CN101115751A - 三环δ-阿片样物质调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体地，本发明涉及三环δ－阿片样物质调节剂。还描述了药用和兽医用组合物以及用本发明的化合物治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的方法。

Description

三环δ-阿片样物质调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年12月22日申请的美国临时专利申请60/638,315的优先权，将其通过全文引用结合到本文中。
关于联邦赞助性研究或开发的声明
以下描述的本发明的研究和开发不是联邦赞助的。
背景
以前，术语“鸦片剂”是指从鸦片中得到的药理学活性生物碱，例如吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片样物质，通常指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括表现出吗啡样活性的各种肽，例如内啡肽、脑啡肽和强啡肽。然而，一些文献仍使用普通意义上的术语“鸦片剂”，在这种文章中鸦片剂和阿片样物质可以互换。另外，术语阿片样物质也指吗啡样麻醉药物的拮抗剂，以及还用来表征与这类药剂结合的受体或结合位点。
阿片样物质通常被用作止痛剂，但它们还具有许多其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质主要对中枢神经系统和消化系统起作用。这些作用是不同的，包括痛觉缺失、嗜睡、心情改变、呼吸抑制、头晕、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压增高、胃肠动力降低、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统变化。
当对疼痛患者给予治疗剂量的吗啡时，他们的反应是疼痛减弱、不适降低或者疼痛完全消失。除减轻痛苦外，一些患者感觉精神愉快。然而，当对无痛个体给予选择的减缓疼痛剂量的吗啡时，感觉却并非总是愉快的；常见的是恶心，还可能出现呕吐。接着可产生倦睡、精神不能集中、难于思考、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低以及嗜睡。
两种不同类型的阿片样分子可结合阿片样物质受体：阿片样肽(例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片剂(例如吗啡、唉托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在最初证实鸦片剂结合位点以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱鸦片剂的不同药理学和生理学作用均用于描述多种阿片样物质受体。相应地，已经描述了3种在分子上和药理学上截然不同的阿片样物质受体类型：δ、κ和μ。此外，人们认为每种类型都有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.，等人，Nature(1977)267：495-499)。
这3种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上都具有相同的功能性机制。例如，阿片样物质受体能抑制腺苷酸环化酶，并通过活化钾通道及抑制Ca2+通道从而抑制神经传递素的释放(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.Oxford University Press(出版中)；North，A.R.等人，Proc NatlAcad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl AcadSci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。虽然功能机制相同，但受体-选择性药物的功效表现却很不相同(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，J Pharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这样的差异可部分归因于不同受体的解剖学部位。
在哺乳动物CNS中，相对于μ或κ受体来说，δ受体的分布更不连续，它在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层具有高浓度(Mansour，A.，等人，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑明显缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了作为阿片止痛剂的二芳基亚甲基哌啶，但没有公开或暗示本发明的化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，第57-61页)中公开了噻吨、呫吨、二苯并氧杂环庚三烯(dibenoxepins)和9，10-二氢化吖啶的一些亚哌啶基衍生物，它们是精神抑制剂。然而这些作者没有公开或暗示本发明化合物的结构或活性。
英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚三烯衍生物，它们是抗胆碱能剂、抗惊厥剂、肌肉松驰剂、镇静剂、利尿剂和/或血管活性剂。然而这些药剂在结构和药理学上都明显不同于本发明的化合物。
仍然需要新型δ-阿片样物质受体调节剂作为止痛剂。还需要δ-阿片样物质受体选择性激动剂作为具有较少副作用的止痛剂。也需要δ-阿片样物质受体拮抗剂作为具有较少副作用的免疫抑制剂、抗炎剂、治疗神经和精神病症的药剂、用于药物及酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药以及用于治疗呼吸道疾病的药剂。
概述
本发明特别涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的组合物，及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure A20058004799200311
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的芳基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；其中C1-8烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)链烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代时，这两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷基或环杂烷基；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任选地，当R4是两个连接在相邻碳原子上的取代基时，这两个取代基一起形成单个稠合的部分，其中所述稠合的部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1-2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
A是-(CH2)m-，其中m是2或3；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本发明还特别涉及含有式(I)化合物的兽医用和药用组合物，其中所述组合物用于治疗恒温动物的轻度至重度疼痛。
详细描述
在本文使用的下列下划线术语具有以下含义：
术语“Ca-b”(其中a和b是整数)是指包含a-b个碳原子的基团。例如，C1-3表示包含1、2或3个碳原子的基团。
“烃基”指从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基。典型烃基基团包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。当涉及具体的饱和水平时，使用如下定义的命名“烷基”、“链烯基”和/或“炔基”。在优选实施方案中，烃基基团为(C1-C6)烃基，特别优选(C1-C3)烃基。
“烷基”是指从母体烷烃的一个碳原子上除去一个氢原子而得到的饱和的支链、直链或环状一价烃基。典型的烷基基团包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷基基团是(C1-8)烷基，特别优选(C1-3)烷基。
“烯基”是指从母体烯烃的一个碳原子上除去一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状一价烃基。该基团可为顺式或反式构象的双键。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”是指从母体炔烃的一个碳原子上除去一个氢原子而得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或者环状一价烃基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“杂烃基”和“杂烷基”分别指烃基或烷基，其中一个或多个碳原子(和任何必要的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子(包括任何必要的氢或其它原子)置换。用来置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。优选的杂原子是O、N和S。因此，杂烷基可包含一个或多个相同或不同的杂原子基团，例如，包括但不限于桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、连氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、叠氮(-NR′-N＝N-)、亚膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-硫烷基(sulfano)(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′独立地是氢或(C1-C6)烷基。
“母体芳环系”是指具有共轭π电子系的不饱和环系或多环系。在“母体芳环系”的定义内具体包括其中一个或多个环为芳族且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠合环系，例如茚满、茚、非那烯(phenalene)等。典型的母体芳环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、薁、苯、
Figure A20058004799200351
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。
“芳基”是指从母体芳环系的一个碳原子除去一个氢原子得到的一价芳族烃基。典型芳基基团包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、薁、苯、
Figure A20058004799200352
、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、并八苯、辛芬、并环辛二烯、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。在优选实施方案中，芳基基团是(C5-20)芳基，特别优选(C5-10)芳基。特别优选的芳基基团是苯基和萘基。
“芳基烃基”是指键合在碳原子(通常是末端碳原子)的一个氢原子被芳基置换的脂肪族烃基。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当涉及特定烷基部分时，使用命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选实施方案中，芳基烷基为(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基基团的烷基、烯基或炔基部分为(C1-6)并且芳基部分为(C5-20)。在特别优选的实施方案中，芳基烷基为(C6-13)，例如，芳基烷基基团的烷基、烯基或炔基部分为(C1-3)并且芳基部分为(C5-10)。更优选的芳基烷基为苯基烷基。
“烷氧基”是指从醇的羟基氧上脱去氢原子得到的饱和的支链、直链或者环状一价烃醇基。典型的烷氧基基团包括但不限于甲烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2 CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷氧基为(C1-8)烷氧基，特别优选(C1-3)烷氧基。
“母体杂芳环系”是指一个碳原子被杂原子置换的母体芳族环系。可置换碳原子的杂原子包括N、O和S。“母体杂芳环系”的定义具体包括一个或多个环为芳族并且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如，砷杂茚、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“杂芳基”是指从母体杂芳环系的一个原子除去一个氢原子而得到的一价杂芳族基团。典型的杂芳基团包括但不限于衍生于以下的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在优选实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。
“环杂烃基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱和单环或双环烃基。在某些特定的实施方案中，环杂烃基可包含最多4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烃基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑啉、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选的实施方案中，环杂烃基是3-6元环杂烃基。
“环杂烷基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烷基。在某些特定的实施方案中，环杂烷基可包含最多4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑啉、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，环杂烷基为3-6元环杂烷基。
“环杂烯基”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烯基。在某些特定的实施方案中，环杂烯基可包含最多4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烯基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等。在优选实施方案中，环杂烷基为3-6元环杂烷基。
“取代(的)”是指一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2 O-、-S(O)2OH、-S(O)2 R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X独立是卤素(优选-F、-Cl或-Br)，各R独立地是如本文定义的-H、烃基、烷基、烯基、炔基、亚烷基、alkylidyene、芳基、芳基烃基、芳基杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基或杂芳基-杂烃基。优选的取代基包括羟基、卤素、C1-8烃基、C1-8烷氧基、氟代烷氧基、氟代烃基、C1-8烃硫基、C3-8环烃基、C3-8环烷氧基、硝基、氨基、C1-8烃基氨基、C1-8二烃基氨基、C3-8环烃基氨基、氰基、羧基、C1-7烷氧羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、甲脒基、(C1-8烃基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烃基)羰基。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在一个以上的所述取代基时，这样的取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述接近连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基团：
Figure A20058004799200371
本发明特别涉及式(I)化合物和含有式(I)化合物的组合物，及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure A20058004799200381
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的芳基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；其中C1-8烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)链烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代时，这两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷基或环杂烷基；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基，甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任选地，当R4是两个连接在相邻碳原子上的取代基时，这两个取代基一起形成一个稠合部分，其中所述稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1-2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
A是-(CH2)m-，其中m是2或3；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本发明一个实施方案涉及结构式(I)化合物，其中所述结构如本文所述进行编号并且取代基如本文所定义：
Figure A20058004799200401
式(I)
本发明涉及含有式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐的组合物的止痛和退热用途：
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的芳基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、  C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；其中C1-8烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)链烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代时，这两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷基或环杂烷基；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任选地，当R4是两个连接在相邻碳原子的取代基时，两个取代基一起形成单个稠合的部分，其中所述稠合的部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1-2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
