KR20030009376A - 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 - Google Patents

3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030009376A
KR20030009376A KR1020027011575A KR20027011575A KR20030009376A KR 20030009376 A KR20030009376 A KR 20030009376A KR 1020027011575 A KR1020027011575 A KR 1020027011575A KR 20027011575 A KR20027011575 A KR 20027011575A KR 20030009376 A KR20030009376 A KR 20030009376A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
amino
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020027011575A
Other languages
English (en)
Inventor
카르손존알.
코우츠스티븐제이.
닐슨로우앤
우우-난
보이드로버트이.
피티스필립엠.
Original Assignee
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 filed Critical 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Publication of KR20030009376A publication Critical patent/KR20030009376A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체에 관한 것이다. 이들의 효능제 또는 길항제 효과에 따라서, 당해 화합물은 유용한 진통제, 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제이다.

Description

3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 {3-(Diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives}
WO 97/23466에는 진통 효과를 나타내는 다음의 일반적인 화학식 및 하나의 바람직한 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
WO 98/28270에는 진통 효과를 나타내는 다음의 일반적인 화학식 및 하나의 바람직한 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
WO 98/28275에는 진통 효과를 나타내는 다음의 일반적인 화학식 및 하나의 바람직한 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
다음 화학식의 3-아미노트로판의 아미드 유도체가 제조되었으며 강력한 약리학적 활성을 지니는 것으로 보고된 바 있다[참조: Gutkowska, B., et al.,ActaPol. Pharm., 1984, 41(6), 613-617]:
WO 93/15062에는 델타-아편양 제제(δ-아편양 제제) 및 뮤-아편양 제제(μ-아편양 제제) 수용체 효능제로서 다음 화학식(개략적임)의 화합물이 기재되어 있다:
δ-아편양 제제 효능제로서 다음 화학식의 4-디아릴아미노트로판 화합물에 대한 결합 친화도 및 이의 합성이 기술되었다[참조: Boyd, R.E., Carson, J.R., Codd, E.E., Gauthier, A.D., Neilson, L.A and Zhang, S-P.,Biorg. Med. Chem.Lett.,2000, 10:1109-1111]:
상기 화학식에서,
R은 수소, 메틸, 프로필, 헥실, 2-에틸부틸, 알릴, 3,3-디메트알릴, 사이클로헥실메틸, 펜에틸, 페닐프로필, 2,2-디페닐에틸, 3,4-디메톡시펜에틸, 4-플루오로펜에틸, 2-푸릴메틸, 3,4-메틸렌디옥시벤질 또는 시아노이고,
X는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-에틸-N-(4-메틸)벤질아미노, N-부틸-N-에틸아미노, N-부틸-N-프로필아미노, [N-에틸-N-(2-메틸)알릴]아미노, 하이드록시, O-t-부틸 및 1-피롤리디닐이며,
Y는 수소, 메톡시 및 메틸티오이다.
다른 선택적인 4-[(8-알킬-8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸-3-일)-3-아릴아닐리노]-N,N-디에틸벤즈아미드 δ-아편양 제제 리간드가 또한 보고되었다[참조: Thomas, J.B., Atkinson, R.N., Rothman, R.B., Burgess, J.P., Mascarella, S.W., Dersch, C.M., Xu, H. and Carroll, F.I.,Biorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10:1281-1284].
본 발명은 델타-아편양 제제 및 뮤-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 델타-아편양 제제 및 뮤-아편양 제제 수용체 조절제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 부작용이 저하된 진통제로서 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 선택적 효능제를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 부작용이 저한된, 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제로서 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 선택적 길항제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 본 발명의 화합물을 포함하는 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 μ-아편양 제제 수용체 조절제와의 배합물인 화학식 I의 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 또는 화학식 I의 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이며, 이때 배합물은 상승적 치료 효과를 갖는다.
발명의 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염으로이루어진 그룹 중에서 선택되는 아편양 제제 수용체 조절제 화합물을 제공한다:
상기 화학식에서,
R1은 수소, C1-8알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C1-8알콕시(C2-8)알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시(C2-8)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 사이클로알킬카보닐(C1-8)알킬, 사이클로알킬(C2-8)알케닐, 사이클로알킬(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬, R1a-O-(C1-8)알킬, R1a-S-(C1-8)알킬, R1a-SO-(C1-8)알킬 및 R1a-SO2-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R1a는 수소, C1-8알킬, C1-8알콕시(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알케닐, 아릴(C1-8)알키닐, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알케닐, 헤테로아릴(C1-8)알키닐 및 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
R3은 -A-Z 잔기 이외에, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
A는 -C(=X)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
X는 O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
Z는 -O(R4) 및 -N(R5)(R6)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R4는 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬 및 하이드록시(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
R5및 R6은 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 아미노이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-8)알킬, 아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 대안으로 R5및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
본 발명은 델타-아편양 제제(delta-opioid) 및 뮤-아편양 제제(mu-opioid) 수용체 조절제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 델타-아편양 제제 또는 뮤-아편양 제제 수용체 조절제로서 유용한 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R1이 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬 및 (R1a)-O-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이 포함된다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-헥실, 부테닐, 알릴, 3,3-디메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-3)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥실(C1-3)알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐(C1-3)알킬, 1,3-디옥솔라닐(C1-3)알킬, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐(C1-3)알킬, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐(C1-3)알킬, 2-피라졸리닐, 2-피라졸리닐(C1-3)알킬, 피라졸리디닐, 피라졸리디닐(C1-3)알킬, 피페리디닐, 피페리디닐(C1-3)알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-3)알킬, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐(C1-3)알킬, 피페라지닐, 피페라지닐(C1-3)알킬, [4-(C1-3)알킬-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일](C1-3)알킬, 피페로닐, (1,3-벤조디옥솔-5-일)(C2-3)알킬, (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카보닐(C1-3)알킬,(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)카보닐(C1-3)알킬, 벤질, 페닐(C2-3)알킬, 페닐(C2-3)알키닐, 디페닐(C1-3)알킬, 페닐카보닐(C1-3)알킬, 페닐아미노카보닐(C1-3)알킬, 푸릴(C1-3)알킬, 티에닐(C1-3)알킬, 피롤릴(C1-3)알킬, 옥사졸릴(C1-3)알킬, 티아졸릴(C1-3)알킬, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 피라졸릴(C1-3)알킬, 이속사졸릴(C1-3)알킬, 이소티아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-옥사디아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-트리아졸릴(C1-3)알킬, 1,3,4-티아디아졸릴(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬, 피리다지닐(C1-3)알킬, 피리미디닐(C1-3)알킬, 피라지닐(C1-3)알킬, 1,3,5-트리아지닐(C1-3)알킬, 인돌릴(C1-3)알킬, 벤조[b]푸릴(C1-3)알킬, 벤조[b]티에닐(C1-3)알킬, (R1a)2-N-(C1-3)알킬 및 R1a-O-(C1-3)알킬[여기서, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐은 옥소 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 페닐은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 염소, 불소, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R1은 수소, 메틸, n-프로필, n-부틸, 알릴, 3,3-디메트알릴, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실에틸, 2-(4-에틸-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일)에틸, 피페로닐, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸, 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸, 2-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-2-옥소에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페녹시에틸, 페닐카보닐메틸, 페닐카보닐에틸, 페닐아미노카보닐메틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 이미다졸릴메틸, 피리디닐메틸 및 인돌릴에틸[여기서, 페닐은 메톡시, 불소, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R1a가 수소, C1-8알킬 및 아릴[여기서, 아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물이 포함된다. 보다 바람직하게는, R1a는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 및 페닐[여기서, 페닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, R1a는 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R2가 C1-3알킬, C2-3알케닐, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬카보닐옥시, C1-3알킬카보닐아미노, 염소, 불소, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 나프탈레닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 및 벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이 포함된다.
보다 바람직하게는, R2는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸카보닐, 메틸카보닐옥시, 메틸카보닐아미노, 불소, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리디닐 및 벤조[b]푸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R2는 메톡시 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R3이 -A-Z 잔기 이외에, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 알릴, 메톡시, 에톡시, 아미노, C1-3알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬카보닐옥시, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬아미노카보닐, C1-3알킬카보닐아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 나프탈레닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 및 벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 대안으로, 페닐이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 임의의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체가 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있는 화합물이 포함된다.
보다 바람직하게는, R3이 3 또는 4 위치에서 잔기 -A-Z에 의해 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 A가 -C(=X)-인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 Z가 -N(R5)(R6)인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R4가 C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C2-8알케닐, 아릴 및 아릴(C1-8)알킬[여기서, 아릴은 C1-8알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O- 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물이 포함된다.
보다 바람직하게는, R4가 C1-3알킬(1개 또는 3개의 불소 치환체에 의해 임의로 치환됨), C2-4알케닐, 페닐 및 벤질[여기서, 페닐은 C1-3알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O- 및 불소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R4가 메틸, 에틸, 3-메트알릴, 페닐 및 벤질[여기서, 페닐은 메틸 및 불소로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 양태에는, 바람직하게는 R5및 R6이 수소, C1-4알킬, 플루오로(C1-3)알킬, 트리플루오로(C1-3)알킬, C1-3알콕시(C1-3)알킬, C2-5알케닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-3)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸(C1-3)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥실(C1-3)알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐(C1-3)알킬, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔라닐(C1-3)알킬, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐(C1-3)알킬, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐(C1-3)알킬, 2-피라졸리닐, 2-피라졸리닐(C1-3)알킬, 피라졸리디닐(C1-3)알킬, 피페리디닐, 피페리디닐(C1-3)알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-3)알킬, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐(C1-3)알킬, 피페라지닐, 피페라지닐(C1-3)알킬, 피페로닐, 페닐, 벤질, 페닐(C2-3)알킬, 푸릴, 푸릴(C1-3)알킬, 티에닐, 티에닐(C1-3)알킬, 피롤릴(C1-3)알킬, 옥사졸릴, 옥사졸릴(C1-3)알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-3)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 피라졸릴, 피라졸릴(C1-3)알킬, 이속사졸릴, 이속사졸릴(C1-3)알킬, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴(C1-3)알킬, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴(C1-3)알킬, 피리디닐, 피리디닐(C1-3)알킬, 피리다지닐, 피리다지닐(C1-3)알킬, 피리미디닐, 피리미디닐(C1-3)알킬, 피라지닐, 피라지닐(C1-3)알킬, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐(C1-3)알킬, 인돌릴(C1-3)알킬, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]푸릴(C1-3)알킬, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]티에닐(C1-3)알킬, 벤즈아미다졸릴, 벤즈이미다졸릴(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, C1-3알킬아미노(C1-3)알킬,디(C1-3)알킬아미노(C1-3)알킬, 아미노이미노, 하이드록시(C1-3)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐은 C1-4알킬 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 페닐은 C1-4알킬, C1-4알콕시, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 대안으로, R5및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있는 화합물이 포함된다.
