobei e den Wert 1 oder 2 hat.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz soll für jedes nicht toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen, durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen oder jeder ihrer Zwischenverbindungen verwendet werden. Zu beispielhaften anorganischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogen-orthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Zu beispielhaften organischen Säuren, die geeignete Salze bilden, gehören die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Beispielhaft für diese Säuren sind Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Es können sowohl Mono- als auch Disalze gebildet werden und diese Salze können sowohl in einer hydratisierten als auch in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und sie besitzen im Vergleich zu den freien Basen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
  • Einige der Verbindungen der Formel I liegen als optische Isomere vor. In dieser Anmeldung bedeutet jeder Verweis auf eine der durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen, daß entweder ein einzelnes optisches Isomeres oder ein Gemisch optischer Isomere eingeschlossen ist. Die einzelnen optischen Isomere können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren getrennt und gewonnen werden.
  • Bei den Verbindungen der Formel I, in denen R einen einwertigen Substituenten darstellt, können bis zu 3 solcher Substituenten an dem bezeichneten Phenylring vorhanden sein. Diese Substituenten können sich an jeder der Positionen 2-6 des bezeichneten Phenylrings befinden. Diese Substituenten können gleich sein oder sich voneinander unterscheiden. Wenn R einen zweiwertigen Substituenten darstellt (d.h. eine 3,4-Methylen- oder Ethylendioxygruppe), darf der bezeichnete Phenylring nicht durch irgendeinen anderen Substituenten substituiert sein und die zweifache Substitution sollte an den Positionen 3 und 4 des Phenylrings auftreten. Die durch NHY dargestellte Aminogruppe kann sich entweder an der Position 2 oder 4 des bezeichneten Phenylrings befinden.
  • Typische Beispiele für bevorzugte Verbindungen, die durch die Formel I eingeschlossen sind, sind:
  • 1) N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid,
  • 2) N-[4[Hydroxy[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]acetamid sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R mindestens einen Methoxysubstituenten darstellt, vorzugsweise 2; m den Wert 2 hat; n den Wert 0 hat und die Aminogruppe sich an der Position 4 des bezeichneten Phenylrings befindet.
  • Die Verbindungen der Formel I können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren synthetisiert werden. Gegenwärtig wird die Synthese auf die folgende, neue Art und Weise bevorzugt.
  • Falls die gewünschte Verbindung durch eine Carbonylfunktion an der Position 4 des Piperidinylrings substituiert ist (d.h. in Formel I stellt X eine CO-Gruppe dar), wird gegenwärtig die folgenden Synthese bevorzugt.
  • Durchführung einer Friedel-Crafts-Acylierung mit Ausgangsmaterialien, die durch die folgenden Formeln beschrieben werden können: Formel II Formel III
  • wobei Y wie in Formel I definiert ist und Z aus Br, Cl, I oder F ausgewählt ist. Die Verbindung der Formel II liegt im allgemeinen als Säureadditionssalz vor.
  • Die Friedel-Crafts-Acylierung liefert eine neue Zwischenverbindung der Formel: Formel IV
  • wobei Y wie in Formel I definiert ist.
  • Die als ein Ausgangsmaterial verwendete, amino-substituierte Phenylverbindung (durch die Formel III wiedergegebene Verbindung) sollte strukturell ihrem Gegenstück in der gewünschten 4-substituierten Piperidinylzwischenverbindung entsprechen, da alle deren Substituenten in der Zwischenverbindung und schließlich im Endprodukt beibehalten werden.
  • Desgleichen sollte das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Halogencarbonylpiperidin (durch die Formel II wiedergegebene Verbindung) strukturell seinem Gegenstück in der gewünschten 4- substituierten Piperidinylzwischenverbindung entsprechen, da alle Substituenten, die am Piperidinylring auftreten, sowohl in der Zwischenverbindung als auch im Endprodukt beibehalten werden (mit der Ausnahme des 4-Halogensubstituenten). Daher sollte der Piperidinylring der 4-Halogencarbonyl-piperidinylverbindung nicht mit irgendeiner funktionellen Gruppe an den Positionen 1, 2, 3, 5 oder 6 substituiert sein, da sie in dem Endprodukt beibehalten wird.
  • Wenn es sich bei der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung zum Beispiel um N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)- 4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetamid handelt, kann die entsprechende Zwischenverbindung, N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid, durch die Umsetzung von 4-Halogencarbonylpiperidin mit Acetanilid hergestellt werden.
  • Gegenwärtig wird bevorzugt, daß ungefähr äquimolare Mengen der amino-substituierten Phenylverbindung und des 4-Halogencarbonyl-piperidins miteinander umgesetzt werden. Ein geringer Überschuß irgendeines Reaktionsteilnehmers ist für die Umsetzung nicht schädlich.
  • Die Umsetzung kann mit im Fachgebiet bekannten Friedel- Crafts-Katalysatoren, wie zum Beispiel AlCl&sub3;, ZnCl&sub2;, AlBr&sub3;, SnCl&sub4; usw., durchgeführt werden. Gegenwärtig wird AlCl&sub3; verwendet.
  • Der Friedel-Crafts-Katalysator ist in der Reaktionszone im allgemeinen in einer Menge von 1-4 mol, vorzugsweise von 3-4 mol pro mol der bei der Umsetzung verwendeten 4-Halogencarbonylpiperidinylverbindung vorhanden.
  • Vorzugsweise wird die Friedel-Crafts-Acylierung in einem Zeitraum von 0,2 bis 24 Stunden durchgeführt.
  • Ebenso wird die Friedel-Crafts-Acylierung vorzugsweise bei einer Temperatur von 0-100ºC durchgeführt. Die Umsetzung kann entweder unverdünnt oder in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die gewünschte 4-substituierte Piperidinylzwischenverbindung kann nach im Fachgebiet bekannten Verfahren aus der Reaktionszone gewonnen werden. Falls der Phenylring der 4-substituierten Piperidinylzwischenverbindung durch eine Amidgruppe substituiert ist (d.h. in der Formel I stellt Y den Rest CO(CH&sub2;)nCH&sub3; dar), kann die Zwischenverbindung aus der Reaktionszone durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden, nachdem zu der Umsetzung Wasser gegeben wurde und die Reaktionszone basisch gemacht wurde. Der erhaltene Extrakt kann weiter gereinigt werden oder in der nächsten Synthesestufe verwendet werden.
  • Falls gewünscht kann die 4-substituierte Piperidinylzwischenverbindung nach im Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt werden.
  • Bei der nächsten Synthesestufe der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindungen mit einer Carbonylgruppe wird die vorstehend erhaltene 4-substituierte Piperidinylzwischenverbindung (Verbindung der Formel IV) mit einer Verbindung der Formel: Formel V
  • umgesetzt, wobei R und m wie für Formel I definiert sind und Z aus Br, Cl oder I ausgewählt ist, und gegebenenfalls wird ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz des Reaktionsprodukts gebildet.
  • Vorzugsweise entspricht das als Ausgangsmaterial verwendetete Aralkylhalogenid (Verbindung der Formel V) strukturell seinem Gegenstück in der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung, da alle seine Substituenten, mit Ausnahme des Halogenatoms (Z), im Endprodukt beibehalten werden.
  • Wenn es sich zum Beispiel bei der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung um N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid handelt, dann sollte 1- Halogen-2-phenylethan als der Aralkylhalogenid-Reaktionsteilnehmer verwendet werden.
  • Gegenwärtig wird bevorzugt, daß die 4-substituierte Piperidinylzwischenverbindung (Verbindung der Formel IV) und das Aralkylhalogenid (Verbindung der Formel V) in ungefähr äquimolaren Mengen in der Reaktionszone vorhanden sind. Ein geringer Überschuß irgendeines Reaktionsteilnehmers ist für die Umsetzung nicht schädlich.
  • Es wird bevorzugt, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Wenn der Phenylring der 4-substituierten Piperidinylzwischenverbindung durch eine Amidgruppe substituiert ist (d.h. in der Formel I stellt Y den Rest CO(CH&sub3;)nCH&sub3; dar), können Basen wie K&sub2;CO&sub3; oder Na&sub2;CO&sub3; verwendet werden.
  • Vorzugsweise wird die Base in der Reaktionszone in dem molaren Verhältnis von 1 bis 2 mol Base pro mol der 4-substituierten Piperidinylzwischenverbindung verwendet.