A是-(CH2)m-，其中m是2或3；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本发明的实施方案包括式(I)化合物。其中，优选地：
a)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
b)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G(在此描述的)的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基；
c)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G(在此描述的)的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
d)R1是选自氢和C1-4烷基的取代基；
e)R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
f)R1选自氢、甲基或乙基；
g)R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和C1-6环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代；
h)R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基和羟基的取代基取代；
i)R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
j)R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，任选地，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
k)R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
l)R3是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
m)R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基；
n)R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
o)R4是1-2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基；
p)R5是1-2个独立地选自氢和卤素的取代基；
q)R5是氢；
r)A是-(CH2)2-3-；
s)A是-(CH2)2-；
t)Y是O或S；
u)Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；
v)Z是O、NH或N(OH)；
w)Z是O或NH；
aa)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
bb)G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
cc)G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、吡啶基、任选地被氧基取代的二唑基、或任选地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基；
dd)G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
dd)R2选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基任选地被苯基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选地被羟基取代；
ee)R2选自氢、甲基、乙基和苯乙基；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基；
ff)R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，任选地，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
gg)R3选自氢、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苄基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基；
hh)R3选自氢、甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、苄基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基和噻唑-2-基甲基；
ii)R4是1-2个独立地选自氢、甲基、苯基、溴、氟、氨基羰基、氯和羟基的取代基；
jj)R4是1-2个独立地选自氢、α’-羟基和α’-甲氧基的取代基；
kk)R4是未取代的或在α’位取代的；
ll)R4是氢和Y是O；
mm)R4是α’-羟基和Y是O；
nn)R4是氢和Y是S；
oo)R4是α’-羟基和Y是S；
以及上述a)至oo)的组合。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是氢或C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的苯基和C1-6环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，任选地，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基可以一起形成一个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基；
R5是1-2个独立地选自氢和卤素的取代基；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
本发明的另一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环(在此描述的)任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基乙基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基，其中任何含苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH或N(OH)。
本发明的另一个实施方案涉及含有式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2独立地选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是C1-4烷基或氢；
R2是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氢、C2-8链烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基羰基或苯基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任选地被氧基取代的二唑基、任选
地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基；
R1是C1-4烷基或氢；
R2是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氢、C2-8链烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氢、α’-羟基或α’-甲氧基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1是氢、乙基或甲基；
R2是甲基、乙基、苯乙基或氢；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基；
Z是NH或氧；
R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苄基或烯丙基；
R4是氢、α’-甲基、α’-苯基、β”-溴、β”-氟、α’-氨基羰基、α’-氯、α’-甲氧基或α’-羟基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1是氢、乙基或甲基；
R2是甲基、乙基、苯乙基或氢；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基；
Z是NH或氧；
R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基或苄基；
R4是氢、α’-羟基或α’-甲氧基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
在式(I)的某些实施方案中，当R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代时，Z是氧。
在式(I)的某些实施方案中，当R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环时，Z是氧。
本发明的另一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、乙基或甲基；
R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，任选地，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基可以一起形成单个稠合的部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及含有式(I)化合物的组合物，其中G独立地选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；R1是氢、乙基或甲基；R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；R3是选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及含有式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R1是氢、甲基或乙基；R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、甲氧基、羟基和2，6-甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；R3是选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1-2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及含有式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；R1是氢、甲基或乙基；R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或者，R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；R3是选自H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基的取代基；R4是独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基；R5是H；A是CH2CH2；Y是O或S；和Z是O或NH。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中优选R4在式(I)的α’-或β’-位被取代。
本发明的另一个实施方案涉及含有选自以下化合物的组合物：
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是1H-咪唑-2-基-甲基；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲氧基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是吡啶-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是噻吩-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是苄基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡啶-3-基；R3是呋喃-3-基甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-苯基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-溴；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-氯；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-氟；
R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是2-甲基羰基氨基-苯基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡咯烷-1-基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
本发明的另一个实施方案涉及选自以下的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐和含有它们的组合物：
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪(phenoxazine)-3-N，N-二乙基甲酰胺；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-1 0H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N.N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺；
内型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
内型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-羟基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
3-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
外型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
6-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-乙基甲酰胺；内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；内型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
外型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-8-基)-10H-吩嗪；
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
N，N-乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
本发明的另一个实施方案是含有式(I)化合物的右旋异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本上不含是指小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％的如下计算的左旋异构体：
Figure A20058004799200641
本发明的另一个实施方案是含有式(I)化合物的左旋异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本上不合是指小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％的如下计算的右旋异构体：
Figure A20058004799200642
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物的内型异构体，其中所述化合物基本上不含所述化合物的外型异构体。在某些实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物的内型异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的外型异构体。在本文中，基本上不含是指小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％的外型异构体。
在某些实施方案中，本发明提供式(I)化合物的外型异构体，其中所述化合物基本上不含所述化合物的内型异构体。在某些实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物的外型异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的内型异构体。在本文中，基本上不含是指小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％的内型异构体。
在其它实施方案中，本发明的组合物含有式(I)化合物的外型和内型异构体的混合物。
本发明的化合物也可以药物学上可接受的盐的形式存在。对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”(参见，International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(1月)，66，1，1)。然而，本领域技术人员已知的其它盐也可以用于制备本发明的化合物或它们的药物学上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机或无机碱包括但不限于碱性盐或阳离子盐，例如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明将本发明化合物的前体药物包括在其范围内。通常，这样的前体药物是在体内易于转化为所需化合物的化合物官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括采用具体公开的化合物或者采用虽未具体公开但在其给予患者后能在体内转化为特定化合物的化合物以治疗所述各种疾病。合适的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可作为对映异构体存在。当本发明化合物具有2个或2个以上手性中心时，它们还可能存在非对映异构体。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，所述化合物的一些晶形可作为多晶形存在，而这样的多晶形物也包括在本发明中。另外，一些化合物可与水(即水合物)或常规的有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，可用常规技术(例如制备型色谱法)来分离这些异构体。所述化合物可被制备为外消旋形式，或各个对映异构体可通过对映体专一性合成法或拆分法制备。这些化合物可用标准方法拆分为它们的单独对映异构体，例如，与旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸)成盐而形成非对映体对，随后分步结晶并再生游离碱。所述化合物也可通过形成非对映体的酯或酰胺，随后色谱分离并除去手性助剂来拆分。或者，所述化合物可通过手性HPLC柱拆分。