보다 바람직하게는, R5및 R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 플루오로(C1-3)알킬, 메톡시(C1-3)알킬, 메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-3)알킬, 디메틸아미노(C1-3)알킬 및 하이드록시(C1-3)알킬[여기서, 페닐은 불소 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 대안으로 R5및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
가장 바람직하게는, R5및 R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 2-플루오로에틸, 메톡시에틸, 메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 2-(2-이미다졸릴)에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 디메틸아미노프로필 및 하이드록시에틸[여기서, 페닐은 불소에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐(여기서, 피페리디닐은 메틸 중에서 선택되는 2개 또는 4개의 치환체에 의해 치환된다) 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
다음 표 1에는 본 발명에서 예시되는 다음 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염이 기재되어 있다:
상기 화학식에서,
잔기 -C(=X)-는 3 또는 4 위치의 페닐에서 치환되고,
R1, -C(=X)- 및 Z는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다:
실시예번호 R1 -C(=X)- Z
1 메틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
2 H -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
5 알릴 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
7 2-(4-플루오로페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
8 2-(2-티에닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
9 2-(3-인돌릴)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
10 2-사이클로헥실에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
11 2-페녹시에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
12 2-(4-에틸-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
13 2-페닐-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
14 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
15 2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
16 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
17 2-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
18 프로필 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
19 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
20 피페로닐 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
21 3-페닐프로필 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
22 메틸 -3-C(=O)- N-메틸-N-(3-플루오로페닐)아미노;
25 2-페닐에틸 -4-C(=S)- N,N-디에틸아미노;
26 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
29 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 아미노;
30 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 4-모르폴리닐;
31 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디이소프로필아미노;
32 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-비스(메톡시에틸)아미노;
33 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 1-피롤리디닐;
34 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 2,6-디메틸-1-피페리디닐;
35 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(메틸알릴)아미노;
36 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디프로필아미노;
37 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-t-부틸아미노;
38 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-플루오로에틸)아미노;
39 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-티아졸릴)아미노;
40 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-메톡시에틸)아미노;
41 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노;
42 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-사이클로헥실아미노;
43 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-페닐아미노;
44 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-[2-(2-이미다졸릴)에틸]아미노;
45 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-사이클로프로필아미노;
46 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-(디메틸아미노프로필)아미노;
47 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(하이드록시에틸)아미노;
48 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
49 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
50 메틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
51 H -4-C(=O)- N-에틸아미노;
52 알릴 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
53 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
54 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 4-모르폴리닐;
55 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
56 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노;
57 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 1-피롤리디닐;
58 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 2,6-디메틸-1-피페리디닐;
59 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(메틸알릴)아미노;
60 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-(디-n-프로필)아미노;
61 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐;
62 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-(디-2-프로필)아미노;
69 2-(4-하이드록시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노;
70 2-(4-하이드록시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
다음 표 2에는 본 발명에서 예시되는 다음 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염이 기재되어 있다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R5및 R6은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
실시예번호 R1 R2 (R5)(R6)
63 메틸 4-MeOPh (H)(Et);
64 H 4-HOPh (H)(Et);
65 메틸 4-MeOPh Et2;
66 H 4-HOPh Et2;
67 2-(4-MeOPh)에틸 4-MeOPh Et2;
68 2-(4-HOPh)에틸 4-HOPh Et2;
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기 또는 유기 산으로 양자화되는 형태를 취한다. 대표적인 무기 또는 유기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 삭카린산 또는 트리플루오로아세트산이 있다.
분자 내의 특정 위치에 존재하는 임의 치환체 또는 변수에 관한 정의는 해당 분자 내의 어떤 위치에서도 서로 독립적이다. 본 발명의 화합물에서 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 본원에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성할 수 있는 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 키랄성이므로, 에난티오머로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 에난티오머 및 부분입체이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명의 범주내에 포함된다는 것이 이해될 것이다.
추가로, 본 발명의 화합물에 대한 몇몇 결정형이 다형태로서 존재할 수 있으며, 그 자체가 본 발명에 포함된다.
또한, 당해 화합물 중의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물과 당업자에게 공지된 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물의 배합물을 포함하거나, 또는 화학식 I의 δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이때 배합물은 상승적 치료 효과를 갖는다.
이러한 배합물에서 사용하기 적합한 것으로 당업자에게 공지된 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물에는 제한됨이 없이 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 베지트라미드, 부프레노르핀, 클로니타젠, 사이클라조신, 덱스트로모르아미드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 에토헵타진, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈,모르핀, 날부핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 페나조신, 피리트라미드, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 트라마돌, 및 이들 중 어느 하나의 부분입체이성체, 염, 복합체 및 혼합물이 포함된다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 통상적으로 사용되고 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 이외의 다른 의미를 가질 수 있는 용어는 이후에 정의된다. 달리 구체적 실례에 제한되지 않는 한, 이들 정의는 당해 용어가 본 명세서 전반에 걸쳐 개별적으로 또는 보다 큰 그룹의 일부로서 사용될 때마다 당해 용어에 적용된다.
"독립적으로" 선택되는 치환체는 상이할 수 있는 치환체 그룹을 지칭한다. 따라서, 지정된 탄소 원자의 수(예를 들면, C1-C6)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 잔기 내의 탄소 원자의 수 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 의미할 것이다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 이러한 범위 내의 어떠한 수의 탄소 원자도 가질 수 있는 직쇄 및 측쇄 알킬 라디칼 그룹을 지칭한다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 또는 이러한 범위 내의 어떠한 수의 탄소 원자도 가질 수 있는 직쇄 및 측쇄의 라디칼 그룹을 지칭한다. 알케닐 쇄의 경우, 2개 또는 3개의 탄소쇄의 인접한 구성원 간에 1개의 이중 결합이 형성되고, 4개 내지 8개 탄소쇄의 인접한 구성원 간에 1개 또는 2개의 이중 결합이 형성된다.알키닐 쇄의 경우, 2개 또는 3개의 탄소쇄의 인접한 구성원 간에 1개의 삼중 결합이 형성되고, 4개 내지 8개 탄소쇄의 인접한 구성원 간에 1개 또는 2개의 삼중 결합이 형성된다. 상응하게, 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알킬, 알케닐 및 알키닐이 상기 정의한 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 연결 그룹을 지칭한다. 바람직하게는, 알케닐렌 및 알키닐렌 연결 그룹 쇄는 불포화 결합의 각 측면에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 갖는다. 보다 바람직하게는, 아릴 또는 헤테로아릴 치환체가 알케닐렌 또는 알키닐렌 연결 그룹의 말단 탄소에 부착되는 경우, 불포화 결합과 상기 치환체 사이에 하나 이상의 포화 탄소 원자가 존재한다. 용어 "알콕시"는 알킬이 상기 정의한 바와 같은 O-알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬"이 치환체의 명칭에 나타날 때마다(예를 들면, 하이드록시(C1-6)알킬), 이는 "알킬"에 대해 앞서 제시된 정의를 포함하는 것으로 이해된다. 지정된 탄소 원자의 수(예를 들면, C1-6)는 독립적으로 알킬 또는 사이클로알킬 잔기 내의 탄소 원자의 수 또는 알킬이 이의 접두사 어근으로서 나타나는 보다 큰 치환체의 알킬 부분을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소 원자원의 측쇄 또는 비측쇄 지환족 탄화수소 쇄를 지칭한다. 이러한 사이클릭 알킬 환의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 1개 내지 4개의 구성원이 질소인 5 내지 7원의 비-방향족 사이클릭 환, 또는 0개, 1개 또는 2개의 구성원이 질소이고 1개의 구성원이산소 또는 황인 5 내지 7원의 비-방향족 사이클릭 환을 지칭하고, 여기서
a) 임의로, 상기 환은 0, 1 또는 2개의 불포화 결합을 함유하고,
b) 임의로, 질소원에 인접한 3개 이하의 탄소원이 옥소 치환될 수 있다.
임의로, 상기 헤테로사이클릴 환은 다음과 같은 환에 융합된다:
a) 벤젠 환;
b) O, S 또는 N 중의 하나를 함유하고, 임의로 1개의 추가 질소를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
c) 5 내지 7원의 지환족 환;
d) 임의의 추가 융합 환이 부재임을 제외하고는 상기와 동일한 정의의 5 내지 7원 헤테로사이클릴 환.
본 발명의 화합물의 경우, 헤테로사이클릴 환을 형성하는 탄소 원자 환 원은 완전히 포화된다. 본 발명의 기타 화합물은 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴 환을 가질 수 있다. 부분적으로 포화된 바람직한 헤테로사이클릴 환은 1개 또는 2개의 이중 결합을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않고 헤테로아릴 화합물로서 지칭되지 않는다. 따라서, 5원 헤테로사이클릴 환은 임의로, 인접한 환 원 간의 환 내에 형성된 하나의 이중 결합을 가질 수 있으며, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 환은 인접한 환 원 간의 환 내에 형성된 2개의 이중 결합을 가질 수 있다.
용어 아릴은 6개의 탄소원의 단일 방향족 환 또는 10개 탄소원의 비사이클릭 방향족 환을 지칭한다. 이러한 아릴 환의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 헤테로아릴은 환이 하나 이상의 헤테로 원자원을 갖는 5원 또는 6원의 방향족 환을 지칭한다. 적합한 헤테로 원자에는 질소, 산소 또는 황이 포함된다. 5원 환의 경우에는, 헤테로아릴 환이 질소, 산소 또는 황 중의 하나의 구성원을 함유하고, 또한 2개 이하의 추가 질소를 함유할 수도 있다. 6원 환의 경우, 상기 헤테로아릴 환이 1 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있다. 6원 환이 3개의 질소를 갖는 경우, 최대 2개의 질소 원자가 인접해 있다.
용어 "할로1-3(C1-8)알킬", "사이클로알킬(C1-8)알킬" 또는 "하이드록시(C1-8)알킬"은 말단 탄소가 각각 할로, 사이클로알킬 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다. 유사하게, 용어 "C1-8알콕시(C1-8)알케닐" 또는 "C1-8알콕시(C1-8)알키닐"은 말단 탄소가 알콕시 그룹에 의해 치환된 알케닐렌 또는 알키닐렌 그룹을 지칭한다. 용어 "카보닐"은 연결 그룹 -C=O-를 지칭한다. 추가로, 용어 "메틸렌디옥시"는 치환체 잔기 -OCH2O-를 지칭하고, 용어 "에틸렌디옥시"는 치환체 잔기 -O(CH2)2O-를 지칭하며, 용어 "트리메틸렌디옥시"는 치환체 잔기 -O(CH2)3O-를 지칭한다. 용어 "하이드록시"는 그룹 -OH를 지칭하고, 용어 "옥소"는 그룹 =O를 지칭한다. 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그룹 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 지칭한다.