  • Gegenwärtig wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Zu typischen Beispielen geeigneter Lösungsmittel gehören N,N-Dimethylformamid, Toluol und die Kombination von Toluol und Wasser.
  • Ebenso wird bevorzugt, daß die Umsetzung in einer inerten Atmosphäre stattfindet. Gegenwärtig wird Argon verwendet.
  • Ebenso wird bevorzugt, daß die Umsetzung bei einer Temperatur in einem Bereich von 50-153ºC, stärker bevorzugt von 90-95ºC durchgeführt wird. Ebenso wird bevorzugt, daß die Umsetzung in einem Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
  • Gegenwärtig wird bevorzugt, daß das Lösungsmittel vor der Gewinnung der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung aus der Reaktionszone entfernt wird. Dies kann durch Filtration oder andere im Fachgebiet bekannte, geeignete Verfahren erreicht werden. Das abgetrennte Lösungsmittel, das das gewünschte Produkt enthält, wird im allgemeinen vor der weiteren Reinigung konzentriert.
  • Die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung kann aus dem Konzentrat durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel gewonnen werden, nachdem zu dem Konzentrat Wasser gegeben worden ist.
  • Die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung kann nach herkömmlicherweise im Fachgebiet verwendeten Verfahren gereinigt werden. Ein geeignetes Verfahren ist das Umkristallisieren der 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Typische Beispiele geeigneter Lösungsmittelsysteme sind 2-Propanol/Hexan, Ethylacetat/Methanol und dergleichen.
  • Gegebenenfalls kann mit der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung eine Chromatographie über eine Silicagelsäule durchgeführt werden, bevor sie umkristallisiert wird.
  • Falls die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung an der Position 4 des Piperidinylrings durch eine Hydroxymethylgruppe substituiert ist (d.h. X stellt in Formel I eine CHOH-Gruppe dar), kann die folgende Synthese verwendet werden.
  • Eine 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung wird hergestellt, indem man von einer Carbonylfunktion an der Position 4 des Piperidinylrings (d.h. X stellt in Formel I eine CO-Gruppe dar) ausgeht, die im übrigen zu der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit der Hydroxymethylgruppe strukturell analog ist. Dies kann nach der vorstehend offenbarten Art und Weise ausgeführt werden.
  • Die vorstehend hergestellte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe kann dann einer Reduktion unterzogen werden, wobei die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe an der der Position 4 des Piperidinylrings hergestellt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz des Reaktionsprodukts erzeugt wird.
  • Es wird bevorzugt, daß die hergestellte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe strukturell der gewünschten 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe entspricht, da alle anderen Substituenten in dem Endprodukt beibehalten werden.
  • Wenn es sich zum Beispiel bei der gewünschten Verbindung um N-[4-[Hydroxy[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]acetamid handelt, dann sollte nach der vorstehend offenbarten Art und Weise N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid hergestellt werden und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert werden, wobei die gewünschte Verbindung hergestellt wird.
  • Es kann ein Reihe von Reduktionsmitteln verwendet werden, um die Carbonylfunktion zu einem Alkohol zu reduzieren. Typische Beispiele geeigneter Reduktionsmittel können aus Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Aluminiumisopropanolat, katalytische Hydrierung über Platinmetall usw., ausgewählt werden.
  • Es wird bevorzugt, daß das Reduktionsmittel in der Reaktionszone bezüglich der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe in einem leichten oder geringen molaren Überschuß vorhanden ist.
  • Es wird bevorzugt, daß das Reduktionsmittel und die 4- carbonyl-substituierte Piperidinylverbindung innerhalb eines Zeitraums von 0,1 bis zu 16 Stunden und in einem Temperaturbereich von 0-20ºC umgesetzt werden.
  • Ebenso wird bevorzugt, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. Typische Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Isopropanol und Dioxan.
  • Die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe kann aus der Reaktionszone nach der für die 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindungen mit einer Carbonylgruppe vorstehend offenbarten Art und Weise gewonnen werden. Es wird bevorzugt, daß der erhaltene Extrakt vor einer weiteren Reinigung einem chromatographischen Reinigungsverf ahren, wie Flashchromatographie, unterzogen wird.
  • Falls die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe als eine freie Base vorliegt, kann sie durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus unterschiedlichen Lösungsmittelsystemen gereinigt werden. Eine geeignete Komination ist das Umkristallisieren aus Dichlormethan/Hexan, gefolgt von Isopropanol/Wasser. Eine Alternative ist das Umkristallisieren aus 2-Propanol/Hexan, gefolgt vom Umkristallisieren aus 2-Isopropanol. Falls die gewünschte 1,4- disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe als ihr Säureadditionssalz vorliegt, kann sie durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Methanol/Ethylacetat oder Methanol/Isopropanol, gereinigt werden.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von 1,4- disubstituierten Piperidinylverbindungen mit einer Hydroxymethylgruppe (d.h. X stellt in Formel I eine CHOH-Gruppe dar), ist das folgende Syntheseverfahren.
  • Die erste Stufe der Synthese besteht darin, wie vorstehend für die Formel IV beschrieben, eine 4-substituierte Piperidinylzwischenverbindung herzustellen. Diese Zwischenverbindung sollte zu dem 4-substituierten Piperidinylrest, der im Endprodukt auftritt, strukturell analog sein, mit der Ausnahme, daß X eine Carbonylgruppe darstellt. Die Zwischenverbindung der Formel IV wird dann einer Reduktion unterzogen, wobei der Carbonylsubstituent an der Position 4 des Piperidinylrings in eine Hydroxymethylgruppe überführt und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz des Reaktionsprodukts erzeugt wird. Diese Reduktion kann auf eine Art und Weise durchgeführt werden, die zu der vorstehend beschriebenen Reduktion analog ist.
  • Die reduzierte Zwischenverbindung wird dann, wie vorstehend für Formel V beschrieben und auf eine Art und Weise, die zu der vorstehend beschriebenen analog ist, mit einem Aralkylhalogenid umgesetzt, wobei die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe hergestellt wird.
  • Wenn es sich zum Beispiel bei der gewünschten 1,4- disubstituierten Piperidinylverbindung mit einer Hydroxymethylgruppe um N-[4-[Hydroxy[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid handelt, dann besteht die erste Stufe darin, die Zwischenverbindung der Formel IV, N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl-acetamid, herzustellen. Diese Zwischenverbindung wird dann reduziert, wobei N-[4-(4-Piperidinyl-hydroxymethyl)phenyl]-acetamid hergestellt wird.
  • Diese reduzierte Zwischenverbindung wird dann mit 1- Halogen-2-phenylethan umgesetzt, wobei N-[4-[Hydroxy[1-(2- phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid hergestellt wird.
  • Wenn die gewünschte 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung durch eine Oximgruppe an der Position 4 des Piperidinylrings substituiert ist (d.h. X stellt in Formel I C=N-O-A dar), kann die folgende Synthese verwendet werden.
  • Eine 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung wird hergestellt, indem man von einer Carbonylfunktion an der Position 4 des Piperidinylrings (d.h. X stellt in Formel I eine CO-Gruppe dar) ausgeht, die im übrigen zur der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit der Oximgruppe strukturell analog ist. Dies kann nach der vorstehend offenbarten Art und Weise ausgeführt werden.
  • Die 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe kann dann mit einem Hydroxylamin oder einem Alkoxyamin in Kontakt gebracht werden und dabei wird über eine nucleophile Additionsreaktion die gewünschte Piperidinylverbindung mit einer Oximgruppe an der Position 4 des Piperidinylrings hergestellt.
  • Das bei der Umsetzung verwendete Hydroxylamin oder Alkoxyamin kann durch die folgende Formel beschrieben werden:
  • NH&sub2;-O-A Formel VI
  • in der A ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt. In dem verwendeten Amin sollte der Rest A analog zu dem in dem gewünschten Produkt auftretenden Rest sein. Ebenso wird bevorzugt, daß die bei der nucleophilen Addition verwendete 1,4- disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe strukturell der gewünschten 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit einer Oximgruppe entspricht, da alle anderen Substituenten in dem Endprodukt beibehalten werden.