在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团进行保护是必要的和/或可取的。可用常规保护基方法进行保护，例如参见Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在适当的后续阶段，可用本领域已知的方法除去这些保护基。
虽然本发明化合物(包括它们的药物学上可接受的盐和药物学上可接受的溶剂化物)可单独给予，但它们通常以与根据给药途径和标准药理学或兽医学实践所选取的药用载体、赋形剂或稀释剂的混合物给予。因此，本发明涉及药用和兽医用组合物，其含有式(I)化合物和一种或多种药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例来讲，在本发明的药用和兽医用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
只要合适，所述化合物片剂或胶囊剂可以一次给予一片(粒)、二片(粒)或更多。还可以给予化合物的持续释放制剂。
或者，通式(I)化合物可通过吸入给药或者以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉的形式局部应用。透皮给予的替代方法是使用皮肤贴剂。例如，它们可掺入由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的霜剂。它们也可以以1-10％(重量)的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基质组成的软膏剂，需要时一起掺入稳定剂和防腐剂。
对于一些应用，优选将所述组合物以包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式口服给予，或者以胶囊剂或卵形剂(ovule)单独或与赋形剂混合的形式给予，或者以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式给予。
所述组合物(以及单独的化合物)还可肠胃外注射，例如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或皮下。在这种情形下，所述组合物应包含合适的载体或稀释剂。
对于肠胃外给药，所述组合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述溶液可包含其它物质(例如足够的盐或单糖)以配制与血液等渗的溶液。
对于口腔和舌下给药，所述组合物可以以常规方法配制的片剂或锭剂的形式给予。
进一步举例来讲，根据常规制药配制技术充分混合一种或多种本发明化合物和药用载体，可以制备包含一种或多种在此描述的本发明化合物作为活性成分的药用和兽医用组合物。所述载体可根据所需的给药途径(例如口服、肠胃外)采用各种不同的形式。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如粉剂、胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可用例如糖类物质包衣或肠包衣以调控主要位置的吸收。对于肠胃外给药，所述载体通常包括无菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。可注射的混悬剂或溶液剂也可利用含水载体和适当的添加剂来制备。
有利地，本发明的化合物可以以单个日剂量给予，或者将总日剂量分2、3或4次/日给予。此外，本发明的化合物可经局部使用合适的鼻内载体以鼻内剂型给药，或者用本领域技术人员熟知的透皮贴形式给药。对于透皮传输系统形式给药，剂量给予在整个给药方案中当然是连续性而不是间歇性的。
本领域技术人员也很清楚，本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量应根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可以迅速确定应当给予的最佳剂量，并且根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂效力以及疾病的发展程度调整剂量。另外，必需根据受治疗的具体接受者的相关因素(包括接受者的年龄、体重、饮食和给药时间)，将剂量调整到合适水平。因此上述剂量为平均情形下的举例。个别情形当然会有较高或较低的剂量范围，这样的剂量范围包括在本发明的范围内。
每当接受者需要使用本发明化合物作为止痛剂时，本发明化合物可以任何前述组合物和剂量方案给予，或者按照本领域确定的那些组合物和剂量方案给予。
本发明还提供药用或兽医用药包或药盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明的药用和兽医用组合物成分的容器。任选与这样的容器一起给出说明书(其符合管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构的规定格式)，说明管理制造、使用或销售的政府机构批准用于人用给药。
本发明的化合物可以镇痛有效剂量给药以治疗温血动物(例如人)的轻度至重度疼痛。在普通人(70kg)大约1-4次/日的给药方案中，所述剂量范围为约0.1mg-15,000mg，特别是约50mg-3500mg，或更特别是约100mg-1000mg活性成分；但是本领域技术人员知道，本发明的活性化合物的治疗有效剂量应根据所治疗的疼痛类型而变化。
对于口服给药，优选提供的药用组合物为片剂形式，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，根据所治疗的接受者的症状调节剂量。
本发明范围内的疼痛的实例包括但不限于炎症性疼痛、中枢性疼痛、外周性疼痛、内脏疼痛、结构性或软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经病性疼痛和急性疼痛(由例如急性损伤、外伤或手术引起)以及慢性疼痛(由例如头痛以及由神经病、中风后遗症、癌症引起)，和偏头痛。
本发明的化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎剂、治疗和预防神经和精神疾病(例如抑郁症和帕金森氏病)的药物、治疗泌尿和生殖疾病(例如尿失禁和过早射精)的药物、治疗药物和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药和心脏保护剂以及治疗呼吸疾病的药物。
本发明的化合物还用于治疗由以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢痛、幻肢痛、手术后的肠梗阻、胆囊炎、乳房切除后的疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏尔科氏疼痛、反射交感性营养不良、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合症、疱疹后的神经痛、三叉神经痛、集束性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕部神经痛、红斑性神经痛、斯路德氏神经痛、脾腭(splenopalatine)神经痛、眼眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠疾病、过敏性肠综合征、窦性头痛、张力性头痛、劳动、分娩、月经痛性痉挛和癌症。
使用本发明化合物治疗例如上述疾病或病症时，本领域技术人员可使用建立的动物模型确定治疗有效量。普通人(70kg)1-4次/日给予的活性成分的剂量范围可能为约0.01mg-15,000mg。
一般合成方法
本发明代表性化合物可根据下面描述的一般合成法合成，而且接下来的方案举例说明了这些方法。因为所述方案为举例性说明，所以本发明不因下述化学反应和条件而受到限制。本领域技术人员公知如何制备方案中使用的各种起始原料。
方案1
在方案1-11中举例说明本发明化合物的制备。方案1的全面策略基于式1.4(Y＝O、S)的适当取代的化合物的合成，该化合物与式1.5的适当取代的化合物缩合。在式1.5的化合物中，X2和X3各自可以是卤素原子、三氟甲磺酰氧基或硝基。在阶段1.1中，桥连的N1-保护的4-氨基哌啶1.1与适当取代的O-保护的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)1.2缩合。1.1的N1氮上的保护基(以P表示)可包括烷基、链烯基或芳烷基，在这种情况下它们是本发明的治疗有效的产物。基团P也可以是三氟甲基羰基、烃氧羰基或芳烃氧羰基。桥A可包括(CH2)2和(CH2)3。有用的苯酚或苯硫酚的保护基(R)包括低级烃基、苄基、三烃基甲硅烷基等等。在保护的苯酚或苯硫酚2-位上的适当的取代基(X1)可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。5-位上的Q基团可以是例如氟、氯、溴、氰基、碘、羧基、二烃基氨基磺酰基或三氟甲磺酰氧基的取代基。阶段1.2包括所述苯酚或苯硫酚的保护基的脱保护。这样的转化可包括使用例如三卤化硼的试剂将低级烃基醚脱烃基化以得到它们的相应的醇，或使用例如Na/NH3的试剂使低级烃基硫醚脱烃基化。苄基保护基可以在过渡金属(例如钯)存在的氢化条件下除去。通过用氟化物阴离子(例如四丁基氟化铵)处理，或通过暴露在无机酸(例如氯化氢水溶液等等)中可以除去三烃基甲硅烷基保护基。
在阶段1.3中，羟基苯胺(Y＝O)或硫代苯胺(Y＝S)1.4可与适当取代的苯部分1.5缩合。取代基X2和X3可包括卤素、三氟甲磺酰氧基或硝基。苯胺基的氮与式1.5化合物的有效偶合条件包括在膦配体(例如Pd2(dba)3)和碱(例如碳酸铯)存在下的钯催化的缩合。羟基或硫代部分与其余的取代的苯基的偶合可使用乌尔曼型偶合条件进行。此外，在阶段1.3中描述的两个步骤可以被颠倒，在联芳基胺形成前形成联芳基醚或联芳基硫醚。或者，在式1.4化合物和式1.5化合物之间进行缩合以在一个步骤中得到式1.6化合物，该步骤可受到在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中用无机碱(例如碳酸钾)处理的影响。
在式1.4化合物和式1.5化合物之间缩合的区域化学结果取决于R4取代基在式1.5化合物中的位置和所述缩合所用的反应条件。对这一主题的广泛评论可在文献中得到(参见，例如：W.E.Truce、E.M.Kreider和W.W.Brand在Organic Reactions，1970，Vol.18，pp.99-215中的TheSmiles and Related Rearrangements of aromatic Systems)。
可以除去保护基P以得到作为对阶段1.4举例说明的仲胺1。这些转化可使用某些酸性试剂(例如溴化氢或三甲基甲硅烷基碘)进行。通过用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸(1-氯乙基)酯)，可将带有易断裂基团(例如甲基、烯丙基或苄基)的1.6型的吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)转化为上述烃氧羰基衍生物并由此作为吩嗪和吩噻嗪1的来源。带有三氟甲基羰基的1.6型的吩嗪或吩噻嗪可在醇溶剂(例如甲醇)中用碳酸钾处理以得到吩嗪和吩噻嗪1。
最后，所述仲胺1可转变为如阶段1.5中所示的式2化合物。这些转化可通过使用羰基化合物和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)的还原性烷基化来进行。它们也可通过使用烷基、链烯基或芳烷基卤化物以及有机或无机碱的烷基化来进行。
化合物1或2中的Q官能基可以被转变为基团G，后者可以是-C(Z)NR1R2、芳基取代基或如在本文中定义的适当杂环，以得到式I化合物。当Q官能基是卤素或三氟甲磺酰氧基时，经过使用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯化钯(II))的烷氧羰基化可将其转变为酯。随后，当Q是酯时，可将酯水解成羧酸。然后所述羧酸可分别与氨、伯胺或仲胺偶合以形成伯、仲或叔酰胺。或者，羧酸到酰胺的转化可经过使用亚硫酰氯、乙二酰氯等等经由酰基氯，接着在碱金属氢氧化物存在下使用氨或胺进行肖顿-包曼(schotten-Baumann)反应来进行。或者，羧酸到酰胺的转化可经过使用肽偶合剂(例如，1，3-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等等)进行。或者，所述酯可在二甲基氨基铝(dimethylaluminum amide)的作用下直接转化为酰胺。
或者，当Q官能基是卤素或三氟甲磺酰氧基时，经过使用一氧化碳源(例如六羰基钼)、适当的胺和钯催化剂(例如赫尔曼催化剂)的氨基羰基化，可将其直接转化为酰胺。
或者，可通过腈来完成基团Q到取代基G(其中G是甲脒基或杂环)的转化。腈的合成可通过用Zn(CN)2和钯催化剂(例如(Ph3P)4Pd)处理化合物1或2(当Q是溴或三氟甲磺酰氧基时)或者在升高的温度下用CuCN处理化合物1或2来完成。对于甲脒基官能基的合成，在碱性条件下用羟胺处理所述腈以得到肟。在微波辐射下在醇溶剂中用伯胺或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理所述肟而得到本发明的脒基化合物。微波加速反应可使用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪器进行。上面描述的肟有助于其中G是杂环的化合物的制备。所述肟可用本领域技术人员所知的各种亲电试剂环化以得到本发明的杂环。例如，肟与CDI反应得到二唑酮，以及用TCDI处理肟而得到相应的二唑硫酮。类似地，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理所述肟而得到本发明的噻二唑。
或者，其中Q是卤素原子或三氟甲磺酰氧基的化合物可参与过渡金属-介导的偶合反应(例如Suzuki、Stille或Negishi化学过程)。本发明的所需最终产物可包括在R4处的化学变体。这样的转化可包括使用试剂(例如三卤化硼)的低级烃基醚的脱烃基化以得到相应的醇。其中R4是卤素原子的化合物可参与过渡金属-介导的偶合反应(例如Suzuki、Stille或Negishi化学过程)。
方案2
Figure A20058004799200721
方案2概述了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。在该方案中，如阶段2.1所示，在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等等)中在碱(例如碳酸钾或氢氧化钠)存在下，2.2型的适当取代的酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)与适当取代的苯部分2.1反应。在该方案中适当的取代基X1和X2可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。在阶段2.2中，将所述硝基官能基还原为相应的胺。该还原可以通过在醇溶剂(例如乙醇)中用氯化锡(II)处理来完成。从伯苯胺2.4到仲苯胺2.6的转化可以通过使用羰基化合物2.5和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)的还原性烃基化作用来完成。阶段2.4描述了式1.6化合物的形成，其可以通过用适当的碱(例如碳酸钾)处理仲苯胺2.6来完成。
方案3
方案3举例说明了化合物2.3的替代合成方法。在这种方法中，在乌尔曼型偶合条件下，适当取代的2-硝基苯酚(Y＝O)或2-硝基苯硫酚(Y＝S)可与3.2型的适当取代的苯部分缩合。适当的取代基X1和X2包括卤素和三氟甲磺酰氧基。
方案4
Figure A20058004799200732
方案4举例说明了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。如阶段4.1所示，在乌尔曼型偶合条件下适当取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)2.2与取代的苯部分1.5缩合可导致联芳基醚(Y＝O)或联芳基硫醚(Y＝S)4.1的形成。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。在膦配体(例如Pd2(dba)3)和碱(例如碳酸铯)存在下，钯催化的联芳基醚或联芳基硫醚4.1与桥连N1-保护的4-氨基哌啶1.1的缩合如阶段4.2中所示，可导致吩嗪或吩噻嗪1.6的形成。
方案5
Figure A20058004799200741
合成中间体4.1的替代方案描述于方案5并基于适当取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)5.1与适当取代的苯部分3.2在乌尔曼型偶合条件下反应(阶段5.1)。取代基X1、X2和X3可包括卤素或三氟甲磺酰氧基。
方案6
Figure A20058004799200742
方案6举例说明了合成中间体2.6的替代方案。如阶段6.1中所示，在钯催化剂(例如Pd2(dba)3)、膦配体和碱(例如碳酸铯)存在下，适当取代的式1.5化合物可与桥连N1-保护的4-氨基哌啶1.1反应。适当的X1和X2取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。如阶段6.2所示，然后式6.1化合物可与适当取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)2.2在乌尔曼型偶合条件下反应以得到苯胺2.6。
方案7
Figure A20058004799200751
方案7举例说明了合成吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代方案。如阶段7.1所示，适当取代的式3.2化合物与桥连N1-保护的4-氨基哌啶1.1的缩合可导致中间体7.1的形成。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。如阶段7.2所示，化合物7.1与适当取代的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)7.2在类似乌尔曼的偶合条件下的反应可导致化合物7.3的形成。最后，如阶段7.3所示，化合物7.4的闭环可在钯催化剂(例如pd2(dba)3)、膦配体(例如4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(呫吨磷))和碱(例如叔丁醇钾或碳酸铯)存在下完成。
方案8
Figure A20058004799200752