본 발명에 따르는 화합물이 키랄성인 경우, 이는 에난티오머로서 존재할 수 있다. 또한, 당해 화합물은 부분입체이성체로서 존재할 수도 있다. 이러한 모든이성체 및 이의 혼합물이 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 통상적으로 사용되고 당업자에게 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같은 다음 약어는 명시된 의미를 갖는다:
DCE: 1,2-디클로로에탄
Et2O: 디에틸 에테르
EtOH: 에탄올
h: 시간
K2CO3: 탄산칼륨
MeOH: 메탄올
NaBH4: 수소화붕소 나트륨
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
min: 분
2-PrOH: 2-프로판올
rt: 실온
TiCl4: 사염화티탄(IV)
일반적인 합성법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기에서 기술하는 일반적인 합성법에 따라서합성할 수 있고 후술되는 반응식에 예시되어 있다. 이러한 반응식은 예시를 목적으로 하기 때문에, 본 발명이 제시된 화학 반응과 조건으로 제한되는 것은 아니다. 당해 반응식에 사용된 각종 출발 물질의 제조 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
반응식 1에는 본 발명의 범주내에 또한 포함되는 것으로 간주되는 중간체 화합물을 제조하기 위한 합성법을 사용하여 본 발명의 특정한 표적 화합물인 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체를 제조하기 위한 일반적인 반응식이 기재되어 있다.
스즈키(Suzuki) 반응을 사용하여 보론산 화합물(1a)를 일산화탄소의 존재 하에 요오드화 화합물(1b)와 커플링시켜 중간체 화합물(1c)를 제조한다. 또는, 화합물(1b)를 요오드 대신 브롬 또는 OTF(트리플루오로메틸설포닐옥시)로 치환시킬 수 있다. 화합물(1a) 및 화합물(1b)의 경우, R2및 R3치환체 및 -A-Z 잔기는 적당한 출발 물질을 사용하여 변화시킬 수 있거나 나중 단계에 가할 수 있다.
예를 들면, -A-Z 잔기의 -A- 부분은 -C(=O)- 또는 -SO2-(보다 바람직하게는, -C(=O)-)를 사용하여 변화시킬 수 있고, -A-Z 잔기의 -Z- 부분은 -OH, -O(R4) 또는 -N(R5)(R6)(보다 바람직하게는, -O(R4) 또는 -N(R5)(R6))를 사용하여 변화시킬 수 있다)를 사용하여 변화시켜 본 발명의 기타 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 유사하게, Z가 -O(R4)이고 R4가 수소인 표적 화합물은 편의상 Z가 -N(R5)(R6) 그룹인 화합물을 통상적으로 가수분해시킴으로써 제조할 수 있고, 게다가, Z가 -O(R4)이고 R4가 수소인 기타 화합물은 통상적인 방법으로 에스테르화시켜, R4가 C1-8알킬인 기타 표적 화합물을 제조할 수 있다.
로빈슨-쇼프(Robinson-Schopf) 축합 반응을 이용하여, R1치환된 아민 화합물(1e)를 석신알데히드 전구체, 예를 들면, 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 및 아세톤디카복실산과 혼합하여 질소 상에 R1치환체를 갖는 트로피논 중간체 화합물(1e)를 제조한다. 화합물(1e)의 경우, R1치환체는 적당한 출발 물질을 사용하여 변화시킬 수 있거나 나중 단계에 가할 수도 있다.
화합물(1c)와 화합물(1e)를 티탄 매개된 "맥머레이(McMurray)" 반응을 사용하여 커플링시켜 표적 화합물(1f)를 제조한다.
반응식 2에는 특정한 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체를 제조하기 위한 또 다른 일반적인 반응식이 기재되어 있다.
하기 반응식 2에 제시된 바와 같이, 티탄 매개된 커플링 반응을 이용하여 중간체 화합물(1c)를 8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타논 화합물과 커플링시켜 중간체 화합물(2a)를 제조할 수 있다.
중간체 화합물(2a)를 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트로 처리한 다음, MeOH 중의 아연 분말과 함께 환류시켜 N-탈메틸화 화합물(2b)를 수득할 수 있다. 화합물(2b)를 알킬 할라이드로 알킬화시키거나 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 카보닐 화합물로 환원적 알킬화시킴으로써 화합물(2c)를 제조한다.
경우에 따라, 하나의 -A-Z 잔기를 또 다른 잔기로 전환시킴으로써, -A-Z 잔기를 다양하게 할 수 있다. 예를 들면, -A- 부분이 -C(=O)-이고 -Z- 부분이 -O(R4)인 -A-Z 잔기에서, -Z- 부분을 가수분해시켜 산으로 만들 수 있는데, 이때 -O(R4)가 -OH가 된다. 계속해서, 수득되는 카복실 그룹을 목적하는 아미드로 전환시킬 수 있고, 반대로, 아미드 그룹을 가수분해시켜 산을 형성할 수도 있다.
반응식 3에 제시된 바와 같이, X가 O인 화합물(3a)는 적합한 티온화제, 예를 들면, P2S5또는 라웨손(Lawesson) 시약으로 추가로 처리하여, X가 S인 화합물(3b)를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 온혈 동물(예: 사람)에서 진통 유효량을 투여함으로써 경미한 통증 내지 중간 정도의 중증 통증을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물에 대한 치료학적 유효량은 치료받는 통증의 유형에 따라 결정될 것이라는 것이 당업자에게 명백하나, 투여량 범위는 평균 70kg 사람에 대해 1일 약 1 내지 4회 섭생으로 활성 성분 약 0.01 내지 약 15,000mg, 특히 약 0.1 내지 약 3500mg, 더욱 특히 약 0.1 내지 약 1000mg일 것이다.
본 발명의 범주내에 포함되는 통증의 예에는 중추 매개된 통증, 말초 매개된 통증, 구조 조직 또는 연조직 손상과 관련된 통증, 진행성 질환과 관련된 통증, 신경병성 통증 및 예를 들면, 급성 손상, 외상 또는 수술에 의해 유발되는 급성 통증 및 예를 들면, 신경병성 질환, 당뇨병 말초 신경병, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 발작후 통증 증상, 또는 군발성 두통 또는 편두통에 의해 유발되는 만성 통증 이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제로서의 본 발명의 화합물의 용도와 관련해서, 치료학적 유효 용량은 확인된 동물 모델을사용함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 용량은 평균 70kg 체중의 사람에 대해 1일 1 내지 4회 투여된 활성 성분 약 0.01 내지 약 15,000mg의 범위 내일 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체와 상기 언급된 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명에서 예시된다. 상기 언급된 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물이 또한 본 발명에서 예시된다. 상기 기술한 당해 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함을 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 본 발명에서 예시된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약제 합성 기술에 따라서 약제학적 담체와 친밀하게 혼합하며, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제제 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(예: 근육내) 제제 형태에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여형 조성물을 제조하는데 있어서, 통상의 약제학적 매질 중 어느 하나를 이용할 수 있다. 따라서, 액상 경구용 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서제 및 용제에 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제 및 착색제 등이 포함되고, 고형 경구용 제제, 예를 들면, 산제, 캅셀제 및 정제에 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀제가 대표적인 가장 유리한 경구 투여형이며, 이러한 경우에는, 고형의 약제학적 담체가 우선적으로 이용된다. 경우에 따라, 정제를 표준 기술에 의해 당 피복시키거나 장용성 피복시킬 수 있다. 비경구 투여의 경우에는, 예를 들어, 가용성을 보조하기 위한 기타 성분 또는 방부용의 기타 성분을 포함할 수 있으나, 담체는 통상적으로 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 현탁제를 또한 제조할 수 있는데, 이러한 경우에는 적당한 액상 담체 및 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 투여량 단위, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 산제, 주사제 및 티스푼 하나의 양 또는 상기 언급된 바와 같은 유효량을 전달하는데 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "피험자"는 치료, 관찰 또는 실험 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 치료하고자 하는 질환 또는 장애 증상의 완화를 포함하는, 연구가, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 촉발시키는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
구체적인 합성법
본 발명의 대표적인 특정 화합물은 예로써 제시되지만 이로써 제한되지는 않는 다음 실시예에 따라서 제조할 수 있다. 명료성을 위해, 화합물명 다음의 괄호안의 숫자는 해당 화합물과 관련된 화학양론적 염을 명시하는데, 이는 계산된 분석 데이터로써 추가로 예시된다. 또한, 본 발명의 화합물을 추가로 합성하기 위한 중간체를 제조하는데 구체적으로 사용된 실시예는 "과정"으로 지정된다. 또한, 본 발명의 화합물을 후속적 실시예에서 출발 물질로서 사용하여 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다. 이들 모든 반응에서 수득된 수율을 최적화하기 위한 어떠한 시도도 행해지지 않았다. 당업자에게는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약을 통상적으로 변화시킴으로써 이러한 수율을 증대시키는 방법이 공지되어 있을 것이다.
과정 A
N,N-디에틸-4-벤조일벤즈아미드
25g(110mmol) 4-벤조일벤조산[611-95-0] 및 20㎖ SOCl2의 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 과량의 SOCl2을 증발 제거하고, 수득되는 투명 오일을 10㎖ CH2Cl2에 용해시킨 후, 10㎖ 3N NaOH와 50㎖ CH2Cl2의 혼합물로 12㎖(116mmol) 디에틸아민에 서서히 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, H2O와 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, K2CO3에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 침전시켜 29.6g(105mmol) 백색 결정을 수득한다. M/S m/z(MH+) 282.
실시예 1
N,N-디에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
18.6g(284mmol) 아연 분말 및 15.6㎖(142mmol) TiCl4의 100㎖ 무수 THF 슬러리를 교반하고 Ar 하에 2시간 동안 환류시킨다. 당해 반응물을 냉각시킨 다음, 10g(35.5mmol) N,N-디에틸-4-벤조일벤즈아미드 및 5g(35.5mmol) 트로핀온의 20㎖ THF 용액을 서서히 가한다. 첨가가 완료되면, 상기 반응물을 3시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음, H2O 중의 10% K2CO3로 급냉시킨다. 수득되는 슬러리를 물과 Et2O 사이에 분배시킨다. 유기 분획을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 잔류 황색 오일을 실리카 겔 상에 흡수시킨 다음, MeOH 90% CH2Cl2중의 10% 0.5M NH3로 용출시킨 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 N,N-디에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드(4.27g, 11mmol)를 수득한다. 에테르성 HCl를 첨가한 후 Et2O로부터 HCl 염을 침전시킨다: 융점 145-147℃. MS m/z (MH+) 389.1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 7.2-7.45 (m, 9H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.4 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 0.95-1.2 (m, 6H).