  • Die nucleophile Addition wird nach im Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt. Die 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe wird mit dem Hydroxyl- oder Alkoxyamin in Gegenwart einer schwachen organischen Base, wie zum Beispiel Ammoniumacetat, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionsteilnehmer zusammen für einen Zeitraum von 0,5 bis 5 Stunden in einem Temperaturbereich von 0-120ºC gerührt. Es wird bevorzugt, daß die 1,4-disubstituierte Piperidinylverbindung mit einer Carbonylgruppe und das Hydroxyl- oder Alkoxyamin in einer ungefähr äquimolaren Menge vorhanden sind.
  • Das gewünschte Oxim kann nach im Fachgebiet bekannten Verfahren aus der Reaktionszone gewonnen werden. Typischerweise wird die Reaktionszone mit einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, in Kontakt gebracht und die erhaltene wäßrige Schicht wird dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert. Das gewünschte Oxim befindet sich in der erhaltenen organischen Schicht. Das Säureadditionssalz des Oximprodukts kann wie Fachgebiet bekannt erzeugt werden, was typischerweise vor der Reinigung erfolgt.
  • Das Oxim kann ebenso nach im Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt werden. Wenn das Produkt als Hydrochloridsalz vorliegt, kann es zum Beispiel durch Umkristallisieren aus einem Methanol/2-Butanon-Lösungsmittelsystem gereinigt werden. Andere Lösungsmittelsysteme, die zur Verwendung mit anderen Säureadditionssalzen des Oximprodukts geeignet sind, sind für den Fachmann offensichtlich.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I, in denen Y ein Wasserstoffatom darstellt, unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, wird für deren Herstellung gegenwärtig das nachstehend beschriebene Syntheseverfahren verwendet.
  • Zuerst wird, wie für Formel I beschrieben, eine 1,4- disubstituierte Piperidinylverbindung hergestellt, die zu der gewünschten Verbindung strukturell analog ist, mit der Ausnahme, daß Y einen Rest CO(CH&sub2;)nCH&sub3; darstellt (d.h. ein Acetamid- Derivat). Dies kann nach den vorstehend diskutierten Verfahren erfolgen.
  • Dieses 1,4-disubstituierte Piperidinylacetamid-Derivat wird dann einer Hydrolyse unterzogen, die dazu dient, den Acetylrest zu entfernen, und die die gewünschte Verbindung, in der Y gleich H ist, ergibt. Es kann entweder eine saure oder basische Hydrolyse nach im Fachgebiet bekannten Verfahren verwendet werden. Falls X eine CHOH-Gruppe darstellt, sollte eine basische Hydrolyse verwendet werden.
  • Zum Beispiel kann die saure Hydrolyse durchgeführt werden, indem das Acetamid-Derivat mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, in Kontakt gebracht wird. Typischerweise ist die Mineralsäure in einer Konzentration von 0,5 bis 12 mol pro Liter vorhanden. Das Acetamid-Derivat wird innerhalb eines Zeitraums von 0,5 bis zu 12 Stunden in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100ºC in der sauren Umgebung gerührt.
  • Die gewünschte amino-substituierte Verbindung (d.h. Y ist gleich H) kann unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren gewonnen werden. Typischerweise wird bei Verwendung einer sauren Hydrolyse das Reaktionsmedium mit einer Base neutralisiert und dann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert.
  • Die Aminoverbindung kann ebenso unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren gereinigt werden. Die vorstehend erhaltene organische Schicht wird konzentriert und getrocknet. Das Konzentrat wird dann über Silicagel filtriert, indem mit Aceton eluiert wird. Der Eluent wird dann konzentriert bis ein Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird dann aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, umkristallisiert. Für den Fachmann sind andere Lösungsmittelsysteme offensichtlich.
  • Die Verbindungen der Formel I, einschließlich der Verbindungen, in denen Y einen Rest SQ(CH&sub2;)nCH&sub3; und X einen Rest CO oder CHOH darstellen, können auf verschiedenen Applikationswegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral oder parenteral (d.h. intravenös, intramuskulär oder subkutan) verabreicht werden.
  • Eine wiederholte tägliche Verabreichung der Verbindungen kann gewünscht sein und ist bezüglich der Menge der verwendeten Verbindung von den nachstehend aufgezeigten Bedingungen abhängig.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Cardioantiarrhythmiemittel geeignet. Sie können einem Patienten verabreicht werden, der eine arrhymtischen Episode erleidet, um die arrhymtische Episode zu beenden und um den Herzmuskel wieder zu einem normalen Sinusrhythmus zurückzubringen, oder die Verbindung kann prophylaktisch verabreicht werden, um das Auftreten von arrhythmischen Episoden zu verhindern.
  • Die Verbindungen der Formel I verlängern die Dauer des Aktionspotentials von Myocardialgewebe, wobei eine Verlängerung des Zeitraums der Widerstandsfähigkeit dieses Gewebes erzielt wird. Diese Verbindungen zeigen somit nach dem Klassifikationssystem von Vaughan Williams eine antiarhythmische Wirkung der Klasse III.
  • Ein Verfahren, um die antiarrhythmische Wirkung dieser Verbindungen aufzuzeigen, stellt das folgende Testprotokoll dar. Dieses Protokoll zeigt, welche Wirkung eine Verbindung auf das Aktionspotential von isoliertem Herzgewebe, wie der Purkinje- Faser eines Hundeherzens oder des papillenförmigen Muskels des Meerschweinchenherzens, hat.
  • Das Herz eines anästhesierten Hundebastards wird operativ entfernt und die Purkinje-Fasern werden von beiden Ventrikein abgetrennt. Alternativ werden papillenförmige Muskeln vom rechten Herzventrikel eines Meerschweinchens abgetrennt. Eine Purkinje-Faser oder ein papillenförmiger Muskel wird dann in ein Gewebebad gegeben, daß fortlaufend von modifizierter Tyrode's- Lösung durchströmt wird.¹
  • Die Elektrophysiologie des Herzgewebes wird mit herkömmlichen Glasmikroelektroden überwacht. Eine Mikroelektrode wird in eine Zelle in die Herzmuskelfaser eingebracht und eine Grundelektrode wird in dem Gewebebad plaziert. Zur Sichtbarmachung der Wellenformen des Aktionspotentials der Herzzelle wird ein herkömmliches Oszilloskop verwendet.
  • Die Herzmuskelfaser wird durch ein Paar Platinplatten, die in dem Gewebebad angeordnet sind, mit einer Frequenz von 1 Hz elektrisch angeregt. Diese Anregung wird etwa eine Stunde fortgesetzt, damit sich alle elektrophysiologischen Merkmale der Faser stabilisieren können.
  • Nach etwa 1 Stunde sollte die Faser ein stabiles Aktionspotential aufweisen, was durch die auf dem Oszilloskop angezeigte Wellenform nachgewiesen wird. An diesem Punkt werden die charakteristischen Kontrollaktionspotentiale aufgenommen und durch einen Computer analysiert.
  • Nach Erstellung eines Kontrollaktionspotentials wird die Testverbindung in die modifizierte Tyrode's-Lösung gegeben, so daß die Testverbindung in dem Gewebebad in einer Menge von 10&supmin;&sup8; bis zu 10&supmin;&sup5; mol/Liter vorhanden ist. Nachdem die Wirkung der Testverbindung einen stabilen Zustand erreicht hat, wird das Aktionspotential erneut aufgenommen und in der vorstehend beschriebenen Art und Weise analysiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die antiarrhythmische Eigenschaften der Klasse III besitzen, sind zur Behandlung einer Reihe antiarrhythmischer Zustände des Herzens geeignet. Zu typischen Beispielen antiarrhythmischer Zustände, die durch Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verbesserungsfähig sind, gehören Artriotachycardie, Vorhofflattern, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Arrhythmien und lebens-¹ Die modifizierte Tyrode's-Lösung hat die folgende Zusammensetzung (in mMol): NaCl 127,0; KCl 5,4; HaH&sub2;PO&sub4; 0,5; MgCl&sub2; 1,0; NaHCO&sub3; 23,8; Cacl&sub2; 1,8 und Glucose 11,1. Während die Lösung innerhalb eines pH- Bereichs von 7,3-7,4 gehalten wird, läßt man ein aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; bestehendes Gasgemisch durch die Lösung sprudeln.