如阶段8.1所示，方案8举例说明了吩嗪(Y＝O)或吩噻嗪(Y＝S)1.6的替代合成方法，该方法基于桥连N1-保护的4-氨基哌啶1.1与适当取代和保护的苯酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)8.1的类似乌尔曼的偶合。化合物8.1的有用的苯酚或苯硫酚保护基包括低级烃基、苄基、三烃基甲硅烷基等等。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。产生的化合物8.2可与适当官能化的苯化合物3.2缩合以得到二芳基苯胺8.3。阶段8.3包括所述苯酚或苯硫酚保护基的脱保护。这样的转化可包括使用例如三卤化硼的试剂将所述低级烃基醚脱烃基化以得到它们的相应的醇，或使用Na/NH3使所述烃基硫醚脱烃基化。苄基保护基可在过渡金属(例如钯)存在下的氢化条件下被除去。通过用氟化物阴离子(例如四丁基氟化铵)处理，或通过暴露在无机酸(例如氯化氢水溶液等等)中可以除去三烃基甲硅烷基保护基。最后，化合物8.3闭环得到吩嗪或吩噻嗪1.6可通过如阶段8.4所示的乌尔曼型转化来完成。
方案9
Figure A20058004799200761
方案9举例说明了得到化合物7.4的另一种合成方法。如阶段9.1所示，用适当取代的式9.1化合物置换在适当取代的式9.2化合物中的X1可产生联芳基醚(Y＝O)和联芳基硫醚(Y＝S)9.3。适当的X1和X2取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。如阶段9.2所示，化合物9.3到胺9.4的还原可在醇溶剂(例如乙醇)中使用氯化锡(II)来完成。阶段9.3描述了伯苯胺94到仲苯胺7.4的转化，该转化可以通过使用羰基化合物2.5和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)的还原性烃基化来完成。
方案10
Figure A20058004799200771
方案10举例说明了得到化合物9.3的另一种合成方法。如阶段10.1所示，可使适当取代的2-羟基硝基苯或2-硫代硝基苯10.1与适当取代的式1.5化合物在乌尔曼型条件下反应，用于构造二芳基醚(Y＝O)和二芳基硫醚(Y＝S)9.3。适当的X2和X3取代基可包括卤素和三氟甲磺酰氧基。
方案11
Figure A20058004799200772
方案11举例说明了得到化合物1.6的另一种合成方法。阶段11.1描述了适当取代的2-羟基苯胺(Y＝O)11.1到化合物(Y＝O)11.2的转化，该转化可以通过使用羰基化合物2.5和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)的还原性烃基化来完成。如阶段11.3所示，可使适当取代的2-羟基苯胺11.2与适当取代的苯3.2在乌尔曼型条件或碱性条件(例如碳酸钾的DMF溶液)(当X1＝NO2)下反应以得到式1.6化合物。适当的X1和X2取代基可包括卤素、三氟甲磺酰氧基和硝基。
式11.2化合物与式3.2化合物缩合的区域化学结果取决于Q取代基在式3.2化合物中的位置和所述缩合所用的反应条件。对这一主题的广泛评论可在文献中得到(参见，例如：W.E.Truce、E.M.Kreider和W.W.Brand在Organic Reactions，1970，Vol.18，pp.99-215中的The Smiles andRelated Rearrangements of aromatic Systems)。
在其中Y是硫的式11.1化合物中，可形成中间体式11.3的螺环化合物。通过用氢化物试剂(例如氢化铝锂或硼氢化钠)处理，可将式11.3化合物转变为式11.2化合物(Y＝S)。
在上述方案1至11中，化合物2的Q官能基可以被转变为基团G，其可以是-C(Z)NR1R2、芳基取代基或如在本文中定义的适当的杂环，以得到式3化合物。当化合物2的Q官能基是卤素或三氟甲磺酰氧基时，通过使用一氧化碳、脂族醇、三烷基胺和钯催化剂(例如二(三苯基膦)二氯化钯(II))的烷氧羰基化可将其转变为酯。随后，当Q是酯时，可将酯水解成羧酸。然后所述羧酸可分别与氨、伯胺或仲胺偶合以形成伯、仲或叔酰胺。或者，羧酸到酰胺的转化可使用亚硫酰氯、乙二酰氯等等经由酰基氯进行，接着在碱金属氢氧化物存在下使用氨或胺进行肖顿-包曼反应。或者，羧酸到酰胺的转化可经过使用肽偶合剂(例如，1，3-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等等)进行。或者，所述酯可在二甲基氨基铝的作用下直接转化为酰胺。
代替经过酯得到化合物3，通过腈可完成基因Q到取代基G(其中G是甲脒基或杂环)的转化。腈的合成可通过用Zn(CN)2和钯催化剂(例如(Ph3P)4Pd)处理化合物2(当Q是溴或三氟甲磺酰氧基)或者在升高的温度下用CuCN处理化合物2来完成。对于甲脒基官能基的合成，在碱性条件下用羟胺处理所述腈以得到肟。在微波辐射下在醇溶剂中用伯或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理所述肟得到本发明的脒基化合物。微波加速反应可使用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪器进行。上面描述的肟有助于其中G是杂环的化合物的制备。所述肟可用本领域技术人员所知的各种亲电试剂环化以得到本发明的杂环。例如，肟与CDI反应得到二唑酮，以及用TCDI处理肟得到相应的二唑硫酮。类似地，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理所述肟得到本发明的噻二唑。
通过在钯催化剂和碱金属碳酸盐存在下化合物2(当Q是溴或三氟甲磺酰氧基)与适宜取代的芳基硼酸偶合，可使芳基取代基替代官能团Q。
本发明的所需最终产物可包括在R4处的化学变体。这样的转化可包括使用试剂(例如三卤化硼)的低级烃基醚的脱烃基化以得到它们的相应的醇。R4是卤素原子的化合物可参与过渡金属-介导的偶合反应(例如Suzuki、Stille或Negishi化学过程)。
通常优选的是将各过程步骤的各个产物与反应混合物的其它组分分离并且在将其用作随后步骤的起始原料之前进行纯化。分离技术通常包括蒸发、萃取、沉淀和过滤。纯化技术通常包括柱色谱法(Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。最终产物、中间体和起始原料的结构通过分光镜分析法、光谱测定法和分析法确认，包括核磁共振(NMR)、质谱法(MS)和液相色谱法(HPLC)。在制备本发明化合物的说明中，乙醚、四氢呋喃和二烷是醚性溶剂的一般例子；苯、甲苯、己烷和环己烷是典型的烃溶剂，而二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的卤代烃溶剂。在产物分离为酸加成盐的情形下，游离碱可通过本领域技术人员已知的方法获得。在产物分离为酸加成盐的情形下，所述盐可含有1当量或几当量的所述酸。本发明化合物的对映异构体可用手性HPLC分离。
本发明的代表性化合物可根据上述一般合成方法合成，并且在其后的方案中进行了更具体的举例说明。由于方案为举例性说明，所以所表示的化学反应和条件不应当对本发明构成限制。本领域技术人员公知如何制备方案中使用的各种起始原料。
缩写
AcOH＝乙酸
Boc＝叔丁氧羰基
DIEA＝N，N-二异丙基-N-乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
Et＝乙基
h＝小时
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N-四甲基脲六氟磷酸盐
K2CO3＝碳酸钾
Me＝甲基
min＝分钟
rt＝室温
xantphos＝4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
虽然为了理解清楚，上文已经通过举例的方式详细描述了本发明，但是本领域的技术人员很清楚通过本公开并且不需过度实验就可实践的某些变化和改变包括在所附加的权利要求书中，它们的存在不以举例说明的方式加以限制。
以上引用的所有出版物和专利文献以它们的全部、以相同的程度在此引入作为参考，似乎各自是分别表示的。
实施例
实施例A
Figure A20058004799200801
步骤1
3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a
向4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(2.0g；12mmol)和8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮(1.1g；10.8mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g；15.1mmol)和乙酸(0.65mL；11.4mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。用1N NaHCO3溶液稀释所述混合物并加入氯仿。分离有机层，并将水相冻干。冻干的残余物经反相HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的10-50％乙腈水溶液)以得到1.61g(36.9％)TFA盐形式的3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲基酯1a的内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)291.
步骤2
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩唑-3-甲酸甲酯，2a
将3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯1a的TFA盐(0.424g，0.734mmol)、2-氟代硝基苯(95μL，0.9mmol)和碳酸钾(564mg，4mmol)在DMF中的混合物加热回流70分钟。让所述混合物冷却至室温，过滤并经反相HPLC纯化以得到440mg(88％)TFA盐形式的10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a。MS m/z(MH+)365.1.
步骤3
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a向10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a(440mg，0.646mmol)的THF(5mL)溶液中加入1N NaOH(5mL)，并将所述混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，将残余物溶于DMF并用2N TFA溶液酸化，然后经反相HPLC纯化以得到295mg(63％)TFA盐形式的10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a。MS m/z(MH+)351.1.
步骤4
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4a
向10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸3a的TFA盐(65mg，0.14mmol)和HBTU(64 mg；0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三乙胺(69μL，0.43mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，然后不用在先淬灭而经过反相HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到44.4mg(61％)TFA盐形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4a。MS m/z (MH+)406.2.
Figure A20058004799200821
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，5a
使用步骤4的调适方法，用3-羟基吡咯烷代替三乙胺，得到TFA盐形式的标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，5a。MS m/z(MH+)420.1.
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲基-苯乙基-酰胺
使用步骤4的调适方法，用N-甲基-N-苯乙胺代替二乙胺，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺，6a。MS m/z(MH+)468.3.
实施例B
Figure A20058004799200831
步骤5
内型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b和外型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b
向2-氨基苯酚(5.0g；45.82mmol)和3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(15.5g；68.8mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液中加入乙酸(2.62mL；45.77mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后以小部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.6g；54.73mmol)。将所述混合物在室温下搅拌16小时并用H2O(200mL)处理。将有机层分离，经MgSO4干燥、过滤并蒸干。残余物经过柱色谱纯化(洗脱梯度：10-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)以得到8g(55％)内型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b和1.5g(10％)外型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b。MS/77/Z(MH+)318.9.
步骤6
内型-3-(3-氰基-吩嗪-1 0-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b
向4-氟-3-硝基苯甲腈(0.29g；1.74mmol)和内型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b(0.55g；1.73mmol)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸钾(0.48g；3.47mmol)。将混合物在170℃搅拌30分钟。让所述混合物冷却至室温，然后倒入冰-水(910mL)中。通过过滤分离出固体，用水洗涤，并且干燥以得到0.63g(86％)内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b。MS m/z(MH+)417.9。将所述物质用于下一步反应。
步骤7
内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b
向内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1g；2.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入叠氮化钠(0.47g，7.23mmol)和氯化铵(0.39g；7.29mmol)，并将混合物在120℃加热16小时。让所述混合物冷却至室温，然后过滤。滤液用1N盐酸(10mL)酸化并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸干。将所述残余物用于下一步反应。
步骤8
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b向内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b(2.4mmol)的二烷(5mL)溶液中加入4N盐酸溶液(5mL)。混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物，并蒸干滤液。残余物经反相色谱法纯化(洗脱梯度：含有0.1 TFA的乙腈水溶液)以得到粗的TFA形式的内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b。MS m/z(MH+)360.9。将所述物质用于下一步反应。
步骤9
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6b
向内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b的盐酸盐(0.2g；0.5mmol)和2-吡啶基甲醛(0.071mL；0.74mmol)在二氯乙烷(4mL)中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.13g；0.61mmol)。在室温下搅拌混合物15小时和饱和的NaHCO3溶液(3mL)。分离有机层，并用乙酸乙酯(5mL)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干。残余物经反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到139.8mg(定量)TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6b。MS m/z(MH+)452.0.
Figure A20058004799200851
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，7b
使用步骤9的调适方法，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，7b。MS m/z(MH+)464.9
Figure A20058004799200852
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，8b
使用的步骤9调适方法，用内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b代替-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，8b。MS m/z(MH+)317.9.
实施例C
Figure A20058004799200861
步骤10
内型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1c
在氮气气氛下，向甲基溴化镁的二乙醚溶液(3.0M，2.4mL，7.2mmol)中滴加入二乙胺(0.749mL，7.19mmol)的二乙醚(2mL)溶液。将混合物加热回流30分钟，冷却至室温并加入内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1.0g，2.4mmol)的悬浮液。在40℃搅拌所述混合物2小时并加入水(10mL)。分离有机层，将水层进一步用氯仿萃取(2×10mL)。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到标题化合物内型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1c。MS m/z(MH+)491.0。残余物用于下一步反应。
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c
使用步骤8的调适方法，用内型-3-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b代替内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c。MS m/z(MH+)390.9.
