DE3854938T2 - 4-Phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido)piperidin-Derivate - Google Patents

4-Phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido)piperidin-Derivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Phenyl-4-[N-(2-fluorphenyl)amido] piperidin, Derivate und Verfahren und Zusammensetzungen, die solche Verbindungen verwenden. Insbesondere ist gefunden worden, daß diese neue Klasse von Verbindungen wünschenswerte analgetische und anästhetische Eigenschaften besitzt.
  • Eine Anzahl von Patenten offenbart bestimmte N-Phenyl-N-(4- piperidinyl)amide mit analgetischer Aktivität. Zum Beispiel sind einige solcher Verbindungen in den US-Patenten 3 164 600 und 3 998 834 offenbart. P. Janssen offenbart in der US-PS 3 164 600 solche Verbindungen, in denen die 4-Stellung des Piperidinrings mit einem niedrigen Alkyl substituiert ist. Das letztere Patent offenbart keine Verbindungen, bei denen die 4-Piperidin-Stellung eine Phenylgruppe trägt. Dasselbe gilt für die EP-A- 0 160 422, die N-Phenyl-N-(4-piperidinyl) amide offenbart, bei denen die 4-Piperidin-Stellung mit einer Methoxymethyl- oder einer Carboxylatgruppe substituiert ist, sowie für die N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amide mit einer Methoxymethylgruppe in der 4-Piperidin-Stellung, die in dem Aufsatz von F.Janssens et al. in J. Med. Chem. 1986, 29, 2290-2297 offenbart sind.
  • Gemäß dem Aufsatz von 5. McElvain et al. in JACS, Bd 80 (5. August 1958) führt ein Wechsel in der 4-Stellung bestimmter substituierter Piperidine zu weniger oder keiner analgetischer Aktivität. Zum Beispiel lehren Mcelvain et al., daß beim Übergang von Methyl zu Butyl keine sichtbare Wirkung auf das Ausmaß der Analgesie auftritt und der 4-Phenylsubstituent keine ausgeprägte Wirkung hat.
  • Es wurde jetzt gefunden, daß sehr wünschenswerte narkotische agonistische (d.h. analgetische) Eigenschaften geschaffen werden durch Verbindungen der Formel:
  • deren optisch aktive Isomere und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. In der obigen Formel (I) bedeuten R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und L (4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl oder (4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung hat die Formel
  • ihre optisch aktive Isomere und/oder ihre pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und L die (4-Ethyl-4,5- dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethylgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hoch wirksame analgetische und anästhetische Eigenschaften. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ermbglichen ein schnelles Wiedererwachen einschließlich eines frühen Wiedererlangens der Muskelkoordination, wenn sie Säugern verabreicht werden.
  • Die Atmungsverminderung während der Verwendung ist relativ niedrig oder nicht vorhanden, verglichen mit allgemein bekannten intravenösen Anästhetika, wie zum Beispiel Fentanyl. Die Verminderung des Pulsschlags und des arteriellen Drucks ist ebenfalls geringer. Die vorliegenden Verbindungen sind daher sicherer, insbesondere wenn ein Patient eine Koronarschwäche haben kann.
  • Beispiele für geeignete R-Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl. Bevorzugte R-Gruppen sind Methyl und Ethyl.
  • Die Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen können verzweigt oder unverzweigt sein mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und am bevorzugsten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder der therapeutisch oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze vorliegen mit einer geeigneten Säure, wie einer anorganischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder ähnliche, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure und ähnliche Säuren. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Chloride und Oxalate oder Citrate. Diese Säureadditionssalze können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit der passenden Säure.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit wenigstens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom können als optisch aktive isomere Formen vorkommen. Solche isomeren Formen können aus den racemischen Mischungen mit den Fachleuten bekannten Techniken isoliert werden. Einige erfindungsgemäße Verbindungen können auch cis/trans-Isomere haben.