  • bedrohende ventrikuläre Arrhythmien, wie ventrikuläre Tachycardie oder Kammerflimmern. Ebenso beugen diese Verbindungen sich wiederholenden Episoden der vorstehend erwähnten Arrhythmien vor.
  • Die benötigte Menge der Verbindung, um entweder eine arryhthmische Episode zu beenden oder dem Auftreten einer Episode vorzubeugen (d.h. eine antiarrhythmische Menge), variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung, von dem Patienten, von der Schwere des Leidens des Patienten, von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände und der einzelnen verwendeten Verbindung. Jedoch gilt als allgemeine Richtlinie, falls die Verbindung oral verabreicht wird, wird sie vorzugsweise innerhalb eines Dosierungsbereichs von etwa 1,0 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag verabreicht. Außerdem wird sie, falls sie parenteral verabreicht wird vorzugsweise innerhalb eines Dosisbereichs von 0,1 bis etwa 120 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag verabreicht.
  • Das Ansprechen des Patienten auf die Verbindung kann mittels eines EKG's oder jedes anderen Verfahrens, das herkömmlicherweise im Fachgebiet verwendet wird, überwacht werden.
  • Zusätzlich zu einer antiarrhythmische Wirkung in den vorstehend beschriebenen Dosen auf das Herzgewebe, steigern solche Verbindungen der Formel I, in denen Y einen Rest SO&sub2;(CH&sub2;)nCH&sub3; und X einen Rest CO darstellt, die Kontraktionskraft des Herzgewebes (d.h. eine herzstärkende Wirkung). Dies kann in vitro gezeigt werden, indem die Kontraktionskraft im papillenförmigen Muskel des Meerschweinchens gemessen wird.
  • Ebenso sind die Verbindungen der Formel I nicht narkotisch wirkende Analgetika. Die Verbindungen besitzen einen Wirkungsgrad, der ausreicht, um die Wahrnehmung von starken Schmerzzuständen, die im allgemeinen mit Leiden, wie asmetastatischem Carcinom, Myocardialinfarkten oder traumatischen Verletzungen verknüpft sind, zu hemmen.
  • Trotz des hohen Wirkungsgrads sind die Verbindungen nicht narkotisch. Das bedeutet, daß für sie kein Mißbrauchspotential, das mit den meisten Analgetika verbunden ist, vorhanden ist.
  • Eine Weise, den analgetischen Nutzen dieser Verbindungen zu zeigen, ist die Durchführung des folgenden Testprotokolls. 5 bis 10 Mäusen sollten 0,1 bis 200 mg/kg der Verbindung entweder subkutan oder intragastrisch verabreicht werden. Dreißig Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung sollten den Mäusen intraperitoneal 0,4 ml einer 0,25%igen Essigsäurelösung (v/v) verabreicht werden.
  • Fünf Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure sollten die Mäuse und auf Zeichen von Krümmen und Verzerren, die auf Schmerz schließen lassen, hin beobachtet werden.
  • Es wird angenommen, daß eine Verbindung eine deutliche analgetische Wirkung besitzt, wenn die Mäuse, denen diese Verbindung verabreicht wurde, während des Tests keine Zeichen von Schmerz (d.h. Krümmen und Verzerren) zeigen.
  • Eine Weise, die nicht narkotischen Eigenschaften dieser Verbindungen zu zeigen, stellt das folgende Testprotokoll dar.
  • Drei Mäusen sollte bis zu 800 mg/kg der gewünschten Verbindung intraperitoneal verabreicht werden. Dreißig Minuten später sollten die Mäuse auf eine heiße Platte, die auf eine Temperatur von 55ºC erwärmt wurde, gesetzt werden.
  • Es wird angenommen, daß eine Verbindung nicht narkotisch wirkt, wenn die Mäuse, von dem Moment an, an dem sie auf die heiße Platte gesetzt werden, innerhalb der ersten 20 Sekunden springen.
  • Die erforderliche Menge, um diese analgetische Wirkung zu erzielen, kann in Abhängigkeit von den einzelnen verwendeten Verbindungen, von der Schwere des Schmerzes des Patienten, von dem Patienten, von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände, von der Art der Verabreichung und von anderen Arzneimitteln, die dem Patienten verabreicht werden, stark variieren. Im allgemeinen jedoch erzielen die Verbindungen eine analgetische Wirkung in einem Dosierungsbereich von etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag, wenn sie parenteral verabreicht werden, und von etwa 2 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind auch Serotonin-5HT&sub2;- Antagonisten. Die Fähigkeit der Verbindungen den Wirkungen von Serotonin an dem 5HT&sub2;-Rezeptor entgegenzuwirken, können durch das folgende Protokoll gezeigt werden. In diesem Test werden 5HT&sub2;-Rezeptoren sowohl [³H]-Spiroperidol (eine Substanz, von der bekannt ist, daß sie eine nicht-spezifische Affinität für den Rezeptor besitzt) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Das Ausmaß, mit dem eine Abnahme der Bindung des [³H]-Spiroperidols an den Rezeptor auftritt, läßt auf die Affinität der Testverbindung für den 5HT&sub2;-Rezeptor schließen.
  • Zuerst sollte eine Suspension von 5HT&sub2;-Rezeptoren hergestellt werden. Gewebe der Großhirnrinde von Ratten wird in 30 Volumeneinheiten eiskaltem 50 mM Tris-Cl-Puffer, pH 7,7, unter Verwendung eines Polytrons (Einstellung 7 für 10 Sekunden) homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 40 000 x g und 4ºC 10 Minuten zentrifugiert. Das Pellet wird erneut in 30 Volumeneinheiten eiskaltem Puffer unter Verwendung eines Dounce-Homogenisators suspendiert und wie vorstehend zentrifugiert. Das Pellet wird schließlich erneut in 30 Volumenteilen Puffer suspendiert.
  • In Inkubationsröhrchen werden 0,2 ml der Rezeptor- Suspension, 100 ul einer 0,6 nM [³H]-Spiroperidollösung, 100 ul einer die Testverbindung enthaltenden Lösung (wobei die Testverbindung innerhalb eines Konzentrationsbereichs von 10&supmin;&sup5; bis 10-¹&sup0; mol pro Liter vorliegt) und ausreichend Puffer gegeben, um ein Endvolumen von 1,0 ml zu erhalten. Die Röhrchen werden dann bei 37ºC 15 Minuten inkubiert. Die Inkubation wird durch die Zugabe von 5 ml eiskaltem Puffer in die Teströhrchen schnell beendet und die gekühlte Suspension wird unter Vakuum über einen Glasfaserfilter filtriert.
  • Die Filter werden zweimal mit 5 ml kaltem Puffer gewaschen und dann werden die Filter in Szintillationphiolen überführt. Die Filter werden dann mittels Flüssig-Szintillationsspektrometrie in 8 ml Omniflor , das 5% Protosol enthält, analysiert.
  • Die spezifische Bindung von [³H]-Spiroperidol wird als der Überschuß im Vergleich den Blindversuchen, die mit 10 uM Methiothepin durchgeführt wurden, gemessen. Es wird angenommen, daß eine Testverbindung eine Affinität für den 5HT&sub2;-Rezeptor besitzt, wenn sie [³H]-Spiroperidol um einen Faktor von mindestens 15% verdrängt.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen in vivo dem 5HT&sub2;-Rezeptor entgegenzuwirken, kann mittels des folgenden Testprotokolls gezeigt werden.
  • Mindestens 5 Mäusen sollten von 0,1 mg/kg bis zu 200 mg/kg der Testverbindung verabreicht werden. Ungefähr 20 Minuten später werden dem Tier intraperitoneal 30 mg/kg 5- Methoxy-N,N-dimethyltryptamin (DMT) verabreicht. Für sechs Minuten, die direkt auf die Verabreichung von DMT folgen, wird für jedes Tier die Anzahl der Zuckungen des Kopfes gezählt. Es wird angenommen, daß das Fehlen von Zuckungen des Kopfes auf die Fähigkeit der Verbindung schließen läßt, in vivo dem 5HT&sub2;-Rezeptor entgegenzuwirken.