内型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c
使用步骤8的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c。MS m/z(MH+)482.0.
Figure A20058004799200871
内型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c
使用步骤9的调适方法，用内型N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c。MS m/z(MH+)495.0.
实施例D
Figure A20058004799200881
步骤11
内型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d
向内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b(1g；2.40mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入盐酸氢氧化铵(0.5g；7.19mmol)和碳酸钾(0.66g；4.78mmol)，并将混合物加热回流16小时。让所述混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，和蒸干，得到标题化合物内型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的大约2∶1混合物。将所述粗制混合物用下一步反应。1d：MS m/z(MH+)45 1.2.，2d：MS m/z(MH+)458.3.
步骤12
内型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1.2.4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d
向内型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的2∶1混合物(2.33mmol)的二烷(20mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.57g；3.52mmol)，并将混合物在110℃搅拌4小时。让所述混合物冷却至室温，并将含有内型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1.2.4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d(MS m/z(MH+)477.1)和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的粗制混合物的溶液用于下一步反应。
内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2；4]二唑-5-酮，4d和内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺，5d
使用步骤8的调适方法，用内型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3d和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的混合物代替内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d和内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺，5d。4d：MS m/z(MH+)377.0；5d：MS m/z(MH+)335.9.
内型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，6d
使用步骤9，的调适方法，用内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，6d。MS m/z(MH+)467.9.
Figure A20058004799200901
内型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，7d
使用步骤9的调适方法，用内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4d代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，7d。MS m/z(MH+)480.9.
实施例E
Figure A20058004799200911
步骤13
1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e
向2，6-二氟代硝基苯(5g，32mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钾(1.8g，32.5mmol)，并将混合物加热回流3小时。加入水，并用二氯甲烷萃取所述混合物。分离有机层，干燥，过滤并蒸干以得到5.1g(95％)1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e.MS m/z(MH+)172.
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e
使用步骤2的调适方法，用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替4-氟-3-硝基苯甲腈，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e。MS m/z(MH+)395.
步骤14
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e
向6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2e的TFA盐(270mg，0.7mmol)的二烷(15mL)溶液中加入氢氧化钠(31mg，0.77mmol)代替10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2a，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e。MS m/z(MH+)3 81.
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e
使用步骤4的调适方法，用6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3e代替10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3a，N，N-二异丙基-N-乙胺代替三乙胺以及用HATU代替HBTU，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4e。MS m/z(MH+)436.
步骤15
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e
向10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e的TFA盐(110mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1 0 mL)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(0.58 mL，0.75mmol)。混合物加热回流2小时。将所述混合物蒸干，溶解在甲醇(5mL)中，并加热回流2小时。加入水，将溶液用二氯甲烷萃取。将有机相分离，蒸干并经反向HPLC纯化以得到69mg(44.8％)TFA盐形式的10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e。MS m/z＝422(M+1).
6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e
使用步骤9的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5e代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b以及苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e。MS m/z＝526(M+1).
步骤16
6-羟基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7e
在0℃，向6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐(55mg，0.086mmol)的1，2-二氯甲烷(5mL)的溶液中加入1M BBr3溶液(0.43mL，0.43mmol)。让所述混合物在室温下搅拌2小时。加入包和的NaHCO3溶液，并分离有机相。用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相干燥、过滤以及蒸干。残余物经过HPLC反向纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到23mg(42.8％)TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-羟基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7e。MS m/z＝512(M+1).
Figure A20058004799200941
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8e
使用步骤16的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4e的TFA盐代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐，经过反向色谱(洗脱梯度：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8e。MS m/z(MH+)422.
实施例F
Figure A20058004799200942
2-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯酚，1f
使用步骤5的调适方法，用8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-3-酮代替3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，经过反向色谱(洗脱梯度：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物2-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯酚，1f。MS m/z(MH+)232.9.
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f
使用步骤6的调适方法，用2-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基J-苯酚，1f的TFA盐代替3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f。MS m/z(MH+)332.0.
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3f
使用步骤7的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b，经过反向色谱(洗脱梯度：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3f。MS m/z(MH+)375.1.
实施例G
Figure A20058004799200951
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1g
使用步骤10的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，经过反向色谱(洗脱梯度：含有0.1％TFA的乙腈水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物N，N-乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1g。MS m/z(MH+)405.3.
实施例H
Figure A20058004799200961
N-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h
使用步骤11的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，2f代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到标题化合物N-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h。MS m/z(MH+)365.0.
步骤17
3-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2h
向N-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，1h(0.66 g；1.81mmol)的二烷(20mL)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.44g；2.71mmol)，并将混合物在110℃搅拌4小时。让所述混合物冷却至室温并蒸发溶剂。残余物经反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20-45％CH3CN水溶液)以得到161mg(17.6％)TFA盐形式的标题化合物3-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2h。MS m/z(MH+)390.9.
实施例I
Figure A20058004799200971
步骤18
螺环化合物，1i
在室温下搅拌2-氨基苯硫酚(4.3mL，39.9mmol)和托品酮(5.6g，39.9mmol)的混合物并放置16小时。所述混合物在真空下(＜0.3mm Hg)放置6小时。HPLC-MS分析显示大约60％转化为所要的化合物，1i。将所述物质用于下一步反应。
步骤19
[2-(4-溴-2-硝基苯基硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i
向从前述反应(步骤18)得到的混合物中加入THF(20mL)并将混合物冷却至-78℃。分批加入1M氢化铝锂的二乙醚溶液(60mL，60mmol)。移去冷却浴。加入更多的THF(60mL)和10 M1 1M氢化铝锂溶液。将混合物在室温下搅拌90分钟，冷却至-78℃，并用水(2.6mL)处理。移去冷却浴，并让混合物温暖至室温。加入1N NaOH溶液(10.6mL)，将混合物搅拌15分钟。加入MgSO4(1g)和THF(40mL)，并过滤混合物。向滤液中加入2-氟-5-溴-硝基苯(5.4mL，43.8mmol)，并将混合物搅拌15分钟。过滤反应混合物，并用THF(3×20mL)和乙酸乙酯(4×20mL)洗涤固体。蒸干合并的滤液，残余物经过闪式柱色谱纯化(洗脱梯度：含有1％Et3N的20％EtOAc的庚烷溶液至含有1％Et3N的20％MeOH的EtOAc溶液)，得到10g(55.9％)内型和外型异构体混合物形式的标题化合物[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i。
步骤20
3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i
向[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i(9.7g，21.6mmol)的DMSO(220mL)溶液中加入碳酸钾(3.3g，23.8mmol)。将混合物在N2气氛下加热至170℃45分钟。让所述混合物冷却至室温，用H2O(250mL)稀释并用EtOAc萃取(4×100mL)。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸干。残余物经闪式柱色谱纯化(洗脱梯度：1％Et3N的EtOAc溶液至含1％Et3N的30％MeOH的EtOAc溶液)，得到1.9g(21.9％)内型和外型异构体混合物形式的标题化合物3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i。MS m/z(MH+)401.1/403.1.
步骤21
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-10H-吩噻嗪，4i
向3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i(1.0g，2.49mmol)的1，2-二氯乙烷(15 mL)溶液中加入氯甲酸(1-氯乙基)酯(607μL，7.5mmol)和N，N-二异丙基-N-乙胺(1.4mL，7.97mmol)。将混合物加热回流2.5小时，让其冷却至室温并蒸干。蒸干所述混合物并将残余物溶解在甲醇(15mL)中并加热回流1小时。操作之后，残余物经闪式柱色谱纯化(洗脱梯度：含有1％三乙胺的0-30％MeOH的EtOAc溶液)以得到150mg重新获得的起始原料，3i和382mg(66％)内型和外型异构体混合物形式的3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i。MS m/z(MH+)387.1/389.1.
步骤22
3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i
向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i(11.2mg；0.029mmol)和3-呋喃基甲醛(3.4mg；0.087mmol)的二氯乙烷(120μL)溶液中加入乙酸(5μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.057mmol)的DMF(100μL)溶液。在室温下搅拌混合物18小时，用水(50μL)淬灭并冻干。由此得到粗制的内型和外型异构体混合物形式的3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，用于下一步的反应。
步骤23
10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6i
将3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i(13.5mg，0.029mmol)、3-吡啶基硼酸(10.7mg，0.087mmol)、碳酸钾(12mg，0.087mmol)和Pd(PPh3)4(3 mg，2.5μmol)在NMP(300μL)和H2O(100μL)中的混合物在微波中加热至160℃持续10分钟。将所述混合物吸附在1g SPE滤芯上并洗脱(洗脱剂：含有1％三乙胺的10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。收集洗脱液(大约15mL)并蒸干。残余物经反向HPLC纯化(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6i。MS m/z(MH+)466.2.
Figure A20058004799201001
N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7i
使用步骤23所述方法的调适方法，用2-乙酰基氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7i。MS m/z(MH+)522.2.
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，8i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，8i。MS m/z(MH+)454.3.
Figure A20058004799201011
3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，9i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用2-吡啶基甲醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，9i。MS m/z(MH+)477.2.
Figure A20058004799201012
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，10i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，10i。MS m/z(MH+)454.3.
Figure A20058004799201021
3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，11i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用2-吡啶基甲醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，11i。MS m/z(MH+)477.3.
Figure A20058004799201022
3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，12i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用2-噻吩甲醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用4-吡啶基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，12i。MS m/z(MH+)482.2.
Figure A20058004799201031
N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，13i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用丙烯醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，13i。
Figure A20058004799201032
N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，14i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用苯乙醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H--3-基]-苯基}-乙酰胺，14i。MS m/z(MH+)546.3.
Figure A20058004799201041
N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，15i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用1H-咪唑-2-甲醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替步骤23中的3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，15i。MS m/z(MH+)522.3.
Figure A20058004799201042
N-{2-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，16i
使用步骤23所述方法的调适方法，用3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-{2-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，16i。MS m/z(MH+)456.2.
Figure A20058004799201051
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，17i
使用步骤23所述方法的调适方法，用3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，17i。MS m/z(MH+)386.2.
Figure A20058004799201052
N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，18i
使用步骤23所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，4i代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i以及用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，18i。MS m/z(MH+)442.2.
Figure A20058004799201061
10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，19i
使用步骤22和23所述方法的调适方法，用2-丙烯醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛，得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，19i。MS m/z(M+18+H)444.2.
