DE69733362T2

DE69733362T2 - Verbindungen mit analgetischer wirkung

Info

Publication number: DE69733362T2
Application number: DE69733362T
Authority: DE
Inventors: Daniel Delorme; Edward Roberts; Zhongyong Wei
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2006-02-02
Anticipated expiration: 2017-12-10
Also published as: US6693117B2; SK76299A3; NZ336029A; ID22074A; HK1022689A1; KR100549144B1; EE9900256A; TR199901417T2; ES2241060T3; AU5351298A; SK283211B6; US20010021715A1; DE69733362D1; US7312336B2; CA2274074C; ATE296288T1; NO993022D0; NO313670B1; US6455545B2; CN100519528C

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Therapie und insbesondere zur Behandlung von Schmerzen.
Hintergrund und Stand der Technik
Man hat festgestellt, daß der δ-Rezeptor bei vielen körperlichen Funktionen wie z.B. in Kreislauf- und Schmerzsystemen eine Rolle spielt. Liganden für den δ-Rezeptor könnten daher eine potentielle Verwendung als Analgetika und/oder als Mittel gegen Bluthochdruck finden. Weiterhin wurde gezeigt, daß Liganden für den δ-Rezeptor immunmodulatorische Wirkungen haben.
Wenigstens drei verschiedene Populationen von Opioidrezeptoren (μ, δ und κ) sind inzwischen gut charakterisiert, und alle drei treten sowohl bei zentralen als auch bei peripheren Nervensystemen vieler Spezies einschließlich des Menschen in Erscheinung. In verschiedenen Tiermodellen wurde bei Aktivierung eines oder mehrerer dieser Rezeptoren eine analgetische Wirkung beobachtet.
Mit nur wenigen Ausnahmen sind die gegenwärtig verfügbaren selektiven opioiden δ-Liganden peptidisch und für eine Verabreichung auf systemischem Wege ungeeignet. Seit einiger Zeit stehen einige nichtpeptidische δ-Antagonisten zur Verfügung (siehe den Übersichtsartikel von Takemori und Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). Diese Verbindungen, beispielsweise Naltrindol, haben den Nachteil einer relativ geringen (d.h. < als 10-fachen) Selektivität für den δ-Rezeptor gegenüber dem μ-Rezeptor und zeigen keine analgetische Wirkung, eine Tatsache, die die Notwendigkeit, hochselektive nichtpeptidische δ-Liganden zu entwickeln, unterstreicht.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe war daher, neue Verbindungen mit besserer analgetischer Wirkung, jedoch auch mit einem im Vergleich zu den gegenwärtig Verwendung findenden μ-Agonisten verbesserten Nebenwirkungsprofil sowie mit potentieller oraler Wirksamkeit zu finden.
Die bislang identifizierten Analgetika aus dem Stand der Technik haben viele Nachteile, da sie eine unvorteilhafte Pharmakokinetik zeigen und bei einer Verabreichung auf systemischem Wege keine analgetische Wirkung haben. Weiterhin wurde dokumentiert, daß bevorzugte Verbindungen, die im Stand der Technik beschrieben sind, bei einer systemischen Verabreichung eine signifikante konvulsive Wirkung haben.
Die oben erwähnte Aufgabe wurde durch die Entwicklung neuer Verbindungen mit einem Piperidinring mit einer exocyclischen Doppelbindung gelöst.
Kurze Darstellung der Erfindung
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch
definiert, wobei
R¹ ausgewählt ist aus
Wasserstoff, verzweigtem oder geradkettigem C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₄-C₈-(Alkyl-Cycloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O;
(C₁-C₂-Alkyl)-(C₆-C₁₀-Aryl); oder (C₁-C₂-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen;
wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, -CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁵R⁴, -COOR⁵, -COR⁵, -(CH₂)_qNR⁵R⁴, -(CH₂)_qCH₃(CH₂)_qSOR⁵R⁴, -(CH₂)_qSO₂R⁵, -(CH₂)_qSO₂NR⁵, und -(CH₂)_pOR⁵ substituiert sein können; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen; A ausgewählt ist aus
wobei der Phenylring der einzelnen A-Substituenten gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z² ausgewählt aus Wasserstoff, -CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -CO₂R⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶, und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷ substituiert sein kann;
Q für C₅-C₆-Hydroaryl oder eine hetereohydroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O; C₅-C₆-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl mit 5 oder 6 Atomen ausgewählt aus C, N, O und S steht; und wobei die Reste Q jeweils gegebenenfalls durch einen wie oben definierten Substituenten Z¹ oder Z² substituiert sein können;
B für eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, heteroaromatische, hydroaromatische oder heterohydroaromatische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O steht, die gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_tCF₃, Halogen, -(CH₂)_tCONR⁵R⁴, -(CH₂)_tNR⁵R⁴, -(CH₂)_tCOR⁵, -(CH₂)_tCOOR⁵, -OR⁵, -(CH₂)_tSOR⁵, -(CH₂)_tSO₅R⁵ und -(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴ substituiert ist,
wobei
p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1 oder 2 steht;
r für 0, 1 oder 2 steht; t für 0, 1, 2 oder 3 steht;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; verzweigtem oder geradkettigem C₁-C₆-Alkyl; C₁-C₆-Alkenyl; C₃-C₈-Cycloalkyl; C₄-C₈-(Alkyl-Cyloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycyloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O; -(C₁-C₂-Alkyl)-(C₆-C₁₀-Aryl); oder -(C₁-C₂-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen;
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ und R²⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkenyl stehen;
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I), und deren Hydrate und Isoformen.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei
A ausgewählt ist aus
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), wobei
A ausgewählt ist aus
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei der Phenylring der einzelnen A-Substituenten gegebenenfalls und unabhängig voneinander an einer beliebigen Position des Phenylrings durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z², die jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -COOR⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶ und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷ ausgewählt sind, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert sind und r für 0, 1 oder 2 steht, substituiert sein kann;
Q ausgewählt ist aus Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin;
R¹ für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₅-Cycloalkyl, C₄-C₈-(Alkyl-cycloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycyloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; und Heteroaryl mit 5 bis 6 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O steht;
wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_pCF₃, Halogen, -CONR⁵R⁴, -COOR⁵, -COR⁵, -(CH₂)_pNR⁵R⁴, -(CH₂)_pCH₃(CH₂)_pSOR⁵R⁴, -(CH₂)_pSO₂R⁵ und -(CH2)_pSO₂NR⁵, wobei R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander wie R¹ oben definiert sind und p für 0, 1 oder 2 steht, substituiert sein können;
B ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrryl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cycylohexenyl, Cycylopentyl, Cycylopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Indazolinyl, jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, CF₃, Halogen, -(CH₂)_qCONR⁵R⁴, -(CH₂)_qNR⁵R⁴, -(CH₂)_qCOR⁵, -(CH₂)_qCO₂R⁵ und -OR⁵;
wobei q für 0 oder 1 steht, und wobei R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind;
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), wobei
A für
steht,
wobei R⁸ und R⁹ beide für Ethyl stehen, und wobei der Phenylring gegebenenfalls und unabhängig voneinander in einer beliebigen Position des Phenylrings durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z² ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -COOR⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶ und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander wie oben für R¹ definiert sind und r für 0, 1 oder 2 steht, substituiert sein kann;
R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -CH₂CH=CH₂, -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂-Aryl, oder CH₂-Heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 6 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen;
B ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl und Indazolinyl, die jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, CF₃, Halogen, -(CH₂)_qCONR⁵R⁴, -(CH₂)_qNR⁵R⁴, -(CH₂)_qCOR⁵, -(CH₂)_qCO₂R⁵ und -OR⁵, wobei q für 0 oder 1 steht und wobei R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, substituiert sind; und
R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Die Substituenten A bzw. B können gegebenenfalls in einer beliebigen Position des Rings substituiert sein.
„Halogen" steht für Chlor, Fluor, Brom und Iod.
„Aryl" steht für einen aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie z.B. Phenyl und Naphthyl.
„Heteroaryl" steht für einen aromatischen Ring, in dem eines oder mehrere der 5-10 Atome im Ring Nicht-Kohlenstoff-Elemente wie z.B. N, S und O sind.
„Hydroaromatisch" bezeichnet eine teilweise oder vollständig gesättigte aromatische Ringstruktur mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring.
„Heterohydroaromatisch" bezeichnet eine teilweise oder vollständig gesättigte aromatische Ringstruktur, in der eines oder mehrere der 5-10 Atome im Ring Nicht-Kohlenstoff-Elemente wie z.B. N, S und O sind.
„Isomere" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), die sich durch die Position ihrer funktionellen Gruppe und/oder Orientierung unterscheiden. Unter „Orientierung" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Stereoisomere, Diastereoisomere, Regioisomere und Enantiomere zu verstehen.
Unter „Isoformen" sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I) zu verstehen, die sich in ihrem Kristallgitter unterscheiden, wie z.B. kristalline Verbindungen und amorphe Verbindungen.
Unter „Prodrug" sind solche pharmakologisch unbedenklichen Derivate, z.B. Ester und Amide, zu verstehen, bei denen es sich bei dem resultierenden Biotransformationsprodukt des Derivats um eine aktive Form des Arzneistoffs handelt. Auf die Literaturstelle von Goodman und Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, B. Auflage, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs", S. 13-15, in der Prodrugs allgemein beschrieben werden, wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung verschiedener Schmerzzustände wie chronische Schmerzen, akute Schmerzen, Krebsschmerzen, durch rheumatoide Arthritis verursachte Schmerzen, Migräne, viszerale Schmerzen usw. Diese Aufzählung sollte jedoch nicht als erschöpfend angesehen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Immunmodulatoren, insbesondere für Autoimmunerkrankungen wie Arthritis, für Hauttransplantationen, Organtransplantationen und ähnliche chirurgische Bedürfnisse, für Kollagenerkrankungen, verschiedene Allergien, für eine Verwendung als Antitumormittel und als antivirale Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für Leiden, bei denen eine Degeneration oder Dysfunktion von Opioidrezeptoren vorliegt oder in diesem Paradigma impliziert wird. Hierbei kann es zur Anwendung von isotopenmarkierten Versionen der erfindungsgemäßen Verbindungen in diagnostischen Verfahren und Anwendungen zur Bilddarstellung wie der Positronenemissionstomographie (PET) kommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Diarrhöe, Depressionen, Harninkontinenz, verschiedenen Geisteskrankheiten, Husten, Lungenödem, verschiedenen Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, Rückenmarksverletzungen und Drogenabhängigkeit, einschließlich der Behandlung des Mißbrauchs von Alkohol, Nikotin, Opioiden und anderen Drogen, und für Erkrankungen des sympathetischen Nervensystems, beispielsweise Bluthochdruck.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Analgetika für eine Verwendung während einer Vollnarkose und einer kontrollierten anästhetischen Betreuung. Um eine Balance der zur Aufrechterhaltung des anästhetischen Zustands (z.B. Amnesie, Analgese, Muskelentspannung und Sedation) benötigten Wirkungen zu erzielen, werden häufig Kombinationen von Mitteln mit verschiedenen Eigenschaften angewendet. Diese Kombination schließt inhalierbare Anästhetika, Hypnotika, Anxiolytika, neuromuskuläre Blocker und Opioide ein.
In ihrer isotopen markierten Form eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Einsatz als Diagnosemittel.
Der Schutzbereich der Erfindung schließt weiterhin die Verwendung der Verbindungen gemäß der obigen Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines der oben angesprochenen Leiden ein.
Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich wie unten beschrieben darstellen.
SCHEMA I
SCHEMA II
SCHEMA III
SCHEMA IV
Wie oben in SCHEMA I & II gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (I) oben erhalten, indem man Hydroxyverbindungen (g) bzw. (h), in denen R¹, R², R³, A und B wie oben in Formel (I) definiert sind, dehydratisiert. Die anschließende Dehydratisierung von Hydroxylverbindungen (g) bzw. (h), in denen R¹, R², R³, A und B wie in Formel (I) definiert sind, kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Estern, HMPA, Dichlormethan, Toluol, Ethern, Ketonen, Carbonsäuren oder in einer Lösungsmittelmischung in Gegenwart von Brønstedt- oder Lewissäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid, ZnCl₂ und dergleichen, oder in Gegenwart von Metalloxiden wie Al₂O₃, Cr₂O₃, TiO₂, WO₃, P₂O₅ und dergleichen, oder in Gegenwart anderer Dehydratisierungsmittel wie I₂, Dimethylsulfoxid, KHSO₄, CuSO₄, Phthalsäureanhydrid und dergleichen, durchgeführt werden.
Die Substituenten R¹, R² und R³ und die Substituenten an A und B der wie oben definierten Verbindung (I) können nach oder während der Darstellung von (I) aus (g) und (h) nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, siehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Wie in Route a von SCHEMA I gezeigt, lassen sich wie oben beschriebene Verbindungen der Formel (g) durch die Umsetzung eines Ketons der Formel (c), in welchem R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel (e), in welcher A und B wie in Formel (I) definiert sind und X für eine geeignte Gruppe wie H, Cl, Br, I, OSO₂R und dergleichen steht, erhalten.
Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Toluol, Ethern, Dimethylsulfoxid oder Lösungsmittelmischungen durch Behandeln mit einem entsprechenden Metall wie Magnesium, Lithium, Zink, Kupfer, Cer und dergleichen, oder durch Behandeln mit einem Metallhalogenid wie SmI₂, CrCl₂ und dergleichen, oder durch Behandeln mit einem metallorganischen Reagens wie Alkylmagnesiumhalogeniden, Alkyllithium und dergleichen, durchgeführt werden.
R¹, R² und R³ und die Substituenten an A und B der wie oben definierten Verbindungen (g) lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften vor oder während den metallorganischen Umsetzungen modifizieren (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992).
Verbindungen der Formel (c) und (e) können im Handel erhältlich sein oder durch im Stand der Technik bekannte Vorschriften hergestellt werden (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992).
Wie in Route b von SCHEMA II gezeigt, lassen sich wie oben beschriebene Verbindungen der Formel (h) durch die Umsetzung eines Ketons der Formel (i), in welchem R¹, R² und R³, und B wie in Formel (I) definiert sind, mit einem metallorganischen Reagens der Formel (j), in welchem A wie in Formel (I) definiert ist und M für eine geeignete Metallgruppe wie Magnesium, Lithium, Zink, Kupfer, Cer und dergleichen steht, erhalten. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel wie THF, Toluol, Ethern, Dimethylsulfoxid oder in Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden.