  • Der Dosierungsbereich, bei dem diese Verbindungen ihre Fähigkeit zeigen, die Serotoninwirkungen auf den 5HT&sub2;-Rezeptor zu hemmen, kann in Abhängigkeit von der betreffenden, zu verabreichenden Verbindung, von der betreffenden, zu behandelnden Erkrankung oder dem Zustand sowie seiner Schwere, von dem Patienten oder von dem Vorhandensein anderer zugrundeliegender Krankheitszustände, an denen der Patient leidet, und von anderen Medikationen, die dem Patienten gleichzeitig verabreicht werden, variieren. Im allgemeinen jedoch zeigen diese Verbindungen ihre Eigenschaften als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten in einem Dosierungsbereich von etwa 0,2 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten/Tag.
  • Da die Verbindungen Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten sind, sind sie zur Behandlung einer Reihe von Krankheitzuständen und Leiden geeignet. Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung von Angstzuständen, Variantangina, Anorexia nervosa, Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens (intermittierendem Hinken) und koronarer oder peripherer Gefäßkrämpfe geeignet. Diese Leiden und Erkrankungen werden gelindert, indem einem Patienten, der es benötigt, eine Verbindung der Formel I in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um diese Erkrankung oder dieses Leiden zu behandeln (d.h. eine anxiolytische Menge, eine anti-anginöse Menge, eine anti-anorexöse Menge, usw.). Diese Menge liegt innerhalb des Dosierungsbereichs, bei dem die Verbindungen ihre Eigenschaften als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
  • Die Verbindungen sind auch für die Behandlung von thrombolytischen Krankheiten geeignet. Wie dem Fachmann bekannt, kann eine Reihe von Leiden die primäre Aggregation (das anfängliche Zusammenballen) von Blutplättchen verursachen. Diese primäre Aggregation führt zur Freisetzung von Serotonin, was eine weitere Aggregation der Blutplättchen hervorruft. Diese weitere Aggregation regt die weitere Ausschüttung von Serotonin an. Somit entsteht ein Kreislauf, bei dem sich das Blutgerinnsel ausdehnen kann bis das Blutgefäß verstopft ist. Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I die weitere Aggregation der Blutplättchen, die sich typischerweise als das Ergebnis der Serotoninausschüttung ergibt, verhindert. Daher können die Verbindungen in einer anti-thrombotischen Menge prophylaktisch einem Patienten, der sie zur Verhinderung der Bildung von Thromben, die die Blutgefäße verstopfen können, benötigt, verabreicht werden. Diese anti-thrombotische Menge liegt innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs, bei dem diese Verbindungen ihre Wirkungen als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen. Typische Beispiele von Patienten, die von einer solchen Therapie einen Vorteil haben, sind Patienten mit Atherosklerose und Erkrankungen der Koronararterien, die durch Brustschmerzen (Angina pectoris) oder andere übliche Symptome gekennzeichnete, vorübergehende ischämischen Anfälle erleben und Patienten, die sich einer Thrombolyse mit Mitteln, wie Streptokinase oder Gewebeplasminogenaktivator, unterziehen, sowie Patienten, die sich einer Koronarbypassoperation unterziehen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind auch für die Behandlung von Fibromyalgie geeignet. Wie in dieser Anmeldung verwendet, bezeichnet Fibromyalgie einen chronischen Krankheitszustand, bei dem der Patient unter zahlreichen Symptomem leidet, wie zum Beispiel ausgedehnten, verallgemeinerten Skelettmuskelschmerzen, Schmerz, Müdigkeit, morgendliche Steifheit und eine Schlafstörung, die als eine Unzulänglichkeit des Stufe 4-Schlafs gekennzeichnet werden kann. Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer anti-fibromyalgetischen Menge erleichert oder lindert die Symptome, die der Patient erleidet. Eine antifibromyalgetische Menge liegt innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs, bei dem diese Verbindungen ihre Wirkungen als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von extrapyramidalen Symptomen verwendet werden, die häufig bei der Verabreichung von neuroleptischen Mitteln, wie Haloperidol, Chlorpromazin usw., als Begleiterscheinung auftreten. Diese extrapyramidalen Nebenwirkungen (EPS) können auf verschiedene Art und Weise in Erscheinung treten. Einige Patienten machen ein parkinson-ähnliches Syndrom durch, wobei sie an Muskelsteifheit und Zittern leiden. Andere leiden an Akathisia, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Patient das zwingende Bedürfnis hat, in ständiger Bewegung zu sein. Einige Patienten machen akute dystonische Reaktionen durch, wie Gesichtsgrimassen und Torticollis (schiefer Hals).
  • Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer dem EPS entgegenwirkende Menge erleichert oder lindert die Symptome, die der Patient erleidet. Die dem EPS entgegenwirkende Menge liegt innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosierungsbereichs, bei dem diese Verbindungen ihre Wirkungen als Serotonin-5HT&sub2;-Antagonisten zeigen.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet,
  • a) werden die Bezeichnungen Angstzustand, Variantangina, Anorexia nervosa, Raynaud-Syndrom und koronare Gefäßkrämpfe in der in der 27. Ausgabe des Dorland's Illustrated Medical Dictonary beschriebenen Art und Weise verwendet,
  • b) bezieht sich die Bezeichnung Patient auf einen Warmblüter, wie zum Beispiel Ratten, Mäuse, Hunde, Katzen, Meerschweinchen und Primaten, wie Menschen,
  • c) bezieht sich die Bezeichnung Arrhythmie auf jede Veränderung des normalen Rhythmus des Herzschlags. Wie ebenfalls in dieser Anmeldung verwendet, bezieht sich die Bezeichnung antiarrhythmisch auf eine Verbindung, die eine Arrhythmie entweder verhindern oder lindern kann,
  • d) bezieht sich die Bezeichnung analgetisch auf ein Mittel, daß das Schmerzempfinden entweder erleichtert oder lindert,
  • e) bezieht sich die Bezeichnung thrombolytische Krankheit auf die Bildung von Thromben, die die Blutgefäße verstopfen können,
  • f) bezieht sich die Bezeichnung Behandlung entweder auf das Erleichtern oder Lindern der Erkrankung oder des Zustands des Patienten,
  • g) bezieht sich der Ausdruck "Steigerung der Kontraktionskraft des Herzgewebes" auf die Fähigkeit der Verbindungen, die Stärke der Muskelkontraktionen, die innerhalb des Herzgewebes auftreten, zu steigern.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Pulvern, Suspensionen oder Emulsionen, formuliert werden. Bei festen Formen der Dosierungseinheit kann es sich um Kapseln des herkömmlichen Gelatinetyps, die zum Beispiel oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel und inerte Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke enthalten, oder um langzeitwirkende Zubereitungen handeln. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel I mit herkömmlichen Tablettengrundlagen, wie Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallsmitteln, wie Kartoffelstärke oder Algensäure, und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert werden. Flüssige Zusammensetzungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel gelöst wird, das auch Suspendierungsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel, wie sie im Fachgebiet bekannt sind, enthalten kann.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen, pharmazeutischen Träger gelöst werden und entweder als eine Lösung oder eine Suspension verabreicht werden. Beispielhaft für geeignete pharmazeutische Träger sind Wasser, Kochsalzlösung, Dextroselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann auch Konservierungsstoffe, Puffer usw., wie sie im Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
    • BEISPIEL 1
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise einer Zwischenverbindung der Formel IV, N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid, aufzuzeigen.
  • Zu 33,9 g N-Phenylacetamid (251 mmol) wurden 45 g AlCl&sub3; (338 mmol) gemischt. Dieses Gemisch wurde in einen 5 Liter-Rundkolben eingetragen, mechanisch gerührt und mit Dampf erwärmt bis eine dunkle, viskose Lösung erhalten wurde.
  • Zu dieser Lösung wurden nacheinander 46,0 g 4-Chlorcarbonylpiperidin-Hydrochlorid (250 mmol) und 90 g AlCl&sub3; (675 mmol) gegeben. Dieses lieferte eine dunkelrote Paste.
  • Die Paste wurde 15 Minuten mit Dampf erwärmt und dann wurden 100 ml 1,1,2,2-Tetrachlorethan dazugegeben, was eine transparente rote Lösung ergab. Diese Lösung wurde dann weitere 10 Minuten erwärmt.