内型-3-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j和外型-3-(4-氯-2-羟基苯基-氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j
使用步骤1所述方法的调适方法，用2-氨基-5-氯苯酚代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，得到标题化合物内型-3-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j和外型-3-(4-氯-2-羟基苯基-氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j的3∶1混合物。通过闪式柱色谱分离化合物1j和2j(洗脱梯度：3％-65％EtOAc的己烷溶液)，得到70％的内型异构体1j(第一洗脱异构体)和19％的外型异构体2j(第二洗脱异构体)。
内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j
使用步骤2所述方法的调适方法，用内型-3-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j代替3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA盐，得到标题化合物内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j。
步骤24
内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j
向3-吡啶基硼酸(70.1mg，0.57mmol)、Cp2Fe(P-tBu2)2PdCl2(62mg，0.095mmol)、碳酸钾(88mg，0.63mmol)的混合物中加入内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j(135mg，0.317mmol)的二烷(3M1，使用前用氩气脱气5分钟)溶液。将所述混合物在微波(300W)中加热至120℃30分钟。让混合物冷却至室温，加入水和乙酸乙酯。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并蒸干以得到195mg粗制的标题化合物内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j。将所述物质用于下一步反应。
步骤25
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j
将从前述反应得到的粗制内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j用TFA(3mL)处理，并将所述混合物在室温下搅拌30分钟。在氮气流下除去TFA，残余物经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)。将所要的馏分合并，冻干并溶解在二乙醚中。用饱和的NaHCO3溶液洗涤所述溶液。水相用二乙醚洗涤，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤和蒸干以得到58mg(2个步骤为43％)标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j。MS m/z(MH+)370.2.
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基)-10H-吩嗪，6j
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6j。MS m/z(MH+)474.2.
Figure A20058004799201081
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7j
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用2-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7j。MS m/z(MH+)461.2.
Figure A20058004799201091
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8j
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8j。MS m/z(MH+)450.2.
Figure A20058004799201092
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，9j
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5j代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用2-噻吩甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，9j。MS m/z(MH+)466.2.
Figure A20058004799201101
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，10j
使用步骤25所述方法的调适方法，用内型-3-(3-氯-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸，3j代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，10j。MSm/z(MH+)327.1.
实施例K
Figure A20058004799201102
内型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k
使用步骤24所述方法的调适方法，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到标题化合物内型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k。
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k
使用步骤25所述方法的调适方法，用内型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1k代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k。MS m/z(MH+)370.2.
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3k
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，3k。MS m/z(MH+)474.3.
Figure A20058004799201111
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4k
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4k。MS m/z(MH+)461.3.
Figure A20058004799201121
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5k
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5k。MS m/z(MH+)450.3.
Figure A20058004799201122
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，6k
使用步骤9所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用2-噻酚甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，6k。MS m/z(MH+)466.2.
实施例L
Figure A20058004799201131
外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l
使用步骤2所述方法的调适方法，用外型-3-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2j代替3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA盐，得到标题化合物外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l。
内型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l
使用步骤24所述方法的调适方法，用外型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j，得到标题化合物3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l。
外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l
使用步骤25所述方法的调适方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2l代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l。MS m/z(MH+)370.2.外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4l
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4l。MS m/z(MH+)474.3.
Figure A20058004799201141
外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，5l
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐，得到TFA盐形式的标题化合物外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，5l。MS m/z(MH+)461.3.
Figure A20058004799201151
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6l
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3l的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6l。MS m/z(MH+)450.2.
Figure A20058004799201152
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，7l
使用步骤25所述方法的调适方法，用外型-3-(3-氯-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-3-基)-3-氯-10H-吩嗪，7l。MS m/z(MH+)327.1.
实施例M
Figure A20058004799201161
外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1m
使用步骤24所述方法的调适方法，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，得到标题化合物外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1m。
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m
使用步骤25所述方法的调适方法，用外型-3-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1l代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的10％-30％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m。MS m/z(MH+)370.2.
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3m
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，3m。MS m/z(MH+)474.3.
外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4m
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐，得到TFA盐形式的标题化合物外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，4m。MS m/z(MH+)461.2.
Figure A20058004799201181
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5m
使用步骤9所述方法的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2m的TFA盐代替10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，4b的HCl盐以及用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5m。MS m/z(MH+)450.2.
实施例N
外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n
使用步骤6所述方法的调适方法，用外型-3-(2羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b代替内型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到标题化合物外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n。MS m/z(MH+)439.9.
外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n
使用步骤7所述方法的调适方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到标题化合物外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n。MS m/z(MH+)460.9.
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3n
使用步骤8所述方法的调适方法，用外型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2n代替内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到标题化合物外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，3n。MS m/z(MH+)360.9.
Figure A20058004799201191
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4n
使用步骤25所述方法的调适方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，并且用TFA∶CH2Cl2为1∶1的溶液代替纯的TFA，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4n。MS m/z(MH+)3 17.9.
实施例O
外型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o
使用步骤11所述方法的调适方法，用外型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1n代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，得到标题化合物外型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o。MS m/z(MH+)450.9.
外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o
使用步骤12所述方法的调适方法，用外型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1o代替内型-3-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1d和内型-3-(3-氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2d的混合物，得到标题化合物外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o。
外型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3o
使用步骤8的调适方法，用外型-3-[3-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2o代替内型-3-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4b，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3o。MS m/z(MH+)376.8.
实施例P
Figure A20058004799201211
3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，1p
使用步骤2的调适方法，用8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基胺代替3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA盐，用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替2-氟代硝基苯，以及用碳酸铯代替碳酸钾，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，1p。MS m/z＝272(M+1).
3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，2p
使用步骤13的调适方法，用3-甲氧基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，1p的TFA盐代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，2p。MSm/z＝258(M+1).
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p
使用步骤2的调适方法，用3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苄腈，2p的TFA盐代替3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA盐，以及用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯，1e代替2-氟代硝基苯，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p。MS m/z＝362(M+1).
6-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4p
使用步骤13的调适方法，用6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，3p的TFA盐代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐，经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-羟基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈，4p。MS m/z＝348(M+1).
实施例Q
Figure A20058004799201231
步骤26
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1q
向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i的内型和外型异构体混合物(15mg，0.04mmol)的二氯乙烷(0.4 mL)溶液中加入3-呋喃甲醛(10μL，0.12mmol)、乙酸(5μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(17mg，0.08mmol)。在室温下搅拌所述混合物16小时，并用2N NaOH溶液(200μL)淬灭。将所述混合物吸附在1g SPE滤芯上并洗脱(洗脱剂：含有1％三乙胺的10％甲醇的乙酸乙酯溶液)。收集洗脱液(大约15mL)并蒸干。将残余物溶解在THF(0.4 mL)中，并加入吡咯烷(19μL，0.15mmol)、Mo(CO)6(16mg，0.06mmol)、Herrmann′s催化剂(6mg，0.006mmol)和DBU(27μL，0.18mmol)。将混合物在微波炉中在150℃辐照15分钟。蒸干所述混合物并将残余物经反向HPLC纯化(洗脱梯度：含0.1％TFA的乙腈水溶液)以得到TFA盐形式并且是内型或外型异构体混合物形式的标题化合物[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1q。MS m/z(MH+)486.2.
[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2q
使用步骤26的调适方法，用苯基乙醛代替3-呋喃甲醛，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，2q。MS m/z＝510.3(M+1).
Figure A20058004799201242
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，3q
使用步骤26的调适方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替3-呋喃甲醛，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮，3q。MS m/z＝474.2(M+1).
Figure A20058004799201251
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4q
使用步骤26的调适方法，用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的得到标题化合物[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4q。MS m/z＝502.2(M+1).
Figure A20058004799201252
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-甲酮，5q
使用步骤26的调适方法，用苯乙醛代替3-呋喃甲醛以及用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-甲酮，5q。MS m/z＝526.2(M+1).
Figure A20058004799201261
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6q
使用步骤26的调适方法，用3-甲基-丁-2-烯醛代替3-呋喃甲醛以及用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，6q。MS m/z＝490.2(M+1).
实施例R
Figure A20058004799201262
步骤27
[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1r
向3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i(15mg，0.04mmol)的THF(0.3mL)溶液中加入吡咯烷(12μL，0.15mmol)、Mo(CO)6(16mg，0.06mmol)、Herrmann′s催化剂(6mg，0.006mmol)和DBU(27μL，0.18mmol)，并将混合物在微波炉中在150℃辐照15分钟。蒸干所述混合物，将残余物经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)以得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，1r。MS m/z(MH+)420.2.
Figure A20058004799201271
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，2r
使用步骤27的调适方法，用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，2r。MS m/z＝436.2(M+1).
Figure A20058004799201272
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，3r
使用步骤27的调适方法，用乙胺代替吡咯烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱梯度：含有0.1％TFA的20％-45％CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，3r。MS m/z＝394.2(M+1).
实施例T
Figure A20058004799201281
内型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t
使用步骤6的调适方法，用内型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b代替3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到标题化合物内型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t。将所述粗产物用于下一步反应。
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t
使用步骤25的调适方法，用内型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1t代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j以及使用25％TFA的二氯甲烷溶液代替纯TFA，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t。MS m/z(MH+)392.1.
内型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻吩-2-甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3t。MS m/z(MH+)488.1.
Figure A20058004799201291
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4t。MS m/z(MH+)483.1.
Figure A20058004799201301
内型-10-(8-噻唑-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5t。MS m/z(MH+)489.1.
Figure A20058004799201302
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6t。
Figure A20058004799201311
内型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7t。MS m/z(MH+)483.1.
Figure A20058004799201312
内型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-甲基-丁-2-烯基甲醛代替2-吡啶甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8t。MS m/z(MH+)460.1.
Figure A20058004799201321
内型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用1H-咪唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9t，MS m/z(MH+)472.1.
Figure A20058004799201331
内型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10t
使用步骤9的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2t代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10t。MS m/z(MH+)482.1.
实施例U
外型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u
使用步骤6的调适方法，用外型-3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2b代替3-(2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1b，得到标题化合物外型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u。将所述粗产物用于下一步反应。
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u
使用步骤25的调适方法，用外型-3-(3-二乙基氨基甲酰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1u代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j以及使用25％TFA的二氯甲烷溶液代替纯TFA，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u。MS m/z(MH+)392.1.
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3u。MSm/z(MH+)
Figure A20058004799201351
外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-吡啶基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，4u。MS m/z(MH+)483.1.
Figure A20058004799201352
外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻吩-2-甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，5u。MS m/z(MH+)488.1.
Figure A20058004799201361
外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用3-甲基-丁-2-烯基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6u。MS m/z(MH+)460.1.
Figure A20058004799201362
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，7u。MS/77/Z(MH+)483.1.
Figure A20058004799201371
外型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用苯甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，8u。MS m/z(MH+)482.1.
外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，9u。MS m/z(MH+)489.1.