C26H32N2O·HCl (3% H2O)에 대한 원소분석의 계산치: C, 71.21; H, 7.93; N, 6.39. 실측치: C, 71.16; H, 7.95; N, 6.27.
실시예 2
N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
3.1g(5.6mmol) N,N-디에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드, 3.45g(25mmol) K2CO3및 1.5㎖(10mmol) 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트의 100㎖ 벤젠 현탁액을 2시간 동안 환류시킨다. 당해 반응물을 냉각시키고 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류 오일을 MeOH속에 용해시킨 다음, 2.6g(40mmol) 아연 분말과 함께 1시간 동안 환류하에 교반한다. 냉각 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 3N NaOH와 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, K2CO3에서 건조시키며, 여과시키고 농축시킨다(2.1g, 5.6mmol). 수득되는 투명 오일을 Et2O속에 용해시키고 여과시키고, 에테르성 HCl를 첨가한 후에 생성물을 침전시킨다; 융점 128-132℃. MS m/z (MH+) 375.1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 7.15-7.4 (m, 9H), 3.9-4.0 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H). C25H30N2O·HCl (3% H2O)에 대한 원소분석의 계산치: C, 70.89; H, 7.71; N, 6.61. 실측치: C, 70.52; H, 7.41; N, 6.24.
실시예 3
(+)-N,N-디에틸-4-[[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 푸마레이트[1:1]
N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 90:9.9:0.1 아세토니트릴:2-프로판올:디에틸아민으로 용출시키면서 키랄팩(CHIRALPAKR) AS™에서 크로마토그래피시킨다. 용출시키기 위한 제1 에난티오머를 2-PrOH 속에서 이의 푸마레이트 염으로 전환시킨다. [α]D 25= +29°. MS m/z (MH)+375.
실시예 4
(-)-N,N-디에틸-4-[[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 푸마레이트[1:1]
상기 실시예로부터의 크로마토그래피에서 용출시키기 위한 제2의 에난티오머를 수집한다. [α]D 25= -22°. MS m/z (MH)+375.
실시예 5
N,N-디에틸-4-[(8-알릴-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
0.4g(1.0mmol) N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드, 0.4g(3.0mmol) K2CO3및 0.09㎖ 알릴 브로마이드의 20㎖ 아세토니트릴 현탁액을 3시간 동안 교반한다. 당해 반응물을 여과시키고 농축시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에 흡수시킨 다음, MeOH 95% CH2Cl2중의 5% 0.5M NH3로 용출시킨 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 생성물(0.2g, 0.4mmol)를 Et2O속에 흡수시키고 여과시키고, 에테르성 HCl를 첨가한 후에 침전시킨다. MS m/z (MH+) 415.1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 7.15-7.45 (m, 9H), 5.95-6.10 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55-3.65 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H), 2.75-2.85 (t, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H).
실시예 6
(-)-N,N-디에틸-4-[[(1R,5S)-8-알릴-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드
실시예 5에 대한 프로토콜을 수행하고, N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 (+)-N,N-디에틸-4-[[(1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 415. [α]D 25=-3.8°.1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 7.15-7.45 (m, 9H), 5.95-6.10 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55-3.65 (t, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.1-3.25 (m, 2H), 2.75-2.85 (t, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.1-2.25 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H).
실시예 7 내지 17
N,N-디에틸-4-[(8-R 1 -8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
실시예 5에 대한 프로토콜을 수행하고, 알릴 브로마이드를 적당한 알킬 브로마이드로 대체하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 번호 알킬 브로마이드 R1 MS m/z(MH+)
7 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 2-(4-플루오로페닐)에틸 497
8 2-(2-티에닐)에틸 브로마이드 2-(2-티에닐)에틸 485
9 3-(2-브로모에틸)인돌 2-(3-인돌릴)에틸 518
10 1-브로모-2-사이클로헥실에탄 2-사이클로헥실에틸 485
11 2-페녹시에틸 브로마이드 2-페녹시에틸 495
12 1-(브로모에틸)-4-에틸-1,4-디하이드로테트라졸-5-온 2-(4-에틸-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일)에틸 515
13 2-브로모-1-페닐에타논 페닐카보닐메틸 493
14 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (4-메톡시페닐)카보닐메틸 523
15 2-브로모-1-(3-시아노페닐)에타논 (3-시아노페닐)카보닐메틸 518
16 2-브로모-1-[3,4-(에틸렌디옥시)페닐]에타논 3,4-(에틸렌디옥시페닐)카보닐메틸 551
17 2-브로모-1-[3,4-(트리메틸렌디옥시)페닐]-에타논 3,4-(트리메틸렌디옥시페닐)카보닐메틸 565
실시예 18
N,N-디에틸-4-[(8-프로필-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
20㎖ DCE 중의 0.4g(1.0mmol) N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드, 0.11㎖(1.5mmol) 프로피온알데히드, 0.1㎖(1.7mmol) HOAc 및 0.5g(2.3mmol) NaBH(OAc)3의 슬러리를 16시간 동안 교반한다. 당해 반응물을 3N NaOH를 사용하여 강염기성이 되도록 하고, CH2Cl2로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하며, K2CO3에서 건조시키고 여과시키고 농축시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에 흡수시키고, MeOH 95% CH2Cl2중의 5% 0.5M NH3로 용출시킨 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 생성물(0.25g, 0.6mmol)를 Et2O속에 용해시키고 여과시키고, 에테르성 HCl를 첨가한 후에 침전시킨다; 융점 184-184℃. MS m/z (MH+) 417.1H NMR 300MHz (CD3OD) δ 7.2-7.45 (m, 9H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.45-3.6 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.55-2.7 (m, 4H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2), 1.7-1.85 (m, 2H), 1.0-1.35 (br m, 9H). C28H36N2O·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석의 계산치: C, 72.78; H, 8.29; N, 6.06. 실측치: C, 73.01; H, 7.94; N, 5.85.
실시예 19 내지 21
N,N-디에틸-4-[(8-R 1 -8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
실시예 18의 과정을 수행하고, 프로피온알데히드를 적당한 카보닐 화합물로 대체하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예번호 카보닐 화합물 R1 MS m/z(MH+)
19 페닐아세트알데하이드 2-페닐에틸 479
20 피페로날 피페로닐 509
21 하이드로신남알데하이드 3-페닐프로필 493
과정 B
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-벤조일벤즈아미드
4-벤조일벤조산 및 디에틸 아민을 20g(88mmol) 3-벤조일벤조산[579-18-0] 및 8.5㎖(88mmol) 3-플루오로아닐린으로 대체하면서 과정 A를 수행한 후, 생성물 N-(3-플루오로페닐)-3-벤조일벤즈아미드(28g, 88mmol)를 투명 오일로서 수득한다. 상기 오일을 50㎖ 무수 THF속에 용해시키고, 이에 2.1g(90mmol) NaH의 10㎖ THF 슬러리를 서서히 가한다. 당해 혼합물을 5분 동안 교반시킨 다음, 5.6㎖(90mmol)의 MeI를 가하고 16시간 동안 연속해서 교반한다. 당해 반응물을 물로 조심스럽게 급냉시키고 물과 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, K2CO3에서 건조시키며, 여과시키고 농축시켜 생성물 29.3g(88mmol)을 수득한다. MS m/z (MH) 334.
실시예 22
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 푸마레이트[1:1]
N,N-디에틸-4-벤조일벤즈아미드를 과정 B에서 수득된 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-벤조일벤즈아미드로 대체하면서 실시예 1의 과정을 수행한 후, 생성물 N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 제조한다. 2-PrOH/헥산으로부터 푸마레이트 염을 침전시킨다; 융점 122-125℃. MS m/z (MH+) 441.1H NMR 300MHz (DMSO-d6) δ 6.85-7.35 (m, 13H), 3.4 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.15-3.2 (m, 1H), 3.4-3.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.9-2.05 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35-1.55 (br ms, 1H). C29H29FN2O·C4H4O4에 대한 원소분석의 계산치: C, 71.21; H, 5.98, N, 5.03. 실측치: C, 71.50; H, 6.20; N, 4.92.
실시예 23
(-)-N,N-디에틸-4-[[(1R,5S)-8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
52g(0.8몰)의 아연 분말 및 800㎖의 THF의 현탁액을 빙욕속에서 냉각시키고, 44㎖(0.4몰)의 TiCl4를 교반하면서 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 100㎖의 THF 중의 26.45g(0.094몰)의 N,N-디에틸-4-벤조일벤즈아미드 및 23.9g(0.094몰)의 8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온의 용액을 적가하고, 당해 반응물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 과량의 K2CO3와 얼음을 함유하는 비커에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 염수로 세척하며, 건조시키고(K2CO3) 농축시킨다. 조 (±)-N,N-디에틸-4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 47g(약 0.1mol)을 오일로서 수득한다. 이 오일 샘플과 (+)-디톨루오일-D-타르타르산 38.33g(0.1몰)을 아세토니트릴 600㎖에서 합한다. 고체를 수집하고, 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시킨다. 고체를 수집하고 희석된 수산화나트륨과 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 용액을 건조시키고(K2CO3) 농축시킨다. 잔사를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다(Et2O/HCl). 이를 2-PrOH로부터 재결정화시켜 백색 고체를 5.6g 수득한다. Et2O속에 용해시키고 여과시키고, 에테르성 HCl를 첨가한 후에 침전시킨다; 융점 210-211℃. MS m/z (MH+) 479.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 12.6 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 14H), 3.85 (s, 2H), 3.5-3.1 (m, 10H), 2.6 (d, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.2 (br. s, 3H), 1.1 (br. s, 3H). [α]D 25=-3.7°.
실시예 24
(+)-N,N-디에틸-4-[[(1S,5R)-8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
상기 실시예로부터의 모액을 농축시키고 이를 희석된 수산화나트륨과 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 용액을 농축시키고(40.5g, 0.084몰), (-)-디톨루오일-L-타르타르산 32.7g(0.084몰)을 아세토니트릴 500㎖속에서 합한다. 고체를 수집하고, 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시킨다. 고체를 수집하고 희석된 수산화나트륨과 CH2Cl2사이에 분배시킨다. 유기 용액을 건조시키고(K2CO3) 농축시킨다. 잔사를 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고(Et2O/HCl), 이를 2-PrOH로부터 재결정화시켜 백색 고체를 수득한다; 융점 211-212℃. MS m/z (MH+) 479.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 12.6 (s, 1H), 7.2-7.45 (m, 14H), 3.85 (s, 2H), 3.5-3.1 (m, 10H), 2.6 (d, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.2 (br. s, 3H), 1.1 (br. s, 3H). [α]D 25=+3.7°.