  • Das Dampfbad wurde dann entfernt und die Umsetzung wurde durch die langsame Zugabe von 2 kg zerstoßenem Eis abgebrochen. Die Lösung wurde mit einer 50%igen NaOH-Lösung stark basisch gemacht. Diese kalte wäßrige Lösung wurde dann zweimal mit Toluol gewaschen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei sich ein gelber Feststoff ergab. Dieser Feststoff wurde in unter Rückfluß gehaltenem Ethylacetat bei 76ºC gewaschen und abfiltriert, wobei sich N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid (20 g) als ein leicht gelber Feststoff ergab.
  • Ein Teil dieses Produkts wurde auf die folgende Art und Weise in ein Additionssalz mit Chlorwasserstoffsäure überführt.
  • Zu 30 ml Methanol, das unter Argon bei 0ºC gerührt wurde, wurde mittels einer Syringebürette tropfenweise Acetylchlorid (0,95 ml, 0,86 g, 13,4 mmol) gegeben. Diese Lösung wurde dann tropfenweise zu 3,0 g des N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamids (12,2 mmol, vorstehend hergestellt), das in 50 ml Methanol gelöst war, gegeben.
  • Diese Lösung wurde dann auf Rückflußtemperatur erwärmt und mit 100 ml Ethanol, das unter Rückfluß gehalten wurde, verdünnt. Dieses Gemisch wurde dann auf ein Volumen von 75 ml konzentriert.
  • Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, was das Ausfallen der Zwischenverbindung N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid in Form des Monohydrochloridsalzes bewirkte. Es wurden 1,7 g N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid-Monohydrochlorid (6,0 mmol) erhalten, das einen Schmelzpunkt von 285ºC aufwies.
    • BEISPIEL 2
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung N-[4-[ [1-(2- Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid aufzuzeigen.
  • 13,0 g N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-acetamid (52,8 mmol) wurden auf die in Beispiel 1 offenbarte Art und Weise hergestellt und zu 9,62 g 1-Brom-2-phenylethan (52,0 mmol), 13,0 g K&sub2;CO&sub3; (94,1 mmol) und 150 ml N,N-Dimethylformamid gemischt. Dieses Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 16 Stunden bei 95ºC erwärmt.
  • Das Gemisch wurde dann auf 22ºC abgekühlt und das N,N- Dimethylformamid wurde durch Dekantieren von den Salzen entfernt. Das dekantierte N,N-Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer konzentriert, bis ein lederbrauner Feststoff erhalten wurde.
  • Dieser lederbraune Feststoff wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zur weiteren Aufarbeitung aufbewahrt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene organische Schicht wurde zur weiteren Reinigung aufbewahrt.
  • Die beiden, zuvor aufbewahrten organischen Schichten wurden dann über MgSO&sub4; getrocknet und an einem Rotationsverdampfer eingedampft, bis ein gelbes Öl erhalten wurde.
  • Das gelbe Öl wurde dann in 150 ml 2-Propanol, das auf Rückflußtemperatur erwärmt war, gelöst. Diese Lösung wurde dann bis zu einem Gesamtvolumen von 500 ml mit unter Rückfluß gehaltenem Hexan verdünnt.
  • Die Lösung wurde dann auf etwa 22ºC abgekühlt und filtriert. Es wurden 14,3 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid (40,8 mmol) erhalten.
  • Ein Teil dieses Produkts wurde auf die folgende Art und Weise in ein Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz überführt.
  • Zu 30 ml gerührtem Methanol, das auf 0ºC gekühlt war, wurde unter einer Argonatmosphäre tropfenweise über eine Syringebürette Acetylchlorid (0,9 ml, 0,99 g, 12,6 mmol) gegeben.
  • 4 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]- phenyl]-acetamid (8,3 mmol, vorstehend hergestellt) wurden in 600 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise die vorstehend beschriebene Lösung von HCL in Methylacetat/Methanol gegeben.
  • Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung 5 Minuten gerührt und dann mit einem Rotationsverdampfer bei einem vermindertem Druck bis zu einem Endvolumen von 80 ml konzentriert.
  • Dann wurde langsam Ethylacetat zu der Lösung gegeben, was das Ausfallen von rohem N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetamid-Monohydrochlorid bewirkte.
  • Der Niederschlag wurde dann in Methanol, das unter Rückfluß gehalten wurde, gelöst, mit Aktivkohle gemischt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol, das auf eine Temperatur von 82ºC erwärmt war, vermischt und die gewünschte Verbindung kristallisierte nach dem Abkühlen.
  • Das Produkt wurde abf iltriert und getrocknet, wobei sich 2,6 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]acetamid-Hydrochlorid, Schmp. 257ºC, ergaben.
    • Darstellungsbeispiel 1
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise einer Zwischenverbindung der Formel IV, N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid, aufzuzeigen.
  • 42,8 g N-Phenylmethansulfonamid (250 mmol) wurden in einem 5 Liter-Rundkolben mit 45 g AlCl&sub3; (338 mmol) gemischt und unter mechanischem Rühren mit Dampf erwärmt. Es wurde eine dunkle viskose Lösung erhalten.
  • Diese Lösung wurde mit 46,0 g 4-Chlorcarbonylpiperidin- Hydrochlorid (250 mmol) und 90 g AlCl&sub3; (675 mmol) gemischt, was einen dunkelbraunen Schlamm lieferte.
  • Dazu wurde 1,1,2,2-Tetrachlorethan (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten erwärmt.
  • Das Erwärmen wurde abgebrochen und die Umsetzung wurde durch die Zugabe von 4 kg zerstoßenem Eis abgebrochen. Es wurde ein grauer Niederschlag erhalten.
  • Der Niederschlag wurde mittels Filtration aufgearbeitet. Der erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Wasser und Ethylether gewaschen und dann an der Luft getrocknet.
  • Der erhaltene Feststoff wurde in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle vermischt und filtriert. Die Lösung wurde dann auf etwa 22ºC gekühlt, an diesem Punkt fiel das gewünschte Produkt aus der Lösung aus.
  • Das feste Material wurde abf iltriert und getrocknet, wobei sich 29,6 g N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (92,8 mmol), das einen Schmelzpunkt von 303-305ºC aufwies, ergab.
    • Darstellungsbeispiel 2
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung N-[4-[[1-(2- Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • 11,1 g N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (34,8 mmol), das auf die in Darstellungsbeispiel 1 offenbarte Art und Weise hergestellt wurde, wurden mit 6,5 g 1-Brom-2-phenylethan (35,2 mmol), 7,1 g KHCO&sub3; (71 mmol) und 100 ml N,N-Dimethylformamid gemischt.
  • Dieses Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 16 Stunden bei 90ºC erwärmt.
  • Das Gemisch wurde dann auf etwa 22ºC abgekühlt. Das N,N- Dimethylformamid wurde abdekantiert und unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer konzentriert, wobei ein lederbrauner Feststoff erhalten wurde.
  • Dieser lederbraune Feststoff wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde zur weiteren Reinigung aufbewahrt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene organische Schicht wurde zur weiteren Reinigung aufbewahrt.
  • Die organischen Schichten wurden vereinigt, dann über MgSO&sub4; getrocknet und an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft, was ein gelbes Öl ergab.
  • Das Öl wurde dann in Aceton gelöst und durch einen Filterkuchen aus Silicagel filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde anschließend zu einem Öl konzentriert, das dann mit auf Rückflußtemperatur erwärmtem 2-Butanon verdünnt wurde.
  • Die Butanon-Lösung wurde auf etwa 22ºC abgekühlt und filtriert, wobei sich gelbe Kristalle ergaben, die an der Luft getrocknet wurden.
  • Es wurden 3,2 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid (8,3 mmol) erhalten.
  • Methanol (1,5 ml) wurde mit 25 ml Ethylacetat gemischt und auf 0ºC gekühlt. Zu dieser Lösung wurde unter Argonatmosphäre tropfenweise über eine Syringebürette Acetylchlorid (0,73 ml, 0,66 g, 8,5 mmol) gegeben.
  • Nach 5 Minuten wurde diese Lösung zu den 3,2 g N-[4-[[1(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid (8,3 mmol, vorstehend hergestellt), die in 200 ml gerührten Ethylacetat gelöst waren, gegeben.
  • Diese Zugabe bewirkte das Ausfallen eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde durch Filtration aus der Lösung gewonnen und an der Luft getrocknet.
  • Der Feststoff wurde dann in etwa 100 ml unter Rückfluß gehaltenem Methanol gelöst, mit Aktivkohle gemischt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 2-Propanol gemischt und die gewünschte Verbindung wurde durch Umkristallisieren erhalten.