  • Die als freie Base hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden unter Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete Träger für die freien Basen umfassen Propylenglykol-Alkohol-Wasser, isotonisches Wasser, steriles Wasser für Injektionen, USP, Emulphor -Alkohol-Wasser, Cremophor-EL oder andere Fachleuten bekannte Träger.
  • Die als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden, um eine pharmazeutische Zubereitung zu schaffen. Geeignete Träger für die Säureadditionssalze können eine isotonische wäßrige Lösung oder steriles Wasser für Injektionen, USP, allein oder in Kombination mit anderen lösenden Agentien, wie Ethanol, Propylenglykol oder andere herkömmliche den Fachleuten bekannte lösende Agentien sein. Natürlich wird der Träger variieren in Abhängigkeit von der für die pharmazeutische Zubereitung gewünschten Verabreichungsart, wie es im Stand der Technik üblich ist. Ein bevorzugter Träger ist eine isotonische wäßrige Lösung, die 0,0001 mg/ml bis 0,5 mg/ml wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält in Abhänigkeit von der Pharmakologie der einzelnen in der Formulierung verwendeten Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Säuger, z.B. Tiere oder Menschen, in wirksamen Mengen verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Die Verbindungen können intravenös, intramuskulär oder subkatan in den zuvor beschriebenen Trägern verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch oral, sublingual, rektal oder transkutan verabreicht werden mit einem für die Verabreichungsart geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger, wie es im Stand der Technik üblich ist.
  • Wie oben ausgeführt, wird eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Da die Aktivität der Verbindungen und die Tiefe der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren, ändert sich auch die verwendete Dosierungshöhe der Verbindung. Die tatsächlich verabreichte Dosierung wird durch solch allgemein anerkannte Faktoren bestimmt, wie das Gewicht des Patienten oder die Idiosynkrasien des betreffenden Patienten. Daher kann die Dosierungseinheit für einen bestimmten Patienten (Mann) so niedrig wie 0,00005 mg/kg sein, die der Praktiker zur gewünschten Wirkung titrieren kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man von bekannten Piperidonen, wie unten gezeigt, ausgeht:
  • Piperidone können nach analogen Verfahren hergestellt werden, wie sie von A.H. Becket, A.F. Casey und G. Kirk in J.Med. Pharm. Chem., Bd 1, 37 (1959), von C.R. Ganellin und R.G. Spickch in J. Med. Chem., Bd. 8, 619 (1965), von P.M. Carabateas und L. Grumbach in J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 913 (1962) oder in dem US-Patent 4 584 303 offenbart sind.
  • In einem Beispiel eines erfindungsgemäßen Verfahrens kann L-Piperidon mit 2-F-Phenylamin umgesetzt werden und die entstehende Schiffsche Base kann weiter mit Phenyllithium umgesetzt werden unter Bildung des 4-Phenyl-4-(N-2-fluorphenyl) amino-piperidinderivats. Das folgende Reaktionsschema stellt solch ein Verfahren dar:
  • Die letztere Verbindung kann rnit dem geeigneten Säurehalogenid, z.B. R(COCl), oder Anhydrid (RCO)&sub2;O umgesetzt werden, um die geeignete R-CO-Gruppe am Aminostickstoff, wie folgt einzuführen.
  • L kann ursprünglich Phenylmethyl sein und ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, anschließend die Benzylgruppe abzuspalten und durch die gewünschte L-Gruppe zu ersetzen. Wenn man von 1-Phenylmethyl-4- piperidon ausgeht, können zum Beispiel die erfindungsgemäßen Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: (Katalysator)
  • Ein alternatives Verfahren zum Ersatz der L-Gruppe beinhaltet die Verwendung von alpha-Chlorethyl-chlorformiat, um die Debenzylierung durchzuführen, gefolgt von einer Methanolyse.
  • Die geeignete L-Gruppe kann dann eingeführt werden durch Umsetzung der letzteren Verbindung mit einem passenden reaktionsfähigen Molekül LX, in dem X zum Beispiel Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod ist, wie zum Beispiel unten dargestellt:
  • Die Umsetzung von LX kann in einem organischen Lösemittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril, in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie einem Alkalicarbonat, durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch über ein Nitrilzwischenprodukt nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Die übrigen Schritte können, wie oben gezeigt, ablaufen.
  • Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung erläutern.
    • Vorbereitendes Beispiel 1
  • 1-Benzyl-4-piperidon (61,50 g, 325 mmol, Aldrich 99 %+) und 2-Fluoranilin (37,80 g, 340 mmol, Aldrich 99 %) wurden in 300 ml Toluol zusammengebracht und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (1 g, Aldrich 99 %) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Argon am Rückfluß gekocht, wobei Wasser in einer Dean-Stark Falle abgetrennt wurde. Nach 18 h am Rückfluß war die theoretische Menge Wasser (5,8 ml) gesammelt und aus der Falle geleert. Annähernd 150 ml Toluol wurden aus der Reaktionsmischung abdestilliert und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur unter Argon abgekühlt. Die entstandene viskose dunkelorange Lösung von folgender roher Schiffscher Base wurde erhalten.
    • Vorbereitendes Beispiel 2
  • Die rohe Schiffsche Base/Toluol Lösung von Beispiel 1 (325 mmol) wurde als ein langsamer Strom durch eine Kanüle mit großer Bohrung zu einer kalten (0ºC) Lösung von 2,0 M Phenyllithium in Cyclohexan/Ethylether 7:3 (325 ml, 650 mmol, Aldrich) unter Argon gegeben. Die Zugabe war nach 20 min beendet, und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC zusätzliche 0,5 h gerührt. Die Umsetzung wurde durch langsame tropfenweise Zugabe von 300 ml Wasser (exotherm) unter Rühren und Kühlen gestoppt. Die zweischichtige Lösung wurde dann 0,5 h gerührt, um Feststoffe zu lösen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 125 ml Teilen Toluol extrahiert. Die 3 organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert unter Bildung des gewünschten Diamins (Rf 0,6 EtOAc/Hex) als einem dunkelbraunen Öl. Das Öl wurde auf eine Säule mit 4" Durchmesser, die mit 900 g Silica 60 (230-400 mesh) gefüllt war,/gegeben, und die Säule wurde mit 1:10 EtOAc/Hex eluiert unter Bildung des folgenden Diamins als einem gelben Öl, das sich beim mehrtägigen Stehen verfestigte (60,33 g, 51,5 %).
  • 1-Benzyl-4-phenyl-4-[N-(2-flourphenyl)] piperidin.
  • Fp: 101-102ºC
  • %CHN
  • Berechnet % C (79,74) % H (7,25) % N (7,75)
  • Gefunden 79,75 6,98 7,82
  • NMR 7,80-5,90 (komplex, 14H), 4,5 (br s, 1H),
  • 3,5 (5, 2H),
  • 3,00-1,90 (komplex, 8H)
  • Das Diamin kann, wie folgt, kristallisiert werden. Das feste Diamin (219,37 g) wurde in 600 ml Hexan unter Rühren suspendiert, und das Hexan wurde zum Kochen erhitzt. Die klare schwach gelbe Lösung wurde langsam über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt unter Bildung von Zusammenballungen von langen Nadeln zusammen mit großen festen Kristallen am Boden des Kolbens. Die kristallinen Feststoffe wurden filtriert, mit kaltem Hexan gewaschen und im Vakuumofen getrocknet (1 h, 50ºC) unter Bildung schwach gelber Kristalle von reinem Diamin. Die Wiedergewinnung betrug 147,87 g (67,4 %).