실시예 25
(-)-N,N-디에틸-4-[[8-펜에틸-8-아자(1R,5S)비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]티오벤즈아미드
(-)-N,N-디에틸-4-[[8-펜에틸-8-아자(1R,5S)비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 1.48g(3.1mmol)과 라웨손 시약 1.87g의 혼합물을 벤젠 50㎖속에서 60℃ 하에 2시간 동안 가열한다. 수득되는 혼합물을 CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하여 섬광 크로마토그래피한다.
MS m/z (MH+) 495.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 8.2 (m, 2H), 7.3-7.0 (m, 10H), 6.8 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.7-3.2 (m, 10H), 2.7-2.4 (m, 3H), 2.1-1.6 (m, 4H), 1.4 (t, 3H), 1.1 (t, 3H).
과정 C
에틸 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트
52g(0.8몰)의 아연 분말과 800㎖의 THF의 혼합물을 빙욕속에서 냉각시키고, 44㎖(0.4몰)의 TiCl4를 교반하면서 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 100㎖의 THF 중의 21.5g(0.094몰)의 에틸 4-벤조일벤조에이트 및 23.9g(0.094몰)의 8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온의 용액을 적가하고, 당해 반응물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 K2CO3와 얼음을 함유하는 비커에 붓는다. 염기성이 될때까지 충분한 K2CO3를 가한다. 고체를 여과 제거하고 여액으로부터 유기물을 분리시킨다. 수성 층을 Et2O로 추출하고, 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, K2CO3에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 먼저 섬광 칼럼, 실리카 겔(9:1; CH2Cl2:MeOH) 내로 통과시킨 다음, 3:1 헥산:아세톤과 함께 실리카 겔을 사용하여 제2 칼럼 내로 통과시켜 표제 화합물을 21.8g 수득한다.
MS m/z (MH+) 452.1H NMR (DMSO-d5) δ 8.0 (d, 2H); 7.35-7.1 (Ar, 12H); 4.3 (t, 2H), 2.8 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.4 (bd, 2H); 2.3-2.2 (m, 3H); 1.9 (m, 2H); 1.6 (m, 3H), 1.3 (q, 3H).
과정 D
4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산
에틸 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트 22g(0.048몰), 3N NaOH 86㎖ 및 EtOH 200㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 이 혼합물을 농축된 HCl를 사용하여 산성으로 만든다. 형성된 고무로부터 용매를 경사분리 제거한다. 상기 고무를 Et2O 및 Et2O/HCl로 연마하고, 45℃에서 건조 오븐속에서 밤새 놓아두어 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산을 19.2g 수득한다; 융점 285-290℃.
MS m/z (MH+) 425.1H NMR 7.9 (d, 2H); 7.4-7.2 (ar, 12H); 3.7 (bs, 2H); 3.0 (bs, 4H); 2.8 (bd, 2H); 2.2 (t, 2H); 2.0 (m, 2H); 1.65 (m, 2H).
과정 E
4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드
4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산 6g(0.014몰), CHCl220㎖ 및 티오닐 클로라이드 3㎖(0.042몰)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드를 6.2g 수득한다. CH3OH 급냉물의 MS m/z (MH+): 437.
실시예 26
N-에틸-4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
에틸아민 하이드로클로라이드 11.4g(0.14몰), 3N NaOH 150㎖ 및 CH2Cl2100㎖의 혼합물을 빙욕속에서 냉각시킨다. CH2Cl260㎖에서 과정 E를 사용하여 제조한 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드 4.7g(0.015몰)의 용액을 가한다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 유기물을 분리 제거하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨다(K2CO3). 용매를 진공하에 증발시키고, Et2O/HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜 N-에틸-4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 1.86g 수득한다; 융점 296-298℃(분해). MS m/z (MH+) 451.1H NMR(DMSO-d6) δ 8.5 (ar, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4-7.1 (ar, 12H); 4.05 (bs, 2H); 3.4-3.2 (m, 3H); 3.1 (s, 3H); 2.9 (d, 2H); 2.4-2.1 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 1.1 (t, 3H).
실시예 27
(-)-4-[[8-펜에틸-8-아자(1R,5S)비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
4-[[8-펜에틸-8-아자(1R,5S)비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드를 EtOH + 0.1% 디에틸아민으로 용출시키면서 키랄팩RAd™칼럼에서 크로마토그래피한다. 용출시키기 위한 제1 에난티오머를 수집하고, Et2O/HCl를 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. [α]D 25= -9.7°. MS m/z (MH+) 451.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.5 (ar, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4-7.1 (ar, 12H); 4.05 (bs, 2H); 3.4-3.2 (m, 3H); 3.1 (s, 3H); 2.9 (d, 2H); 2.4-2.1 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 1.1 (t, 3H).
실시예 28
(+)-4-[[8-펜에틸-8-아자(1S,5R)비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
용출시키기 위한 제2의 에난티오머를 수집하고, Et2O/HCl를 사용하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. [α]D 25= +9.3°. MS m/z (MH)+451.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.5 (ar, 1H); 7.8 (d, 2H); 7.4-7.1 (ar, 12H); 4.05 (bs. 2H); 3.4-3.2 (m, 3H); 3.1 (s, 3H); 2.9 (d, 2H); 2.4-2.1 (m, 4H); 1.8 (m, 2H); 1.1 (t, 3H).
실시예 29
4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 하이드로클로라이드[1:1]
4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드 1.5g(0.0034몰) 샘플을 빙욕속에서 냉각시킨다. NH4OH 30㎖를 적가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고 건조시킨다. 당해 생성물을 바이오타지 플래쉬(Biotage Flash) 40L(실리카 겔, 9:1; CH2Cl2:MeOH)에 통과시킨다. HCl 염으로 전환시키고 EtOH/Et2O로부터 재결정화하여 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드 0.45g를 수득한다; 융점 210-212℃. MS m/z (MH+) 423.1H NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H); 7.9 (d, 2H); 7.4-7.2 (ar, 12H); 4.05 (bs, 1H); 3.6 (q, 2H); 2.9 (d, 2H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1.8 (m, 3H); 1.1 (t, 3H).
실시예 30 내지 47
N,N-R 2 ,R 3 -4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
에틸아민 하이드로클로라이드를 적당한 아민으로 대체하면서 실시예 26의 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다:
실시예 번호 아민 CIMS(MH+)
30 모르폴린 493
31 디이소프로필아민 506
32 비스(메톡시에틸)아민 538
33 피롤리딘 477
34 시스-2,6-디메틸피페리딘 519
35 N-에틸-N-(메틸알릴)아민 505
36 디프로필아민 507
37 t-부틸아민 479
38 2-플루오로에틸아민 469
39 2-아민티아졸 507
40 2-메톡시에틸아민 481
41 (1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아민 553
42 사이클로헥실아민 505
43 아닐린 499
44 히스타민 517
45 사이클로프로필아민 463
46 N,N-(디메틸아미노프로필)아민 508
47 N-에틸-N-(하이드록시에틸)아민 495
과정 F
8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(0.32㎖)의 41g 샘플을 H2O 300㎖속에 현탁시키고, o-인산 40㎖를 가한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 다음, 3NNaOH를 가함으로써 pH 7이 되게 한다. 혼합물을 아세톤 디카복실산(51g, 0.15mol) 및 (3,4-메틸렌디옥시)펜에틸아민(20g, 0.12mol)의 샘플을 가하고, 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 3N NaOH 100㎖를 가하여 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(K2CO3) 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 20% 아세톤을 사용하여 섬광 크로마토그래피한다. 당해 생성물은 결정성 고체이다. MS m/z (MH+) 274.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 6.6 (m, 2H), 5.9 (s, 2H), 3.5 (br. m, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.65 (dd, 2H), 2.2 (d, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.7 (q, 2H).
과정 G
에틸 [[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조에이트
8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온으로 대체하면서 과정 C의 프로토콜을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 496.
과정 H
[[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조산
과정 D의 프로토콜을 수행하고 에틸-4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트를 에틸-[[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조에이트로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 468.
과정 J
[[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조일 클로라이드
과정 E의 프로토콜을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산을 [[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조산으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 48
N-에틸-[[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
실시예 23의 과정을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드를 [[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 495.
실시예 49
N,N-디에틸-[[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
실시예 23의 과정을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드를 [[8-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일에틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조일 클로라이드로 대체하고 에틸아민 하이드로클로라이드를 디에틸 아민으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 523.
과정 K
에틸 4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트
과정 C의 프로토콜을 수행하고 8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 트로핀온으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 362.
과정 L
4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산
과정 D의 프로토콜을 수행하고 에틸 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트를 에틸 4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 334.
과정 M
4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드
과정 E의 프로토콜을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산을 4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 50
N-에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
실시예 26의 프로토콜을 수행하고, 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드를 4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 361.
실시예 51
N-에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
실시예 2의 프로토콜을 수행하고 N,N-디에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 N-에틸-4-[(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 347.
실시예 52
N-에틸-4-[(8-알릴-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드
실시예 6의 프로토콜을 수행하고 N,N-디에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드를 N-에틸-4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 387.
과정 N
8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타논
과정 F의 프로토콜을 수행하고 (3,4-메틸렌디옥시)펜에틸아민을 (4-메톡시)펜에틸아민으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 260.
과정 O
에틸 4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조에이트
과정 C의 프로토콜을 수행하고 8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타논으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 482.
과정 P
4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조산
과정 D의 프로토콜을 수행하고, 에틸 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조에이트를 에틸 4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조에이트로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
과정 Q
4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조일 클로라이드
과정 E의 프로토콜을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조산을 4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조산으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 53
N,N-디에틸-4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
과정 F의 프로토콜을 수행하고 4-[(8-펜에틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)페닐메틸]벤조일 클로라이드를 4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤조일 클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 509.
실시예 54 내지 63
N,N-디-R 2 ,R 3 -4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
실시예 26의 방법을 수행하고 과정 E로부터의 물질을 과정 Q로부터의 물질로 대체하여, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 번호 아민 CIMS(MH+)
54 모르폴린 523
55 에틸아민 481
56 비스(메톡시에틸)아민 569
57 피롤리딘 507
58 시스-2,6-디메틸피페리딘 549
59 N-에틸-(N-메틸알릴)아민 535
60 디-n-프로필아민 537
61 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 577
62 디-2-프로필아민 537
과정 R
N-에틸-4-(4-메톡시벤조일)벤즈아미드
과정 A의 프로토콜을 수행하고 4-벤조일벤조산을 4-(4-메톡시벤조일)벤조산으로 대체하고 디에틸아민을 에틸아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 284.
실시예 63
N-에틸-4-[(4-메톡시페닐)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]벤즈아미드
실시예 1의 프로토콜을 수행하고 N,N-디에틸-4-벤조일 벤즈아미드를 N-에틸-4-(4-메톡시벤조일)벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 391.