Wie in Route c von SCHEMA II gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (h) auch durch Umsetzungen einer Carbonylverbindung der Formel (I), in welcher R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und X für eine geeignete Abgangsgruppe wie Cl, Br, OH, OR, SR, NR₂, N(OR')R und dergleichen steht, und metallorganischen Reagentien der Formel (j) und (k), in welcher A und B wie in Formel (I) definiert sind und M für eine entsprechende Metallgruppe wie Magnesium, Lithium, Zink, Kupfer, Cer und dergleichen steht, erhalten. Die Umsetzungen können ohne Lösungsmittel oder Lösungsmittel wie THF, Toluol, Ethern, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder in Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden.
R¹, R² und R³ und die Substituenten an A und B der wie oben definierten Verbindung (h) können nach oder während den metallorganischen Umsetzungen nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, siehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Verbindungen der Formel (i), (j), (k) und (l) können im Handel erhältlich sein oder durch im Stand der Technik bekannte Vorschriften dargestellt werden (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992).
Wie oben in SCHEMA III gezeigt, lassen sich die obigen Verbindungen der Formel (I) durch die Suzuki-Kupplung eines Vinylhalogenids (o) (X = Br, I) mit einer Boronsäure bzw. einem Boronatester (p) in Gegenwart einer Base wie Na₂CO₃, K₂CO₃, K₃PO₄, Triethylamin, CsF, NaOH oder Alkoxiden und einem Palladiumkatalysator wie (PPh₃)₄Pd, Bis(dibenzylidenaceton)Pd(0), Pd-auf-Aktivkohle mit PPh₃; für eine Verwendung als Katalysator kommen auch Pd(II)-Spezies einschließlich (PPh₃)₂PdCl₂, 1,4-Bis(diphenylphosphinobutan)palladium(II)-chlorid, Palladiumacetat, Bis(acetonitril)palladium(II)-chlorid, Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) und Palladiumacetat-tri(O-tolyl)phosphin in Frage, wobei R¹, R², R³, A und B wie oben in Formel (I) definiert sind. Die Suzuki-Kupplung kann in Toluol, Xylol, Anisol, DMF, THF, Alkoholen, Ethern, Wasser oder in einer Lösungsmittelmischung durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (p), in denen B wie in Formel (I) definiert ist und Z für B(OH)₂ steht, können im Handel erhältlich sein oder durch Hydrolyse eines Boronatesters dargestellt werden. Verbindungen der Formel (p), in denen B wie in Formel (I) definiert ist und Z für B(OR)₂ (R = Me, Et) steht, lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel B-M und B(OR)₃, in welcher R = Me oder Et, und M für eine entsprechende Metallgruppe wie Lithium oder Magnesium und dergleichen steht, darstellen. Verbindungen der Formel (p), in denen B wie in Formel (I) definiert ist und Z für 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan (9-BBN) steht, lassen sich durch Umsetzung eines Alk-1-ins mit Borabicyclo[3,3,1]nonan darstellen.
Die Substituenten R¹, R² und R³ und die Substituenten an A und B der wie oben definierten Verbindung (I) können nach oder während der Darstellung von (I) aus (o) und (p) nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, siehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Wie in SCHEMA III gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (o), in denen X für Br oder I steht, durch Halogenierung und Eliminierung eines Alkens der Formel (n), in welchem R¹, R², R³ und A wie in Formel (I) definiert sind, darstellen. Die Halogenierung kann in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Essigsäure mit molekularem Brom oder Iod als Halogenierungsmittel durchgeführt werden. Der anschließende Eliminierungsschritt erfolgt in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, DMF oder Ethern mit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Metallalkoholaten oder Triethylamin.
Wie in SCHEMA III gezeigt, lassen sich wie oben beschriebene Verbindungen der Formel (n) durch die Wittig-Reaktion eines Ketons der Formel (c), in welchem R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind, und eines Reagens der Formel (m), in welchem A wie in Formel (I) definiert ist und Y für ein entsprechendes Phosphonat oder Phosphoniumsalz steht, darstellen. Die Wittig-Reaktion kann unter einer Vielzahl verschiedener, im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Bedingungen (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992) durchgeführt werden.
Reagentien der Formel (c) und (m) können im Handel erhältlich sein oder nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften dargestellt werden (March, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., John Wiley & Sons, 1992).
Wie oben in SCHEMA IV gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (u) durch Dehydratisierung von Hydroxylverbindung (t), in denen R¹, R², R³, R¹², R¹³ und B wie oben definiert sind, erhalten. Der Dehydratisierungsschritt kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Estern, HMPA, Dichlormethan, Toluol, Ethern, Ketonen, Carbonsäuren oder in einer Lösungsmittelmischung in Gegenwart von Brønstedt- oder Lewissäuren wie Schwefelsäure, Salzsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid, ZnCl₂ und dergleichen, oder in Gegenwart von Metalloxiden wie Al₂O₃, Cr₂O₃, TiO₂, WO₃, P₂O₅ und dergleichen, oder in Gegenwart anderer Dehydratisierungsmittel wie I₂, Dimethylsulfoxid, KHSO₄, CuSO₄, Phthalsäureanhydrid und dergleichen, durchgeführt werden.
Die Substituenten R¹, R² und R³ und der Substituent B der wie oben definierten Verbindung (u) können nach oder während der Darstellung von (u) aus (t) nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, siehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Wie oben in SCHEMA IV gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (t) aus Verbindung (s), in welcher R¹, R², R³, R¹³ und B wie oben definiert sind, unter Anwendung einer Alkylierungsreaktion mit einem Alkylhalogenid wie MeI in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid und eines Phasentransferkatalysatros wie Bu₄NHSO₄ erhalten. Verbindungen der Formel (s) lassen sich darstellen, indem man ein Keton der Formel (r), in welchem R¹, R², R³, R¹³ wie oben definiert, und ein metallorganisches Reagens der Formel (k, in welcher B wie in Formel (I) definiert ist und M für eine entsprechende Metallgruppe wie Magnesium, Lithium, Zink, Kupfer, Cer, und dergleichen steht, umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Lösungsmitteln wie THF, Toluol, Ethern, Dimethylformamid, Dioxan, Dimethylsufoxid oder in Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden.
Die Substituenten R¹, R², R³, R¹³ der wie oben definierten Verbindung (s) können nach oder während der Darstellung von (s) aus (r) und (k) nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, sehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Wie oben in SCHEMA IV gezeigt, läßt sich eine Verbindung der Formel (r) erhalten, indem man eine Carbonylverbindung der Formel (1), in welcher R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und X für eine entsprechende Abgangsgruppe wie Cl, Br, OH, OR, SR, NR₂, N(OR¹)R und dergleichen steht, und ein metallorganisches Reagens, das man erhält, wenn man zunächst die Verbindung (q), in welcher R¹³ wie oben definiert ist, mit einer Base behandelt, umsetzt und anschließend eine Transmetallierung mit einem Alkyllithiumreagens wie Buli durchführt. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln wie THF, Toluol, Ethern, Dimethylformamid, Dioxan oder in Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden. Die Substituenten R¹, R², R³, R¹³ der wie oben definierten Verbindung (r) können nach oder während der Darstellung von (r) aus (q) und (1) nach im Stand der Technik bekannten und in der Literatur mit Beispielen belegten Vorschriften modifiziert werden, siehe beispielsweise Protecting groups von Green, oder Modern Synthetic Reactions von House, mit denen der Fachmann gut vertraut ist.
Wie in SCHEMA IV gezeigt, lassen sich Verbindungen der Formel (q) durch Acylierung von 4-Iodoanilin mit einem Acylanhydrid oder einem Acylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan erhalten. Der Substituent R¹³ der Verbindung (q) ist wie oben definiert.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die nicht als irgendeine Einschränkung der Erfindung zu verstehen sind, ausführlicher erläutert.
A) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindungen aus den Beispielen 1-7
Die Verbindungen der Beispiele 1-7 wurden nach der unten in Schema 1 gezeigten Vorschrift dargestellt.
Schema 1
(i) Darstellung von N-t-Butoxylcarbonyl-N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamid (Verbindung 2)
Eine Mischung von Isonipecotinsäureethylester (Verbindung 1) (4,71 g, 30,0 mmol), Dikohlensäuredi-tert.-butylester (6,55 g, 30,0 mmol) und Na₂CO₃ (4,77 g, 45 mmol) in H₂O-THF (90/10 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man N-t-Butoxylcarbonylisonipecotinsäureethylester (7,67 g):
δ₁₁ (400 MHz, CDCl₃) 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 14,0, 27,8, 28,2, 40,9, 42,9, 60,2, 79,2, 154,4, 174,2.
Der obige N-t-Butoxylcarbonylisonipecotinsäureethylester wurde in trockenem THF (60 ml) gelöst und mit NHMe(OMe) HCl (4,39 g, 45,0 mmol) gemischt. Die Mischung wurde bei –20°C mit i-PrMgCl (2,0 M in THF, 45 ml, 90 mmol) versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei –5°C gerührt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man N-t-Butoxylcarbonyl-N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamid (Verbindung 2) (8,0 g, 98%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,30 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 2,65 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,99 (brs, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 27,7, 28,1, 32,0, 37,8, 43,1, 61,3, 79,1, 154,4, 176,0.
(ii) Darstellung von 4-(4'-N',N'-Diethylaminocarbonyl-benzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 3)
Eine Lösung von 4-Iod-N,N-diethylbenzamid (9,09 g, 30,0 mmol) und TMEDA (6,96 g, 60,0 mmol) in trockenem THF (60 ml) wurde bei –78°C mit t-Butyllithium (35,0 ml, 1,7 M, 60,0 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde tropfenweise N-t-Butoxylcarbonyl-N'-methyl-N'-methoxyl-isonipecotamid (Verbindung 2) (8,0 g, 29,4 mmol) in THF (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht, bei 0°C mit Salzsäure (konzentriert, 20 ml) neutralisiert, und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (2:98) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 4-(4'-N',N'-Diethylaminocarbonylbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 3) (3,15 g, 28%) erhielt:
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,08 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,61 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,53 (brs, 2H), 4,11 (brs, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J=8,0 Hz, 2H).
(iii) Darstellung von 4-(α-Hydroxyl-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-α-(1-naphthyl)-methyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 4)
Eine Lösung von 1-Bromnaphthalin (0,52 g, 2,5 mml) in trockenem THF (10 ml) wurde bei –78°C mit n-Butyllithium (1,1 ml, 2,5 M, 2,75 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde tropfenweise 4-(4'-N',N'-Diethylaminocarbonylbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 3) (776 mg, 2,0 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (0,5:99,5 -> 5:95) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 4-(α-Hydroxyl-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-α-(1-naphthyl)-methyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 4) (760 mg, 74%) erhielt:
Schmp. 121-124°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3402, 2960, 1685, 1626, 1425, 1283, 1160;
Analyse berechnet für C₃₂H₄₀N₂O₄. 0,50 H₂O: C, 73,11; H, 7,86; N, 5,33. Gefunden: C, 72,86; H, 7,64; N, 5,26; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,03 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 1,18- 1,35 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,75 (brs, 2H), 3,15 (brs, 2H), 3,42 (brs, 2H), 4,10 (brs, 2H), 7,10-7,50 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 8,27 (brs, 1H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,8, 14,1, 27,1, 27,2, 28,4, 39,2, 43,3, 45,4, 79,3, 80,4, 124,1, 124,9, 125,2, 125,3, 126,0, 127,3, 128,8, 129,2, 131,4, 135,0, 135,2, 139,4, 146,5, 154,6, 171,0.
(iv) Darstellung von 4-(α-Hydroxyl-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-2,6-dimethylbenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 5)
Vorschrift wie für Verbindung 4 beschrieben, wobei allerdings 2-Brom-m-xylol verwendet wurde; (749 mg, 76%):
Schmp. 92-96°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3451, 2970, 1690, 1631, 1425, 1165; Analyse berechnet für C₃₀H₄₂N₂O₄. 0,50 H₂O: C, 71,54; H, 8,61; N, 5,56. Gefunden: C, 71,70; H, 8,34; N, 5,62; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,10 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,47 (s, 1H), 2,75 (m, 3H), 3,25 (brs, 2H), 3,51 (brs, 2H), 4,13 (brs, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,6, 14,0, 25,0, 27,7, 28,2, 39,1, 42,9, 43,1, 44,4, 53,3, 79,1, 83,0, 125,8, 126,3, 127,2, 131,2, 135,3, 136,7, 142,9, 147,8, 154,5, 170,7.
BEISPIEL 1
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 6)
Eine Lösung von 4-(α-Hydroxyl-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-diethylbenzamid (932 mg, 2,0 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei R.T mit Trifluoressigsäure (10,0 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei RT gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt (100 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 N NaOH Lösung, wäßriger NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (20:80) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man (α-Phenyl-α-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylen-piperidin (Verbindung 6), (632 mg, 91%) erhielt:
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,08 (brs, 3H), 1,17 (brs, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,86 (m, 4H), 2,94 (brs, 1H), 3,24 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (m, 4H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,6, 14,1, 32,7, 32,8, 39,1, 43,2, 47,9, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 134,9, 135,4, 135,9, 141,7, 143,2, 171,1.
HCl-Salz: Schmp. 110-120°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3440, 2970, 1617, 1438, 1289;
Analyse berechnet für C₂₃H₂₈N₂O. 1,0 HCl. 0,50 CH₂Cl₂. 0,25H₂O: C, 65,35; H, 7,12; N, 6,49. Gefunden: C, 65,14; H, 7,08; N, 6,55.