    • Vorbereitendes Beispiel 3
  • 40,95 g (113,6 mmol) des Diamins von Beispiel 2 wurden in 500 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und 100 ml (1,15 mol) Propionylchlorid wurden rasch tropfenweise zugegeben. Annähernd 3 Minuten nach der Zugabe des Säurechlorids wurde die Reaktionsmischung trüb und verwandelte sich in eine dicke weiße Paste. Das Rühren wurde fortgesetzt, und die Reaktionsmischung wurde zum leichten Rückfluß erhitzt. Nach einem Rückfluß über Nacht wurde die Reaktionsmischung weniger viskos und ließ sich leichter rühren. Der Rückfluß wurde zwei Wochen lang fortgesetzt, wobei kleine Proben im Abstand von jeweils wenigen Tagen entnommen wurden, um durch DC das Verschwinden des Ausgangsdiamins zu überwachen. Nach 15 Tagen am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung klar, und die jetzt goldgelbe Lösung wurde noch einen Tag am Rückfluß gekocht, wobei sich praktisch kein verbliebenes Ausgangsdiamin zeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und wurde langsam tropfenweise (exotherm) zu einer kalten Lösung von 10 %iger NaOH (insgesamt 2,5 mol NaOH) unter Rühren gegeben. Die zweischichtige Lösung wurde stark einige Stunden gerührt mit anschließender Abtrennung der organischen Schicht, die über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert wurde unter Bildung des folgenden Amins als ein bernsteinfarbiges Glas (50,58 g, enthält anhaltendes Lösemittel, Ausbeute 95 %).
  • 1-Benzyl-4-phenyl-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidin
  • NMR: 7,90-7,00 (m, 14H), 3,30 (s, 2H), 3,25-1,50 (komplex, 10H), 0,80 (t, 3H)
    • Vorbereitendes Beispiel 4
  • Das Amid von Beispiel 3 (29,7 g, 71,3 mmol) wurde in 400 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und im Eisbad unter Argon gekühlt. 1-Chlorethyl-chlorformiat (12 g, 83,9 mmol) wurde tropfenweise zu der kalten Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 15 min gerührt mit ansohließendem Erwärmen auf Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 h am Rückfluß wurde der Rückflußkühler gegen einen Destillieraufsatz ausgetauscht, und es wurde annähernd 3/4 des Lösemittels abdestilliert. Die verbliebene Reaktionsynischung wurde mit 200 ml Methanol verdünnt und bis zum Rückfluß 5 h erhitzt mit nachfolgendem Kühlen und Rühren über Nacht auf Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand in 0,5 N HCl (1000 ml) aufgenommen. Die wäßrige Lösung wurde zweimal mit 300 ml Teilen Ethylether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 25 %iger NaOH alkalisch gemacht und mit Cloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und konzentriert unter Bildung der folgenden nor-Verbindung (18,62 g, 80 %).
    • Beispiel 1
  • 1-[2[(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4- phenyl-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidin.
  • Die im vorbereitenden Beispiel 4 erhaltene nor-Verbindung (24,5 g, 75,41 mmol) wurde in 250 ml Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung wurde K&sub2;CO&sub3; (24 g) gegeben, gefolgt von einem Bromethyl-tetrazoleinon, speziell 1-(2-Bromethyl)-4-ethyl- 1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on (17,77 g, 80,38 mmol). Die Reaktionsmischung wurde dann zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Tagen am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde auf einer Säule mit 350 g Silica 60 (230-400 mesh) chromatographiert, wobei zum Eluieren 2:1 EtOAc/Hex verwendet wurde. Die Fraktionen wurden mit DC überwacht. Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten (Rf 0,2 2:1 EtOAc/Hex), wurden vereinigt und konzentriert unter Bildung von 25,8 g der folgenden Verbindung (73,6 %) als ein hellbraunes Öl. Dieses Öl kann aus heißem t-Butylmethylether, falls gewünscht, wie folgt kristallisiert werden.