  • Es wurden 2,0 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl-methansulfonamid-Monohydrochlorid (4,7 mmol), das einen Schmelzpunkt von 117,5-118,5ºC aufwies, erhalten.
    • BESPIEL 3
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit Hydroxymethylgruppe N-[4-[Hydroxy-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methylphenyl]-acetamid aufzuzeigen.
  • 5,0 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid (auf die in Beispiel 2 beschriebene Art und Weise hergestellt) wurden mit 250 ml Methanol gemischt und dann auf 0ºC gekühlt. Unter Rühren der Lösung wurden 0,54 g Natriumborhydrid (14,3 mmol) dazugegeben. Die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt.
  • Es wurden zusätzliche 0,5 g Natriumborhydrid dazugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt.
  • Am nächsten Morgen wurden 100 ml Wasser zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens konzentriert. Das Konzentrat wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltenen organischen Schichten wurden zur weiteren Reinigung vereinigt.
  • Die organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter Verwendung eines Acetoneluenten durch einen Filterkuchen aus Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck mit einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff ergab.
  • Die gewünschte 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit Hydroxymethylgruppe wurde aus dem weißen Feststoff wie folgt erhalten: a) Umkristallisieren aus einem Dichlormethan/Hexan-Lösungsmittelsystem und b) nachfolgendes Umkristallisieren aus einem Isopropanol/Wasser-Lösungsmittelsystem. Die erhaltenen weißen Nadeln wurden bei 79ºC und 0,5 mm Hg 40 Stunden getrocknet.
  • Es wurden 1,44 g N-[4-[Hydroxy-[1-(2-phenylethyl)-4- piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid (3,7 mmol), das einen Schmelzpunkt von 173-174ºC aufwies, erhalten.
    • Darstellungsbeispiel 3
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit Hydroxymethylgruppe N-[4-[Hydroxy-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • 4,85 g N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid-Hydrochlorid (11,5 mmol), das auf die in Darstellungsbeispiel 2 offenbarte Art und Weise hergestellt wurde, wurden mit 500 ml Methanol gemischt und dann auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wurde gerührt und zu dieser Lösung wurden in 3 Portionen innerhalb der folgenden 3 Stunden 3,2 g Natriumborhydrid (84,6 mmol) gegeben.
  • Die Lösung wurde über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde zur weiteren Reinigung aufbewahrt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und die erhaltene organische Schicht wurde zur weiteren Reinigung aufbewahrt.
  • Die organischen Schichten wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und dann an einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff ergab.
  • Die gewünschte 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung mit Hydroxymethylgruppe wurde aus dem weißen Feststoff wie folgt rein dargestellt: a) Umkristallisieren aus einem 2- Propanol/Hexan-Lösungsmittelsystem und b) nachfolgendes Umkristallisieren aus 2-Propanol.
  • Dies lieferte 1,9 g N-[4-[Hydroxy-[1-(2-phenylethyl)-4- piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid (4,9 mmol), das einen Schmelzpunkt von 164,5-165,5ºC aufwies.
    • Darstellungsbeispiel 4
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise von N-[4-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • Die Zwischenverbindung N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid wurde auf eine Art und Weise hergestellt, die analog zu Darstellungsbeispiel l ist.
  • Eine Aufschlämmung aus N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (18,4 g, 57,6 mmol), 1-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-ethan (12,4 g, 57,6 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (11,5 g, 115 mmol) in N,N-Dimethylformamid (180 ml) wurde unter Argon 16 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das N,N-Dimethylformamid von den Salzen abdekantiert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem dunklen Öl konzentriert. Das Öl wurde zusammen mit den Salzen zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei sich ein gebrochen weißer Feststoff ergab (20,6 g). Der Feststoff wurde in Ethylacetat (600 ml) gelöst und mit HCl in Ethylacetat behandelt, wobei sich ein weißer Feststoff ergab (20,2 g). Der Feststoff wurde aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, wobei sich N- [4-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (16,5 g, 36,3 mmol) als weiße, glänzende Blättchen ergab; Schmp. 246-247ºC.
    • Darstellungsbeispiel 5
  • Zweck dieses Beispiels ist es, ein Herstellungsverfahren von N-[4-[[1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • Die Zwischenverbindung N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid wurde auf eine Art und Weise hergestellt, die analog zu Darstellungsbeispiel 1 ist.
  • Eine Aufschlämmung aus N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (12,3 g, 38,4 mmol), 1-Brom-2-(4-fluorphenyl)-ethan (7,8 g, 38,4 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (7,7 g, 77 mmol) in N,N-Dimethylformamid wurde unter Argon 16 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Dimethylformamid von den Salzen abdekantiert und die Lösung wurde zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde zusammen mit den Salzen zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereingten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl (18 g) ergab. Das Öl wurde in zwei Portionen zu 9 g aufgeteilt und nacheinander über Silicagel unter Elution mit Aceton:Ethylacetat, 1:4 chromatographiert, wobei sich ein Feststoff (11,0 g) ergab. Der Feststoff wurde in Methanol (200 ml) gelöst und mit HCl in Methanol behandelt. Die gesamte Lösung wurde eingedampft und der erhaltene gebrochen weiße Feststoff wurde aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert, wobei sich N- [4-[[1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]methansulfonamid (5,94 g) als weiße Kristalle ergaben, Schmp. 230-230,5ºC.
    • Darstellungsbeispiel 6
  • Zweck dieses Beispiels ist es, ein Herstellungsverfahren von N-[4-[Hydroxy-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-[4-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid (5,50 g, 13,2 mmol, die auf die in Darstellungsbeispiel 4 beschriebene Art und Weise hergestellt wurden) in Methanol (450 ml) wurde bei 0ºC auf einmal Natriumborhydrid (600 mg, 15,9 mmol) gegeben. Zwei zusätzliche Portionen von 600 mg Natriumborhydrid wurden nacheinander in Abständen von 1,5 Stunden dazugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem weißen Feststoff eingedampft und mit 200 ml verdünnter wäßriger HCl gemischt. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei sich ein gebrochen weißer Feststoff (5,2 g) ergab. Der Feststoff wurde über Silicagel unter Elution mit Aceton chromatographiert, wobei sich N-[4-[Hydroxy-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid (15,1 g, 12,2 mmol) als ein gebrochen weißer Feststoff ergab, Schmp. 40-48ºC.
    • Darstellungsbeispiel 7
  • Zweck dieses Beispiels ist es, ein Herstellungsverfahren von N-[4-[Hydroxy-[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • Zu einer gerührten Lösung aus N-[4-[[1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid (9,50 g, 23,5 mmol, die auf die in Darstellungsbeispiel 5 beschriebene Art und Weise hergestellt wurden) in Methanol (500 ml) wurde bei 0ºC auf einmal Natriumborhydrid (1 g, 26,5 mmol) gegeben. Drei zusätzliche Portionen von 1 g Natriumborhydrid wurden nacheinander in Abständen von 1 Stunde dazugegeben und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Feststoff wurde mit 200 ml verdünnter wäßriger HCl gerührt. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff (8,2 g) ergab. Der Feststoff wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei sich weiße Blättchen ergaben. Es zeigte sich, daß es sich bei den weißen Blättchen um [Hydroxy-[1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid, das ein Äquivalent Chloroform enthielt, handelte.
    • Darstellungsbeispiel 8
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise von N-[4-[[1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl-methansulfonamid-Monohydrochlorid aufzuzeigen.
  • Eine Aufschlämmung aus N-[4-(4-Piperidinylcarbonyl)phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (20,9 g, 65,6 mmol), 1-Brom-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethan (15,0 g, 65,5 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (13,1 g, 131 mmol) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Argon 16 Stunden bei 95ºC gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert und das Filtrat zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereingten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, auf ca. 100 ml eingedampft und über Silicagel (100 x 165 mm) mit Ethylacetat eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurde vereinigt und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich das Produkt (22,0 g, 47,1 mmol) als ein weißer Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in Methanol unter Rückfluß erwärmt und filtriert, wobei sich das gewünschte Produkt (15,0 g, 28,0 mmol) ergab, Schmp. 236-237ºC.