BEISPIEL 2
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(1-naphtyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 7)
Vorschrift wie für Beispiel 1 beschrieben, wobei Verbindung 4 verwendet wurde; (226 mg, 71%):
Schmp. 80-85°C (MeOH-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3052, 2970, 1628, 1431, 1286;
Analyse berechnet für C₂₇H₃₀N₂O. 0,20 CH₂Cl₂ : C, 78,62; H, 7,37; N, 6,74. Gefunden: C, 78,63; H, 7,07; N, 6,54; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,06 (brs, 3H), 1,16 (brs, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,64 (brs, NH), 2,77 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,47 (brs, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,43 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 8,0 (m, 1H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,8, 14,1, 32,6, 33,5, 39,1, 43,2, 47,9, 48,2, 125,5, 125,7, 125,8, 126,1, 127,1, 127,2, 129,1, 131,9, 132,5, 133,8, 135,1, 138,3, 139,8, 142,6, 171,1
BEISPIEL 3
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(2,6-dimethylphenylpiperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 8)
Vorschrift wie für Beispiel beschrieben 1, wobei Verbindung 5 verwendet wurde (242 mg, 80%).
Das HCl-Salz: Zers. ≥ 115°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 2970, 2725, 1590, 1464, 1290, 1101;
Analyse berechnet für C₂₅H₃₂N₂O. 1,0 HCl. 0,50 CH₂Cl₂. 0,5H₂O: C, 65,94; H, 7,60; N, 6,03. Gefunden: C, 65,98; H, 7,37; N, 5,81.
BEISPIEL 4
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(1-naphtyl-N-allyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 9)
Eine Mischung von (α-(1-Naphthyl)-α-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylen-piperidin (Verbindung 7) (125 mg), Allylbromid (90 mg) und K₂CO₃ (138 mg) in MeCN (10 ml) wurde 14 Stunden lang bei RT gerührt und dann mit 1 N NH₄OH-Lösung gequencht und mit AcOEt (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von McOH-CH₂Cl₂ (2:98) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man (α-(1-Naphthyl)-α-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylen-N-allylpiperidin (50 mg, 36%) erhielt:
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,08 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (brs, 2H), 3,52 (brs, 2H), 5,13 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 8,04 (m, 1H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,8, 14,1, 30,9, 32,0, 39,1, 43,2, 54,7, 54,9, 61,5, 117,8, 125,4, 125,6, 125,8, 126,0, 127,1, 128,2, 129,1, 131,8, 132,4, 133,7, 135,0, 138,0, 139,8, 142,6, 171,1.
Das HCl-Salz: Schmp. 110-120°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3416, 2961, 1620, 1430, 1288;
Analyse berechnet für C₃₀H₃₄N₂O. 1,0 HCl. 0,50 CH₂Cl₂. 0,25H₂O: C, 70,17; H, 7,05; N, 5,37. Gefunden: C, 70,15; H, 6,92; N, 5,24.
BEISPIEL 5
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(phenyl-N-benzyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 10)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 6 und Benzylbromid verwendet wurden (215 mg, 98%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,09 (brs, 3H), 1,19 (brs, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 3,25 (brs, 2H), 3,50 (brs, 4H), 7,0-7,30 (m, 14 H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,7, 14,0, 31,6, 39,1, 43,1, 54,9, 55,0, 62,8, 125,9, 126,2, 126,8, 127,8, 128,0, 128,9, 129,6, 129,7, 134,9, 135,0, 136,3, 138,2, 141,9, 143,3, 171,0.
Das HCl-Salz: Schmp. 230-245°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3423, 2976, 1624, 1434, 1288;
Analyse berechnet für C₃₀H₃₄N₂O. 1,0 HCl. 0,25CH₂Cl₂. 0,25H₂O: C, 72,55; H, 7,25; N, 5,59. Gefunden: C, 72,38; H, 7,16; N, 5,50.
BEISPIEL 6
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(N-2,3-epoxypropylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 11)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 6 und Epibromhydrin verwendet wurden (102 mg, 84%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,10 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,26 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 4H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,8, 14,1, 31,4, 39,1, 43,2, 44,9, 50,1, 55,5, 60,8, 126,0, 126,4, 127,9, 129,6, 129,7, 135,0, 135,3, 135,7, 141,8, 143,2, 171,1.
BEISPIEL 7
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(1-cyclopropylmethylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 12)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 6 und Cyclopropylmethylchlorid verwendet wurden (104 mg, 86%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 0,20 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 1,14 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,48 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,56 (brs, 4H), 2,80 (brs, 4H), 3,29 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,27 (m, 4H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 4,18, 7,3, 12,8, 14,1, 30,3, 39,2, 43,2, 54,3, 62,7, 126,2, 126,6, 128,0, 129,5, 129,6, 134,1, 135,3, 136,3, 141,5, 142,9, 171,0.
Das HCl-Salz: Zers. ≥ 100°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3027, 2359, 1620, 1439, 958;
Analyse berechnet für C₂₇H₃₄N₂O. 1,0 HCl. 0,50 CH₂Cl₂. 0,75 H₂O: C, 66,73; H, 7,64; N, 5,66. Gefunden: C, 66,60; H, 7,45; N, 5,78.
B) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindung von Beispiel 8
Die Verbindung von Beispiel 8 wurde nach der unten in Schema 2 gezeigten Vorschrift dargestellt.
Schema 2
(i) Darstellung von 4-(2-Benzofuroyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 13)
Eine Lösung von 2,3-Benzofuran (295 mg, 2,5 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde bei –78°C mit t-Butyllithium (1,5 ml, 1,7 M, 2,5 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde tropfenweise N-t-Butoxylcarbonyl N-methyl-N-methoxyl-isonipecotamid (544 mg, 2,0 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH- CH₂Cl₂ (5:95) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man 4-(2-Benzofuroyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (13) (456 mg, 69%) erhielt:
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 4,20 (brs, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,69 (m, 1H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 27,8, 28,3, 43,1, 44,4, 79,5, 112,3, 112,9, 123,1, 123,8, 126,9, 128,2, 151,8, 154,5, 155,5, 192,8.
(ii) Darstellung von 4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-2-benzofuryl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 14)
Vorschrift wie für Verbindung 4 beschrieben, wobei 4-Iod-N,N-diethylbenzamid verwendet wurde (425 mg, 61%):
Schmp. 102-106°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3362, 2970, 1690, 1617, 1425, 1288, 1160; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,06 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,46 (m, 11 H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (brs, 2H), 3,20 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0 MHz, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,6, 13,9, 25,5, 26,3, 28,2, 39,0, 43,1, 44,9, 77,3, 79,0, 103,3, 110,9, 120,6, 122,5, 123,5, 125,6, 125,8, 127,9, 135,3, 144,0, 154,4, 154,5, 160,5, 170,9.
BEISPIEL 8
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(2-benzofuryl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 15)
Vorschrift wie für Beispiel 1 beschrieben, wobei Verbindung 14 verwendet wurde (135 mg, 88%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,20 (brs, 3H), 1,24 (brs, 3H), 2,36 (brs, 2H), 3,00 (brs, 4H), 3,15 (brs, 2H), 3,33 (brs, 2H), 3,56 (brs, 2H), 4,45 (brs, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,41 (m, 4H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,9, 14,2, 29,6, 32,0, 32,4, 39,3, 43,4, 47,2, 107,4, 111,0, 120,7, 122,7, 124,2, 126,0, 126,5, 128,2, 129,9, 136,1, 139,5, 140,5, 154,4, 156,2, 171,0.
Das HCl-Salz: Zers. ≥ 120°C (AcOEt-Ether-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 2977, 2801, 1586, 1449, 1257.
C) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindungen der Beispiele 9-10
Die Verbindungen der Beispiele 9 und 10 wurden nach der Vorschrift von Schema 3 unten dargestellt.
Schema 3
(i) Darstellung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 18)
Eine Mischung von 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid (Verbindung 16) (2,44 g, 10,0 mmol), Dikohlensäuredi-tert.-butylester (2,18 g, 10,0 mmol) und Na₂CO₃ (1,59 g, 15 mmol) in H₂O-THF (50/5 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man 4-(4-Fluorbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (OB 701-31, 2,28 g, 74%);
Schmp. 80-83°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 2980, 2842, 1680, 1587, 1416, 1160; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,44 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (brs, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,95 (m, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 27,4, 38,4, 43,2, 43,4, 79,6, 115,8, 115,9, 130,8, 130,9, 132,2, 154,6, 164,4, 166,9, 200,4.
(ii) Darstellung von 4-(4-Chlorbenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 19)
Vorschrift wie für Verbindung 18 beschrieben, wobei Verbindung 17 verwendet wurde (1,23 g, 85%):
Schmp. 122-125°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 2970, 2842, 1680, 1582, 1420, 1200; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,47(s, 9H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,18 (brs, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 28,3, 28,4, 43,2, 43,4, 79,6, 129,0, 129,6, 134,1, 139,4, 154,6, 200,7.
(iii) Darstellung von 4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-4-fluorbenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 20)
Vorschrift wie für Verbindung 4 beschrieben, wobei Verbindung 18 und 4-Iod-N,N-diethylbenzamid verwendet wurden (454 mg, 47%):
Schmp. 84-86°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3421, 2970, 1685, 1612, 1430, 1288, 1165; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,13 (brs, 3H), 1,23 (brs, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 2,48 (m, 1H), 2,68 (brs, 2H), 3,26 (brs, 2H), 3,54 (brs, 2H), 3,57 (s, 1H), 4,11 (brs, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H); δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,9, 14,0, 26,2, 28,2, 39,1, 43,2, 43,6, 44,3, 78,9, 79,1, 114,5, 114,7, 125,7, 126,1, 127,5, 127,6, 135,0, 141,2, 146,9, 154,5, 160,0, 162,5, 170,9.
(iv) Darstellung von 4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-4-chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 21)
Vorschrift wie für Verbindung 4 beschrieben, wobei Verbindung 19 und 4-Iod-N,N-diethylbenzamid verwendet wurden (626 mg, 63%):
Schmp. 100-105°C (CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3411, 2970, 1685, 1617, 1425, 1288, 1165, 1092; δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,44 (m, 1H), 2,63 (brs, 2H), 3,22 (brs, 2H), 3,49 (brs, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Hz, 2H) ; δ_C-13 (100 MHz, CDCl₃) δ: 12,5, 13,9, 25,9, 28,1, 39,0, 43,0, 44,1, 78,7, 79,0, 125,6, 126,0, 127,2, 127,8, 131,9, 134,8, 144,1, 146,6, 154,3, 170,7.
BEISPIEL 9
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(4-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 22)
Vorschrift wie für Beispiel 1 (Verbindung 6) beschrieben, wobei Verbindung 20 verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (3H, br m, CH ₃CH₂-), 1,24 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 2,32 (4H, m, Piperidin-CH-), 2,54 (1 H, br m, NH), 2,91 (4 H, m. Piperidin-CH-), 3,27 (2 H, br m, CH ₂ N-), 3,52 (2 H, br m, CH ₂ N-), 7,00 (2 H, m, ArH), 7,09 (2 H, m, ArH), 7,11 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,29(2 H, d, J=8,0 Hz, ArH).
BEISPIEL 10
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(4-chlorphenyl-piperidin- 4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 23)
Vorschrift wie für Beispiel 1 (Verbindung 6) beschrieben, wobei Verbindung 21 verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,13 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 1,22 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 2,02 (1 H, br m, NH), 2,30 (4 H, m, Piperidin-CH-), 2,90 (4 H, m, Piperidin-CH-), 3,28 (2 H, br m, CH ₂ N-), 3,53 (2 H, br m, CH ₂ N-), 7,04 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,11 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,30 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. 115-120°C (H₂O-CH₂Cl₂); IR (KBr) 3337, 2973, 1618, 1431, 1290, 1092 cm^–1;
Analyse berechnet für C₂₃H₂₇ClN₂O. 1,0 HCl. 1,20 H₂O: C, 62,64%; H, 6,95%; N, 6,35%; gefunden: C, 62,53%; H, 6,91%; N, 6,30%.
D) Syntheseschema zur Darstellung der Verbindung von Beispiel 11
Schema 4
BEISPIEL 11
Darstellung von N,N-Diethyl-4-(phenyl-N-allyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 25)
4-(α-Hydroxy-α-(4-N-allylpiperidinyl)-benzyl)-N,N-diethylbenzamid (Verbindung 24) (81 mg) wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und bei RT mit Thionylchlorid (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde mit NH₄OH (1 N), wäßriger NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (1:99 -> 5:95) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man (α-Phenyl-α-(4-N',N'-diethylaminocarbonylphenyl))-4-methylen-N-allylpiperidin (Verbindung 25; Example 11) (32 mg, 40%) erhielt:
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,12 (brs, 3H), 1,21 (brs, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,08 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,25 (brs, 2H), 3,53 (brs, 2H), 5,18 (m, 2H), 5,86 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 4H).
Das HCl-Salz: Schmp. 85-95°C (AcOEt-CH₂Cl₂); νmax (KBr) cm^–1 3491, 2971, 1624, 1428, 1289, 1096;
Analyse berechnet für C₂₆H₃₂N₂O. HCl. 0,25 H₂O. 0,25 CH₂Cl₂: C, 69,95; H, 7,60; N, 6,21. Gefunden: C, 70,00; H, 7,73; N, 6,07.
BEISPIEL 12 Darstellung von N,N-Diethyl-4-(4-chlorphenyl-N-benzyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 26)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 23 (96 mg) und Benzylbromid (43 mg) verwendet wurden lieferte N,N-Diethyl-4-(4-chlorphenyl-N-benzyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (110 mg, 93%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,13 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 1,23 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 2,37 (4 H, m, Piperidin-CH-), 2,49 (4 H, m, Piperidin-CH-), 3,28 (2H, br m, CH₃CH ₂N-), 3,53 (4 H, br, m, PhCH ₂N und CH₃CH ₂N-), 7,04 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,11 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,25 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,29 (7 H, m, ArH).
Das (CHOHCO₂H)₂-Salz: Schmp. 100-110°C (MeOH); IR (KBr) 3368, 2977, 1728, 1603, 1433, 1290, 1087 cm^–1; Analyse berechnet für C₃₄H₃₉ClN₂O₇. 1,50 H₂O: C, 62,81%; H, 6,51%; N, 4,31%; gefunden: C, 62,85%; H, 6,17%; N, 4,21%.
BEISPIEL 13 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-3-methyl-2-butenyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (Verbindung 27)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei als Alkylierungsmittel 1-Brom-3-methyl-2-buten verwendet wurde.