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用噻唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，10u。MS m/z(MH+)472.1.
Figure A20058004799201391
外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，11u
使用步骤9的调适方法，用外型-10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2u代替内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，5b，用1H-咪唑-2-基甲基甲醛代替2-吡啶基甲醛，用三乙酰氧基硼氢化四丁基铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，以及用四氢呋喃代替二氯乙烷，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，11u。MS m/z(MH+)472.1.
实施例V
Figure A20058004799201401
内型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v
使用步骤2的调适方法，用6-氟-2-甲氧基-硝基苯，1e代替4-氟-3-硝基苯甲腈以及用内型-3-(4-氯-2-羟基-苯基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1j代替3-羟基-4-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯甲酸甲酯，1a的TFA盐，得到标题化合物内型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v。MS m/z(MH+)457.2.
内型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v
使用步骤24所述方法的调适方法，用内型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替内型-3-(3-氯吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j，得到标题化合物内型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v。MS m/z(MH+)500.3.
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v
使用步骤16所述方法的调适方法，用内型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v。MS m/z(MH+)386.1.
内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3v的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯，用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v。MS m/z(MH+)477.2.
Figure A20058004799201411
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪，5v
使用步骤25所述方法的调适方法，用内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，4v的TFA盐代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-氯-6-甲氧基-10H-吩嗪，5v。MS m/z(MH+)357.1.
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6v
使用步骤25所述方法的调适方法，用内型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，6v。MS m/z(MH+)400.2.
内型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-3-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，2v代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，7v。MS m/z(MH+)491.2.
Figure A20058004799201431
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v
使用步骤24和16所述方法的调适方法，用内型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用4-吡啶基硼酸代替步骤24中的3-吡啶基硼酸，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，8v。MS m/z(MH+)386.2.
内型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，9v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇，9v。MS m/z(MH+)477.3.
Figure A20058004799201441
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，10v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8v的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，10v。MS m/z(MH+)490.3.
Figure A20058004799201442
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v
使用步骤24和25所述方法的调适方法，用内型-3-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1v代替内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用4-吡啶基硼酸代替步骤24中的3-吡啶基硼酸，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v。MS m/z(MH+)400.2.
Figure A20058004799201451
内型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，12v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪，12v。MS m/z(MH+)491.2.
Figure A20058004799201461
内型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，13v
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，11v的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，13v。MS m/z(MH+)504.3.
实施例X
Figure A20058004799201462
内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。1x
使用步骤24所述方法的调适方法，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1x。
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x
使用步骤25的调适方法，用内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1x的TFA盐代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在经过反向HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x。MS m/z(MH+)426.2.内型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3x
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用苯乙醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3x。MS m/z(MH+)530.3.
Figure A20058004799201471
内型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，4x
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用2-噻吩甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基]-乙酰胺，4x。MSm/z (MH+)522.2.
Figure A20058004799201481
内型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5x
使用步骤1所述方法的调适方法，用内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2x的TFA盐代替4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯以及用2-吡啶基甲醛代替8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-3-酮，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5x。MSm/z(MH+)517.2.
实施例Y
Figure A20058004799201491
外型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，1y
使用步骤24和25所述方法的调适方法，用内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，11代替内型-3-(3-氯代吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3j以及用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替步骤24中的3-吡啶基硼酸，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物外型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，1y。MS m/z(MH+)426.2.
实施例Z
Figure A20058004799201501
内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z
使用步骤24所述方法的调适方法，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z。
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2z
使用步骤16所述方法的调适方法，用内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e的TFA盐，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，2z。MS m/z(MH+)442.2.
Figure A20058004799201511
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3z
使用步骤25所述方法的调适方法，用内型-3-[3-(2-乙酰氨基苯基)-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，1z的TFA盐代替内型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁基酯，4j，在经过反向色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3z。MS m/z(MH+)456.2.
实施例AA
Figure A20058004799201512
步骤28
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa
向10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-10H-吩噻嗪，4i(50mg，0.13mmol)的DMF(750μL)溶液中加入氰化锌(15mg，0.13mmol)和四三苯基膦钯(4mg)，所述溶液用氮净化，并将混合物在微波中在160℃加热5分钟。让所述混合物冷却至室温，并经过反相HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa。MS m/z(MH+)334.1.
10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-1 0H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa
使用步骤22所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA盐代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa。
步骤29
10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3aa
向10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa(10mg，29μmol)的二甲氧基乙烷溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(15μL，115μmol)和氧化二丁基锡(1.5mg)，并将混合物在微波炉中在150℃加热15分钟。让所述混合物冷却至室温，并经过反相HPLC纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA盐形式并且是内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3aa。MS m/z(MH+)481.2.
Figure A20058004799201531
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4aa
使用步骤22和29所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA盐代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i以及用2-吡啶基甲醛代替步骤22中的3-呋喃基甲醛，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4aa及其内型和外型异构体的混合物。MSm/z(MH+)468.2.
Figure A20058004799201532
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，5aa
使用步骤29所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA盐代替10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，5aa及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)377.2.
Figure A20058004799201541
N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa
使用步骤10所述方法的调适方法，用10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa的TFA盐代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)511.3.
Figure A20058004799201542
N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，7aa
使用步骤22和10所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1aa的TFA盐代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b以及用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃基甲醛，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，6aa及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)498.3.
实施例BB
Figure A20058004799201551
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb
使用步骤28所述方法的调适方法，用3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3I代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)348.1.
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2bb
使用步骤29所述方法的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb的TFA盐代替10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，2aa，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2bb及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)391.1.
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3bb
使用步骤10所述方法的调适方法，用10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲腈，1bb的TFA盐代替内型-3-(3-氰基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，3b，经过反相色谱纯化(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，得到TFA盐形式的标题化合物N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3bb及其内型和外型异构体的混合物。MS m/z(MH+)421.2.
实施例CC
Figure A20058004799201571
螺环化合物，1cc
使用步骤18所述方法的调适方法，用2-氨基-5-溴苯硫酚代替2-氨基苯硫酚，得到标题化合物1cc。
[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc
使用步骤19所述方法的调适方法，用螺环化合物，1cc代替螺环化合物1i，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc。
3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc
使用步骤20所述方法的调适方法，用[2-(3-甲氧基-2-硝基-苯基硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2cc代替[2-(4-溴-2-硝基苯硫基)-苯基]-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-胺，2i，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc。
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc
使用步骤21所述方法的调适方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc代替3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc。
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc
使用步骤16所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc和起始原料10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc的混合物。
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6cc和10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪-4-醇，7cc
使用步骤23所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-溴-6-甲氧基-10H-吩噻嗪，4cc和10-(8-氮杂-二环-[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-10H-吩噻嗪-4-醇，5cc的混合物代替3-溴-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，5i，得到标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6cc和10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪-4-醇，7cc的混合物。将所述化合物经过反相HPLC分离(洗脱剂：含有0.1％TFA的CH3CN水溶液)以得到TFA盐以及内型和外型异构体混合物形式的6cc[MS m/z(MH+)416.2]和7cc[MS m/z(MH+)402.2]。
实施例DD
Figure A20058004799201591
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，1dd
使用步骤26所述方法的调适方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc的内型和外型异构体的混合物代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，4i，得到内型和外型异构体混合物形式的标题化合物6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，1dd。
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd
使用步骤21所述方法的调适方法，用3-溴-6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3cc代替3-溴-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩噻嗪，3i，得到TFA盐以及内型和外型异构体混合物形式的标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd。
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3dd
使用步骤16所述方法的调适方法，用10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，2dd代替6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，6e，得到标题化合物10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩噻嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺，3dd的混合物。MS m/z(MH+)424.2.