과정 S
2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트
N-에틸-4-[(4-메톡시페닐)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]벤즈아미드 1.95g, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 1.03㎖(7.5mmol)및 디이소프로필에틸아민 0.43㎖(2.5mmol)의 용액을 벤젠 50㎖속에서 교반하고, K2CO31.38g(10mmol)을 가한다. 이 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한다. 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.51㎖(3.75mmol)와 디이소프로필에틸아민 0.21㎖(1.25mmol)을 더 가한다. 이 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 H2O에 붓는다. 유기 층을 희석된 HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 황색 고무 2.09g 수득한다. MS m/z (MH+) 553.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (br. s, 1H), 4.9 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.3 (br. m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 2.4 (br. m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).
과정 T
2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트
CHCl310㎖ 중의 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트 1.03g(1.82mmol)의 용액을 N2하에 -60℃로 냉각시키고, CH2Cl2중의 1M BBr39.1㎖를 적가한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 포화 수성 NaHCO3를 가하고, CH2Cl2을 증발시킨다. 고체(1g)를 수집한다.1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.2 (br. s, 1H), 4.9 (d, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.4 (br. m, 2H), 3.4 (q, 2H), 2.4 (br. m, 4H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (t, 3H).
실시예 64
4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-(4-하이드록시페닐)메틸]-N-에틸벤즈아미드
아연 분진 0.73g 샘플(11mmol)을 빙초산 9㎖ 중의 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트 0.89g(1.61mmol)의 용액에 가한다. 당해 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 고체를 여과시켜 제거하고 HOAc로 세척한다. 용매를 증발시키고, K2CO3를 가한다. 상기 혼합물을 CHCl3중의 20% EtOH로 6회 추출한다. 용액을 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 잔사를 EtOH/2-PrOH로부터 결정화하여 백색 고체 0.24g를 수득한다. MS m/z (MH+) 363.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.5 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 3.3 (br. m, 4H), 2.2 (br. m, 4H), 1.5 (m, 4H), 1.1 (t, 3H).
과정 U
N-디에틸-4-(4-메톡시벤조일)벤즈아미드
아니솔 30㎖ 중의 4-메톡시벤젠보론산 0.75g(5.5mmol), N,N-디에틸-4-요오도벤즈아미드 1.5g(5mmol), 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II)디클로라이드 0.1g(0.15mmol) 및 K2CO32.07g(15mmol)의 혼합물을 일산화탄소로 플러싱한 다음, CO 대기하에 5시간 동안 80℃에서 가열한다. 이 혼합물을 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 헥산중의 20% 아세톤을 이용하여 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 312.
실시예 65
N,N-디에틸-4-[(4-메톡시페닐)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]벤즈아미드
실시예 1의 프로토콜을 수행하고 N,N-디에틸-4-벤조일 벤즈아미드를 N,N-디에틸-4-(4-메톡시벤조일)벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 419.
과정 V
2,2,2-트리클로로에틸 3-[(디에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트
과정 S의 프로토콜을 수행하고 N-에틸-4-[(4-메톡시페닐)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]벤즈아미드를 N,N-디에틸-4-[(4-메톡시페닐)-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
과정 W
2,2,2-트리클로로에틸 3-[(디에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트
과정 T의 프로토콜을 수행하고 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트를 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(디에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 66
4-[(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴)-(4-하이드록시페닐)메틸]-N-디에틸벤즈아미드
실시예 64의 프로토콜을 수행하고 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트를 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(디에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z(MH+) 391.
실시예 67
N,N-디에틸-4-[(4-메톡시페닐)-[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]메틸]벤즈아미드
실시예 1의 프로토콜을 수행하고 트로핀온을 8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥타논으로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 539.
실시예 68
N,N-디에틸-4-[(4-하이드록시페닐)-[8-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]메틸]벤즈아미드
실시예 64의 프로토콜을 수행하고 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-하이드록시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트를 N,N-디에틸-4-[(4-메톡시페닐)-[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 511.
실시예 69
N-에틸-4-[[8-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
과정 T의 프로토콜을 수행하고 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트를 N-에틸-4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 467.
실시예 70
N,N-디에틸-4-[[8-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드
과정 T의 프로토콜을 수행하고 2,2,2-트리클로로에틸 3-[(에틸카바모일페닐)-(4-메톡시페닐)메틸렌]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄카복실레이트를 N,N-디에틸-4-[[8-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일리덴]페닐메틸]벤즈아미드로 대체하여, 표제 화합물을 수득한다. MS m/z (MH+) 495.
생물학적 실시예
δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 결합에 대한 스크리닝 검정
랫트 뇌 δ-아편양 제제 수용체 결합 검정
진통제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 다음에서 기술하는 바와 같은 랫트 뇌 δ-아편양 제제 수용체 결합 검정에 의해 입증한다.
과정
수컷 위스타 랫트(150 내지 250g, 공급원: VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경부 탈구시켜 치사시키고, 이의 뇌를 꺼내고, 즉시 빙냉된 트리스 HCl 완충액(50mM, pH 7.4)에 놓아둔다. 소구에서 배 뒤쪽부터 시작하여 중뇌-폰틴 접합부를 통하여 배 앞쪽을 통과하는 관상 절개를 수행하여, 뇌의 나머지 부분으로부터 전뇌를 분리시킨다. 절개한 후, 전뇌를 테플론(TeflonR)-유리 균질화기내의 트리스 완충액속에서 균질화시킨다. 트리스 완충액 100㎖당 전뇌 조직 1g의 농도가 되도록 상기 균질물을 희석시키고, 10분 동안 39,000 XG로 원심분리시킨다. 폴리트론(Polytron) 균질화기로부터 수회 간단히 펄스시키면서 상기 펠릿을 동일한 용적의 트리스 완충액속에 재현탁시킨다. 이러한 미립상 제제를 δ-아편양 제제 결합 검정에 사용한다. 25℃에서 δ-선택적인 펩티드 리간드 [3H]DPDPE와 함께 배양한 후, 튜브 내용물을 브란델 세포 수거기상의 왓트만(Whatman) GF/B 필터 시트를 통하여 여과시킨다. 상기 튜브와 필터를 10mM HEPES(pH 7.4) 4㎖로 3회 세정하고, 신틸레이션 계수기에서 포뮬라 989 신틸레이션 액(New England Nuclear, Boston, MA)을 사용하여, 필터 주기와 연관된 방사능을 측정한다.
분석
데이터를 사용하여, 대조군 결합과 비교한 %억제(단일 농도의 시험 화합물 만이 평가된 경우) 또는 Ki값(일련의 농도가 시험된 경우)을 계산한다.
%억제는 다음과 같이 계산한다:
Ki값은 LIGAND[참조: Munson, P.J. and Rodbard, D., Anal. Biochem. 107:220-239, 1980] 데이터 분석 프로그램을 사용하여 계산한다.
하기 표 3은 랫트 뇌 δ-아편양 제제 수용체 결합 검정에서 측정된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 10nM 용액에 대한 생물학적 활성(Ki값)을 제시하고 있다.
실시예번호 δK1(nM) 실시예번호 δK1(nM) 실시예번호 δK1(nM)
1 1.2 25 9.9 48 48.2
2 0.1 26 7.5 49 4.96
3 0.023 27 46.7 50 8.5
4 0.36 28 4.7 51 5.7
5 0.06 29 35.9 52 0.75
6 0.025 30 35.2 53 2.9
7 2.6 31 49 54 57
8 13 32 16.6 55 225
9 3.5 33 24 56 24
10 1.4 34 11 57 15
11 0.38 35 2.9 58 18
12 18.5 36 7.4 59 3.9
13 6.3 37 352 60 12
14 1.1 38 32 61 15.5
15 6.8 39 49 62 30.7
17 0.23 40 102 64 4.5
18 0.39 41 331 66 0.58
19 0.7 42 924 67 24.7
20 0.01 43 1520 68 0.41
21 0.56 44 178 69 1.08
22 92 45 19.8 70 0.7
23 0.23 46 404
24 42.1 47 3.2
랫트 뇌 μ-아편양 제제 수용체 결합 검정
진통제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 다음에서 기술하는 바와 같은 랫트 뇌 μ-아편양 제제 수용체 결합 검정에 의해 입증한다.
과정
수컷 위스타 랫트(150 내지 250g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 경부 탈구시켜 치사시키고, 이의 뇌를 꺼내고, 즉시 빙냉된 트리스 HCl 완충액(50mM, pH 7.4)속에 놓아둔다. 소구에서 배 뒤쪽부터 시작하여 중뇌-폰틴 접합부를 통하여 배 앞쪽을 통과하는 관상 절개를 수행하여, 뇌의 나머지 부분으로부터 전뇌를분리한다. 절개한 후, 전뇌를 테플론(TeflonR)-유리 균질화기에서 트리스 완충액 하에 균질화시킨다. 트리스 완충액 100㎖당 전뇌 조직 1g의 농도가 되도록 상기 균질물을 희석시키고, 10분 동안 39,000 XG로 원심분리시킨다. 폴리트론 균질화기로부터 수회 간단히 펄스시키면서 상기 펠릿을 동일한 용적의 트리스 완충액속에 재현탁시킨다. 이러한 미립상 제제를 μ-아편양 제제 결합 검정에 사용한다. 25℃에서 뮤-선택적 펩티드 리간드 [3H]DAMGO와 함께 배양한 후, 튜브 내용물을 브란델 세포 수거기 상의 왓트만 GF/B 필터 시트를 통하여 여과시킨다. 상기 튜브와 필터를 10mM HEPES(pH 7.4) 4㎖로 3회 세정하고, 신틸레이션 계수기에서 포뮬라 989 신틸레이션 액(New England Nuclear, Boston, MA)을 사용하여, 필터 주기와 연관된 방사능을 결정한다.
분석
데이터를 사용하여, 대조군 결합과 비교한 %억제(단일 농도의 시험 화합물 만이 평가된 경우) 또는 Ki값(특정 범위의 농도가 시험된 경우)을 계산한다.
%억제는 다음과 같이 계산한다:
Ki값은 LIGAND[참조: Munson, P.J. and Rodbard, D., Anal. Biochem. 107:220-239, 1980] 데이터 분석 프로그램을 사용하여 계산한다.
마우스 아세틸콜린 브로마이드-유도된 복부 수축 검정
다음에 논의된 바와 같은 마우스 아세틸콜린 브로마이드-유도된 복부 수축 검정에 의해, 진통제로서의 본 발명의 화합물의 활성을 추가로 입증한다.