IR (NaCl-Film): HCl-Salz ν = 3432, 2976, 1623, 1434 cm^–1
¹H-NMR: (Base) (CDCl₃, TMS) δ: 1,10~1,30 (6H, br, OCNCH₂ CH ₃), 1,64 (3H, s, =CCH ₃), 1,73 (3H, s, =CCH ₃), 2,40 (4H, m, NCH ₂CH₂), 2,52 (4H, m, =CCH ₂), 3,0 (2H, d, J=7,6 Hz, NCH ₂CH=C), 3,20~3,60 (4H, br, OCNCH ₂CH₃), 5,28 (1H, m, NCH₂CH=C), 7,16~7,45 (9H, m, Ar) ppm.
ANALYSE: (%) Analyse berechnet für:: C₂₈H₃₆N₂O. 1,8 HCl C, 69,74; H, 7,90; N, 5,81. Gefunden: C, 69,71; H, 7,48; N, 5,58.
BEISPIEL 14 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(1-cyclohexyl-piperidin-4-yliden)-phenyl-methyl]-benzamid (Verbindung 28)
Eine Mischung von Verbindung 6 (100 mg, 0,29 mmol), Cyclohexanon (36 ul, 0,35 mmol) und Ti(OPr-i)₄ (0,17 ml, 0,58 mmol) wurde 1 Stunde lang ultraschallbehandelt und dann über Nacht bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit Ethanol (5 ml) verdünnt und anschließend mit NaBH₄ (33 mg, 87 mmol) versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 12 Stunden lang bei RT gerührt. Die Umsetzung wurde mit 2N NH₃·H₂O gequencht, und die Mischung über Celite filtriert. Das Filtrat wurde mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet.
Durch Einengen im Vakuum und MPLC-Aufreinigung (0::100 bis 100:0 EtOAc:Heptan als Laufmittel an Kieselgel 60) erhielt man die Titelverbindung (24 mg, 20%).
Schmp. (HCl-Salz): 105-109°C IR (HCl-Salz, Film) ν: 3394 (NH), 1620 (CONEt₂) cm^–1.
¹H-NMR (freies Amin, 400 MHz, CDCl₃) δ: 1,00-1, 25 (17H, m,
, 2 × CH ₃ und CH(CH)C=C), 1,60 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,75 (1H, m, CH(CH)C=C), 1,80 (1H, m, CH(CH)C=C), 2,30 (3H, m, NCH₂ und NCH), 2,60 (2H, m, NCH2), 3,20 (2H, bs, NCH₂CH₃), 3,50 (2H, bs, NCH₂CH₃), 7,00-7,30 (9H, m, Ar).
¹³C-NMR (freies Amin, 100 MHz, CDCl₃) δ: 12,7, 14,1, 25,9, 28,7, 32,0, 39,1, 43,2, 50,7, 50,8, 63,6, 126,0, 126,3, 127,9, 129,7, 129,8, 134,7, 134,9, 136,9, 142,0, 143,4, 171,2. Elementaranalyse. Berechnet für C₂₉H₄₀N₂OCl₂: C, 69,17; H, 8,01; N, 5,56. Gefunden: C, 69,17; H, 7,82; N, 5,18.
BEISPIEL 15 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-butyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (Verbindung 29)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei als Alkylierungsmittel 1-Iodbutan verwendet wurde.
IR (NaCl-Film):(HCl-Salz) ν = 3430, 2967, 2499, 1622, 1433cm^–1
¹H-NMR: (CDCl₃, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₂CH₃), 1,10~1,26 (6H, br, OCNCH₂CH₃), 1,32 (2H, m, CH₂CH₃), 1,53 (2H, m, CH₂CH₂CH₂), 2,42 (6H, m, NCH₂), 2,55 (4H, m, =CCH₂), 3,20-3,60 (4H, br, OCNCH₂CH₃), 7,10~7,31 (9H, m, Ar) ppm. ANALYSE: (%) Analyse berechnet für: C₂₇H₃₆N₂O·HCl·0,4 CH₂Cl₂·0,4 H₂O: C, 68,24; H, 8,07; N, 5,81. Gefunden: C, 68,24; H, 8,12; N, 5,89.
BEISPIEL 16 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-4-methoxybenzyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (Verbindung 30)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 6 (174 mg) und 4-Methoxybenzylchlorid (78 mg) verwendet wurden, lieferte N,N-Diethyl-4-[(N-4-methoxybenzyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (160 mg, 68%):
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,11 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,20 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 2,38 (4 H, m, CCH ₂C), 2,46 (4 H, m, NCH ₂-), 3,26 (2 H, m, NCH ₂-), 3,47 (2H, s, CH ₂N-), 3,49 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,77 (3H, s, OCH ₃), 6,83 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,05-7,30 (11 H, m, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. 100-110°C (CH₂Cl₂); IR (KBr) 3425, 2974, 1618, 1515, 1434, 1255 cm^–1;
Analyse berechnet für C₃₁H₃₆N₂O₂. 1,0 HCl 0,35 CH₂Cl₂: C, 70,41%; H, 7,11%; N, 5,24%; gefunden: C, 70,46%; H, 7.10%; N, 5,21%.
BEISPIEL 17 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-2,4-dichlorbenzyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (Verbindung 31)
Vorschrift wie für Beispiel 4 beschrieben, wobei Verbindung 6 (174 mg) und α,2,4-Trichlortoluol (98 mg) verwendet wurden, lieferte N,N-Diethyl-4-[(N-2,4-dichlorbenzyl)-phenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (206 mg, 81%):
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,21 (3 H, br, CH₃CH ₂N-), 2,39 (4 H, m, CCH₂C), 2,52 (4 H, m, NCH ₂-), 3,28 (2 H, m, NCH ₂-), 3,53 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,57 (2 H, m, NCH ₂-), 7,05-7,48 (12 H, m, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. 95-110°C (CH₂Cl₂); IR (KBr) 3408, 2976, 1620, 1472, 1436, 1288, 1101 cm^–1;
Analyse berechnet für C₃₀H₃₂N₂OCl₂. 1,0 HCl 0,30 CH₂Cl₂:C, 63,91%; H, 5,95%; N, 4,92%; gefunden: C, 63,81%; H, 6,03%; N, 4,84%.
BEISPIEL 18 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(1-methyl-piperidin-4-yliden)-phenyl-methyl]-benzamid (Verbindung 32)
N,N-Diethyl-4-[(piperidin-4-yliden)-phenyl-methyl]-benzamid (0,34 g, 1,0 mmol) wurde in Acetonitril (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (0,14 g, 1,0 mmol) und Methyliodid (63 μl, 1,0 mmol) wurden bei 25°C unter Rühren zugesetzt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung eingedampft und zur chromatographischen Aufreinigung mit 0 bis 10% MeOH (10% NH₄OH) in CH₂Cl₂ auf Kieselgel gegeben, wodurch man 48 mg des Endprodukts (28% des umgesetzten Ausgangsmaterials) erhielt, das durch Behandeln mit HCl in Ether in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
Schmp.: 110°C (Zers.).
IR (KBr) (cm^–1): 2361, 1695, 1487, 1289.
MS (freies Amin): 362, 318, 219, 189, 165, 144.
¹H-NMR: (Amin, CDCl₃): δ = 1,1 (m, 6H, Amid-Me), 2, 40 (s, 3H, MeN), 2,49, 2,60 (2 m, 8H, Piperazin-H), 3,40 (m, 4H, Amid-CH₂) 7,08-7,34 (m, 9H, Ar-H). C₂₄H₃₀N2O × 0,1 H₂O × 3,1 HCl, erfordert: C:60,39, H:7,03, N:5,87. Gefunden C:60,43, H:6,84, N:5,45.
BEISPIEL 19 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-8-chinolinyl-hydroxy-methyl]-benzamid (Verbindung 33)
Eine Lösung von 4-Iod-N,N-diethylbenzamid (1,52 g, 5,0 mmol) und 8-Bromchinolin (1,0 g) in trockenem THF (30 ml) wurde bei –78°C mit n-Butyllithium (7,0 ml, 2,5 M, 17,5 mmol) versetzt. Nach 10 min wurde tropfenweise N-t-Butoxylcarbonylisonipecotinsäureethylester (2) (0,77 g, 3,0 mmol) in THF (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf °C erwärmt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (2:98) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man MTL 0599 (145 mg, 9%) erhielt:
Schmp. 100-105°C; IR (NaCl) 2971, 1686, 1625, 1426, 1167 cm^–1;
Analyse berechnet für C₃₁H₃₉N₃O₄ . 0,20 H_ZO: C, 71,43%; H, 7,62%.
Gefunden: C, 71,50%; H, 7,75%; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,19 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,24 (1 H, m, Piperidin-CH-), 1,43 (9 H, s, CH ₃ C), 1,65 (1 H, m, Piperidin-CH-), 1,89 (2 H, m, Piperidin-CH-), 2,52 (1 H, m, Piperidin-CH-), 2,64 (1 H, br, Piperidin-CH-), 2,78 (1 H, br, Piperidin-CH-), 3,22 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,49 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 4,16 (2 H, br, Piperidin-CH-), 7,24 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,35 (1 H, dd, J=8,0, 4,4 Hz, ArH), 7,55 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,58 (1 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,71 (1 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,80 (1 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 8,14 (1 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 8,69 (1H, m, ArH), 9,80 (1H, s, OH).
BEISPIEL 20 Darstellung von N,N-Diethyl-4-(8-chinolinyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 34)
Eine Mischung der Verbindung von Beispiel 19 (45 mg), Trifluoressigsäure (1,0 ml) und Trifluormethansulfonsäure (1 ml) wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt (50 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1N NaOH-Lösung, wäßriger NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von NH₄OH (1N)-MeOH-CH₂Cl₂ (2,5:17,5:80) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man N,N-Diethyl-4-(8-chinolinyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (29 mg, 84%) erhielt:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 1,20 (3 H, br m, CH ₃CH₂-), 2,00 (2 H, m, Piperidin-CH-), 2,46 (1H, s, NH), 2,52 (2 H, m, Piperidin-CH-), 2,75 (1 H, m, Piperidin-CH-), 2,92 (2 H, m, Piperidin-CH-), 3,05 (1H, m, Piperidin-CH-), 3,22 (2 H, m, CH ₂ N-), 3,49 (2 H, m, CH ₂ N-), 7,23 (2 H, m, ArH), 7,32 (2H, m, ArH), 7,36 (1 H, m, ArH), 7,49 (2 H, m, ArH), 7,72 (1 H, dd, J=6,4, 3,2 Hz, ArH), 8,11 (1 H, dd, J=8,4, 1,6 Hz, ArH), 8,91 (1 H, dd, J=4,0, 1,6 Hz, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. > 170°C (Zers.); IR (KBr) 3410, 2973, 1614, 1551, 1436, 1284 cm^–1 ;
Analyse berechnet für C₂₆H₂₉N₃O. 2,0 HCl. 0,50 CH₂Cl₂. 0,75H₂O: C, 60,23%; H, 6,39%; gefunden: C, 60,27%; H, 6,42%.
BEISPIEL 21 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-3-methoxyphenyl-hydroxy-methyl]-benzamid (Verbindung 35)
Die gleiche Vorschrift wie für Beispiel 19, wobei 3-Bromanisol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung (226 mg, 23%):
Schmp. 95-103°C; IR (NaCl) 3422, 2973, 1684, 1614, 1429, 1289 cm^–1;
Analyse berechnet für C₂₉H₄₀N₂O₅, 0,60 H₂O: C, 68, 64%; H, 8,18%; N, 5,52%. Gefunden: C, 68,66%; H, 7,98%; N, 5,64%; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,19 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,31 (4 H, m, Piperidin-CH-), 1,41 (9 H, s, CH ₃C), 2,46 (1 H, m, Piperidin-CH-), 2,64 (2 H, br, Piperidin-CH-), 3,22 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,49 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,65 (1H, s, OH), 3,72 (3H, s, OCH ₃), 4,06 (2 H, br, Piperidin-CH-), 6,69 (1H, m, ArH), 7,01 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH), 7,08 (1 H, s, ArH), 7,17 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,21 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,48 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH).
BEISPIEL 22 Darstellung von N,N-Diethyl-4-(3-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 36)
Vorschrift wie für Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 21 (100 mg), lieferte N,N-Diethyl-4-(3-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (75 mg, 98%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,23 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 2,34 (4 H, m, Piperidin-CH-), 2,91 (4 H, br, Piperidin-CH-), 3,17 (1H, s, NH), 3,27 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,52 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,76 (3H, s, OCH ₃), 6,64 (1 H, s ArH), 6,70 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 6,76 (1 H, d, J=7,6 Hz, ArH), 7,15 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,22 (1H, m, ArH), 7,29 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. > 90°C (Zers.); IR (NaCl) 2970, 1621, 1430, 1287 cm^–1;
Analyse berechnet für C₂₄H₃₀N₂O₂ . HCl . 1,70 H₂O: C, 64,69%; H, 7,78%; N, 6,29%;
gefunden: C, 64,82%; H, 7,60%; N, 6,08%.
BEISPIEL 23 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-benzyl)-3-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benz amid (Verbindung 37)
Die gleiche Vorschrift wie für Beispiel 4, unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 22 (38 mg), lieferte N,N-Diethyl-4-[(N-benzyl)-3-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl]-benzamid (46 mg, 98%):
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (3 H, br, CH₃CH₂N-), 1,25 (3 H, br, CH₃CH₂N-), 2,38 (4H, m, Piperidin-CH-), 2,48 (4 H, br, Piperidin-CH-), 3,27 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,52 (2H, s, Ph CH ₂ N), 3,53 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,75 (3H, s, OCH ₃), 6,65 (1 H, s, ArH), 6,69 (1H, d, J=8,0 Hz, ArH), 6,74 (1H, d, J=7,6 Hz, ArH), 7,13 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,13-7,32 (8H, m, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. 100-110°C (CH₂Cl₂); IR (NaCl) 3421, 2972, 1619, 1430, 1287 cm^–1;
Analyse berechnet für C₃₁H₃₆N₂O₂ . HCl . 0,40CH₂Cl₂ : C, 69,96%; H, 7,07%; N, 5,20%;
gefunden: C, 69,94%; H, 7,06%; N, 5,15%.
BEISPIEL 24 Darstellung von N,N-Diethyl-4-[(N-tert.-butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-3-fluorphenyl-hydroxy-methyl]-benzamid (Verbindung 38)
Die gleiche Vorschrift wie für Beispiel 19, wobei 3-Bromfluorbenzol verwendet wurde, lieferte die Titelverbindung (257 mg, 27%):
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,15 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,19-1,29 (4 H, m, Piperidin-CH-), 1,35 (9 H, s, CH ₃C), 2,39 (1H, m, Piperidin-CH-), 2,59 (2 H, br, Piperidin-CH-), 3,17 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,28 (1H, s, OH), 3,45 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 4,02 (2H, br, Piperidin-CH-), 6,80 (1 H, m, ArH), 7,15 (3 H, m, ArH), 7,18 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,39 (2H, d, J=8,0 Hz, ArH).
BEISPIEL 25 Darstellung von N,N-Diethyl-4-(3-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 39)
Die gleiche Vorschrift wie für Beispiel 20 unter Verwendung der Verbindung von Beispiel 24 (165 mg) lieferte N,N-Diethyl-4-(3-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (108 mg, 87%):
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 1,19 (3 H, br, CH ₃CH₂N-), 2,09 (1H, s, NH), 2,25 (4 H, m, Piperidin-CH-), 2,84 (4 H, br, Piperidin-CH-), 3,23 (2 H, br, CH₃CH ₂N-), 3,47 (2 H, br, CH ₃CH₂N-), 6,74 (1 H, m, ArH), 6,86 (2H, m, ArH), 7,06 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH), 7,18 (1H, m, ArH), 7,24 (2 H, d, J=8,0 Hz, ArH).
Das HCl-Salz: Schmp. > 70°C (Zers.); IR (NaCl) 2978, 1605, 1478, 1432, 1290 cm^–1;
Analyse berechnet für C₂₃H₂₇N₂OF . HCl . 0,25 CH₂Cl₂ 1,50 H₂O: C, 61,89%; H, 7,04%; N, 6,21%;
gefunden: C, 61,97%; H, 6,95%; N, 6,22%.
E) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindung von Beispiel 26
Die Verbindung von Beispiel 26 wurde nach der unten in Schema 5 gezeigten Vorschrift dargestellt.
Schema 5
(i) Darstellung von Darstellung von 4'-Iod-acetanilid (Verbindung 40)
Eine Lösung von 4-Iod-anilin (15 g, 69 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (14,09 g, 138 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang gerührt. Der graue Niederschlag, der sich während der Umsetzung gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und gesammelt, die Mutterlauge wurde zur Trockne eingeengt und mit AcOEt versetzt und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und mit dem vorher gewonnenen Feststoff vereinigt, was das gewünschte Produkt (15,95 g, 88,7%) ergab.
¹H-NMR: (CDCl₃) δ: 2,19 (3H, s, COCH ₃), 7,2 (1H, s, br, -NH), 7,23 (2H, m, Ar), 7,61 (2H, m, Ar)
(ii) Darstellung von 4-(4-Acetamidobenzoyl)-N-t-butoxylcarbonylpiperidin (Verbindung 41)
Eine Lösung of 4'-Iod-acetanilid (11,7 g, 45 mmol) in trockenem THF (200 ml) wurde bei 0°C mit NaH (1,62 g, 67,5 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur anstieg, und anschließend wurde bei –78°C langsam mit n-BuLi (1,6 M in Heptan, 54 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 min gerührt und dann mit einer Spritze tropfenweise mit N-t-Butoxylcarbonyl-N'-methyl-N'methoxyl-isonipecotamid (6,15 g, 30 mmol) in THF (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmt und dann mit wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter (aq) NH₄Cl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (0:100~5:95) aufgereinigt wurde, wodurch man das gewünschte Produkt (9,02 g, 87%) erhielt.
¹H-NMR: (CDCl₃) δ: 1,47 (9H, s (CH₃)₃), 1,6-1,8 (4H, m, Piperidin), 2,21 (3H, s, COCH₃), 2,9 (2H, m, Piperidin), 3,37 (1H, m, COCH-), 4,15 (2H, m, Piperidin), 7,64 (2H, m, Ar), 7,86 (1H, s, br, -CONH), 7,91 (2H, m, Ar)
(iii) Darstellung von 4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (Verbindung 42)
Vorschrift wie für die Darstellung von Verbindung 4 beschrieben, wobei allerdings anstelle von 1-Bromnaphthalin 3-Fluor-1-iodbenzol verwendet wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt. (93%)
¹H-NMR: (DMSO-D₆) δ: 1,2-1,3 (4H, m, Piperidin), 1,37 (9H, s, (CH₃)₃), 2,0 (3H, s, COCH ₃), 2,65 (3H, br, Piperidin), 3,95 (2H, m, Piperidin), 6,98 (1H, m, Ar), 7,21-7,50 (7H, m, Ar), 9,85 (1H, s, OC-NH)
(iv) Darstellung von N-Methyl-4-(α-hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (Verbindung 43)
Eine 2M (aq)NaOH-Lösung (10 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,35 g, 3,97 mmol) versetzt, und anschließend wurden 4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxylcarbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (825 mg, 1,86 mmol) und Methyliodid (769 mg, 5,4 mmol) in 10 ml Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und auf RT abgekühlt. Die Dichlormethanphase wurde gesammelt und auf ~1 ml eingedampft. Essigsäureethylester wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was einen Feststoff lieferte, der weiter durch MPLC unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ (5:95) aufgereinigt wurde, wodurch man die reine Titelverbindung (770 mg, 93%) erhielt.
¹H-NMR: (CDCl₃) δ:1,2-1,5 (4H, m, Piperidin), 1,42 (9H, s, (CH₃)₃), 1,83 (3H, s, COCH ₃), 2,52 (1H, m, -CH-C-OH), 2,70 (2H, m, Piperidin), 2,86 (1H, s, br, -OH), 3,21 (3H, s, NCH ₃), 4,15 (2H, s, br, Piperidin), 6,90 (1H, m, Ar), 7,12-7,60 (7H, m, Ar)
BEISPIEL 26
Darstellung von N-Methyl-4-(3-fluorphenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)acetanilid (Verbindung 44)
Eine Lösung von N-Methyl-4-(α-Hydroxy-α-(4-N-t-butoxyl carbonylpiperidinyl)-3-fluorbenzyl)acetanilid (300 mg, 0,657 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde bei RT mit Trifluoressigsäure (5,0 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt (50 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit 2 N (aq) NaOH, (aq) NH₄Cl und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Rohprodukt, das durch MPLC unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl₂ -NH₄OH (5:95:1) als Laufmittel aufgereinigt wurde, wodurch man das reine Produkt (176 mg, 79%) erhielt. Schmp. 235-237°C Zers.
IR (NaCl Film): (HCl-Salz) ν(max.)=2961, 2722, 2480, 1658, 1608, 1580, 1507, 1429, 1381 cm^–1.
¹H-NMR: (CDCl₃) δ: 1,89 (3H, s, COCH ₃), 1,95 (1H, s, -NH) 2,32(4H, m, Piperazin), 2,92 (4H, m, Piperazin), 3,26 (3H, s, N-CH ₃), 6,81-7,28 (8H, m, Ar)
¹³C-NMR:(CDCl₃) δ: 22,4, 33,2, 33,3, 37,0, 48,3, 113,3 (m, C-F), 116,5 (m, C-F), 125,4, 126,6, 129,5, 129,6, 130,9, 133,7, 137,7, 141,2, 142,8, 144,2, 161,3, 163,8, 170,4.
ANALYSE: (%)
Analyse berechnet für: C₂₁H₂₃N₂FO·HCl: C, 67,28; H, 6,45; N, 7,47. Gefunden: C, 66,88; H, 6,44; N, 7,16.
F) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindung von Beispiel 27
Die Verbindung von Beispiel 27 wurde nach der unten in Schema 6 gezeigten Vorschrift dargestellt.
Schema 6
(i) Darstellung von N-tert.-Butoxylcarbonyl-4-piperidon (Verbindung 46)
Eine Mischung von Verbindung 45 (50 g, 0,325 mol) und Dikohlensäuredi-tert.-butylester (71 g, 0,325 mol) in 300 ml Dichlormethan wurde bei 0°C gerührt und dabei tropfenweise mit Triethylamin (133 g, 1,32 mol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das Rohprodukt wurde zwischen Wasser (400 ml) und Diethylether (400 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Diethylether (400 ml) gewaschen. Die vereinigten Etherphasen wurden mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man Verbindung 46 als einen hellgelben Feststoff. (55,3 g, 85%):
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,50 (s, 9H), 2,45 (t, 4H, J=6,1 Hz), 3,72 (t, 4H, J=6,1 Hz)
(ii) Darstellung von 4-(4-Methoxycarbonyl-benzyliden)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 49)
4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (Verbindung 47) (11,2 g, 49 mmol) wurde in 25 ml Trimethylphosphit gelöst und unter N₂ 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Trimethylphosphit wurde durch gemeinsames Destillieren mit Toluol entfernt, wodurch man 4-(Dimethoxy-phosphorylmethyl)-benzoesäuremethylester (Verbindung 48) erhielt.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 3,20 (d, 2H, J=22 Hz), 3,68 (d, 3H 10,8 Hz), 3, 78 (d, 3H, 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 2H, J=8 Hz.
Das Rohprodukt (Verbindung 48) wurde unter N₂ in trockenem THF (200 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Lithiumdiisopropylamid (32,7 ml 1,5 M in Hexan, 49 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine Lösung von Verbindung 46 (9,76 g, 49 mmol in 100 ml trockenem THF) wurde tropfenweise zum Ansatz gegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang unter N₂ gerührt. Die Reaktions mischung wurde mit Wasser (300 ml) und Essigsäureethylester (300 ml) versetzt und extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 300 ml) gewaschen. Die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden über MgSO₄ getrocknet und zu einem Rohprodukt eingedampft, das durch Kieselgelchromatographie (0-33% Essigsäureethylester in Hexan) aufgereinigt wurde, wodurch man Verbindung 49 als einen weißen Feststoff (5,64 g, 35%) erhielt.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,44 (s, 1H), 2,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,42 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,37 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,87(s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J,=6,7 Hz, 2H). δ_C-13 (CDCl₃) 28,3, 29,2, 36,19, 51,9, 123,7, 127,8, 128,7, 129,4, 140,5, 142,1, 154,6, 166,8 ppm. νmax (NaCl) cm^–l 3424, 2974, 2855, 1718, 1688, 1606, 1427, 1362, 1276.
Analyse berechnet für C₁₉H₂₅NO₄: C 68,86%, H 7,60%, N 4,23%; gefunden: C 69,1%, H7,69%, N 4,25%.
(iii) Darstellung von 4-Brom-4-[brom-(4-methoxycarbonyl-phenyl)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 50)
Eine Lösung von Verbindung 49 (5,2 g, 16 mmol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde mit K₂CO₃ (1, 0 g) versetzt. Dann wurde bei 0°C eine Bromlösung (2,9 g, 18 mmol in 30 ml DCM) zugetropft, und es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das K₂CO₃ wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Essigsäureethylester (200 ml) gelöst, mit Wasser (200 ml), 0,5 M HCl (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das aus Methanol umkristallisiert wurde, was Verbindung 50 als einen weißen Feststoff (6,07 g, 78%) lieferte.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,28 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,1 (m, 4H), 3,08 (br, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,08 (br, 4H), 5,14 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H) 7,98 (d, J=8,4 Hz, 2H). δ_C-13 (400 MHz, CDCl₃) 28,3, 36,6, 38,3, 40,3, 52,1, 63,2, 72,9, 129,0, 130,3, 130,4, 141,9, 154,4, 166,3 ppm. νmax (NaCl) cm^–l 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243.
Analyse berechnet für: C₁₉H₂₅Br₂NO₄: C46,6%, H 5,13%, N 2,85%; gefunden: 46,64%, H 5,16%, N 2,89%.
(iv) Darstellung von 4-[Brom-(4-carboxy-phenyl)-methylen]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 51)
Eine Lösung von Verbindung 50 (5,4 g 11 mmol) in Methanol (300 ml) wurde bei 40°C mit 2,0 M NaOH (100 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt. Das rohe Salz wurde durch Filtrieren isoliert. Der Feststoff wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Das trockene Salz wurde in 40% Acetonitril/Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 2 eingestellt. Das gewünschte Produkt (7) (3,8 g, 87%) wurde durch Filtrieren als weißes Pulver isoliert.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,45 (s, 9H), 2,22 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 2,64 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 3,54 (dd, J=5,5 Hz, 6,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J=6,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J=6,7 Hz, 2H), δ_C-13 (400 MHz, CDCl₃) 28,3, 31,5, 34,2, 44,0, 115,3, 128,7, 129,4, 130,2, 137,7, 145,2, 154,6, 170,3.
Analyse berechnet für: C₁₈H₂₂BrNO₄: C 54,56%, H 5,60%, N 3,53%; gefunden: C 54,66%, H 5,68%, N 3,59%.
(v) Darstellung von 4-[Brom-(4-diethylcarbamoylphenyl)-methylen]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 52)
Eine Lösung von Verbindung 51 (1,0 g, 2,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde bei –20°C mit Chlorameisensäureisobutylester (450 mg, 3,3 mmol) versetzt. Nach 20 min bei –20°C wurde Diethylamin (4 ml) zugegeben, und der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1,5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, und die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureethylesterphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (0-60% Essigsäureethylester in Heptan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (Verbindung 52) als weiße Nadeln (800 mg, 73%) erhielt.
δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1,13 (br, 3H), 1,22 (br, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 2H). δ_C-13 (400 MHz, CDCl₃) 12,71, 14,13, 28,3, 31,5, 34,2, 39,1, 43,2, 79,7, 115,9, 126,3, 129,3, 136,8, 137,1, 140,6, 154,6, 170,5.
Analyse berechnet für: C₂₂H₃₁BrN₂O₃: C 58,3%, H 6,92%, N 6,21%; gefunden: C 58,62%, 6,89%, 6,21%.
BEISPIEL 27
Darstellung von N,N-Diethyl-4-[piperidin-4-yliden(3-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-benzamid (Verbindung 54, Ar=3-Trifluormethylphenyl) (allgemeine Vorschrift)
sDie Suzuki-Kupplung von Verbindung 52 mit verschiedenen Boronsäuren und die anschließende Entschützung wurden in kleinem Maßstab parallel durchgeführt. Die Umsetzungen und flüssig-flüssig-Extraktionen wurden in 25 × 150 mm Kulturröhrchen durchgeführt. Das Protokoll für eine typische Reaktion ist unten umrissen.
Eine Lösung von Verbindung 52 (25 mg, 57 μmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5 mg, 4,3 μmol) in Xylol (entgast, 0,5 ml) wurde mit 3-Trifluorphenylboronsäure (28,5 mg, 150 μmol) in Ethanol (entgast, 0,5 ml) und dann mit 150 μl 2M Na₂CO₃ (aq) (300 μmol) versetzt. Es wurde unter Ar 1,5 Stunden lang bei 80°C reagieren gelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser (1 ml) und Diethylether (1 ml) verdünnt und gevortext. Die organische Phase wurde isoliert und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt (Verbindung 9, Ar=3-Trifluormethylphenyl) erhielt.
Die Boc-Gruppe wurde entfernt, indem man das Rohprodukt mit 1 ml TFA behandelte. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die TFA abgedampft, wodurch man das rohe TFA-Salz erhielt. Das Salz wurde mit 1 M NH₄OH (1,0 M) neutralisiert und mit Diethylether (2 × 1 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit 4,0 M HCl in Dioxan (200 μl) angesäuert, und das HCl-Salz wurde mit Wasser (2 × 1 ml) extrahiert. Die wäßrige Salzlösung wurde mit Diethylether (2 × 1 ml) gewaschen und lyophilisiert, wodurch man das Produkt (Verbindung 54, Ar=3-Trifluormethylphenyl) als ein weißes Pulver (10 mg, 39%) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, *H).
Analyse berechnet für: C₂₄H₂₈N₂OF₃Cl × 1,80 H₂O: C, 59,39; H, 6,56; N, 5,77; gefunden: C, 59,39; H, 5,90; N, 5,77.
BEISPIELE 28-52
Die folgenden Verbindungen wurden gleichfalls dargestellt, indem man die für Verbindung 54 von Beispiel 27 beschriebene Vorschrift befolgte, jedoch anstelle von 3-Trifluormethylphenylboronsäure die entsprechenden Boronsäuren verwendete.
BEISPIEL 28
N,N-Diethyl-4-(3-nitrophenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid (Verbindung 55)
Es wurde 3-Nitrophenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,21 (br, 3H), 2,27-2,34 (m, 4H), 2,92 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 2H)
BEISPIEL 29
N,N-Diethyl-4-(4-toluyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 56)
Es wurde p-Toluylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,10 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,26-2,31 (m, 4H), 2,86-2,88 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,49 (br, 2H), 6,95-7,28 (m, 8H)
BEISPIEL 30
N,N-Diethyl-4-(4-formylphenyl-piperidin-4-ylidenmethyl)-benzamid (Verbindung 57)
Es wurde 4-Formylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28-2,33 (m, 4H), 2,89-2,92 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 7,08-7,79 (m, 8H), 9,95 (s, 1H)
BEISPIEL 31
N,N-Diethyl-4-(3-chlor-4-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 58)
Es wurde 3-chlor-4-fluorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,10 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,30 (m, 4H), 2,86-2,91 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 6,93-7,30 (m, 7H)
BEISPIEL 32
N,N-Diethyl-4-(4-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 59)
Es wurde 4-Fluorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 2,25 (s, 4H), 2,84 (s, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,47 (br, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 2H)
BEISPIEL 33
N,N-Diethyl-4-(2-fluorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 60)
Es wurde 2-Fluorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,15 (br, 3H), 2,10 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,27 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,83 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,45 (br, 2H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,10-7,23 (m, 5H)
BEISPIEL 34
N,N-Diethyl-4-(2,4-dichlorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 61)
Es wurde 2,4-Dichlorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (DMSO) (HCl-Salz) δ 1,07 (br, 6H), 2,24 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,31 (br, 2H), 3,43 (br, 2H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,20 (br, 2H)
BEISPIEL 35
N,N-Diethyl-4-(3,5-dichlorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 62)
Es wurde 3,5-Dichlorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (DMSO) (HCl-Salz) δ 1,03 (br, 6H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,2 (br, 2H), 3,38 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 9,10 (br, 2H)
BEISPIEL 36
N,N-Diethyl-4-(3-acetylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 63)
Es wurde 3-Acetylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,32 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,37 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H)
BEISPIEL 37
N,N-Diethyl-4-(3,5-trifluormethylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamide (Verbindung 64)
Es wurde 3,5-Trifluormethylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (DMSO) (HCl-Salz) δ 1,06 (br, 3H), 1,08 (br, 3H), 2,33 (br, 2H), 2,41 (br, 2H), 3,12 (br, 6H), 3,38 (br, 2H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 8,00 (s, 2H), 8,9 (br, 2H)
BEISPIEL 38
N,N-Diethyl-4-(3-thiophenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 65)
Es wurde 3-Thiophenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (DMSO) (HCl-Salz) δ 1,10 (br, 6H), 2,44 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,10-3,15 (m, 4H), 3,21 (br, 2H), 3,44 (br, 2H), 6,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1H)
BEISPIEL 39
N,N-Diethyl-4-(2-thiophenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 66)
Es wurde 2-Thiophenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,24 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,50 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J=3,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,2 Hz, 2H)
BEISPIEL 40
N,N-Diethyl-4-(4-methylthiophenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 67)
Es wurde 4-Methylthiophenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,32-2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 4H), 3,26 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,01 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=6,8 Hz, 2H)
BEISPIEL 41
N,N-Diethyl-4-(3-aminophenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 68)
Es wurde 3-Aminophenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,86-2,90 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,68 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,52 (dd, J=1,6 Hz, J=7,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=6,4 Hz, 2H)
BEISPIEL 42
N,N-Diethyl-4-(4-trifluormethylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 69)
Es wurde 4-Trifluormethylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (DMSO) (HCl-Salz) δ 1,05 (br, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,09 (m, 6H), 3,35 (br, 2H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,71 (br, 2H)
BEISPIEL 43
N,N-Diethyl-4-(4-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 70)
Es wurde 4-Methoxyphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,12 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz)
BEISPIEL 44
N,N-Diethyl4-(3,4-dichlorphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 71)
Es wurde 3,4-Dichlorphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,12 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,28 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 6,8-7,4 (m, 7H)
BEISPIEL 45
N,N-Diethyl-4-(2-trifluormethylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 72)
Es wurde 2-Trifluormethylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,05 (br, 3H), 1,16 (br, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,20 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,2-7,6 (m, 8H)
BEISPIEL 46
N,N-Diethyl-4-(3-toluyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 73)
Es wurde m-Tolylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,19 (br, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 6,8-7,3 (m, 8H)
BEISPIEL 47
N,N-Diethyl-4-(2-methoxyphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 74)
Es wurde 2-Methoxyphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 2,10 (q, J=4,8 Hz, 2H), 2,31 (q, J=4,8 Hz, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,25 (br, 2H), 3,50 (br, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,83-6,90 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 5H)
BEISPIEL 48
N,N-Diethyl-4-(3-formylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 75)
Es wurde 3-Formylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,15 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26-2,34 (m, 4H), 2,90-2,92 (m, 4H), 3,28 (br, 2H), 3,2 (br, 2H), 7,11-7,31 (m, 8H), 9,96 (s, 1H)
BEISPIEL 49
N,N-Diethyl-4-(2-naphtyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 76)
Es wurde 2-Naphtylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,91-2,96 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,51 (br, 2H), 7,16-7,40 (m, 5H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H)
BEISPIEL 50
N,N-Diethyl-4-(2-formylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 77)
Es wurde 2-Formylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,09 (br, 3H), 1,18 (br, 3H), 1,70-2,10 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,23 (br, 2H), 3,48 (br, 2H), 7,13-7,40 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H)
BEISPIEL 51
N,N-Diethyl-4-(4-acetylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 78)
Es wurde 4-Acetylphenylboronsäure verwendet.
¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,30-2,35 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,87 (d, J=7,2 Hz, 2H)
BEISPIEL 52
N,N-Diethyl-4-(3-trifluormethylphenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 79)
Es wurde 3-Trifluormethylphenylboronsäure verwendet.

¹H-NMR (CDCl₃) (Base) δ 1,11 (br, 3H), 1,20 (br, 3H), 2,26 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,88-2,91 (m, 4H), 3,27 (br, 2H), 3,52 (br, 2H), 7,10-7,47 (m, 8H)

BEISPIEL 53 Darstellung von N,N-Diethyl-4-([1-(2,6-Diamino-hexanoyl)-piperidin-4-yliden]-phenyl-methyl)-benzamid (Verbindung 80)
L-Boc-Lysin (Cbz) (0,38 g, 1,0 mmol) wurde bei –15°C unter Stickstoff in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. N-Methylmorpholin (0,11 ml, 1,0 mmol) und dann Chlorameisensäureisobutylester (0,13 ml, 1 mmol) wurden zugesetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurde mit N,N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 6) (0,35 g, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) versetzt, und die Temperatur wurde im Verlauf von 2 h auf 25°C ansteigen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf Kieselgel eingedampft. MPLC an Kieselgel (0 bis 100% Essigsäureethylester in Heptan) lieferte 0,4 g.
Das Produkt (0,40 g, 0,56 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und 30 min mit Trifluoressigsäure (3 ml) behandelt, worauf die flüchtigen Bestandteile abgedampft wurden. Der Rückstand wurde in Essigsäure (25 ml) gelöst und einer 1,5stündigen Hydrogenolyse mit Wasserstoff (1 atm) über Palladium-auf-Aktivkohle (10%, 0,10 g) unterzogen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Umkehrphasensäule (RP-18) unter Verwendung von 0 bis 30% Acetonitril in Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Das freie Amin wurde mit 5% Kaliumcarbonat/Methylenchlorid extrahiert, was 123 mg lieferte, und dann mit zwei Äquivalenten Salzsäure in Methanol/Wasser behandelt. Durch Lyophilisieren erhielt man das Dihydrochloridsalz.
¹H-NMR: (freies Amin, CD₃OD): δ=1,0-1,7 (m, 16H, Amid-Me, Piperidin-H, Lysin-H), 2,3-2,7 und 3,0-4,5 (m, 11H, Amid-H, Piperidin-H, Lysin-H), 4,8 (s, 4H, 2 NH₂), 7,10-7,50 (m, 9H, Ar-H). C₂₉H₄₀N₄O₂ × 2,4 H₂O × 2 HCl, erfordert: C:58,76, H:7,96, N:9,43. Gefunden 0:58,70, H:7,51, N:9,33.
BEISPIEL 54 Darstellung von 4-[(4-Diethylcarbamoyl-phenyl)-phenyl-methylen]-piperidin-1-carbonsäure-phosphono-oxymethylester (Verbindung 81)
N,N-Diethyl-4-(phenyl-piperidin-4-yliden-methyl)-benzamid (Verbindung 6) (0,62 g, 1,8 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit 1,8-Bisdiaminonaphthalin (0,42 g, 2,0 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Chlorameisensäurechlormethylester (0,25 g, 2,0 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) versetzt. Nach 2 Stunden bei 25°C wurden weitere Portionen zunächst von 1,8-Bisdiaminonaphtalin (0,21 g, 1,0 mmol) und dann von Chlorameisensäurechlormethylester (0,12 g, 1,0 mmol) zugegeben. Nach insgesamt 4 Stunden wurde die Lösung mit 1 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, was 0,62 g lieferte. Der Rückstand wurde in Toluol (25 ml) gelöst und mit Silberdibenzylphosphat (0,81 g, 2,1 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde filtriert, dann mit 5% Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft. MPLC an Kieselgel (0 bis 100% Essigsäureethylester in Heptan) lieferte 0,66 g (0,96 mmol, 54%).
Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst und einer 2stündigen Hydrogenolyse (1 atm Wasserstoff) mit Palladium-auf-Aktivkohle (10%, 0,3 g) unterzogen. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt mit zwei Äquivalenten Natriumhydroxid in Methanol/Wasser behandelt. Durch Lyophilisieren erhielt man das Dinatriumsalz des Produkts als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR: (D₂O): δ=1,03, 1,20 (2m, 6H, Amid-Me), 2,34 (m, 4H, Piperidin-H), 3,19-3,61 (m, 8H, Amid-CH2, Piperidin-H), 5,44 (d, J=13 Hz, 2H, OCH₂O), 7,18-7,36 (m, 9H, Ar-H).
Bei den Verbindungen 80 und 81 handelt es sich um geeignete Prodrugs der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
G) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindungen der Beispiele 55-57
Die Verbindungen der Beispiele 55, 56 und 57 wurden gemäß der Vorschrift von Schema 7 unten dargestellt.
Schema 7
(i) Darstellung von 4-{Brom-[4-(morpholinocarbonyl)-phenyl]methylen}-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 82)
Eine Lösung von Verbindung 51, dargestellt nach Schema 6, (0,25 g, 0,625 mmol) und frisch destilliertem Triethylamin (0,5 ml) in Dichlormethan (12 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,38 ml 2,0 M, 0,75 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel und überschüssige Reagentien wurden im Vakuum abgezogen, wodurch man das Säurechlorid als ein Rohprodukt erhielt, das ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Morpholin (56 mg, 0,65 mmol) wurde zu einer Lösung des Säurechlorids (0,65 mmol) und Triethylamin (0,5 ml) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Es wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen. Das rohe Produkt wurde zwischen Essigsäureethylester (25 ml) und Wasser (25 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, und die vereinigten Essigsäureethylesterphasen wurden mit 2M NaOH (2 × 25 ml), (2M HCl (2 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man das Produkt (Verbindung 82) (294 mg, 97% Ausbeute) erhielt.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 2,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,69 (br, 8H), 7,31 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J=6,4 Hz, 2H).
(ii) Darstellung von 4-{Brom-[4-(piperidinocarbonyl)-phenyl]methylen}-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 83)
Gleiche Vorschrift wie für die Darstellung von Verbindung 82 beschrieben, wobei allerdings Piperidin anstelle von Morpholin verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,51 (br, 2H), 1,66 (br, 4H), 2,21 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,33 (br, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,68 (br, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H)
(iii) Darstellung von 4-{Brom-[4-(tetrahydro-1H-1-pyrrolylcarbonyl)phenyl]methylen}-1-piperidincarbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 84)
Gleiche Vorschrift wie für die Darstellung von Verbindung 82 beschrieben, wobei allerdings Pyrrolidin anstelle von Morpholin verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) 1,44 (s, 9H), 1,87 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,95 (q, J=6,8 Hz, 2H), 2,20 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,63 (t, J=6,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,0 Hz, 2H)
BEISPIEL 55
Darstellung von 4-[(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-morpholin-4-yl-methanon (Verbindung 85)
Eine Lösung von Verbindung 82 (37 mg, 0,082 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5 mg, 0,0043 mmol) in Xylol (entgast, 0,5 ml) wurde mit 3-Fluorphenylboronsäure (25 mg, 0,18 mmol) in Ethanol (entgast, 0,5 ml) und dann mit 150 u1 2M Na₂CO₃ (aq) (300 μmol) versetzt. Es wurde unter Argon 2 Stunden lang bei 80°C reagieren gelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser (1 ml) und Diethylether (1 ml) verdünnt und gevortext. Die organische Phase wurde isoliert und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
Die Boc-Gruppe wurde entfernt, indem man das Rohprodukt mit 1 ml TFA behandelte. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde die TFA abgedampft, was das rohe TFA-Salz lieferte. Das Salz wurde mit 1 M NH₄OH (1,0 M) neutralisiert und mit Diethylether (2 × 1 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde mit 4,0 M HCl in Dioxan (200 μl) angesäuert, und das HCl-Salz wurde mit Wasser (2 × 1 ml) extrahiert. Die wäßrige Salzlösung wurde mit Diethylether (2 × 1 ml) gewaschen und lyophilisiert, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver erhielt.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) δ 2,67 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,45 (br, 2H), 3,68 (br, 6H), 6,75 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Hz, 2H).
BEISPIEL 56
Darstellung von 4-[(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-piperdin-1-yl-methanon (Verbindung 86)
Gleiche Vorschrift wie für die Darstellung von Verbindung 85 beschrieben, wobei allerdings Verbindung 83 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) δ 1,51 (br, 2H), 1,65 (br, 4H), 2,60 (br, 4H), 3,14 (br, 4H), 3,33 (br, 2H), 3,68 (br, 2H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H).
BEISPIEL 57
Darstellung von 4-[(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-pyrolidin-1-yl-methanon (Verbindung 87)
Gleiche Vorschrift wie für die Darstellung von Verbindung 85 beschrieben, wobei allerdings Verbindung 84 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃ (400 MHz) δ 1,84-1,89 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,13-3,17 (m, 4H), 3,41 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J=6,8 Hz), 6,73 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 2H).
H) Syntheseschema für die Darstellung der Verbindungen der Beispiele 58-68
Die Verbindungen der Beispiele 58-68 wurden nach der Vorschrift von Schema 8(a)-(c) unten dargestellt.
Schema 8(a)
Schema 8(b)
Schema 8(c)
(i) Darstellung von 4-[Brom-(4-ethoxycarbonylamino-phenyl)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 88)
Eine Mischung von Verbindung 51, dargestellt gemäß Schema 6, (0,25 g, 0,625 mmol) in Toluol (5 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (0,192 g, 0,70 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) versetzt. Nachdem die Mischung unter Argon zwei Stunden lang bei 95°C gerührt worden war, wurde ein Überschuß an wasserfreiem Ethanol (2 ml) und Triethylamin (0,1 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde weitere 5 Stunden lang bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die Etherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt (Verbindung 88) als einen beigefarbenen Schaum (300 mg, 99% Ausbeute) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,22 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,51 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H).
(ii) Darstellung von 4-[(4-Ethoxycarbonylaminophenyl)-(3-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Verbindung 92)
Die Suzuki-Kupplung der vier Vinylbromide (Verbindungen 88-91) mit 3-Fluorphenylboronsäure wurde parallel durchgeführt. Die Umsetzungen und flüssig-flüssig-Extraktionen wurden in 25 mm × 150 mm Kulturröhrchen durchgeführt. Das Protokoll für eine typische Reaktion ist unten umrissen.
Eine Lösung von Verbindung 88 (0,30 g, 0,625 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (50 mg) in Toluol (entgast, 5 ml) wurde mit 3-Fluorphenylboronsäure (0,182 g, 1,3 mmol) in Ethanol (entgast, 5 ml) und dann mit 0,75 ml 2M Na₂CO₃ (aq) (1,5 mmol) versetzt. Es wurde unter Argon 3 Stunden lang bei 80°C reagieren gelassen. Der Ansatz wurde mit Wasser und Diethylether verdünnt und gevortext. Die organische Phase wurde isoliert und eingedampft, was ein Rohprodukt lieferte. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie (0-50% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (Verbindung 92) als ein weißes Pulver (0,166 g, 58% Ausbeute) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,27-2,33 (m, 4H), 3,41-3,44 (m, 4H), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,76 (d, J=10 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H)
BEISPIEL 58
Darstellung von 4-[(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-carbaminsäureethylester (Verbindung 96)
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgte in kleinem Maßstab parallel in Reagenzgläsern (13 mm × 100 mm). Eine typische Vorschrift ist unten beschrieben.
Die BOC-Gruppe wurde abgespalten, indem man Verbindung 92 (50 mg, 0,11 mmol) mit HCl in Dioxan (4,0 M, 2 ml) behandelte. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Lösungsmittel und HCl wurden im Vakuum abgezogen, wodurch man nach dem Lyophilisieren das Produkt Verbindung 96 als ein weißes Pulver (40 mg, 99% Ausbeute) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,27-2,31 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,76 d, J=10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 2H).
BEISPIEL 59
Darstellung von 4-[(3-Fluorphenyl)-piperidin-4-yl-methyl]-phenyl-methylcarbaminsäureethylester (Verbindung 100)
Die Alkylierung des Amidstickstoffe erfolgte in kleinem Maßstab parallel in Reagenzgläsern (13 mm × 100 mm). Eine typische Vorschrift ist unten beschrieben.
Eine Lösung von Verbindung 92 (50 mg, 0,11 mmol) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde mit Methyliodid (31 mg, 0,22 mmol), wäßriger Natriumhydroxidlösung (1,0 ml, 2M) und Tetrabutylammoniumsulfat (44 mg, 0,13 mmol) versetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Dichlormethanphase abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt, und das weiße Tetrabutylammoniumiodid wurde abfiltriert. Der Ether wurde im Vakuum abgezogen, was das Rohprodukt Verbindung 100 als ein klares Öl lieferte. Die BOC-Gruppe wurde wie oben beschrieben durch Behandeln mit HCl in Dioxan abgespalten, wodurch man nach dem Lyophilisieren das Produkt als ein weißes Pulver (17 mg, 42% Ausbeute) erhielt.
¹H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,27-2,33 (m, 4H), 2,85-2,91 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J=10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J=8,0 Hz, 2H) 7,19-7,23 (m, 1H).
BEISPIEL 60
Darstellung von 4-[(1-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-fluorphenyl)-methyl]-phenyl-carbaminsäureethylester (Verbindung 116)
Die Benzylierung von Verbindung 100 erfolgte in kleinem Maßstab parallel in Reagenzgläsern (13 mm × 100 mm). Eine typische Vorschrift ist unten beschrieben.
Die freie Base von Verbindung 100 wurde durch Zugabe von Ammoniumhydroxid (1M, 0,5 ml) zu einer wäßrigen Lösung von Verbindung 100 (0,046 mmol) erhalten und mit Ether extrahiert. Der Ether wurde im Vakuum abgezogen, was ein Öl lieferte, das in Dichlormethan gelöst und mit Benzylbromid (0,14 ml einer 0,5 M Lösung in Dichlormethan) und Triethylamin (0,05 ml) versetzt wurde. Die Lösung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde in Wasser/Acetonitril/HCl (2:1:0,5 M) gelöst und lyophilisiert, wodurch man das Produkt Verbindung 108 als ein weißes Pulver erhielt.
¹H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) δ 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,33-2,36 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,78 d, J=10 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 7H).
BEISPIELE 61-68
Die folgenden Verbindungen wurden gleichfalls nach den in Schemata 8(a)-(c) beschriebenen Syntheserouten dargestellt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Forts.)
Tabelle 1 (Forts.)
Tabelle 1 (Forts.)
Die beste zur Zeit bekannte Weise, die Erfindung durchzuführen, besteht darin, die Verbindungen von Beispiel 6, 7, 9, 10, 12, 26, 27, 34, 39, 44, 58, 59, 62, 69, 71, 104, 106 und 109 zu verwenden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können oral, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathorakal, intravenös, epidural, intrathekal, intrazerebroventrikulär und durch Injektion in die Gelenke verabreicht werden.
Eine bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, intravenös oder intramuskulär.
Die Dosierung richtet sich nach der Verabreichungsweise, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise vom behandelnden Arzt bei der Festlegung des individuellen Verabreichungsplans und der für einen bestimmten Patienten am besten geeigneten Dosierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können die inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen.
Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich in einer Mischung mit der feinteiligen aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente in geeigneten Verhältnissen mit dem Träger mit den erforderlichen Bindungseigenschaften gemischt und zu der gewünschten Größe und Form verpreßt.
Bei der Zubereitung von Zäpfchenzusammensetzungen schmilzt man zunächst ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, wie z.B. eine Mischung aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, und dispergiert den Wirkstoff darin, beispielsweise durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen der entsprechenden Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Bitartrat, Bromid, Calciumacetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Glucaptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulfat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Triethiodid, Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze sind die Hydrochloride und Citrate.
Der Ausdruck „Zusammensetzung" soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, der eine Kapsel bereitstellt, in der die aktive Komponente (mit oder ohne andere Träger) von einem Träger umgeben ist, mit dem er somit assoziiert ist, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen.
Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als für eine orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zu Flüssigkeit aus Zusammensetzungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel für für eine parenterale Verabreichung geeignete flüssige Zubereitungen können sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe angeführt werden. Flüssige Zusammensetzungen können auch in Lösung in wäßriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Wäßrige Lösungen für die orale Verabreichung lassen sich darstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und wie gewünscht geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel zusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Anwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem zähflüssigen Material wie natürlichen synthetischen Gummis, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und anderen in der Galenik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In dieser Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitungen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch selbst um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette handeln oder um die entsprechende Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG
A) IN-VITRO-MODELL
Zellkultur
Humane 293S-Zellen, die klonierte humane μ-, δ- und κ-Rezeptoren exprimierten und neomycinresistent waren, wurden in Suspension bei 37°C und 5% CO₂ in Schüttelflaschen, die calciumfreies DMEM 10% FBS, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 und 600 μg/ml Geneticin enthielten, herangezogen.
Membranzubereitung
Die Zellen wurden pelletiert und in Lysepuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, wobei unmittelbar vor der Verwendung aus einer 0,1 M Stammlösung in Ethanol PMSF bis zu einer Konzentration von 0,1 mM zugesetzt wurde) resuspendiert, 15 min auf Eis inkubiert und dann 30 s mit einem Polytron homogenisiert. Die Suspension wurde bei 4°C 10 min lang bei 1000 g (max) zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Eis zurückgelegt, und die Pellets wurden resuspendiert und wie oben zentrifugiert. Die Überstände aus beiden Zentrifugierungen wurden vereinigt und 30 min bei 46000 g (max) zentrifugiert. Die Pellets wurden in kaltem Tris-Puffer (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) resuspendiert und nochmals zentrifugiert. Die letztendlich erhaltenen Pellets wurden in Membranpuffer (50 mM Tris, 0,32 M Saccharose, pH 7,0) resuspendiert. Aliquots (1 ml) in Polypropylenröhrchen wurden in Trockeneis/Ethanol gefroren und bis zum Gebrauch bei –70°C aufbewahrt. Die Proteinkonzentrationen wurden durch einen modifizierten Lowry-Assay mit SDS bestimmt.
Bindungsassays
Die Membranen wurden bei 37°C aufgetaut, auf Eis gekühlt, 3mal durch eine 25-G-Nadel gegeben und in Bindungspuffer (50 mM Tris, 3 mM MgCl₂, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, der nach dem Filtrieren durch ein 0,22-m-Filter bei 4°C aufbewahrt und dann frisch mit 5 μg/ml Aprotinin, 10 μM Bestatin und 10 μM Diprotin A ohne DDT versetzt worden war) verdünnt. 100-μl-Aliquots (hinsichtlich der μg Protein, siehe Tabelle 1) wurden in eisgekühlte 12×75-mm-Polypropylenröhrchen gegeben, die 100 μl des entsprechenden Radioliganden (siehe Tabelle 1) und 100 μl Testpeptide in verschiedenen Konzentrationen enthielten. Die Gesamtbindung (TB) und die nichtspezifische Bindung (NS) wurden in Abwesenheit bzw. Gegenwart von 10 μM Naloxon bestimmt. Die Röhrchen wurden gevortext und 60-75 min bei 25°C inkubiert, woraufhin die Inhalte schnell vakuumfiltriert und mit etwa 12 ml/Röhrchen eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl₂) durch GF/B-Filter (Whatman), die wenigstens 2 h in 0,1% Polyethylenimin voreingeweicht worden waren, gewaschen wurden. Die auf den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität (dpm) wurde mit einem Beta-Zähler gemessen, nachdem die Filter wenigstens 12 h in Minivials mit 6-7 ml Szintillationsflüssigkeit eingeweicht worden waren. Wird der Assay in Platten mit 96 tiefen Vertiefungen durchgeführt, so erfolgt die Filtration durch in PEI eingeweichte Unifilter mit 96 Vertiefungen, die mit 3 × 1 ml Waschpuffer gewaschen und 2 h bei 55°C in einem Ofen getrocknet wurden. Die Filterplatten wurden nach Zugabe von 50 μl MS-20-Szintillationsflüssigkeit/Vertiefung in einem TopCount (Packard) ausgezählt.
Datenanalyse
Die spezifische Bindung (SB) wurde als TB-NS berechnet, und die SB in Gegenwart von verschiedenen Testpeptiden wurde in Prozent der Kontroll-SB ausgedrückt. Die IC₅₀-Werte und Hill-Koeffizienten (n_H) für Liganden beim Verdrängen von spezifisch gebundenen Radioliganden wurden aus Logit-Auftragungen oder mittels Kurvenanpassungsprogrammen wie Ligand, GraphPad Prism, Sigma-Plot oder ReceptorFit berechnet. Die K_i-Werte wurden aus der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet. Für Liganden, die in wenigstens drei Verdrängungskurven getestet wurden, wurden Mittelwert ± Standardabweichung von IC₅₀, K_i und n_H angegeben.
Experimente zur Rezeptorabsättigung
Die Radioligand-K_δ-Werte wurden bestimmt, indem man die Bindungsassays auf Zellmembranen mit den entsprechenden Radioliganden bei Konzentrationen im Bereich vom 0,2fachen bis zum 5fachen des geschätzten Kg (bis zum 10fachen Wert, wenn die erforderlichen Mengen an Radioligand nicht unpraktisch sind) durchführt. Die spezifische Radioligandenbindung wurde in pmol/mg Membranprotein ausgedrückt. Die Werte für K_δ und B_max aus den einzelnen Experimenten wurden aus den nichtlinearen Anpassungen von spezifisch gebundenen (B) gegenüber nM freien (F) Radioliganden von einem individuellen gemäß einem Ein-Stellen-Modell erhalten.
B) BIOLOGISCHES MODELL (IN-VIVO-MODELL)
DURCH FREUNDS KOMPLETTES ADJUVANS (FKA) UND EINE MANSCHETTE UM DEN ISCHIASNERV INDUZIERTE MECHANOALLODYNIE IN RATTEN
Tiere
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, St-Constant, Kanada) verwendet, die zum Zeitpunkt der Operation ein Gewicht von 175-200 g aufwiesen. Die Tiere wurden in Dreiergruppen in thermostatisch auf 20°C temperierten Räumen mit einem 12:12-Stunden Hell-Dunkel-Zyklus untergebracht und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Nach der Ankunft konnten sich die Tiere vor der Operation wenigstens zwei Tage lang akklimatisieren. Die Experimente hatten die Zustimmung der zuständigen Kommission für medizinische Ethik bei Tierversuchen.
EXPERIMENTELLES VERFAHREN
FREUNDS KOMPLETTES ADJUVANS
Die Ratten wurden zunächst in einer Halothan-Kammer betäubt, worauf 10 μl FKA s.c. in die Dorsalregion der linken Pfote zwischen der zweiten und der dritten Zehe von außen injiziert wurden. Anschließend konnten sich die Tiere unter Beobachtung in ihren Hauskäfigen von der Narkose erholen.
MANSCHETTE UM DEN ISCHIASNERV
Die Tiere wurden nach der Methode von Mosconi und Kruger (1996) vorbereitet. Die Ratten wurden mit einer Mischung von Ketamin und Xylazin i.p. (2 ml/kg) betäubt und auf ihre rechte Seite gelegt, und über und entlang der Achse des lateralen Aspekts des linken Oberschenkelknochens wurde ein Einschnitt gemacht. Durch Auseinanderziehen der Muskeln des oberen Quadrizeps wurde der Ischiasnerv freigelegt, und um den Nerv wurde eine Plastikmanschette (PE-60-Schlauch, 2 mm lang) gelegt. Die Wunde wurde dann in zwei Schichten mit 3-0-Vicryl- und Seidennähten verschlossen.
BESTIMMUNG DER MECHANOALLODYNIE MIT DEM VON-FREY-TEST
Der Test wurde zwischen 08:00 und 16:00 Uhr unter Anwendung der von Chaplan et al. (1994) beschriebenen Methode durchgeführt. Ratten wurden in Käfige aus Plexiglas auf einen Boden aus Drahtnetz, der Zugang zu der Pfote erlaubte, gesetzt, woraufhin sich die Tiere 10-15 min eingewöhnen konnten. Bei der getesteten Region handelte es sich um die Mitte der Sohle der linken Hinterpfote, wodurch die weniger empfindlichen Fußballen vermieden wurden. Die Pfote wurde mit einer Reihe von 8 Von-Frey-Haaren mit logarithmisch zunehmender Steifheit (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, und 15,14 Gramm, Stoelting, I11., USA) berührt. Das Von-Frey-Haar wurde von der Unterseite des Bodennetzes senkrecht zur Oberfläche der Sohle herangeführt, mit einer Kraft, die so stark war, daß es gegen die Pfote zu einer leichten Verbiegung kam, und ungefähr 6-8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde festgehalten, wenn die Pfote ruckartig zurückgezogen wurde. Ein Zucken während des Entfernens des Haars wurde ebenfalls als positive Reaktion gewertet. Ein Umherwandern wurde als zweideutige Reaktion betrachtet, und in diesen Fällen wurde der Stimulus wiederholt.
TESTVERFAHREN
In der mit FKA behandelten Gruppe wurden die Tiere am Tag 1 nach der Operation getestet, und die Tiere aus der Gruppe mit den Manschetten um den Ischiasnerv wurden am Tag 7 nach der Operation getestet. Die Schwelle, bei der es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Up-Down-Methode von Dixon (1980) bestimmt. Der Test wurde mit dem 2,04-g-Haar aus der Mitte der Reihe begonnen. Die Stimuli wurden in jedem Fall in einer aufeinanderfolgenden Weise präsentiert, gleich ob ansteigend oder absteigend. Kam es bei dem zunächst ausgewählten Haar nicht zu einer Reaktion, bei der die Pfote zurückgezogen wurde, so wurde ein stärkerer Stimulus präsentiert; wurde die Pfote zurückgezogen, so wurde der nächstschwächere Stimulus gewählt. Für eine optimale Schwellenwertberechnung mittels dieser Methode sind 6 Reaktionen in unmittelbarer Nähe des 50%-Schwellenwerts erforderlich, wobei mit dem Zählen dieser 6 Reaktionen begonnen wurde, wenn die erste Reaktionsveränderung auftrat, z.B. wenn der Schwellenwert das erste Mal überschritten wurde. In Fällen, bei denen die Schwellenwerte außerhalb des Stimulusbereichs fielen, wurden Werte von 15,14 (normale Empfindlichkeit) beziehungsweise 0,41 (maximal allodyn) zugeordnet. Das so erhaltene Muster an positiven und negativen Reaktionen wurde tabellarisch erfaßt, wobei X = kein Zurückziehen, O = Zurückziehen ist, und der Schwellenwert, bei dem es bei 50% zu einem Zurückziehen kam, wurde mit der Formel:
interpoliert, mit Xf = Wert des letzten verwendeten Von-Frey-Haars (log-Einheiten); k = Tabellenwert (aus Chaplan et al. (1994)) für das Muster von positiven/negativen Reaktionen; und δ = mittlerer Unterschied zwischen Stimuli (log-Einheiten). Hier ist δ = 0,224.
Die Von-Frey-Schwellenwerte wurden gemäß Chaplan et al., 1994, in Prozent der maximal erzielbaren Wirkung (% MPE (maximum possible effect)) umgerechnet. Zur Berechnung von % MPE wurde die folgende Gleichung angewendet:
VERABREICHUNG VON TESTSUBSTANZ
Vor dem Von-Frey-Test wurde den Ratten eine Testsubstanz injiziert (subkutan, intraperitoneal oder oral); die Zeitspanne zwischen der Verabreichung der Testverbindung und dem Von-Frey-Test richtete sich nach der Art der Testverbindung.
Definitionen:
Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:

Ac: = Acetyl
Ar: = Aryl
t-BOC: = tert.-Butoxycarbonyl
t-Bu: = tert.-Butyl
Et: = Ethyl
iPr: = Isopropyl
Me: = Methyl
Ph: = Phenyl
Pr: = Propyl
RT: = Raumtemperatur
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran
TMEDA: = N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, verzweigtem oder geradkettigem C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₄-C₈-(Alkyl-Cycloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O; (C₁-C₂-Alkyl)-(C₆-C₁₀-Aryl); oder (C₁-C₂-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen;
wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, -CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁵R⁴, -COOR⁵, -COR⁵, -(CH₂)_qNR⁵R⁴, -(CH₂)_qCH₃(CH₂)_qSOR⁵R⁴, -(CH₂)_qSO₂R⁵, -(CH₂)_qSO₂NR⁵, und -(CH₂)_pOR⁵ substituiert sein können; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl stehen; A ausgewählt ist aus
wobei der Phenylring der einzelnen A-Substituenten gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z² ausgewählt aus Wasserstoff, -CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -CO₂R⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶, und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷ substituiert sein kann; Q für C₅-C₆-Hydroaryl oder eine hetereohydroaromatische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O; C₅-C₆-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl mit 5 oder 6 Atomen ausgewählt aus C, N, O und S steht; und wobei die Reste Q jeweils gegebenenfalls durch einen wie oben definierten Substituenten Z¹ oder Z² substituiert sein können; B für eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, heteroaromatische, hydroaromatische oder heterohydroaromatische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O steht, die gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_tCF₃, Halogen, -(CH₂)_tCONR⁵R⁴, -(CH₂)_tNR⁵R⁴, -(CH₂)_tCOR⁵, -(CH₂)_tCOOR⁵, -OR⁵, -(CH₂)_tSOR⁵, -(CH₂)_tSO₂R⁵ und -(CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴ substituiert ist, wobei p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1 oder 2 steht; r für 0, 1 oder 2 steht; t für 0, 1, 2 oder 3 steht; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; verzweigtem oder geradkettigem C₁-C₆-Alkyl; C₁-C₆-Alkenyl; C₃-C₈-Cycloalkyl; C₄-C₈-(Alkyl-Cyloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycyloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; Heteroaryl mit 5 bis 10 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O; -(C₁-C₂-Alkyl)-(C₆-C₁₀-Aryl); oder -(C₁-C₂-Alkyl)heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 10 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen;
R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴ und R²⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Alkenyl stehen; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I), und deren Hydrate und Isoformen.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei A ausgewählt ist aus
wobei R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei der Phenylring der einzelnen A-Substituenten gegebenenfalls und unabhängig voneinander an einer beliebigen Position des Phenylrings durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z², die jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -COOR⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶ und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷ ausgewählt sind, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert sind und r für 0, 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; Q ausgewählt ist aus Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin; R¹ für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₅-Cycloalkyl, C₄-C₈-(Alkylcycloalkyl), wobei Alkyl für C₁-C₂-Alkyl steht und Cycyloalkyl für C₃-C₆-Cycyloalkyl steht; C₆-C₁₀-Aryl; und Heteroaryl mit 5 bis 6 Atomen ausgewählt aus C, S, N und O steht; wobei Aryl bzw. Heteroaryl gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_pCF₃, Halogen, -CONR⁵R⁴, -COOR⁵, -COR⁵, -(CH₂)_pNR⁵R⁴, -(CH₂)_pCH₃(CH₂ _pSOR⁵R⁴, -(CH₂)_pSO₂R⁵ und -(CH₂)_pSO₂NR⁵ substituiert sein können; B ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Pyrryl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cycylohexenyl, Cycylopentyl, Cycylopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl und Indazolinyl, jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander substituiert durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, CF₃, Halogen, -(CH₂)_qCONR⁵R⁴, -(CH₂)_qNR5R⁴, -(CH₂)_qCOR⁵, -(CH₂)_qCO₂R⁵ und -OR⁵; wobei q für 0 oder 1 steht, und wobei R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 2, wobei A für
steht, wobei R⁸ und R⁹ beide für Ethyl stehen, und wobei der Phenylring gegebenenfalls und unabhängig voneinander in einer beliebigen Position des Phenylrings durch 1 oder 2 Substituenten Z¹ und Z² ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, -(CH₂)_qCF₃, Halogen, -CONR⁶R⁷, -COOR⁶, -COR⁶, -(CH₂)_rNR⁶R⁷, -(CH₂)_rCH₃(CH₂)_rSOR⁶, -(CH₂)_rSO₂R⁶ und -(CH₂)_rSO₂NR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander wie in Anspruch 1 definiert sind und r für 0, 1 oder 2 steht, substituiert sein kann; R¹ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, -CH₂CH=CH₂, -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂-Aryl, oder CH₂-Heteroaryl, wobei die Heteroarylgruppen 5 bis 6 Atome ausgewählt aus C, S, N und O aufweisen; B ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothiophenyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrofuranyl und Indazolinyl, die jeweils gegebenenfalls und unabhängig voneinander durch 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, CH₃, CF₃, Halogen, -(CH₂)_qCONR⁵R⁴, -(CH₂)_qNR⁵R⁴, -(CH₅)_qCOR⁵, -(CH₂)_qCO₂R⁵ und -OR⁵, wobei q für 0 oder 1 steht und wobei R⁴ und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, substituiert sind; und R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, bei denen es sich um die folgenden Verbindungen hundelt:
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form ihrer Hydrochlorid-, Sulfat-, Tartrat- oder Citratsalze.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-6 zur Verwendung in der Therapie.
Verbindungen nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Therapie um die Behandlung von Schmerzen hundelt.
Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf gastrointestinale Erkrankungen abzielt.
Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf Rückenmarksverletzungen abzielt.
Verbindungen nach Anspruch 7, wobei die Therapie auf Erkrankungen des sympathischen Nervensystems abzielt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Rückenmarksverletzungen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß sie isotopenmarkiert sind.
Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1.
Diagnostisches Mittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man a) ein Keton der Formel (1)
wobei R¹, R² und R³ wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind und X für eine Abgangsgruppe steht, mit einem metallorganischem Reagenz der Formel (j) oder (k) umsetzt
wobei A und B wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind und M für eine Metallgruppe steht; und wobei die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wodurch man eine Verbindung der Formel (h) erhält
wobei A, B, R¹, R² und R³ wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind und wobei R¹ auch für tert.-Butoxycarbonyl stehen kann; b) die Verbindung der Formel (h) dehydratisiert, wodurch man eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 erhält.
Verbindungen der Formel
wobei A, B, R² und R³ wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen der Formel (h) nach Schritt a) von Anspruch 19, wobei A für
steht, wobei R⁸ und R⁹ beide für eine Ethylgruppe stehen und Z¹ und Z² wie nach Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach Anspruch 21, bei denen es sich um folgende Verbindungen hundelt