生物学实施例
大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定
步骤：用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大脑后立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)。通过冠状横切将前脑与脑的其余部分分离，横切开始于丘脑背部并沿腹面经过中脑-桥接合处。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris并以39,000×g离心10分钟。采用来自Polytron匀化器的几次短脉冲将离心沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将这种微粒制剂用于δ阿片样物质的结合测定中。然后在96孔板中与大约4 nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]纳屈吲哚的δ选择性的肽配体(总体积1ml)在25℃培养2.5小时，通过Tomtec 96-孔收集器的Wallac过滤垫B薄片过滤板的内含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗过滤器3次，并在650W微波炉中干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×50μL的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器上进行放射性定量。
分析：闪烁计数器的数据用于计算相对于对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-试验化合物的dpm)/(总dpm-非特异性的dpm)]×100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。
大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定
步骤：用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大脑后立即放入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)。通过冠状横切将前脑与脑的其余部分分离，横切开始于丘脑背部并沿腹面经过中脑-桥接合处。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris并以39,000×g离心10分钟。采用来自Polytron匀化器的几次短脉冲将离心沉淀物重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。这种微粒制剂用于δ阿片样物质的结合测定。然后在96孔板中与大约0.8nM[3H]DAMGO的μ选择性肽配体(总体积1ml)在25℃培养2.5小时，通过Tomtec 96-孔收集器的Wallac过滤垫B薄片过滤板内含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗过滤器3次，并在650W微波炉中干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×40μL的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，在LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器上进行放射性定量。
分析：闪烁计数器的数据用于计算相对于对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-试验化合物的dpm)/(总dpm-非特异性的dpm)]×100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。
NG108-15细胞膜的[35S]GTPγS结合测定(δ阿片样物质)
方法：NG108-15细胞膜可以购于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将8mg/ml膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2Mm EDTA、10％蔗糖中。将膜保持于4-8℃。将1ml体积的膜加入10ml冷却的结合测定缓冲液中。这种测定缓冲液含有50mM Tris pH 7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。将膜悬浮液用Polytron匀浆2次，并以3000rpm离心10分钟。然后以18,000rpm将上清液离心20分钟。将10ml测定缓冲液加入含离心沉淀物的试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
培养步骤：将离心沉淀膜(75μg/ml)与SPA(10mg/ml)在测定缓冲液中在25℃预培养45分钟。将结合膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.1 nM[35S]GTPγS在总体积200μl的相同的Tris缓冲液(包含100μM GDP)中培养。增加浓度的受体激动剂可以被用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂的条件下测定基础结合，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Packard Top计数器分析数据。
数据：
占基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)×100/(基础结合值-非特异性结合值)。
EC50值可使用GraphPad Prism计算。
CHO-hMOR细胞膜的[35S]GTPγS结合测定
方法：CHO-hMOR细胞膜可以购于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将大约10mg/ml膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH 7.2、2MmEDTA、10％蔗糖中并将悬浮液保存在冰上。将1ml体积的膜加入15ml冷却的结合测定缓冲液，所述测定缓冲液含有50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。将膜悬浮液用Polytron匀浆2次，并在3000rpm离心10分钟。然后在18,000rpm将上清液离心20分钟。采用Polytron将离心沉淀物重新悬浮在10ml测定缓冲液中。将所述膜与涂有SPA珠(Amersham)的小麦胚芽凝集素在测定缓冲液中在25℃预培养45分钟。然后将结合膜(10μg/ml)的SPA珠(5mg/ml)与0.5nM[35S]GTPγS在测定缓冲液中培养。可在不添加受试化合物的条件下进行基础结合测定；可将该未调节的结合看作100％，激动剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。受体激动剂的这一浓度范围可用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂的条件下测定基础的和非特异性的结合；非特异性的结合测定包括10μM未标记的GTPγS。
通过评价化合物抑制刺激GTPγS结合的激动剂的潜力可以测定化合物拮抗作用。可在Packard TopCount上定量放射性。可以计算以下参数：
Figure A20058004799201621
EC50值可使用GraphPad Prism计算。
生物学数据
  化合物编号   δ(Ki，nM)     μ(Ki，nM)
  4t4aa6b6d9t8t4v2z10t7e7t7u8v3v8j8u3t3z12v6u3c7v5t5x2t6e7j7i9v4x2u6t5k6v6i4e5aa11i4a   0.10.10.10.10.100.180.30.621.142.22.433.275.28.318.820.7025.127.6336.344.4948.156.656.781.8286.699.5103.6122.84136.3161.3196.5231.0246.7263.2282.35320.9321.1366.9373 168.45336525554.31055.7170.9856761
  化合物编号     δ(Ki，nM)     μ(Ki，nM)
  3r11v5b5j2x4l8i4k5u3m12i2c5l4u13i6a2h17i15i2m9i1r2k2a3l2r4p4m4i1aa18i10i6l5m3u16i3x1y14i3f8b1g5a5v3i7d     396.8399.5406409.4414.6424.6443.5444.8477.80480.1491.45492539.2542.55551.6575598629629.55634.2649.35651.95695.5697729.1863.65864.5868.9881930.9940.75949.051269.11278.51356.3014531585.01601.81603.517521896204121162260.025322633     682.26849889.414509448374081928891533.5168.9538.427585152434066138073317.32654598.751435＞10000428560913185123
  化合物编号     δ(Ki，nM)     μ(Ki，nM)
  2f4c6j3k3p19i7b7l9j10j6k10v13v     2644.531063261.53388.05123.0519154756211.511865.013321.514223.5＞10000＞10000     275289.0254288

Claims (95)

1.式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
Figure A2005800479920002C1
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的芳基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；
其中C1-8烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该环杂烃基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)链烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基，、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的烷基或烷氧基取代基取代时，两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的环烷基或环杂烷基；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或任选地，当R4是两个连接在相邻碳原子上的取代基时，这两个取代基一起形成单个的稠合部分，其中所述稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1-2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
A是-(CH2)m-，其中m是2或3；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
2.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基。
3.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基。
4.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
6.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
7.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、吡啶基、任选地被氧基取代的二唑基或任选地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R1是选自氢和C1-4烷基的取代基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和丙基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基和乙基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和C1-6环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-4烷基和羟基的取代基取代。
14.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代。
15.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢和C1-4烷基；其中C1-4烷基任选地被苯基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选地被羟基取代。
16.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、甲基、乙基和苯乙基；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基。
17.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基一起形成单个稠合的部分，其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-。
18.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，这两个取代基一起形成单个稠合的部分，其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-。
19.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中在任何含苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代。
20.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苄基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。
21.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙烯基、苄基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基和噻唑-2-基甲基。
22.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
23.根据权利要求1的化合物，其中R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烃氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基。
24.根据权利要求1的化合物，其中R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基。
25.根据权利要求1的化合物，其中R4是1-2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基。
26.根据权利要求1的化合物，其中R4是1-2个独立地选自氢、甲基、苯基、溴、氟、甲氧基、氨基羰基、氯和羟基的取代基。
27.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢、α’-甲氧基或α’-羟基。
28.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢并且Y是O。
29.根据权利要求1的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是O。
30.根据权利要求1的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是S。
31.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢并且Y是S。
32.根据权利要求1的化合物，其中R5是1-2个独立地选自氢和卤素的取代基。
33.根据权利要求1的化合物，其中R5是氢。
34.根据权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2-3-。
35.根据权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)2-。
36.根据权利要求1的化合物，其中Y是O。
37.根据权利要求1的化合物，其中Y是S。
38.根据权利要求1的化合物，其中Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
39.根据权利要求1的化合物，其中Z是O、NH或N(OH)。
40.根据权利要求1的化合物，其中Z是O或NH。
41.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
R1是C1-4烷基或氢；
R2是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氢、C2-8链烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基羰基或苯基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
42.根据权利要求41的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任选地被氧基取代的二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、任选地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基。
43.根据权利要求41的化合物，其中Y是O。
44.根据权利要求41的化合物，其中Y是S。
45.根据权利要求41的化合物，其中R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环，Z是氧。
46.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中；
G是-C(Z)N(R1)R2、四唑基、任选地被氧基取代的二唑基、任选地被(C1-8)烷基羰基氨基取代的苯基、或吡啶基；
R1是C1-4烷基或氢；
R2是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
Z是NH或氧；
R3是吡啶基(C1-8)烷基、呋喃基(C1-8)烷基、C1-8烷基、氢、C2-8链烯基、噻吩基(C1-8)烷基、咪唑基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基或噻唑基(C1-8)烷基；
R4是氢、α’-羟基或α’-甲氧基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
47.根据权利要求46的化合物，其中Y是O。
48.根据权利要求46的化合物，其中Y是S。
49.根据权利要求1的化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1是氢、乙基或甲基；
R2是甲基、乙基、苯乙基或氢；
或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基；
Z是NH或氧；
R3是吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氢、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苄基；
R4是氢、α’-甲氧基或α’-羟基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
50.式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2005800479920011C1
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧羰基氨基；
条件是当G是吡啶-3-基或噻吩-3-基并且R3是氢时，R4不是氢；
R1是氢或C1-4烷基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基和R2的C1-6环烷基取代基任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成5-7元环杂烃基，该基团任选地被1-3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者，任选地，当苯基和杂芳基任选地被连接在相邻碳原子上的两个取代基取代时，两个取代基可以一起形成单个稠合的部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、其中C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代的C6-10芳基氨基、甲酰氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、二氮杂萘基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基的取代基；
R5是1-2个独立地选自氢和卤素的取代基；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
51.式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2005800479920013C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基乙基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基，其中任何含苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O、NH或N(OH)。
52.根据权利要求51的化合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
53.根据权利要求51的化合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基。
54.根据权利要求51的化合物，其中G选自-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
55.根据权利要求5 1的化合物，其中R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；以及R3是选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基。
56.根据权利要求51的化合物，其中R1是氢、乙基或甲基；R2是甲基、乙基、苯乙基或氢；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基或3-(S)-羟基吡咯烷-1-基。
57.式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2005800479920015C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]-塞二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、乙基或甲基；
R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地选自C1-3烷基或羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基乙基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1-3个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基；
R5是氢；
A是CH2CH2；
Y是O或S；
Z是O或NH。
58.根据权利要求31的化合物，其中R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1-3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含苯基的取代基任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟和羟基的取代基取代；或R1和R2与和它们相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代。
59.根据权利要求31的化合物，其中R3是选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；以及R4是1-2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基的取代基。
60.根据权利要求31的化合物，其中R3是选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1-2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基。
61.根据权利要求31的化合物，其中R3是H、选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基的取代基；以及R4是独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基的取代基。
62.式(I)化合物：
Figure A2005800479920017C1
式(I)
选自以下化合物：
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是1H-咪唑-2-基-甲基；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-羟基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲氧基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是吡啶-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是噻吩-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是苄基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡啶-3-基；R3是呋喃-3-基甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-2-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-甲基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-苯基；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-溴；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是α’-氯；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是H；R4是β”-氟；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是2-甲基羰基氨基-苯基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是吡咯烷-1-基；R3是H；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-；和
式(I)化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基；R3是呋喃-3-基-甲基；R4是H；R5是H；Y是O；和A是-CH2CH2-。
63.根据权利要求1的化合物，其是：
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-甲基-N-苯乙基-甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-N.N-二乙基-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-N，N-乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
内型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酰胺；
内型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
内型-3-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-羟基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
3-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；或
3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪。
64.根据权利要求1的化合物，其是：
N-{2-[10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-(2-{10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基)-苯基)-乙酰胺；
N-{2-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-烯丙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-3-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-3-吡啶-4-基-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-3-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲腈；
外型-3-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。
65.根据权利要求1的化合物，其是：
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
[10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
{10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-基}-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[10-(3-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N-乙基甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-吡啶-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；或
外型-10-(8-噻唑-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
66.根据权利要求1的化合物，其是：
外型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-比啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-7-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪；
内型-6-甲氧基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
外型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
N，N-二乙基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
6-甲氧基-10-(8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；或
10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺。
67.根据权利要求1的化合物，其是：
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
内型-3-[10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
内型-10-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-[8-(3-甲基-丁-2-烯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-7-吡啶-3-基-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-4-醇；
内型-N-{2-[10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
内型-10-(8-苄基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
6-羟基-10-(8-苯乙基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
外型-10-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-10H-吩嗪-3-N，N-二乙基甲酰胺；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
内型-10-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；或
内型-10-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪。
68.含有根据权利要求1化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。
69.含有根据权利要求1化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不合所述化合物的右旋的异构体。
70.含有根据权利要求1化合物的外型异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的内型异构体。
71.含有根据权利要求1化合物的内型异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的外型异构体。
72.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
73.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
74.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求46的化合物、盐或溶剂化物。
75.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求46的化合物、盐或溶剂化物。
76.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求49的化合物、盐或溶剂化物。
77.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求49的化合物、盐或溶剂化物。
78.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求50的化合物、盐或溶剂化物。
79.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求50的化合物、盐或溶剂化物。
80.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求5 1的化合物、盐或溶剂化物。
81.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求51的化合物、盐或溶剂化物。
82.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求57的化合物、盐或溶剂化物。
83.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求57的化合物、盐或溶剂化物。
84.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求62的化合物、盐或溶剂化物。
85.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求62的化合物、盐或溶剂化物。
86.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求63的化合物、盐或溶剂化物。
87.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求63的化合物、盐或溶剂化物。
88.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求64的化合物、盐或溶剂化物。
89.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求64的化合物、盐或溶剂化物。
90.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求65的化合物、盐或溶剂化物。
91.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求65的化合物、盐或溶剂化物。
92.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求66的化合物、盐或溶剂化物。
93.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求66的化合物、盐或溶剂化物。
94.药用组合物，其含有与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求67的化合物、盐或溶剂化物。
95.兽医用组合物，其含有与兽医学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求67的化合物、盐或溶剂化物。
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