  • Die Verbindung (53,04 g, 113,68 mmol) wurden in 1500 ml Ethylether gelöst mit 300 ml zugesetztem Toluol, um die Löslichkeit zu erhöhen. Diese Lösung wurde unter Argon gerührt, und frisch hergestelltes HCL-Etherat (1 g HCl/50 ml) wurde tropfenweise sehr langsam zugegeben, um jeden örtlichen Überschuß an HCl in der Lösung zu vermeiden. Der pH der Lösung wurde mit ph-Papier überwacht, und die Zugabe von HCl-Etherat wurde beendet, als die Lösung gerade sauer wurde. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Das flockige weiße Pulver wurde dann in 450 ml t-Butylmethylether suspendiert und zum Kochen erhitzt. Methanol (50 ml) wurde zu der heißen Lösung zugegeben, um die Feststoffe zu lösen. Die jetzt klare Lösung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt mit anschließender dreitägiger Kühlung. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit Ethylether gewaschen und im Vakuumofen (über Nacht bei 80ºC) getrocknet unter Bildung von 49,76 g weißem Feststoff, Fp. 199-201ºC.
  • % C H N - Analyse des Oxalatsalzes Fp. 200ºC.
  • Berechnet % C (58,26) % H (5,97) % N (15,10)
  • Gefunden 58,24 5,91 15,03
  • NMR: 7,90-7,00 (m, 9H), 4,30-3,80 (m, 4H), 3,50-1,70 (komplex, 12H), 1,35 (t, 3H), 1,85 (t, 3H)
    • Beispiel 2
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung wurde auf ihre analgetischen und entgegenwirkenden Eigenschaften untersucht. Insbesondere wurde das Säureadditionsoxalatsalz der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung in sterilem Wasser für Injektionen, USP, gelöst, um eine Lösung zu bilden, deren Konzentration von 0,00001 mg/ml bis 5 mg/ml variierte. Die Lösung wurde intravenös in eine Mäuseschwanzvene verabreicht.
  • Der ED&sub5;&sub0; Wert wurde aus dem Mäuse-Analgesietest mit einer heißen Platte (58ºC) erhalten, der in Domer, Floyd R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, Seite 283 ff beschrieben ist. Die unten aufgeführte Verbindung wurde mit diesem Verfahren untersucht, und es wurde gefunden, daß sie die unten angegebene analgetische Wirksamkeit hat. Verbindung Fp ºC Analgetische (ED&sub5;&sub0;) mg/kg Wirksamkeit Maus 1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-phenyl-4- [N-(2-fluorphenyl) propionamido] piperidiniumchlorid

Claims (11)

1. Verbindung der Formel (1)
und/oder deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und L (4,5-Dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl oder (4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl bedeuten.
2. Verbindung oder Säureadditionssalz nach Anspruch 1, in der bzw. dem R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindung oder Säureadditionssalz nach Anspruch 1 oder 2, in der bzw. dem R eine Methyl- oder Ethylgruppe ist.
4. 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]- 4-Phenyl-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamid]piperidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz von ihm.
5. Analgetische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder eines Additionssalzes nach jedem vorausgehenden Anspruch und einen nicht toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
6. Verbindung oder Additionssalz nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als ein Analgetikum.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem eine Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel LX umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung der Formal (I) oder bei dem eine Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der Formal RCOX oder (RCO)&sub2;O umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung der Formel (I), wobei R und L die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X ein Radikal ist, das mit dem entsprechenden Wasserstoffradikal unter Bildung von HX reagiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Verbindung der Formel (III) gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung der Formel
unter Bildung einer Schiffschen Base und dann die Schiffsche Base in die Verbindung der Formel (III) umgewandelt wird durch Umsetzung mit einem Reagens, das wirksam ist zur Einführung der Phenylgruppe als einen Substituenten in die 4-Stellung des Piperidinringes.
9. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Verbindung der Formel (II) gebildet wird durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (V)
oder durch ihre Umsetzung mit alpha-Chlor-ethyl-chlorformiat gefolgt von einer Methanolyse.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 durch Umsetzung eines Piperidons der Formel (IV)
mit einem Amin der Formel
und einem anorganischen Cyanid unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI)
welche Verbindung dann umgesetzt wird mit einem Phenylierungsmittel, um die Nitrilgruppe durch eine Phenylgruppe zu ersetzen und dadurch die Verbindung der Formel (I) zu bilden, wobei L und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
11. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei dem eine Verbindung oder ein Additionssalz nach jedem der Ansprüche 1 bis 4 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger zusammengebracht wird.
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