    • Darstellungsbeispiel 9
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise von N-[4-[[1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]phenyl]methansulfonamid-Monohydrochlorid aufzuzeigen. Eine Aufschlämmung aus N-[4-[[1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid- Monohydrochlorid (10,2 g, 21,8 mmol), das wie in Darstellungsbeispiel 8 hergestellt wurde, und Methanol (400 ml) wurde mit 8 Portionen Kaliumborhydrid (9,6 g, 178 mmol) über einen Zeitraum von drei Tagen behandelt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der pH wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf acht eingestellt. Diese wäßrige Lösung wurde konzentriert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei sich ein weißer Feststoff (7,9 g) ergab. Der Feststoff wurde über Silicagel (76 x 160 mm) unter Elution mit Aceton chromatographiert, wobei sich das gewünschte Produkt (4,8 g, 11,1 mmol) als ein weißer Feststoff ergab; Schmp. 72-73ºC.
    • Darstellungsbeispiel 10
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise von N-[4-[(Methoxyimino)[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-methansulfonamid aufzuzeigen.
  • Es wurde eine Lösung aus N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]-methansulfonamid-Monohydrochlorid (6,0 g, 14,2 mmol), das wie Darstellungsbeispiel 2 hergestellt wurde, Methoxyamin-Monohydrochlorid (3,0 g, 35,9 mmol) und Ammoniumacetat (120 g, 156 mmol) in Ethanol (90 ml) und Wasser (30 ml) hergestellt und 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, konzentriert und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt. Diese wäßrige Grundschicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich ein weißer Feststoff (6 g) ergab. Der Feststoff wurde aus Methanol/2-Butanon umkristallisiert, wobei sich das gewünschte Produkt (2,3 g, 10,8 mmol) als ein weißes kristallines Material ergab; Schmp. 234,0- 234,5ºC.
    • Darstellungsbeispiel 11
  • Zweck dieses Beispiels ist es, eine Herstellungsweise der 1,4-disubstituierten Piperidinylverbindung der Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom (H) darstellt, aufzuzeigen.
  • Es wurde eine Lösung aus N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid (32, 1 g, 91,6 mmol), konz. Chlorwasserstoffsäure (300 ml) und Ethanol hergestellt und 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 50%iger NaOH (200 g) behandelt, konzentriert und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), konzentriert und über einen Filterkuchen aus Silicagel (unter Elution mit Aceton) filtriert. Das Elutionsmittel wurde konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich 4-Aminophenyl[1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methanon als lederfarbene Spieße (20,3 g, 72%) ergaben; Schmp. 171-172ºC.
    • Darstellungsbeispiel 12
  • Dieses Beipiel zeigt ein weniger bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Piperidinylverbindung der Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom (H) und X eine CHOH-Gruppe darstellt. Dabei wurde die Carbonylverbindung des Ausgangsmaterials reduziert und die Acetamidgruppe konnte in situ hydrolysieren, im Vergleich mit der Durchführung der Reduktion und der Hydrolyse in einzelnen Stufen.
  • Zu N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid (40,0 g, 114 mmol) in Methanol (900 ml) wurde innerhalb von 6 Stunden in kleinen Portionen Kaliumborhydrid (16 g, 300 mmol). Dazu wurde Wasser (200 ml) gegeben und die Lösung wurde 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;)&sub1; filtriert und konzentriert. Das erhaltene Material wurde über Silicagel unter Elution mit 10%igem Methanol in Chloroform chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wobei sich α-(4-Aminophenyl)- 1-(2-phenylethyl)-4-piperidin-methanol als ein weißer Feststoff (7,5 g, 21%) ergab; Schmp. 129-130ºC.

Claims (19)

1. Verbindung der Formel:
in der Y einen Rest CO(CH&sub2;)nCH&sub3; darstellt, wobei n eine ganze Zahl mit dem Wert 0-3 bedeutet; X einen Rest CO, CHOH oder C=N-O-A darstellt, wobei A ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet; R entweder Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Wasserstoff bedeutet, oder R einen zweiwertigen Substituenten darstellt und durch einen 3,4- Methylendioxy- oder einen 3,4-Ethylendioxysubstituenten wiedergegeben wird, wobei bis zu 3 solcher Subsituenten an dem bezeichneten Phenylring auftreten können, wenn R einen einwertigen Substituenten darstellt; m eine ganze Zahl mit dem Wert 1-5 bedeutet; sich der Rest NHY entweder an der Position 2 oder 4 des bezeichneten Phenylrings befindet; sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X einen Rest C=N-O-A darstellt.
3 Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[4-[[1-(2-Phenylethyl)-4- piperidinyl]carbonyl]phenyl]-acetamid und N-[4-[Hydroxy[1- (2-phenylethyl)-4-piperidinyl]methyl]phenyl]-acetamid.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der Y, R und m wie in Anspruch 1 definiert sind; sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, umfassend:
a) Durchführen einer Friedel-Crafts-Acylierung zwischen den Verbindungen der Formeln: Formel II Formel III
wobei Y wie vorstehend definiert ist und Z ein Halogen darstellt, und
b) Umsetzen des in Stufe (a) erhaltenen Produkts mit:
wobei R und m wie vorstehend definiert sind und Z aus Br, Cl oder I ausgewählt ist; und
c) gegebenenfalls Erzeugen des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes des Reaktionsprodukts.
5 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
in der Y, R und m wie in Anspruch 1 definiert sind; sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, umfassend:
a) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
in der Y, m und R wie vorstehend definiert sind; oder
b) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
in der Y wie vorstehend definiert ist; und Umsetzen des reduzierten Produkts mit:
wobei R und m wie vorstehend definiert sind und Z aus Br, Cl oder I ausgewählt ist; und
c) gegebenenfalls Erzeugen des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes des Reaktionsprodukts.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel:
in der Y, R, A und m wie in Anspruch 1 definiert sind; sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, umfassend:
a) Durchführen einer nucleophilen Additionsreaktion zwischen den folgenden Verbindungen:
wobei Y, m, A und R wie vorstehend definiert sind; und
b) gegebenenfalls Erzeugen des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes des Reaktionsprodukts.
7. Arzneimittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 enthält.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Beendigung von Herzarrhytmien.
10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Erleichterung oder Linderung von Schmerz bestimmt ist.
11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Erleichterung oder Linderung von Angstzuständen bestimmt ist.
12. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Variantangina bestimmt ist.
13. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Anorexia nervosa bestimmt ist.
14. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung des Raynaud-Syndroms bestimmt ist.
15. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von koronaren Gefäßkrämpfen bestimmt ist.
16. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von thrombolytischer Krankheit bestimmt ist.
17. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Fibromyalgie bestimmt ist.
18. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von extrapyramidalen Nebenwirkungen, die mit der neuroleptischen Therapie einhergehen, bestimmt ist.
19. Verwendung einer Verbindung nach Anpruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Variantangina, thrombolytischer Krankheit oder koronaren oder peripheren Gefäßkrämpfen.
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PH (1) PH27519A (de)
PT (1) PT89249B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法
ZA891901B (en) * 1988-03-17 1989-11-29 Merrell Dow Pharma Method for the treatment of the extrapyramidal side effects associated with neuroleptic therapy
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
ES2067937T3 (es) * 1990-06-01 1995-04-01 Merrell Dow Pharma (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
EP0661266A1 (de) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituierte cyclische Aminverbindungen als 5HT2 Antagonisten
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
DE19939756A1 (de) * 1999-08-21 2001-02-22 Merck Patent Gmbh Piperidinalkohole
KR100815772B1 (ko) 2000-02-29 2008-03-20 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 신규 고리상 아미드 유도체
AR036882A1 (es) * 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
DE102004010132A1 (de) * 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
ZA864772B (en) * 1985-07-02 1987-02-25 Merrell Dow Pharma Novel chemical compounds
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
US4870083A (en) * 1987-11-24 1989-09-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1,4-Disubstituted-piperidinyl compounds useful as analgesics and muscle relaxants
JPH02138214A (ja) * 1987-12-10 1990-05-28 Merrell Dow Pharmaceut Inc 不安を治療する方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK698088D0 (da) 1988-12-15
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ES2076155T3 (es) 1995-11-01
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FI885827A0 (fi) 1988-12-16
HU202493B (en) 1991-03-28
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NO885607L (no) 1989-06-19

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