과정
마우스 아세틸콜린-유도된 복부 수축 검정[문헌(Collier et al.,Brit. J. Pharmacol. Chem. Ther., 1968, 32:295-310)에 기재된 바와 같으나, 약간 변형됨]을 사용하여, 당해 화학식 I의 화합물의 진통 효능을 평가한다. 시험 약물 또는 적당한 비히클을 경구(p.o) 투여하고, 30분 후에, 상기 동물에게 5.5mg/kg 아세틸콜린 브로마이드[참조: Matheson, Coleman and Bell, East Rutherford, NJ]를 복강내(i.p) 주사한다. 이어서, 마우스를 3마리의 그룹으로 나누어 유리 벨 항아리 속에 놓아두고, 10분 동안 복부 수축 반응(신체를 비튼 다음 후지가 늘어지는 현상을 수반하는, 복부벽을 따라 꼬리쪽으로 전해지는 수축과 늘어짐의 미동으로서 정의된다)이 발생하는지를 관찰한다. 본 발명의 화합물의 경우, 외상수용 자극에 대한 상기 반응의 %억제(%진통으로 등식화됨)를 다음과 같이 계산한다:
마우스 아세틸콜린 브로마이드-유도된 복부 수축 검정 결과, 실시예 1의 화합물은 150μ몰/Kg을 경구 주사한 경우에 87% 반응 억제율을 나타내는 것으로 측정되었다.

Claims (37)

  1. 화학식 I의 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아편양 제제 수용체 조절제 화합물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1-8알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C1-8알콕시(C2-8)알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시(C2-8)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 사이클로알킬카보닐(C1-8)알킬, 사이클로알킬(C2-8)알케닐, 사이클로알킬(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬, R1a-O-(C1-8)알킬, R1a-S-(C1-8)알킬, R1a-SO-(C1-8)알킬 및 R1a-SO2-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R1a는 수소, C1-8알킬, C1-8알콕시(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알케닐, 아릴(C1-8)알키닐, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알케닐, 헤테로아릴(C1-8)알키닐 및 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    R3은 -A-Z 잔기 이외에, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    A는 -C(=X)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    X는 O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Z는 -O(R4) 및 -N(R5)(R6)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R4는 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬 및 하이드록시(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R5및 R6은 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 아미노이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-8)알킬, 아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 대안으로, R5및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬 및 (R1a)-O-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-헥실, 부테닐, 알릴, 3,3-디메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-3)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥실(C1-3)알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐(C1-3)알킬, 1,3-디옥솔라닐(C1-3)알킬, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐(C1-3)알킬, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐(C1-3)알킬, 2-피라졸리닐, 2-피라졸리닐(C1-3)알킬, 피라졸리디닐, 피라졸리디닐(C1-3)알킬, 피페리디닐, 피페리디닐(C1-3)알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-3)알킬, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐(C1-3)알킬, 피페라지닐, 피페라지닐(C1-3)알킬, [4-(C1-3)알킬-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일](C1-3)알킬, 피페로닐, (1,3-벤조디옥솔-5-일)(C2-3)알킬, (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)카보닐(C1-3)알킬, (3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)카보닐(C1-3)알킬, 벤질, 페닐(C2-3)알킬, 페닐(C2-3)알키닐, 디페닐(C1-3)알킬, 페닐카보닐(C1-3)알킬, 페닐아미노카보닐(C1-3)알킬, 푸릴(C1-3)알킬, 티에닐(C1-3)알킬, 피롤릴(C1-3)알킬, 옥사졸릴(C1-3)알킬, 티아졸릴(C1-3)알킬, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 피라졸릴(C1-3)알킬, 이속사졸릴(C1-3)알킬, 이소티아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-옥사디아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-트리아졸릴(C1-3)알킬, 1,3,4-티아디아졸릴(C1-3)알킬, 피리디닐(C1-3)알킬, 피리다지닐(C1-3)알킬, 피리미디닐(C1-3)알킬, 피라지닐(C1-3)알킬, 1,3,5-트리아지닐(C1-3)알킬, 인돌릴(C1-3)알킬, 벤조[b]푸릴(C1-3)알킬, 벤조[b]티에닐(C1-3)알킬, (R1a)2-N-(C1-3)알킬 및 R1a-O-(C1-3)알킬[여기서, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐은 옥소 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 페닐은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 염소, 불소, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, n-프로필, n-부틸, 알릴, 3,3-디메트알릴, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실에틸, 2-(4-에틸-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일)에틸, 피페로닐, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸, 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸, 2-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-2-옥소에틸, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 페녹시에틸, 페닐카보닐메틸, 페닐카보닐에틸, 페닐아미노카보닐메틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 이미다졸릴메틸, 피리디닐메틸 및 인돌릴에틸[여기서, 페닐은 메톡시, 불소, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1a가 수소, C1-8알킬 및 아릴[여기서, 아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1a가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 및 페닐[여기서, 페닐은 C1-6알킬, C1-6알콕시, 디(C1-6알킬)아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1a가 메틸, 에틸 및 페닐로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 C1-3알킬, C2-3알케닐, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노, 디(C1-3알킬)아미노, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬카보닐옥시, C1-3알킬카보닐아미노, 염소, 불소, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 나프탈레닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 및 벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸카보닐, 메틸카보닐옥시, 메틸카보닐아미노, 불소, 하이드록시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리디닐 및 벤조[b]푸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 메톡시 및 하이드록시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3이 -A-Z 잔기 이외에, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 알릴, 메톡시, 에톡시, 아미노, C1-3알킬아미노, 디(C1-3)알킬아미노, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬카보닐옥시, C1-3알킬카보닐, C1-3알킬아미노카보닐, C1-3알킬카보닐아미노, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 페닐, 나프탈레닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인돌릴, 벤조[b]푸릴 및 벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로 페닐이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 임의의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체가 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3이 3 또는 4 위치에서 잔기 -A-Z에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 -C(=X)-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Z가 -N(R5)(R6)인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R4가 C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C2-8알케닐, 아릴 및 아릴(C1-8)알킬[여기서, 아릴은 C1-8알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O- 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R4가 C1-3알킬(1개 또는 3개의 불소 치환체에 의해 임의로 치환됨), C2-4알케닐, 페닐 및 벤질[여기서, 페닐은 C1-3알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O- 및 불소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 3-메트알릴, 페닐 및 벤질[여기서, 페닐은 메틸 및 불소로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R5및 R6이 수소, C1-4알킬, 플루오로(C1-3)알킬, 트리플루오로(C1-3)알킬, C1-3알콕시(C1-3)알킬, C2-5알케닐, 사이클로프로필, 사이클로프로필(C1-3)알킬, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸(C1-3)알킬, 사이클로헥실, 사이클로헥실(C1-3)알킬, 피롤리디닐, 피롤리디닐(C1-3)알킬, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥솔라닐(C1-3)알킬, 2-이미다졸리닐, 2-이미다졸리닐(C1-3)알킬, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디닐(C1-3)알킬, 2-피라졸리닐, 2-피라졸리닐(C1-3)알킬, 피라졸리디닐(C1-3)알킬, 피페리디닐, 피페리디닐(C1-3)알킬, 모르폴리닐, 모르폴리닐(C1-3)알킬, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐(C1-3)알킬, 피페라지닐, 피페라지닐(C1-3)알킬, 피페로닐, 페닐, 벤질, 페닐(C2-3)알킬, 푸릴, 푸릴(C1-3)알킬, 티에닐, 티에닐(C1-3)알킬, 피롤릴(C1-3)알킬, 옥사졸릴, 옥사졸릴(C1-3)알킬, 티아졸릴, 티아졸릴(C1-3)알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 피라졸릴, 피라졸릴(C1-3)알킬, 이속사졸릴, 이속사졸릴(C1-3)알킬, 이소티아졸릴, 이소티아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴(C1-3)알킬, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴(C1-3)알킬, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴(C1-3)알킬, 피리디닐, 피리디닐(C1-3)알킬, 피리다지닐, 피리다지닐(C1-3)알킬, 피리미디닐, 피리미디닐(C1-3)알킬, 피라지닐, 피라지닐(C1-3)알킬, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐(C1-3)알킬, 인돌릴(C1-3)알킬, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]푸릴(C1-3)알킬, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]티에닐(C1-3)알킬, 벤즈아미다졸릴, 벤즈이미다졸릴(C1-3)알킬, 아미노(C1-3)알킬, C1-3알킬아미노(C1-3)알킬, 디(C1-3)알킬아미노(C1-3)알킬, 아미노이미노, 하이드록시(C1-3)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐은 C1-4알킬 및 옥소로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 페닐은 C1-4알킬, C1-4알콕시, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 대안으로, R5및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, C1-4알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R5및 R6이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 플루오로(C1-3)알킬, 메톡시(C1-3)알킬, 메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴(C1-3)알킬, 벤즈이미다졸릴(C1-3)알킬, 디메틸아미노(C1-3)알킬 및 하이드록시(C1-3)알킬[여기서, 페닐은 불소 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R5및 R6이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 2-플루오로에틸, 메톡시에틸, 메트알릴, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 티아졸릴, 2-(2-이미다졸릴)에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 디메틸아미노프로필 및 하이드록시에틸[여기서, 페닐은 불소에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있으며, 상기 피페리디닐은 메틸 중에서 선택되는 2개 또는 4개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염.
    상기 화학식에서,
    잔기 -C(=X)-는 3 또는 4 위치의 페닐 상에서 치환되고,
    R1, -C(=X)- 및 Z는 다음으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다:
    R1 -C(=X)- Z 메틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; H -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 알릴 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(4-플루오로페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(2-티에닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(3-인돌릴)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-사이클로헥실에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-페녹시에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(4-에틸-5-옥소-1,4-디하이드로테트라졸-1-일)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-페닐-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(3-시아노페닐)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일)-2-옥소에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 프로필 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 피페로닐 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 3-페닐프로필 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 메틸 -3-C(=O)- N-메틸-N-(3-플루오로페닐)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=S)- N,N-디에틸아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 4-모르폴리닐; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디이소프로필아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-비스(메톡시에틸)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 1-피롤리디닐; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- 2,6-디메틸-1-피페리디닐; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(메틸알릴)아미노;
    2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-디프로필아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-t-부틸아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-플루오로에틸)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-티아졸릴)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(2-메톡시에틸)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-사이클로헥실아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-페닐아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-[2-(2-이미다졸릴)에틸]아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-사이클로프로필아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N,N-(디메틸아미노프로필)아미노; 2-페닐에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(하이드록시에틸)아미노; 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노; 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 메틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노; H -4-C(=O)- N-에틸아미노; 알릴 -4-C(=O)- N-에틸아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 4-모르폴리닐; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 1-피롤리디닐; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 2,6-디메틸-1-피페리디닐; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸-N-(메틸알릴)아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-(디-n-프로필)아미노; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐; 2-(4-메톡시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-(디-2-프로필)아미노; 2-(4-하이드록시페닐)에틸 -4-C(=O)- N-에틸아미노; 2-(4-하이드록시페닐)에틸 -4-C(=O)- N,N-디에틸아미노;
  22. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염.
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R5및 R6은 다음으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
    R1 R2 (R5)(R6) 메틸H메틸H2-(4-MeOPh)에틸2-(4-HOPh)에틸 4-MeOPh4-HOPh4-MeOPh4-HOPh4-MeOPh4-HOPh (H)(Et);(H)(Et);Et2;Et2;Et2;Et2;
  23. 제1항에 있어서, 효과적 진통제인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 유효한 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 또는 호흡기 질환 치료제인 화합물.
  25. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 화학식 I의 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아편양 제제 수용체 조절제 화합물의 치료학적 유효량을 치료가필요한 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 약리학적 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1-8알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C1-8알콕시(C2-8)알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시(C2-8)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 사이클로알킬카보닐(C1-8)알킬, 사이클로알킬(C2-8)알케닐, 사이클로알킬(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬, R1a-O-(C1-8)알킬, R1a-S-(C1-8)알킬, R1a-SO-(C1-8)알킬 및 R1a-SO2-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R1a는 수소, C1-8알킬, C1-8알콕시(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알케닐, 아릴(C1-8)알키닐, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알케닐, 헤테로아릴(C1-8)알키닐 및 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    R3은 -A-Z 잔기 이외에, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    A는 -C(=X)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    X는 O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Z는 -O(R4) 및 -N(R5)(R6)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R4는 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬 및 하이드록시(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R5및 R6은 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 아미노이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-8)알킬, 아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 대안으로, R5및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
  27. 제26항에 있어서, 치료학적 유효량이 약 0.01mg/일 내지 약 15,000mg/일인 방법.
  28. 제26항에 있어서, δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물이 효과적 진통제인 방법.
  29. 제26항에 있어서, δ-아편양 제제 또는 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물이 효과적 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 약리학적 질환이 통증인 방법.
  31. μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물과, 화학식 I의 δ-아편양 제제 및 μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 에난티오머, 부분입체이성체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아편양 제제 수용체 조절제 화합물의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1은 수소, C1-8알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C1-8알콕시(C2-8)알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시(C2-8)알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 사이클로알킬카보닐(C1-8)알킬, 사이클로알킬(C2-8)알케닐, 사이클로알킬(C2-8)알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C2-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C2-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 아릴(C2-8)알케닐, 아릴(C2-8)알키닐, 아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C2-8)알케닐, 헤테로아릴(C2-8)알키닐, 헤테로아릴아미노카보닐(C1-8)알킬, (R1a)2-N-(C1-8)알킬, R1a-O-(C1-8)알킬, R1a-S-(C1-8)알킬, R1a-SO-(C1-8)알킬 및 R1a-SO2-(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    R1a는 수소, C1-8알킬, C1-8알콕시(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알킬, 할로1-3(C1-8)알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴(C1-8)알케닐, 헤테로사이클릴(C1-8)알키닐, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 아릴(C1-8)알케닐, 아릴(C1-8)알키닐, 아릴카보닐(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴(C1-8)알케닐, 헤테로아릴(C1-8)알키닐 및 헤테로아릴카보닐(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며,
    R2는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    R3은 -A-Z 잔기 이외에, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬카보닐옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 대안으로, 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체에 의해 치환되는 경우, 상기 2개의 치환체는 함께 단일 융합 잔기(여기서, 잔기는 -(CH2)3-5- 및 -O(CH2)1-3O-로 이루어진 그룹중에서 선택된다)를 형성할 수 있고,
    A는 -C(=X)- 및 -SO2-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    X는 O 및 S로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    Z는 -O(R4) 및 -N(R5)(R6)로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R4는 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬 및 하이드록시(C1-8)알킬[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 선택되며,
    R5및 R6은 수소, C1-8알킬(1개 내지 3개의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-8알콕시(C1-8)알킬, C2-8알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬(C1-8)알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴(C1-8)알킬, 아릴, 아릴(C1-8)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, C1-8알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 아미노이미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-8)알킬, 아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 헤테로아릴옥시카보닐아미노(C1-8)알킬, 하이드록시(C1-8)알킬 및 트리플루오로(C1-4)알콕시[여기서, 헤테로사이클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시, 옥소 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 아릴은 C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, -OCH2O-, -O(CH2)2O-, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된다]로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 대안으로, R5및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, C1-6알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐, 사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된 융합 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있다.
  32. 제31항에 있어서, μ-아편양 제제 수용체 조절제 화합물이 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 베지트라미드, 부프레노르핀, 클로니타젠, 사이클라조신, 덱스트로모르아미드, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 에토헵타진, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르파놀, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 페나조신, 피리트라미드, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐, 트라마돌, 또는 이들 중 어느 하나의 부분입체이성체, 염, 복합체 및 혼합물 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  33. 제31항에 따르는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 피험자에게 투여함을 포함하여, 당해 피험자에서 약리학적 질환을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 치료학적 유효량이 약 0.01mg/일 내지 약 15,000mg/일인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 약제학적 조성물이 효과적 진통제인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 약제학적 조성물이 효과적 면역억제제, 소염제, 신경학적 및 정신의학적 질환 치료제, 약물 및 알코올 남용 치료용 약제, 위염 및 설사 치료제, 심혈관제 및 호흡기 질환 치료제인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 약리학적 질환이 통증인 방법.
KR1020027011575A 2000-03-03 2001-02-22 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체 KR20030009376A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18677800P 2000-03-03 2000-03-03
US60/186,778 2000-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030009376A true KR20030009376A (ko) 2003-01-29

Family

ID=22686249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027011575A KR20030009376A (ko) 2000-03-03 2001-02-22 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6552036B2 (ko)
EP (1) EP1263758A2 (ko)
JP (1) JP2003525938A (ko)
KR (1) KR20030009376A (ko)
CN (1) CN1426411A (ko)
AR (1) AR031556A1 (ko)
AU (1) AU2001241676A1 (ko)
BR (1) BR0108965A (ko)
CA (1) CA2402039A1 (ko)
CO (1) CO5280090A1 (ko)
IL (1) IL151550A0 (ko)
WO (1) WO2001066543A2 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR20050085673A (ko) * 2002-12-18 2005-08-29 에프엠씨 코포레이션 Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진
SE0300105D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300104D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0300103D0 (sv) * 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
AU2004226452B2 (en) * 2003-03-26 2008-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
SE0300987D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
WO2004092165A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Pfizer Products Inc. 3-benzhydrylidene-8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives with opioid receptor activity
SE0301442D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
SE0301445D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
BRPI0410347A (pt) * 2003-05-16 2006-05-30 Astrazeneca Ab composto, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para as terapias da dor e de distúrbios gostrointestinais funcionais em animal de sangue quente, e, processo para preparação de um composto
SE0301443D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0301441D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EA015491B1 (ru) * 2003-06-27 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
AU2004261627C1 (en) 2003-07-28 2009-02-05 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
EP1677796A4 (en) * 2003-10-17 2006-12-27 Glaxo Group Ltd MUSCARIN ACETYLCHOLIN RECEPTOR ANTAGONISTS
SE0400026D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1737853A1 (en) * 2004-02-03 2007-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo¬3.2.1|octane derivatives
EP1910353A1 (en) 2004-08-05 2008-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta- opioid modulators
US20080045610A1 (en) * 2004-09-23 2008-02-21 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060069086A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
CN101115751A (zh) 2004-12-22 2008-01-30 詹森药业有限公司 三环δ-阿片样物质调节剂
CN101119992A (zh) 2004-12-22 2008-02-06 詹森药业有限公司 三环δ阿片样物质调节剂
CA2594347A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic d-opioid modulators
TW200716134A (en) 2005-06-16 2007-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclic opioid modulators
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
FR2911874B1 (fr) * 2007-01-25 2009-03-06 Sanofi Aventis Sa Derives d'urees de tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2357340T3 (es) 2006-10-18 2011-04-25 Pfizer Products Inc. Compuestos de biaril éter urea.
MY148880A (en) * 2006-10-20 2013-06-14 Astrazeneca Ab N-(2-hydroxyethyl)-n-methyl-4-(quinolin-8-yl(1-(thiazol-4-ylmethyl)piperidin-4-ylidene)methyl)benzamide, the process of making it as well as its use for the treatment of pain, anxiety and depression
TWI409067B (zh) 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
CN109422740B (zh) * 2017-08-27 2020-04-21 中南民族大学 一类莨菪烷型生物碱及其合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
JP3252485B2 (ja) 1992-10-21 2002-02-04 東レ株式会社 ３環性トリアゾロ誘導体
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001066543A3 (en) 2002-03-14
EP1263758A2 (en) 2002-12-11
CO5280090A1 (es) 2003-05-30
AR031556A1 (es) 2003-09-24
CN1426411A (zh) 2003-06-25
CA2402039A1 (en) 2001-09-13
JP2003525938A (ja) 2003-09-02
IL151550A0 (en) 2003-04-10
BR0108965A (pt) 2002-11-26
WO2001066543A2 (en) 2001-09-13
US20020115662A1 (en) 2002-08-22
US6552036B2 (en) 2003-04-22
AU2001241676A1 (en) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030009376A (ko) 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체
RU2092486C1 (ru) Замещенные 3-аминохинуклидины
AP401A (en) Condensed indole derivatives as 5H4-receptor antagonists.
NZ243993A (en) Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
US7576105B2 (en) Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
CN106414408A (zh) 缩合环吗啡喃和其用途
US6187782B1 (en) Morphinane derivatives and medicinal use thereof
NZ244282A (en) Benzoxazine and benzodioxane derivatives, analogues and medicaments thereof
EA013435B1 (ru) Антагонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
JPH11503143A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
AU603850B2 (en) Novel piperidine derivatives
EP0560604B1 (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives as 5-HT3 antagonists
JP2003529595A (ja) ５−ｈｔ受容体リガンドとしてのフェニルスルホニルピペラジニル誘導体
MXPA06003197A (es) Derivados de bencimidazol, composiciones que los contienen, preparacion de los mismos y usos de los mismos.
EP0566609A1 (en) Azabicydic and azatricydic derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6306876B1 (en) 4-[aryl(8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)]aminobenzoic acid derivatives
ITMI951930A1 (it) Derivati di diarilalchenilammina
US20030181447A1 (en) 3-(Diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
EP1558610B1 (en) Substituted aminoquinuclidine compounds and their use as delta-opioid receptor ligands
JP4781362B2 (ja) ４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、およびアセチルコリン遮断剤としての用途
AU2006235898A1 (en) 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US20050004163A1 (en) 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JPH02215782A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid