CN101128460A - 三环的δ-阿片样物质调节剂 - Google Patents

三环的δ-阿片样物质调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体地，本发明涉及三环的δ－阿片样物质调节剂。还公开了含有本发明式I化合物药学和兽医组合物，以及用其治疗轻至重度疼痛和各种疾病的方法。

Description

三环的δ-阿片样物质调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年1月6日提交的美国申请系列号60/641,699的权益，以其整体并入本文。
关于联邦发起的研究和开发的声明
下文所述的本发明研究和开发不是联邦发起的。
发明背景
术语“阿片制剂”用于指代由鸦片得到的药理活性生物碱类，例如，吗啡、可待因和许多半合成的吗啡同源化合物。具有吗啡样作用的肽化合物分离后，术语阿片样物质被引用于属类上指所有具有吗啡样作用的药物。包含于阿片样物质类中的是多种呈现出吗啡样活性的肽类，例如内啡肽类、脑啡肽类和强啡肽类。然而，一些资料以一般性意义并以其上下文使用术语“阿片制剂”，阿片制剂和阿片样物质是可互换的。另外，术语阿片样物质用于指吗啡样药物的拮抗剂，并用于表征与该剂结合的受体或结合位点。
阿片样物质类通常用作镇痛药，但是它们还可具有许多其它的药理作用。吗啡和相关的阿片样物质类对中枢神经和消化系统产生它们的某些主要作用。这些作用各不相同，包括止痛、困倦、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、病理性心境恶劣、搔痒症、胆道压力增高、胃肠蠕动减少、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经系统的改变。
当治疗剂量的吗啡给予疼痛患者时，有报道疼痛强度较小、不适感较小或者完全没有。除了体验到痛苦减轻外，某些患者可体验到欣快感。然而，当吗啡以选择疼痛减轻的剂量给予无疼痛的个体时，该体验不一定是愉快；恶心是常见的，并且还可能发生呕吐。可能发生困倦、精神集中不能、精神活动困难、情感淡漠、身体活动减少、视力敏锐度减退和嗜睡。
两种不同种类的阿片样物质分子可以结合阿片样物质受体：阿片样物质肽类(例如，脑啡肽类、强啡肽类和内啡肽类)和生物碱阿片制剂类(例如，吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。后来初次证明了阿片制剂结合位点(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)，阿片样物质肽类似物和生物碱阿片制剂类的不同的药理学和生理学效应用于描述多种阿片样物质受体。相应地，描述了三种分子和药理不同的阿片样物质受体类型：δ、κ和μ。另外，各种类型均被认为具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.，等，Nature(1977)267：495-499)。
所有这三种阿片样物质受体类型显示在细胞水平共有相同的功能机理。例如，该阿片样物质受体通过钾通道激活和Ca2+通道抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制，以及神经递质释放的抑制(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman&J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(出版中)；North，A.R.，等，Proc Natl AcadSci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.，等，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.，等，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管这些功能机理相同，受体选择性药物的行为表现差异很大(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，J Pharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这些差异可部分地归因于不同受体的解剖学定位。
δ受体在哺乳动物CNS中比μ或κ受体具有更多的离散分布，在杏仁体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有更高的浓度(Mansour，A.，等，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。鼠小脑明显缺乏包括δ阿片样物质受体的阿片样物质受体。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了二芳基次甲基哌啶类化合物，它们是阿片样物质镇痛药，但是未公开或者暗示本发明的化合物。
C.Kaiser等人(J.Med.Chem.1974，17卷，第57-61页)公开了一些噻吨类、呫吨类、dibenoxepins和9，10-二氢化吖啶类的哌啶叉衍生物，它们是精神抑制剂。然而，这些作者未公开或暗示本发明化合物的结构或活性。
英国专利GB1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]塞平的衍生物，它们是抗胆碱能的、抗惊厥的、肌肉松驰的、镇静的、利尿的和/或血管活性的物质。然而，这些物质在结构和药理上均明显地不同于本发明的化合物。
仍然需要新的作为镇痛药的δ阿片样物质受体调节剂。进一步需要具有副作用减小的δ阿片样物质受体选择性激动剂作为镇痛药。还需要具有副作用减小的δ阿片样物质受体拮抗剂作为免疫抑制剂、抗炎剂、神经和精神病症治疗剂、泌尿和生殖病症治疗剂、用于药物和酒精滥用的医药、胃炎和腹泻治疗剂、心血管药和呼吸系统疾病治疗剂。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物和包含一种或多种式(I)化合物的组合物：
Figure A20068000620300241
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，C6-10芳基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的所述C6-10芳基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基(alkanylthio)、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；其中C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1- 6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的烷基或烷氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成稠合的选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3-O-的环烷基或环杂烷基；
R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷氧基；氨基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基(naphthyridinyl)；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任选地；当R4是两个与邻近的碳原子连接的取代基时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分，其中该稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1至2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-66)烷氧基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；
和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
最后，本发明涉及含有式(I)化合物的兽医和药物组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的中度至重度疼痛。
发明详述
如本文使用的，以下带下划线的术语具有以下含义：
“C a-b ”(其中a和b是整数)是指含有包括a至b个碳原子在内的基团。例如，C1-3表示含有1、2或3个碳原子的基团。
“烃基(alkyl)：”是指从母体烷、烯或炔的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和或不饱和的支链、直链或环状的单价碳氢化合物基团。典型的烃基包括，但不限于，甲基；乙基类例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。使用术语“烷基”、“烯基”和/或“炔基”，其具体的饱和水平定义于下文。在优选的实施方案中，所述烃基基团是(C1-C6)烃基，特别优选为(C1-C3)。
“烷基：”是指从母体烷的单个碳原子上除去一个氢原子得到的饱和的支链、直链或环状的单价碳氢化合物基团。典型的烷基基团包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基类例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基类例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等；等等。在优选的实施方案中，所述烷基为(C1-8)烷基，特别优选为(C1-3)。
“烯基”是指从母体烯的单个碳原子上除去一个氢原子得到的，具有至少一个碳-碳双键的，不饱和的支链、直链或环状的单价碳氢化合物基团。该基团对于双键(群)既可以是顺式的也可以是反式的。典型的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
“炔基”是指从母体炔的单个碳原子上除去一个氢原子得到的，具有至少一个碳-碳三键的，不饱和的支链、直链或环状的单价碳氢化合物基团。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“杂烃基”和“杂烷基”分别是指烃基或烷基基团，在它们之中，一个或多个碳原子(和任何必需伴随的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子(包括任何必需的氢或其它原子)取代。取代该碳原子(群)的典型杂原子包括，但不限于，N、P、O、S、Si等。优选的杂原子是O、N和S。这样，杂烷基基团可以含有一个或多个相同或不同的杂原子基团，包括，以举例和非限制性的方式，桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨(-O-NR’-)、亚氨(-NR’-)、联亚氨(-NR’-NR’-)、连氮(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮(-N-O-N-)、偶氮亚氨(-NR’-N＝N-)、亚膦(phosphano，-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、硫酰(-S(O)2-)等等，其中各R’独立地是氢或(C1-C6)烃。
“母体芳环系统：”是指具有共轭π电子系统的不饱和环或多环的环系统。“母体芳环系统”定义中特别包括的是稠合环系统，其中一个或多个环为芳族的，并且一个或多个环是饱和的或不饱和的，例如1，2-二氢化茚、茚、非那烯(phenalene)等。典型的母体芳环系统包括，但不限于，醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
Figure A20068000620300281
蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并八苯(octacene)、octaphene、octalene、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、三萘等等。
“芳基：”是指从母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢得到的单价芳族碳氢化合物基团。典型的芳基基团包括，但不限于，由醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure A20068000620300282
蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、1，2-二氢化茚、茚、萘、并八苯、octaphene、octalene、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、三萘等得到的基团。在优选的实施方案中，该芳基基团为(C5-20)芳基，特别优选(C5-10)。特别优选的芳基基团是苯基和萘基基团。
“芳烃基：”是指非环状的烃基，其中与碳原子特别是末端碳原子连接的一个氢原子被芳基取代。典型的芳烃基团包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙烷-1-基等等。其中计划使用的具体的烃基部分是术语芳烷基、芳烯基和/或芳炔炔基。在优选的实施方案中，该芳烃基是(C6-26)芳烃基，例如，芳烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-6)，并且芳基部分是(C5-20)。在特别优选的实施方案中，该芳烃基是(C6-13)，例如，芳烃基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-3)，并且芳基部分是(C5-10)。甚至更优选的芳烃基是苯烷基类。
“烷氧基：”是指从醇的氢氧基上除去一个氢原子得到的饱和的支链、直链或环状的单价碳氢化合物醇基团。典型的烷氧基包括，但不限于，甲烷氧基；乙烷氧基；丙烷氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等；等等。在优选的实施方案中，该烷氧基是(C1-8)烷氧基，特别优选(C1-3)。
“母体杂芳环系统：”是指一个母体芳环系统，其中一个碳原子被杂原子取代。取代该碳原子的杂原子包括N、O和S。“母体杂芳环系统”的定义中特别包括的是稠合环系统，其中一个或多个环为芳族，并且一个或多个环是取代的或未取代的，例如，砷杂茚、色烷、色烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系统包括，但不限于，咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等等。
“杂芳基：”是指由母体芳环系统的单个原子上除去一个氢原子得到的单价杂芳基。典型的杂芳基包括，但不限于，由咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等等得到的基团。在优选的实施方案中，该杂芳基是5-20元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。
“环杂烃基：”是指饱和或不饱和的单环或双环烃基，其中一个碳原子被N、O或S取代。在某些具体的实施方案中，该环杂烷基可以含有多达4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷基部分包括，但不限于，由咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等等得到的基团。在优选的实施方案中，该环杂烃基是3-6元环杂烃基。
“环杂烷基：”是指饱和的单环或双环烷基，其中一个碳原子被N、O或S取代。在某些具体的实施方案中，该环杂烃基可以含有多达4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷基部分包括，但不限于，由咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等等得到的基团。在优选的实施方案中，该环杂烷基是3-6元环杂烷基。
“环杂烯基：”是指饱和的单环或双环烯基，其中一个碳原子被N、O或S取代。在某些具体的实施方案中，该环杂烯基可以含有多达4个独立地选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烯基部分包括，但不限于，由咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等等得到的基团。在优选的实施方案中，该环杂烷基是3-6元环杂烷基。
“取代的：”是指一个基团，其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基(群)取代。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)  (O-)2、-P(O)  (OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各个X独立地是卤素(优选-F、-Cl或-Br)，并且各个R独立地是如本文定义的-H、烃基、烷基、烯基、炔基、亚烷基、次烷基(alkylidyne)、芳基、芳烃基、芳杂烃基、杂芳基、杂芳基烃基或杂芳基-杂烃基。优选的取代基包括羟基、卤素、C1-8烃基、C1-8烷氧基、氟化烷氧基、氟化烃基、C1-8烃硫基、C3-8环烃基、C3-8环烷氧基、硝基、氨基、C1-8烃基氨基、C1-8二烃基氨基、C3-8环烃基氨基、氰基、羧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烃基羰基氧基、甲酰基、氨甲酰基、苯基、芳酰基、氨甲酰基、脒基、(C1-8烃氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烃基)羰基。
提及取代基，术语“独立地”表示当可能是一个以上的该取代基时，该取代基可以相互相同或不同。
在整个的公开中，指定侧链的末端部分先被描述，接着是向附着点方向的邻接的官能度。这样，例如，“苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烃基”取代基是指下式的基团：
Figure A20068000620300311
烷基烷基
Figure A20068000620300313
本发明的实施方案涉及式(I)化合物，其中所述式(I)的结构定义如下。
Figure A20068000620300314
式(I)
本发明涉及包含式(I)化合物的组合物的止痛剂和解热剂的应用：
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，C6-10芳基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的所述C6-10芳基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；其中C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的烷基或烷氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成稠合的选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3-O-的环烷基或环杂烷基；
R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷氧基；氨基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任选地；当R4是两个与邻近的碳原子连接的取代基时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分，其中该稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1至2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；
和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
本发明的实施方案包括式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中，优选：
a)G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；
b)G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环(描述于此的)任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基的取代基取代；
c)G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环(描述于此的)任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代；
d)G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自四唑基、二唑基和吡啶基的杂环，其中G的所述苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；
e)G是N，N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、N，N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；
f)R1是选自氢和C1-4烷基的取代基；
g)R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
h)R1选自氢、甲基或乙基；
i)R1选自氢和乙基；
j)R2选自氢；C1-4烷基；苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和C1-6环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟代、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰氨基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟代的取代基取代；
k)R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基和羟基的取代基取代；
l)R2选自氢、C1-4烷基和苯基，其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
m)R2选自氢和C1-4烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
n)R2是氢或乙基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
o)R3选自氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8烷氧基(C1-8)烷基，C1-8烷硫基(C1-8)烷基，羟基C1-8烷基，硫代甲酰基，苯基亚氨基(C1-8)烷基，苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者任选地，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的两个取代基取代时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-；
p)R3选自氢，甲基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，丙炔基，羟乙基，甲硫基乙基，甲氧基乙基，硫代甲酰基，苯基亚氨基甲基，苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的该苯基任选地被一个羟基取代；
q)R3是氢，C1-8烷基，C2-8烯基，苯基(C1-8)烷基或杂芳基(C1-8)烷基其中该杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
r)R3是氢，甲基，烯丙基或杂芳基甲基其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
s)R3是氢，甲基，3-甲基-2-丁烯基，苄基，苯乙基或杂芳基甲基其中该杂芳基是呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
t)R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基和噻吩基的取代基；
u)R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
v)R4是1至2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基、氨基羰基和羟基的取代基；
w)R4是1个选自氢、甲氧基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基；
x)R4是一个取代基并且是氢、甲氧基或羟基；
y)R5是1至2个独立地选自氢和卤素的取代基；
z)R5是氢；
aa)R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
bb)R6是1至2个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基；
cc)R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
dd)R6是氢；
ee)Y是O或S；
ff)Y是O；
gg)Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；
hh)Z是O、NH或N(OH)；
ii)Z是O或NH；
jj)Z是O；
kk)R4是氢并且Y是O；
ll)R4是α’-羟基并且Y是O；
mm)R4是氢并且Y是S；
nn)R4是α’-羟基并且Y是S；
和以上a)至nn)的组合。
本发明的实施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，其中，本发明的一个实施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；
R1是氢或C1-4烷基；
R2选自氢；C1-4烷基；苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的所述苯基和C1-6环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟代、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰氨基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烃基，其任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟的取代基取代；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者任选地，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的两个取代基取代时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基和噻吩基的取代基；
R5是1至2个独立地选自氢和卤素的取代基；
R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
本发明的另一实施方案是式(I)化合物或含有式(I)化合物的组合物，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环(本文所述的)任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基的取代基取代；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基，其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、NH或N(OH)和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代；R1是氢、甲基或乙基；
R2独立地选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1- 6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3是氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；
Z是O或NH；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
本发明的另一实施方案是式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物式(I)化合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者任选地，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的两个取代基取代时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1至3个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；
Z是O或NH；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G独立地选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中任何含有苯基的R2取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3是选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；
R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；和
Z是O或NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；R3是选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；
R4是1至2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、a’-或β’-苯基、a’-或β’-吡啶基、a’-或β’-呋喃基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；和
Z是O或NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3是选自H、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基的取代基；
R4是独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、α’-或β’-苯基、a’-或β’-吡啶基、a’-或β’-呋喃基、氨基羰基的取代基和羟基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；和
Z是O或NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自四唑基、二唑基和吡啶基的杂环，其中G的所述苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；
R1选自氢和乙基；
R2选自氢和C1-4烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
R3是氢、C1-8烷基、C2-8烯基、苯基(C1-8)烷基或杂芳基(C1-8)烷基，其中该杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
R4是1个选自氢、甲氧基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基；
R5是氢；
R6是氢；
Y是O或S；和
Z是O。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G是N，N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N，N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、N，N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；
R1选自氢和乙基；
R2是氢或乙基；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
R3是氢、甲基、3-甲基-2-丁烯基、苄基、苯乙基或杂芳基甲基，其中该杂芳基是呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
R4是一个取代基并且是氢、甲氧基或羟基；
R5是氢；
R6是氢；
Y是O或S；和
Z是O。
本发明再进一步的实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其为：
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺；
3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
3-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酰胺；
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒；
N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；
[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸；
N-{2-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
N，N-二乙基-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺；
10-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
N-{2-[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈；
[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪；
10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酰胺；
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺；
3-吡啶-4-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮；
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪；
[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈；
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
3-吡啶-4-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈；
10-(1-苄基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；或
10-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物，其中R4优选是在式(I)的α’或β’-位取代。
本发明的另一实施方案是包含式(I)化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上无所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本上无表示以左旋异构体计低于25％，优选低于10％，更优选低于5％，甚至更优选低于2％和甚至更优选低于1％。
Figure A20068000620300491
本发明的另一实施方案是包含式(I)化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上无所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本上无表示以右旋异构体计低于25％，优选低于10％，更优选低于5％，甚至更优选低于2％和甚至更优选低于1％。
Figure A20068000620300492
本发明化合物还可以以药学可接受的盐类形式存在。对于用于医药，本发明化合物的该盐类是指无毒“药学可接受的盐类”(参见：International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci，1997(Jan)，66，1，1)。然而，本领域技术人员公知的其它盐类可以用于制备根据本发明的化合物或其药学可接受的盐类。有代表性的有机或无机酸包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、巴莫酸(pamoic acid)、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。有代表性的有机或无机碱包括，但不限于，碱式盐类或阳离子盐类例如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括本发明化合物的前体药物的范围。通常该前体药物容易在体内转变成所需化合物的那些化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将包括用具体公开的化合物或用可能未具体公开的化合物治疗各种描述的病症，但是它们在施用于患者后在体内转化成具体化合物。适合的前体药物的选择和制备的常规操作已被公开，例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
当根据本发明的所述化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地以对映异构体存在。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们可以另外地以非对映体存在。应当理解，它们的所有这些异构体和混合物包含于本发明的范围内。此外，化合物的某些晶型可以以多晶形存在，并且它们也包含于本发明中。此外，某些化合物可以与水(例如水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这些溶剂合物也包含于本发明范围内。
当制备根据本发明的化合物的过程中产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或者单一对映体可以通过对映体特异性(enantiospecific)合成或通过分离而制备。所述化合物可以，例如，通过标准技术分离成它们的组分对映异构体，例如通过与旋光酸成盐而形成非对映体配对物，该旋光酸例如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-1-酒石酸，接着通过分级结晶游离碱的再生。所述化合物还可以通过非对映体的酯类或酰胺类的形成而分离，接着通过色谱分离和除去手性助剂。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱分离。
在制备本发明化合物的任何时候，保护在所关注的任何分子上的敏感的或反应性的基团是需要的和/或期望的。这可以通过常规的保护基团的方法实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed..F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所描述的。所述保护基团可以使用本领域已知的方法在合适的后续阶段除去。
尽管本发明的化合物(包括它们的药学可接受的盐和药学可接受的溶剂合物)可以被单独地施用，它们通常与根据所需施用途径和标准的药学或兽医实践而选择的药学载体、辅料或稀释剂以混合物施用。这样，本发明涉及包含式(I)化合物和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用和兽医组合物。
举例来说，在本发明的药学和兽医组合物中，本发明的化合物可以与任何适合于的粘合剂(类)、润滑剂(类)、悬浮剂(类)、包衣剂(类)和或增溶剂(类)混合。
所述化合物的片剂或胶囊剂可以适当地在某一时间以单个、两个或多个施用。还可能以缓释配方施用所述化合物。
或者，通式(I)的化合物可以通过吸入或以栓剂或阴道栓的形式施用，或者它们可以以洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或扑粉(dustingpowder)的形式局部应用。一种备选的经皮施用的方式是通过使用皮肤贴片。例如，它们可以掺合在由聚乙二醇类或液状石蜡的水性乳液组成的乳膏剂中。它们还可以以1至10wt％的浓度掺合在由白蜡或白凡士林基质与需要的稳定剂和防腐剂组成的软膏剂中。
对于某些应用，优选的所述组合物以含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式，或以胶囊剂或卵形剂(ovules)单独的或与赋形剂混合物的形式，可者以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式口服施用。
所述组合物(以及所述单独的化合物)还可以被胃肠外注射，例如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或皮下。在此情况下，所述组合物将包括适当的载体或稀释剂。
对于胃肠外施用，所述组合物最好以无菌水溶液的形式使用，该无菌水溶液可以含有其它物质，例如足够的盐类或单糖类以制成与血液等渗的溶液。
对于口腔或舌下施用，所述组合物可以以片剂或锭剂的形式施用，所述片剂或锭剂可以以常规方式配制。
进一步举例来说，含有一种或多种作为活性成分的描述于本文中的本发明化合物的药学或兽医组合物可以根据常规的制药配方技术，通过将该单个或多个化合物与药学载体紧密地混合而制备。所述载体可以根据所需施用途径(例如，口服的、胃肠外的)广泛采用。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、乙二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如，散剂、胶囊和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉类、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用使用糖类或肠溶衣的物质包衣，以调节主要的吸收位置。对于胃肠外施用，该载体通常包括无菌水，并且可以加入其它成分以增加增加溶解度或防腐。可注射的混悬液或溶液也可以使用水性载体与适当的添加剂而制备。
有益的，本发明的化合物可以以每日单次剂量施用，或者可以将总的日剂量分成每日2、3或4次剂量施用。此外，本发明化合物可以通过适合鼻内使用装置以鼻内形式施用，或通过本领域技术人员公知的透皮贴片施用。以透皮递送系统的形式施用，施用剂量在整个给药方案中当然将会是连续的而不会间断。
本领域技术人员还清楚，本发明的活性化合物或其药物组合物的治疗有效量将根据需要的效果而改变。因此，优选施用的剂量可以容易地确定，并且会因所用的特定化合物、施用方式、制剂浓度和疾病状况的进展而改变。此外，与被治疗的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，会导致需要调节剂量至适当的治疗水平。以上剂量因此是平均情况下的范例。当然，可以是个体化的实例，此时较高或较低剂量范围是有益的，并且这是在本发明的范围内。
本发明化合物可以以任何的前述组合物和给药方案施用，或者通过这些组合物和本领域确定的给药方案施用，只要作为镇痛剂的本发明化合物的应用对于需要的受试者是需要的。
本发明还提供了药物或兽医包装或药盒，其包括一个或多个填充了一种或多种本发明的药物或兽医组合物的成分的容器。任选的，与该容器相伴随的可以是管理药物或生物制品制造、使用或销售的政府机构规定的形式的告知书，该告知书通过制造、使用或销售的机构表明是批准供人施用的。
本发明的化合物可以在温血动物例如人中通过施用镇痛有效剂量以用于治疗轻度至重度疼痛。该剂量范围可以为约0.1mg至约15000mg，特别是约50mg至约3500mg，或者更特别地约100mg至约1000mg的有效成分，以每天约1至4次的方案用于一般的(70kg)人；虽然本领域技术人员清楚，本发明活性化合物的治疗有效量将会随被治疗的疼痛的种类而改变。
对于口服施用，药物组合物优选以片剂的形式提供，该片剂中含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500mg的活性成分，用于被治疗的受试者症状的剂量调节。
欲意在本发明的范围内的疼痛的实例包括，但不限于，炎症性疼痛、中枢介导的疼痛、周围介导的疼痛、结构或软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和例如由急性损伤、创伤或手术引起的急性疼痛和慢性疼痛例如头痛和由神经性病症、中风后病症、癌症和偏头痛引起的疼痛。
本发明的化合物还可用作免疫抑制剂，抗炎剂，神经和精神病症的治疗和预防剂例如抑郁和帕金森氏病，泌尿和生殖病症的治疗剂例如尿失禁和早泄，药物和酒精滥用的医药，胃炎和腹泻治疗剂，心血管药物和心脏保护剂，以及呼吸系统疾病治疗剂。
本发明的化合物还可用于治疗由以下引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、昆虫叮咬、神经源性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、搔痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳腺切除后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、夏科氏(Charcot’s)痛、交感反射性营养不良、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、感觉异常性股痛、口腔烧灼综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、两侧周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、发热后神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎(Gombault’s neuritis)、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺内神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、splenopalatine神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、紧张性头痛、产程、分娩、经期痉挛和癌症。
关于本处的化合物在治疗例如以上所列的疾病或病症中的应用，治疗有效剂量可以通过本领域技术人员通过使用已确定的动物模型来确定。该剂量将可能落入以约0.01mg至约15000mg的活性化合物每天1至4次施用于一般的(70kg)人的范围内。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可以根据以下所述的通用合成方法而合成，并且在下面的方案中说明。由于所述方案是说明性的，本发明不应解释为受化学反应和表述条件的限制。用于所述方案中的各种原材料的制备是本领域熟练技术人员公知的。
方案1
本发明化合物的制备说明于方案1至11中。在方案1中的所有策略是以适当取代的式1.4化合物(Y＝O、S)的合成为基础的，该式1.4化合物与适当取代的式1.5化合物缩合。在式1.5化合物中，X2和X3各自可以是卤素原子、三氟甲磺酰氧基或硝基。在阶段11中，适当取代的N1-保护的4-氨基哌啶1.1与适当取代的O-保护的酚(Y＝O)或苯硫酚(Y＝S)1.2缩合。1.1的N1氮上的该保护基团(表示为P)可包括烷基、烯基或芳烷基，在该情况下，它们是本发明的治疗有用的产物。基团P还可以是三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。有用的酚或苯硫酚保护基团(R)包括低级烃基、苄基、三烃基甲硅烷基等。在保护的酚或苯硫酚的2位上的适当的取代基(X1)可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。在5位上的Q基团可以是例如氟代、氯代、溴代、氰基、碘代、羧基或三氟甲磺酰氧基的取代基。阶段1.2包括除去酚或苯硫酚保护基团。该转化可包括使用例如三卤化硼的试剂的低级烃基醚类的脱烃基作用以得到它们的相应的醇类，或者使用例如Na/NH3试剂的低级烃基硫醚类的脱烃基作用。过渡金属例如钯存在的氢化条件下可以除去苄基保护基团。可以通过用阴离子氟化物原例如四丁基氟化铵处理，或通过暴露于无机酸例如氯化氢水溶液等而将三烃基甲硅烷基保护基团除去。
在阶段1.3中，羟基苯胺(Y＝O)或硫苯胺(Y＝S)1.4可以与可以与适当取代的苯部分1.5缩合。取代基X2和X3可包括卤素类、三氟甲磺酰氧基或硝基。苯胺氮与式1.5化合物的偶合条件包括在膦配体例如Pd2(dba)3和碱例如碳酸铯的存在下的钯催化缩合。羟基或硫部分与保留取代的苯基的偶合可以使用Ullmann型偶合条件进行。此外，描述于阶段1.3中的两个步骤可以在二芳基胺形成之前用二芳基醚或二芳基硫醚结构而逆转。或者，式1.4化合物和式1.5化合物之间在一个步骤中产生1.6化合物的该缩合可以受用无机碱例如碳酸钾在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺中处理的影响。
式1.4化合物和式1.5化合物之间缩合的区域化学取决于式1.5化合物中的R4取代基的位置和用于缩合的反应条件。对该话题的广泛评述可从文献中得到(见，例如：′The Smiles and Related Rearrangements ofaromatic Systems′，W.E.Truce，E.M.Kreider和W.W.Brand，OrganicReactions，1970，Vol.18，pp.99-215)。
如在阶段1.4中描述的，该保护基团P可以被除去以获得仲胺1。这些转化可以使用某些酸性试剂例如溴化氢或碘化三甲基硅烷而进行。通过用氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯处理，具有容易裂解的基团例如甲基、烯丙基或苄基的种类1.6的吩嗪类(Y＝O)或吩噻嗪类(Y＝S)可以转化成前述的烷氧基羰基衍生物，从而可用作吩嗪类和吩噻嗪类1的来源。具有三氟甲基羰基的种类1.6的吩嗪类或吩噻嗪类可以在醇性溶剂例如甲醇中用碳酸钾处理，产生吩嗪类和吩噻嗪类1。
最后，仲胺1可以转化成如阶段1.5中所示的式2化合物。这些转化可以通过使用羰基化合物和还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵的还原烃基化而进行。它们还可以通过使用烷基、烯基或芳烃基卤化物和有机或无机碱的烃基化而进行。
1或2化合物中的Q官能团可以转化成基团G，其可以是如本文所定义的-C(Z)NR1R2、芳基取代基或适当的杂环，得到式I化合物。当Q官能团是卤素或三氟甲磺酰氧基时，其通过使用一氧化碳、脂肪族醇、三烷基胺和钯催化剂例如二(三苯膦)钯(II)二氯化物的烷氧基羰基化可以转化成酯。随后，当Q是酯时，该酯可以水解成羧酸。然后该羧酸可以与氨、伯胺或仲胺偶合而分别形成伯、仲或叔酰胺。或者，羧酸至酰胺的该转化可以通过使用亚硫酰氯、草酰氯等的酰基氯，接着通过在碱土金属氢氧化物存在下使用氨或胺的Schotten-Baumann反应而进行。或者，羧酸至酰胺的该转化可以通过使用肽偶合试剂例如1，3-双环己基碳二酰亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等而进行。或者，该酯可以通过二甲酰胺铝的作用而直接转化成酰胺。
或者，当该Q官能团是卤素或三氟甲磺酰氧基时，通过使用一氧化碳原例如六羰基钼(molybdenum hexacarbonyl)、适当的胺和钯催化剂例如Hermann’s催化剂的氨基羰基化，该Q官能团可以直接转化成酰胺。
或者，通过腈的方法，可以影响Q基团至取代基G(其中G是脒基或杂环)的转化。腈的合成可以通过用Zn(CN)2和钯催化剂例如(Ph3P)4Pd处理化合物1或2(当Q是溴或三氟甲磺酰氧基时)，或者通过用CuCN在高温下处理化合物1或2而完成。对于脒官能基团的合成，在碱性条件下将腈用羟胺得到肟。在微波辐照下在醇性溶剂中，肟用伯或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理，得到本发明的脒基化合物。微波加速反应可以使用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪进行。G是杂环的化合物的制备中，上述的肟是有帮助的。肟可以与本领域熟练技术人员已知的各种亲电子试剂环化，得到本发明的杂环。例如肟与CDI的反应可提供二唑酮类(oxadiazolones)，并且用TCDI处理肟可提供相应的二唑硫酮类(oxadiazolethiones)。类似的，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理肟得到本发明的噻二唑类。
或者，Q是卤素原子或三氟甲磺酰氧基的化合物可以参与到过渡金属介导的偶合反应例如Suzuki、Stille或Negishi化学反应。
需要的本发明终产物可包括在R4上的化学修饰。该转化可包括使用试剂例如三卤化硼的低级烃基醚脱烃作用而得到相应的醇。R4是卤素原子的化合物可以参与到过渡金属介导的偶合反应例如Suzuki、Stille或Negishi化学反应。
方案2
Figure A20068000620300571
方案2描述了一种另选的方法以合成吩嗪类(Y＝O)或吩噻嗪类(Y＝S)1.6。在该方案中，在碱例如碳酸钾或氢氧化钠存在下，在有机溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等中适当取代的酚(Y＝O)或硫酚(Y＝S)的类型2.2与适当取代的苯部分2.1反应，如阶段2.1所示。在该方案中，适当的取代基X1和X2可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。在阶段2.2中，硝基官能度被还原成相应的胺。该还原可以通过在醇性溶剂例如乙醇中用氯化锡(II)处理而完成。阶段2.3描述了伯苯胺2.4至仲苯胺2.6的转化，其可以通过使用羰基化合物2.5和还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵的还原烃基化而完成。阶段2.4描述了式1.6化合物的形成，其可以通过用适当的碱例如碳酸钾处理仲苯胺2.6而完成。
方案3
Figure A20068000620300581
方案3描述了化合物2.3的另选合成方法。在该方法中，在Ullmann型偶合条件下，适当取代的2-硝基酚(Y＝O)或2-硝基苯硫酚(Y＝S)可以与适当取代的类型3.2的苯部分缩合。适当的取代基X1和X2包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。
方案4
Figure A20068000620300582
方案4描述了吩嗪类(Y＝O)或吩噻嗪类(Y＝S)1.6的另选合成方法。在如阶段4.1中所述的Ullmann型偶合条件下，适当取代的酚类(Y＝O)或苯硫酚类(Y＝S)2.2与适当取代的苯部分1.5的缩合可以形成二芳基醚类(Y＝O)或二芳基硫醚类(Y＝S)4.1。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。如阶段4.2中所述在膦配体例如Pd2(dba)3和碱例如碳酸铯存在下，二芳基醚类或二芳基硫醚类4.1与适当取代的N1-保护的4-氨基哌啶类1.1的钯催化缩合，可以形成吩嗪类或吩噻嗪类1.6。
方案5
Figure A20068000620300591
合成中间体4.1的另先方法描述于方案5中，并且是在Ullmann型偶合条件下，以适当取代的酚类(Y＝O)或苯硫酚类(Y＝S)5.1与适当取代的苯部分3.2的反应为基础(阶段5.1)。取代基X1、X2和X3可包括卤素类或三氟甲磺酰氧基。
方案6
Figure A20068000620300592
方案6描述了一种另选的方法以合成中间体2.6。如阶段6.1所示，在钯催化剂例如Pd2(dba)3、膦配体和碱例如碳酸铯存在下，适当取代的式1.5化合物可以与R6-取代的N1-保护的4-氨基哌啶类11反应。适当的X1和X2取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。然后式6.1化合物可以与适当取代的酚类(Y＝O)或苯硫酚类(Y＝S)2.2在Ullmann型偶合条件下反应，得到苯胺类2.6，如阶段6.2所示。
方案7
Figure A20068000620300601
方案7描述了吩嗪类(Y＝O)或吩噻嗪类(Y＝S)1.6的另选合成方法。如阶段7.1中所述，适当取代的式3.2化合物与R6-取代的N1-保护的4-氨基哌啶类1.1的缩合可以形成中间体7.1。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。如阶段7.2中所示，在Ullmann类偶合条件下，化合物7.1与适当取代的酚类(Y＝O)或苯硫酚类(Y＝S)7.2的反应可形成化合物7.3。最后，如阶段7.3所示，化合物7.3的环合可以在钯催化剂例如Pd2(dba)3、膦配体例如4，5-二(二苯膦)-9，9-二甲基呫吨(xant phos)和碱例如叔丁醇钾的存在下完成。
方案8
Figure A20068000620300602
方案8描述了另选的吩嗪类(Y＝O)或吩噻嗪类(Y＝S)1.6的合成，并且是以阶段8.1中所示的，以R6-取代的N1-保护的4-氨基哌啶类1.1与适当取代的和保护的酚类(Y＝O)或苯硫酚类(Y＝S)8.1的Ullmann类偶合为基础。化合物8.1的可用的酚或苯硫酚保护基团包括低级烃基、苄基、三烃基甲硅烷基等。适当的X1、X2和X3取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。产生的化合物8.2可以与适当官能化的苯化合物3.2缩合，得到二芳基苯胺8.3。阶段8.3包括酚或苯硫酚保护基团的脱保护。该转化可包括使用试剂例如三卤化硼的低级烃基醚类的脱烃基作用，或者使用Na/NH3的烃基硫醚类的脱烃基作用，得到它们的相应的醇类。在过渡金属例如钯存在的氢化条件下，苄基保护基团可以被除去。三烃基甲硅烷基保护基团可以通过氟阴离子源例如四丁基氟化铵处理，或通过暴露于无机酸例如盐酸水溶液等而除去。最后，如阶段8.4所示，化合物8.3至吩嗪类或吩噻嗪类1.6的环合可以通过Ullmann型转化而完成。
方案9
Figure A20068000620300611
方案9描述了另一种合成式7.4化合物的方法。如阶段9.1所示，适当取代的式9.1化合物中的X1被适当取代的式5.1化合物转换，可以生成式9.2的二芳基醚类(Y＝O)和二芳基硫醚类(Y＝S)。适当的X1和X3取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。如阶段9.2所示，式9.2化合物还原至式9.3的胺可以使用氯化锡(II)在醇性溶剂例如乙醇中完成。阶段9.3描述了伯苯胺9.3至式7.4的仲苯胺的转化，并且可以通过使用式2.5羰基化合物和还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵的还原烃基化而完成。
方案10
Figure A20068000620300621
方案10描述了另一种合成式9.2化合物的方法。对于式9.2的二芳基醚类(Y＝O)和二芳基硫醚类(Y＝S)的结构，如阶段10.1所示，在Ullmann型条件下，适当取代的式10.1的2-羟基硝基苯类或2-硫代硝基苯类可以与适当取代的式1.5化合物发生反应。适当的X2和X3取代基可包括卤素类和三氟甲磺酰氧基。
方案11
Figure A20068000620300622
方案11描述了另一种合成式1.6化合物的方法。阶段11.1描述了适当取代的式11.1的2-羟基苯胺类(Y＝O)或2-硫苯胺类(Y＝S)至式11.2化合物的转化，其可以通过使用式2.5羰基化合物和还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵的还原烃基化而完成。
如阶段11.3所示，在Ullmann型条件下，或者在碱性条件下例如碳酸钾/DMF(此时X1＝NO2)条件下，适当取代的式11.2的2-羟基苯胺类或2-硫苯胺类可以与适当取代的式3.2的苯发生反应，得到式1.6化合物。适当的X1和X2取代基可包括卤素类、三氟甲磺酰氧基和硝基。
式11.2化合物与式3.2化合物缩合的区域化学结果取决于式3.2化合物中Q取代基的位置，以及用于缩合的反应条件。对该论题的广泛综述可在文献中获得(见，例如：′The Smiles and Related Rearrangements ofaromatic Systems′by W.E.Truce，E.M.Kreider，and W.W.Brand inOrganic Reactions，1970，Vol.18，pp.99-215)。在Y是硫的式11.1化合物中，可以形成中间体式11.3的螺化合物。通过用氢化试剂例如氢化铝锂或硼氢化钠，式11.3化合物可以转化成式11.2化合物(Y＝S)。
在以上方案1至11中，所述式2化合物的Q官能团可以转化成基团G，其可以是如本文所定义的-C(Z)NR1R2、芳基取代基或适当的杂环，得到式3化合物。通过使用一氧化碳、脂肪族醇、三烷基胺和钯催化剂例如二(三苯膦)钯(II)二氯化物的烷氧基羰基化，当式2化合物的Q官能团是卤素或三氟甲磺酰氧基时，其可以转化成酯。随后，当Q是酯时，该酯可以被氢化成羧酸。然后该羧酸可以与氨、伯胺或仲胺偶合，分别形成伯、仲或叔酰胺。或者，通过使用亚硫酰氯、草酰氯等的酰基氯，接着在碱金属氢氧化物存在下通过使用氨或胺的Schotten-Baumann反应，可以进行该羧酸至酰胺的转化。或者，通过使用肽偶合剂例如1，3-双环己基碳二酰亚胺(DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等，可以进行该羧酸至酰胺的转化。或者，通过二甲酰胺铝的作用，该酯可以直接转化成酰胺。
或者，当式2化合物的该Q官能团是卤素或三氟甲磺酰氧基时，通过使用一氧化碳源例如六羰基钼、胺、碱例如DBU和钯催化剂例如Herrmann’s催化剂，该Q官能团可以直接转化成酰胺。
不通过酯处理式3化合物，通过腈的方法，可以影响Q基团至取代基G(其中G是脒基或杂环)的转化。腈的合成可以通过Zn(CN)2和钯催化剂例如(Ph3P)4Pd处理式2化合物(当Q是溴或三氟甲磺酰氧基时)，或者通过用CuCN在高温下处理式2化合物而完成。对于脒官能基团的合成，在碱性条件下将腈用羟胺得到肟。在微波辐照下在醇性溶剂中，肟用伯或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理，得到本发明的脒基化合物。微波加速反应可以使用CEM Discover或Personal ChemistrySmith Synthesizer微波仪进行。G是杂环的化合物的制备中，上述的肟是可做为手段的。肟可以与本领域熟练技术人员已知的各种亲电子试剂环化，得到本发明的杂环。例如肟与CDI的反应可提供二唑酮类，并且用TCDI处理肟可提供相应的二唑硫酮类。类似的，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理肟得到本发明的噻二唑类。
在钯催化剂和碱金属碳酸盐存在下，通过将式2化合物(此时Q是溴或三氟甲磺酰氧基)与适当取代的芳基硼酸偶合，芳基取代基可以位于官能团Q的位置。
本发明需要的终产物可包括在R4上的化学修饰。该转化可包括使用试剂例如三卤化硼的低级烃基醚脱烃作用而得到相应的醇。R4是卤素原子的化合物可以参与到过渡金属介导的偶合反应例如Suzuki、Stille或Negishi化学反应。
通常优选的是，各个操作步骤的各自产物可与反应混合物的基它成分分离，并且在其用作后续步骤的原材料之前可经过纯化。分离技术一般包括蒸发、萃取、沉淀和过滤。纯化技术一般包括柱色谱法(Still，W.C.et.al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。终产物、中间体和原材料的结构通过分光法，光谱测定法和包括核磁共振法(NMR)、质谱法(MS)和液相色谱法(HPLC)的分析法确证。在描述本发明化合物的制备中，乙醚、四氢呋喃和二烷是醚性溶剂的常用例子；苯、甲苯、己烷类和庚烷类是典型的碳氢化合物溶剂，并且二氯甲烷和二氯乙烷是典型的卤化碳氢化合物溶剂。在产物被分离成酸加成盐的那些情况下，通过本领域技术人员已知的技术可以获得游离碱。在产物被分离成酸加成盐的那些情况下，该盐中可以含有1当量或多当量的酸。本发明的化合物的对映异构体可以使用手性HPLC而分离。
本发明的典型化合物可以根据上述通用合成方法而合成，并且在下面的方案中作更详细的说明。由于所述方案是说明性的，本发明不应解释为受限于所表述的化学反应和条件。用于所述方案中的各种原材料的制备是本领域熟练技术人员清楚的。
缩写
AcOH     ＝乙酸
Boc      ＝叔丁氧基羰基
CH3CN    ＝乙腈
DIEA     ＝N，N-二异丙基-N-乙胺
DME      ＝二甲氧基乙烷
DMF      ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     ＝二甲亚砜
Et       ＝乙基
EtOAc    ＝乙酸乙酯
h        ＝小时
HATU     ＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟
         磷酸盐
HBTU     ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
K2CO3    ＝碳酸钾
Me       ＝甲基
min      ＝分钟
rt       ＝室温
TFA      ＝三氟乙酸
THF      ＝四氢呋喃
实施例
实施例A
Figure A20068000620300661
步骤1
3-(2-溴-苯氧基)-4-硝基苄腈，1a
向3-氟-4-硝基苄腈(6.3g；37.93mmol)和2-溴酚(4.4mL；37.94mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入碳酸钾(6.29g；45.51mmol)。在室温下将该混合物搅拌5h。加入水(100mL)，形成沉淀物。将该固体通过过滤分离，用水洗涤，干燥，得到11.20g(92.5％)的3-(2-溴-苯氧基)-4-硝基苄腈，1a。
步骤2
4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，2a
向3-(2-溴苯氧基)-4-硝基苄腈，1(5g；15.67mmol)在甲醇(100mL)中的混合物中加入氯化锡(II)二水合物(17.68g；78.36mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜，再通过蒸发除去溶剂。加入乙酸乙酯(100mL)和1N NaOH(100mL)，再通过蒸发除去溶剂。加入乙酸乙酯(200mL)，形成白色沉淀物。通过过滤除去该固体，用乙酸乙酯洗涤，再将合并的滤液蒸发。通过柱色谱法将残余物纯化(洗脱梯度：10％至30％乙酸乙酯/庚烷)，得到3.0g(66％)的4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，2a。MS m/z(MH+)288.7/289.7。
步骤3
4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3a
向4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，2a(0.8g；2.77mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g；5.52mmol)在二氯乙烷(80mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.17g；5.52mmol)和乙酸(0.16mL；2.8mmol)。将该混合物搅拌2h在室温下。加入另外的4当量的三乙酰氧基硼氢化钠，再将该混合物加热至90℃达5h。使该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释，再用H2O(15mL)处理。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，再蒸发。通过柱色谱法将残余物纯化(洗脱梯度：0至30％乙酸乙酯/庚烷)，得到0.6g(46％)的4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3a。MS m/z(MH+)493.7。
步骤4
4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a
氢化钠(0.11g；0.74mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3a(0.35g；0.74mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将该混合物加热至120℃达90min，再使之冷却至室温。将该混合物倾入到冰水中，形成沉淀物。将该固体通过过滤分离，干燥，得到4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a。MS m/z(M+Na)413.9。该物质照此用于下面的反应。
步骤5
4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a
向4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a(0.29g；0.68mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入叠氮化纳(0.13g，2.0mmol)和氯化铵(0.11g；2.06mmol)，再将该混合物在120℃下加热16h。使该混合物冷却至室温，再过滤。将该滤液用1N盐酸(10mL)酸化，再用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，再蒸发，产生4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a。MS m/z(M+Na)456.9。该粗制的物质照此用于下面的反应。
步骤6
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a
向4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a(0.265g，0.61mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入4N盐酸溶液(4mL)。将该混合物搅拌2h在室温下。加入另外的4mL的4N HCl溶液，再将该混合物搅拌16h在室温下。通过蒸发除去溶剂，再将残余物通过反相色谱法纯化(洗脱梯度：10至40％乙腈在含有0.1％TFA的水中)，得到0.12g(44％)的10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，为TFA盐。MS m/z(MH+)335.0。
步骤7
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，
                7a
向10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐(40.7mg；0.091mmol)和1H-咪唑-2-甲醛(35mg；0.36mmol)在二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化四甲铵(36mg；0.14mmol)。在密封的管中在将该混合物加热至80℃达15hr。使该混合物冷却至室温，再通过蒸发除去溶剂。通过反相HPLC将该残余物纯化(洗脱梯度：15至40％乙腈/水，含有0.1％TFA)，得到3.1mg(6.5％)的10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，7a，为TFA盐。MS m/z(MH+)414.9。
Figure A20068000620300691
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，8a
使用步骤7所述方法的修改方法，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，8a是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)414.9。
Figure A20068000620300692
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，9a
使用步骤7所述方法的修改方法，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，9a是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)438.9。
Figure A20068000620300701
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，10a
使用步骤7所述方法的修改方法，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，10a是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)425.9。
Figure A20068000620300702
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈，11a
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，标题化合物10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈，11a是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)291.9。
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酰胺，12a
使用步骤6所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈，11a代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，标题化合物10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-S-甲酰胺，12a是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)309.9。
实施例B
Figure A20068000620300711
步骤8
4-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1b
向4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a(130mg；0.33mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入氯化氢铵(69mg；0.99mmol)和碳酸钾(91mg；0.66mmol)，再将该混合物加热至回流达16h。使该混合物冷却至室温，加入水(5mL)，再将该混合物用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，再蒸发，产生4-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1b。该粗制的物质照此用于下面的反应。MS m/z(M+Na)473。
步骤9
3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b
向4-[3-(N-羟基甲脒基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1b(0.13g；0.31mmol)在二烷(5mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(75mg；0.46mmol)，再在110℃下将该混合物搅拌4hr。使该混合物冷却至室温，再用4N HCl/二烷(5mL)处理。将该混合物在室温下搅拌16hr，再蒸发。将残余物混悬于甲醇中，再通过过滤除去该固体。将滤液通过反相HPLC(洗脱梯度：20至40％CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化，得到8.8mg(14.4％)的3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b，为TFA盐。MS m/z(MH+)351.1。
3-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑
                -5-酮，3b
使用步骤7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物3-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3b是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)438.8。
Figure A20068000620300721
3-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，
                           4b
使用步骤7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物3-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4b是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)454.8。
Figure A20068000620300731
3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑
                        -5-酮，5b
使用步骤7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，5b是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)446.9。
3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑
                              -5-酮，6b
使用步骤7所述方法的修改方法，用3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2b的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，6b是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)441.9。
实施例C
Figure A20068000620300741
步骤10
4-[3-(N，N-二乙基-甲脒基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1c
在N2气氛下向甲基溴化钾镁在乙醚(3.0M，2.4mL)中的溶液中滴加二乙胺(0.8mL；7.68mmol)在乙醚(2mL)中的溶液。将该混合物加热至回流达30min，再使之冷却至室温。加入4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a(1g；2.55mmol)在乙醚(10mL)中的混悬液，再将该混合物加热至回流达2h。加入水(10mL)，分离有机层。水层用氯仿(2×10mL)萃取，再将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，再蒸发。该残余物照此用于下面的反应。MS m/z(MH+)465.0。
N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-[3-(N，N-二乙基甲脒基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1c代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，并用二烷代替DMF，标题化合物N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c是在通过反相HPLC(洗脱梯度：10至35％CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)365.2。
N，N-二乙基-10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c
使用步骤7所述方法的修改方法，用N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物N，N-二乙基-10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，3c是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)444.9。
Figure A20068000620300751
N，N-二乙基-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c
使用步骤7所述方法的修改方法，用N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物N，N-二乙基-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，4c是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)468.9。
Figure A20068000620300761
N，N-二乙基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，5c
使用步骤7所述方法的修改方法，用N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒，2c的TFA盐代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，标题化合物N，N-二乙基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒，5c是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)456。
实施例D
Figure A20068000620300771
4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，1d
使用步骤7所述方法的修改方法，用4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a的TFA盐，用1-苄基-哌啶-4-酮代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，获得标题化合物4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，1d。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2d
使用步骤1所述方法的修改方法，用4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，1d代替2-溴苯酚，并用1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，获得标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2d。
步骤11
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d
向10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2d(270mg，0.7mmol)在二烷(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(31mg，0.77mmol)，再将该混合物加热至回流达4h。使该混合物冷却至室温，加入水(15mL)，再将该溶液用1N HCl酸化至pH 2。将该混合物用二氯甲烷萃取，分离有机相，干燥，蒸发，得到245mg(94％)的标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d。
步骤12
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d和
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺，5d
向10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d(240mg，0.56mmol)在DMF中的溶液中加入HATU(424mg，1.11mmol)、N，N-二异丙基-N-乙胺(115mg，1.12mmol)和N，N-二乙胺(82mg，1.12mmol)。在室温下使该项混合物搅拌过夜。加入水(5mL)，再将该溶液用EtOAc萃取。分离有机层，干燥，蒸发。通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)将该残余物纯化，得到93.3mg(28％)的10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d和91.4mg(29％)的10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺，5d，二者均为TFA盐(存在5d可能是由于在DMF中存在N，N-二甲胺)。4d：MS m/z(MH+)486.0；5d：MS m/z(MH+)458.8。
步骤13
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，6d
在0℃下向10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d(50mg，0.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1M的三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.8mL，0.8mmol)。在室温下使该混合物搅拌15min，接着在室温下搅拌4h。加入饱和NaHCO3溶液和二氯甲烷，分离有机相。将有机相干燥，过滤，蒸发。通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)将该残余物纯化，得到17mg(29％)的标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，6d，为TFA盐。MS m/z(MH+)471.0。
Figure A20068000620300791
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺，7d
使用步骤13所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺，5d代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d，获得标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-S-甲酸二甲酰胺，7d，为TFA盐。MS m/z(MH+)443.9。
实施例E
Figure A20068000620300801
4-溴-2-(2-溴苯硫基)-硝基苯，1e
使用步骤1所述方法的修改方法，用2-溴苯硫酚代替2-溴酚，并用2-氟-4-溴硝基苯代替3-氯-4-硝基苄腈，获得标题化合物4-溴-2-(2-溴苯硫基)-硝基苯，1e。
步骤14
4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e
向4-溴-2-(2-溴苯硫基)-硝基苯，1e(15.56g；40mmol)在乙酸(200mL)和甲醇(400mL)中的混合物中历经30min时间加入锌(15.7g；240mmol)。将该混合物加热至40℃达1h过夜，过滤，蒸发，再在真空下干燥过夜。将残余物混悬于1N NaOH溶液中，再用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化(洗脱梯度：0至10％EtOAc/庚烷)，得到14.2g(99％)的标题化合物4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e。
[4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，3e
使用步骤3所述方法的修改方法，用4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯胺，2e代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，2a，并用1-甲基哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物[4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，3e。
3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e
使用步骤4所述方法的修改方法，用[4-溴-2-(2-溴苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，3e代替4-[2-(2-溴苯氧基)-4-氰基苯氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3a，获得标题化合物3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e。MS m/z(MH+)375.1/377.1。
步骤15
3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e
向3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e(0.6g，1.6mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(276μL，2.6mmol)。将该混合物加热至回流达1h，使之冷却至室温，蒸发。将该残余物溶于甲醇(10mL)中，并加热至回流达1h。重复3次或更多次用氯甲酸1-氯乙酯处理，获得2/3转化率。完成后，将残余物通过快速柱色谱法(洗脱梯度：0至30％MeOH/EtOAc，含有1％三乙胺)纯化，得到150mg复原的原材料4e和382mg(66％)的标题化合物3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e。MS m/z(MH+)401.1/403.1。
步骤16
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6e
在微波中将3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e(10.5mg，0.029mmol)、3-吡啶基硼酸(10.7mg，0.087mmol)、碳酸钾(12mg，0.087mmol)和Pd(PPh3)4(3mg，2.5μmol)在NMP(300μL)中的混合物加热至160℃达10min。将该混合物吸收到1g SPE柱体中，洗脱(洗脱液：10％甲醇/乙酸乙酯，含有1％三乙胺)。收集该洗脱液(～15mL)，蒸发。通过反相HPLC(洗脱液：乙腈/水，含有0.1％TFA)将该残余物纯化，得到标题化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，6e，为TFA盐。MS m/z(MH+)360.2。
实施例F
Figure A20068000620300821
步骤17
3-溴-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，1f
向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e(10.5mg；0.029mmol)和2-吡啶基甲醛(9.3mg；0.087mmol)在二氯乙烷(120μL)中的溶液中加入乙酸(5μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，0.057mmol)在DMF(100μL)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌18h，用水(50μL)猝灭，再冷冻干燥。这样获得的粗制的3-溴-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，1f照此用于下面的反应。
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，2f
使用步骤16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，1f代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，获得标题化合物3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，2f为TFA盐。MS m/z(MH+)451.2。
Figure A20068000620300831
3-溴-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，3f
使用步骤17所述方法的修改方法，用2-噻吩甲醛代替2-吡啶基甲醛，并且不加乙酸，获得标题化合物3-溴-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，3f。MS m/z(MH+)441.0。
Figure A20068000620300832
3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f
使用步骤17所述方法的修改方法，用苯乙醛代替2-吡啶基甲醛，并且不加乙酸，获得标题化合物3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f。MS m/z(MH+)465.1。
实施例G
Figure A20068000620300841
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，1g
使用步骤16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，获得标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪，1g为TFA盐。MS m/z(MH+)464.2。
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，2g
使用步骤16所述方法的修改方法，在步骤16中用3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，并用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，2g为TFA盐。MS m/z(MH+)464.2。
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，3g
使用步骤16和17所述方法的修改方法，在步骤17中用3-呋喃甲醛代替2-吡啶基甲醛，并在步骤16中用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪，3g为TFA盐。MS m/z(MH+)440.2。
Figure A20068000620300852
N-{2-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，4g
使用步骤16所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，并用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物N-{2-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，4g，为TFA盐。MS m/z(MH+)430.2。
Figure A20068000620300853
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，5g
使用步骤16所述方法的修改方法，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，5g，为TFA盐。MS m/z(MH+)416.2。
Figure A20068000620300861
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰
                        胺，6g
使用步骤16和17所述方法的修改方法，在步骤16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6g，为TFA盐。MS m/z(MH+)507.2。
Figure A20068000620300862
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰
                            胺，7g
使用步骤16和17所述方法的修改方法，在步骤17中用2-噻吩甲醛代替2-吡啶基甲醛，并在步骤16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，7g，为TFA盐。MS m/z(MH+)512.2。
N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)
                        -乙酰胺，8g
使用步骤16和17所述方法的修改方法，在步骤17中用3-甲基-丁-2-烯醛代替2-吡啶基甲醛，并在步骤16中用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，8g，为TFA盐。MS m/z(MH+)484.3。
实施例H
2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-5-氯酚，1h
使用步骤7所述方法的修改方法，用2-氨基-5-氯酚代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用1-苄基-哌啶-4-酮代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，获得标题化合物2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-5-氯酚，1h。MSm/z(MH+)317。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪，2h
使用步骤1所述方法的修改方法，用2-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-5-氯酚，1h代替2-溴苯酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，获得标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪，2h。MS m/z(MH+)390.9。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3h
使用步骤16所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪，2h代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3h是在反相HPLC(洗脱梯度：10％至30％CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)434.1。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4h
使用步骤16所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪，2h代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3h是在反相HPLC(洗脱梯度：10％至30％CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)434.1。
Figure A20068000620300891
N-{2-[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5h
使用步骤16所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪，2h代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，标题化合物N-{2-[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5h是在反相HPLC(洗脱梯度：20％至40％CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)490.2。
实施例I
Figure A20068000620300901
4-(4-氯-2-羟基苯氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1i
使用步骤7所述方法的修改方法，用2-氨基-5-氯酚代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，并用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1H-咪唑-2-甲醛，获得标题化合物4-(4-氯-2-羟基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1i。MS m/z(MH+)327。
4-(3-氯-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2i
使用步骤1所述方法的修改方法，用4-(4-氯-2-羟基苯氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，li 代替2-溴苯酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，获得标题化合物4-(3-氯-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2i。MS m/z(MH+)401。
4-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3i
使用步骤16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，获得标题化合物4-(3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3i。MS m/z(MH+)444。
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-(3-吡啶-S-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3i代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N盐酸溶液，标题化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i是在通过反相HPLC(洗脱梯度：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)344。
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5i
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，5i是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)424。
Figure A20068000620300911
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，6i使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，6i是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)435。
3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，7i
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，7i是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)440。
Figure A20068000620300922
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8i
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，4i代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四甲铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪，8i是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)448。
实施例J
Figure A20068000620300931
4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1j
使用步骤16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，获得标题化合物4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1j。
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-[3-(2-乙酰氨基苯基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1j代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N盐酸溶液，标题化合物N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j是在通过反相HPLC(洗脱梯度：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)400。
N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰
                                胺，3j
使用步骤7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用呋喃甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3j是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)480。
Figure A20068000620300941
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰
                             胺，4j
使用步骤7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，3j是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)496。
Figure A20068000620300951
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰
                            胺，5j
使用步骤7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，5j是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)491。
Figure A20068000620300952
N-{2-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6j
使用步骤7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物N-{2-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺，6j是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)504。
Figure A20068000620300961
N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-基}-苯基)
                          -乙酰胺，7j
使用步骤7所述方法的修改方法，用N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，2j代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺，7j是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)479.9。
实施例K
4-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1k
使用步骤16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2i代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，获得标题化合物4-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1k。MS m/z(MH+)444。
10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-(3-吡啶-4-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1k代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N盐酸溶液，标题化合物10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k是在通过反相HPLC(洗脱梯度：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)344。
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3k
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用3-呋喃甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，3k是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)424。
Figure A20068000620300981
3-吡啶-4-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，4k
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物3-吡啶-4-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，4k是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)440。
Figure A20068000620300982
3-吡啶-4-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，5k
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物3-吡啶-4-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪，5k是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)435。
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，6k
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，2k代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，并用3∶1的1，2-二氯乙烷∶THF混合物代替100％1，2-二氯乙烷，标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，6k是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)448。
实施例L
Figure A20068000620301001
步骤18
3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯，11
向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.4mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％钯披炭(0.5g)，再将该混合物氢化2h。通过过滤除去催化剂，再通过蒸发除去溶剂，产生4.17g(88％)的标题化合物3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯，11。
3-(1-苄-基哌啶-4-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，21
使用步骤3所述方法的修改方法，用3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯，11代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，2a，用1-苄-基哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并用三乙酰氧基硼氢化四甲铵代替三乙酰氧基硼氢化钠，获得标题化合物3-(1-苄-基哌啶-4-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，21。
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸甲酯，31
使用步骤1所述方法的修改方法，用3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，21代替2-溴苯酚，并用N，N-二乙基-4-氟-3-硝基苯甲酰胺代替3-氟-4-硝基苄腈，获得标题化合物10-(1-苄基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸甲酯，31。
步骤19
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸，41
向10-(1-苄-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸甲酯，31(2.92g，5.7mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(5mL)，再将该混合物加热至50℃达30min。使该混合物冷却至室温，蒸发溶剂，再通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)将该残余物纯化，产生标题化合物10-(1-苄-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸，41，为TFA盐。MS m/z(MH+)500.1。
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，51
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-苄-基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸的TFA盐，41代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，用氨(0.5M在二烷中的溶液)代替N，N-二乙胺，并用HBTU代替HATU，标题化合物10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，51是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)499.1。
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，61
使用步骤18所述方法的修改方法，用10-(1-苄基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺的TFA盐，51代替2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，用氢氧化钯代替钯披炭，并存在乙酸，标题化合物10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺，61是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)409。
Figure A20068000620301021
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸，71
使用步骤1和19所述方法的修改方法，用3-(1-苄-基哌啶-4-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯，21代替2-溴苯酚，用5-溴-2-氟-硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，在步骤1中用二甲亚砜代替二甲基甲酰胺，在步骤19中用二甲亚砜代替甲醇，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸，71是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)478.9/480。
Figure A20068000620301022
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酰胺，81
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸的TFA盐，71代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，用氨(0.5M的在二烷中的溶液)代替N，N-二乙胺，并用HBTU代替HATU，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酰胺，81是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)477.6/479。
实施例M
Figure A20068000620301031
步骤20
[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1m
向3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e(19mg，0.05mmol)在THF(0.3mL)中的溶液中加入吡咯烷(12μL，0.15mmol)、Mo(CO)6(13mg，0.05mmol)、Herrmann’s催化剂(2.3mg，0.0025mmol)和DBU(22μl，0.15mmol)，再在微波炉中在150℃下将该混合物辐照15min。蒸发该混合物，再通过反相HPLC(洗脱梯度：CH3CN/水，含有0.1％TFA)将该残余物纯化，得到[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，1m，为TFA盐。MS m/z(MH+)394.2。
Figure A20068000620301032
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，2m
使用步骤20所述方法的修改方法，用乙胺代替吡咯烷，标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，2m是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)368.2。
Figure A20068000620301041
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，
                         3m
使用步骤20所述方法的修改方法，用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，标题化合物(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，3m是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)410.2。
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，4m
使用步骤20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，3f代替3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e，并用乙胺代替吡咯烷，标题化合物10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺，4m是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)450.1。
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪
                    -3-基]-甲酮，5m
使用步骤20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，1f代替3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e，并用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，标题化合物(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，5m是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)487.2。
Figure A20068000620301052
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-
                     甲酮，6m
使用步骤20所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4f代替3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e，并用3-羟基吡咯烷代替吡咯烷，标题化合物(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮，6m是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/H2O，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)500.2。
实施例N
Figure A20068000620301061
步骤21
10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈，1n
向3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e(120mg，0.33mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入氰化锌(39mg，0.33mmol)和四三苯膦钯(19mg，0.0165mmol)，将溶液用氮清洗，再将该混合物在微波中在160℃下加热6min。使该混合物冷却至室温，再通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈，1n，为TFA盐。MS m/z(MH+)308.1。
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，2n
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈，1n代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪的TFA盐，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，并用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化四甲基铵，标题化合物10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，2n(MS m/z(MH+)399.2)。该物质照此用于下面的反应。
步骤22
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3n
向10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，2n(79.7mg，0.2mmol)在二甲氧基乙烷中的溶液中加入叠氮化三甲基硅烷(0.092g，0.8mmol)和二丁基氧化锡(10mg，0.04mmol)，再在微波中在150℃下将该混合物加热15min。使该混合物冷却至室温，再通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化，得到标题化合物10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，3n，为TFA盐。MS m/z(MH+)442.2。
Figure A20068000620301071
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4n
使用步骤22所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈，1n代替10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，2n，获得标题化合物10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，4n为TFA盐。MS m/z(MH+)351.1。
实施例O
Figure A20068000620301072
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，1o
使用步骤21所述方法的修改方法，用3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪，4e代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，获得标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，1o为TFA盐。MS m/z(MH+)322.1。
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2o
使用步骤22所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，1o代替10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，2n，获得标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪，2o为TFA盐。MS m/z(MH+)365.1。
N，N-二乙基-10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3o
使用步骤10所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈，1o代替4-(3-氰基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a，标题化合物N，N-二乙基-10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒，3o是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)395.2。
实施例P
Figure A20068000620301091
4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p
使用步骤1所述方法的修改方法，用4-(4-氯-2-羟基苯氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1i代替2-溴苯酚，并用6-氟-2-甲氧基硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，获得标题化合物4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p。
4-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2p
使用步骤16所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，获得标题化合物4-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2p。MS m/z(MH+)474。
10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3p
使用步骤13所述方法的修改方法，用4-(6-甲氧基-3-吡啶-3-基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2p代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d，标题化合物10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇，3p是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)359.9。
Figure A20068000620301101
10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，4p和6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5p
使用步骤16和13所述方法的修改方法，在步骤16中用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，获得标题化合物10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，4p和6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5p的混合物。化合物4p和5p通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)分离，得到纯净的10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，4p(第一洗脱物)和6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪，5p(第二洗脱物)均为TFA盐。4p：MS m/z(MH+)360；5p：MS m/z(MH+)374。
Figure A20068000620301102
N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，6p
使用步骤16和13所述方法的修改方法，在步骤16中用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p代替3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪，5e，用N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺代替3-吡啶基硼酸，用Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2代替Pd(PPh3)4，并用5∶1的二烷∶水混合物代替NMP，标题化合物N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺，6p是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)416。
Figure A20068000620301111
3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪，7p
使用步骤6所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p代替4-[3-(1H-四唑-5-基)-吩嗪-10-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，5a，并用TFA在二氯甲烷中的混合物代替4N盐酸溶液，标题化合物3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪，7p是在通过反相HPLC(洗脱梯度：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)330.9。
Figure A20068000620301112
7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8p
使用步骤13所述方法的修改方法，用4-(3-氯-6-甲氧基-吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1p代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4d，标题化合物7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇，8p是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)316.8。
实施例Q
3-羟基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯，1q
使用步骤3所述方法的修改方法，用4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯代替4-氨基-3-(2-溴苯氧基)-苄腈，并用1-甲基-哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物3-羟基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯，1q。
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2q
使用步骤1所述方法的修改方法，用3-羟基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯甲酸甲酯，1q代替2-溴酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2q是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)338.9。
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3q
使用步骤11所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2q代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2d，并用THF代替二烷，标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，3q是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)325.2。
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4q
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸的TFA盐，3q代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，并用HBTU代替HATU，标题化合物10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4q是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)380.2。
Figure A20068000620301131
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-
                          基]-甲酮，5q
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸的TFA盐，3q代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，用3-(S)-羟基吡咯烷代替N，N-二乙胺，并用HBTU代替HATU，标题化合物(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，5q是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)394.2。
实施例R
Figure A20068000620301141
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，1r
使用步骤1所述方法的修改方法，用4-(1-苄基-哌啶-4-基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，1d代替2-溴酚，并用2-氟硝基苯代替3-氟-4-硝基苄腈，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，1r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，2r
使用步骤11所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯的TFA盐，1r代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯，2d，并用甲醇代替二烷，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸，2r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)401.1。
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，3r
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸的TFA盐，2r代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，并用HBTU代替HATU，标题化合物10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，3r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)456.3。
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4r
使用步骤18所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，3r代替2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，并存在1N HCl，标题化合物10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，4r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)366.1。
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，5r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，5r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)457.1。
Figure A20068000620301161
10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，6r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用3-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，6r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)457.1。
Figure A20068000620301162
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，7r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，7r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)446.1。
Figure A20068000620301171
10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，8r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用3-甲基-丁-2-烯醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，8r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)434.1。
Figure A20068000620301172
10-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，9r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用噻唑-2-甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，9r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)463。
Figure A20068000620301181
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，10r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，10r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)446.1。
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，11r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，11r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)470.1。
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，12r
使用步骤7所述方法的修改方法，用10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用2-噻吩甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，12r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)462。
Figure A20068000620301192
[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)
                            -甲酮，13r
使用步骤12所述方法的修改方法，用10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸的TFA盐，2r代替10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸，3d，用3-(S)-羟基吡咯烷代替N，N-二乙胺，并用HBTU代替HATU，标题化合物[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮，13r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)470.1。
Figure A20068000620301201
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮，
                      14r
使用步骤18所述方法的修改方法，用[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮的TFA盐，13r代替2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯，并存在1N HCl，标题化合物(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮，14r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)380。
Figure A20068000620301202
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-
              吩嗪-3-基]-甲酮，15r
使用步骤7所述方法的修改方法，用(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮的TFA盐，14r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用2-吡啶基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，15r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)471。
Figure A20068000620301211
[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡
                 咯烷-1-基)-甲酮，16r
使用步骤7所述方法的修改方法，用(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮的TFA盐，14r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用3-呋喃基甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮，16r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MSm/z(MH+)460。
Figure A20068000620301212
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-
                 3-基]-甲酮，17r
使用步骤7所述方法的修改方法，用(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮的TFA盐，14r代替10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪，6a，用苯乙醛代替1H-咪唑-2-甲醛，用四氢呋喃代替二氯乙烷，并存在N，N-二异丙基-N-乙胺，标题化合物(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮，17r是在通过反相HPLC(洗脱液：CH3CN/水，含有0.1％TFA)纯化之后以TFA盐获得的。MS m/z(MH+)484.1。
实施例S
Figure A20068000620301221
步骤23
10-[1-(亚氨基苯甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，1s
(JNJ-39020930)和10-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二
                    乙酰胺，2s
向10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-S-甲酸二乙酰胺的TFA盐，4r(80mg，0.167mmol)在乙醇中的溶液中加入亚氨苯甲酸乙酯(benzimidic acidethyl ester，223mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基-N-乙胺(172mg，1.3mmol)，再将该混合物加热至40℃达24h。通过蒸发除去溶剂，再通过反相HPLC将该残余物纯化，产生目标化合物10-[1-(亚氨基苯甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，1s(第一洗脱产物)的TFA盐和10-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺，2s(第二洗脱产物)的游离碱的混合物。1s：MS m/z(MH+)469.1；2s：MS m/z(MH+)470。
生物学实施例
大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定
步骤：将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)用CO2处死，摘取其脑并立即置于冰冷的Tris HCl缓冲溶液(50mM，pH 7.4)中。从丘背侧开始穿过前侧直至中脑-脑桥连接处，经冠状横切从脑的残余部分分离前脑。解剖之后，在Teflon-玻璃匀化器中将前脑在Tris缓冲溶液中匀化。将匀化物稀释至每80mL Tris含有1g前脑组织的浓度，39,000xg离心10min。由Polytron匀化器用数次短暂的脉冲，将沉淀物重新混悬于相同体积的Tris缓冲溶液，其中含有5mM MgCl2。该颗粒物制品用于δ阿片样物质结合测定。在96孔板中以1mL总体积在25℃下与δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]naltrindole培养2.5h之后，在Tomtec 96孔收集器上通过Wallac滤垫B板将板中的内容物过滤。用2mL的10mM HEPES(pH7.4)将滤器漂洗3次，再在650W微波炉中干燥1.75min两次。向各个样品区域加入2×50μl的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，再在LKB(Wallac)1205BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
测定：来自闪烁计数器的数据用于计算与对照结合相比的抑制率％(此时仅评价试化合物的单一浓度)或Ki值(此时测定了试验范围内的浓度)。计算百分抑制率为：[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值可以使用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所得数据如下文表1所示。
大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定
步骤：将雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)用CO2处死，摘取其脑并立即置于冰冷的Tris HCl缓冲溶液(50mM，pH 7.4)中。从丘背侧开始穿过前侧直至中脑-脑桥连接处，经冠状横切从脑的残余部分分离前脑。解剖之后，在Teflon-玻璃匀化器中将前脑在Tris缓冲溶液中匀化。将匀化物稀释至每80mL Tris含有1g前脑组织的浓度，39,000x g离心10min。由Polytron匀化器用数次短暂的脉冲，将沉淀物重新混悬于相同体积的Tris缓冲溶液，其中含有5mM MgCl2。该颗粒物制品用于μ阿片样物质结合测定。在96孔板中以1mL总体积在25℃下与μ选择性肽配体～0.8nM[3H]DAMGO培养2.5h之后，在Tomtec 96孔收集器上通过Wallac滤垫B板将板中的内容物过滤。用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)将滤器漂洗3次，再在650W微波炉中干燥1.75min两次。向各个样品区域加入2×40μL的BetaplateScint闪烁液(LKB)，再在LKB(Wallac)1205BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
测定：来自闪烁计数器的数据用于计算与对照结合相比的抑制率％(此时仅评价试化合物的单一浓度)或Ki值(此时测定了试验范围内的浓度)。计算百分抑制率为：[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值可以使用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所得数据如下文表1所示。
在NG108-15细胞膜(δ阿片样物质)中的[ 35 S]GTPγS结合测定
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将8mg/mL膜蛋白质混悬于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中。将膜维持在4-8℃。将1mL体积的膜加至10mL冷的结合测定缓冲溶液中。该测定缓冲溶液中含有50mM Tris，pH7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。将该膜混悬液用Polytron匀化2次，再于3000rpm离心10min。然后将上清液于18,000rpm离心20min。将10mL测定缓冲溶液加至该含有沉淀物的管中。用Polytron将该沉淀物与缓冲溶液混合。
培养步骤：在25℃下、测定缓冲溶液中，将沉淀膜(75μg/mL)与SPA(10mg/mL)预培养45min。然后在相同的含有100μM GDP的以总体积200μL的Tris缓冲溶液中，将与膜(37.5μg/mL)相配的SPA(5mg/mL)与0.1nM[35S]-GTPγS培养。将浓度逐渐增加的受体激动剂用于刺激[35SS]-GTPγS结合。在不存在激动剂时测定基础结合，在存在10μM未标记的GTPγS时测定非特异性结合。在Packard Top Count上分析数据。
数据
基础％＝(刺激-非特异性)*100/(基础-非特异性)。
EC50值的数值使用GraphPad Prism计算。所得数据如下文表1所示。
在CHO-hMOR细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定
方法：CHO-hMOR细胞膜购自Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将约10mg/mL膜蛋白质混悬于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mMEDTA、10％蔗糖中，并将该混悬液保持在冰中。将1mL体积的膜加至15mL冷的结合测定缓冲溶液中，该测定缓冲溶液中含有50mMHEPES，pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。将该膜混悬液用Polytron匀化，再于3000rpm离心10min。然后将上清液于18,000rpm离心20min。用Polytron将该沉淀物重新混悬于10mL测定缓冲溶液中。在25℃下、测定缓冲溶液中，将该膜与包裹SPA珠的小麦胚凝集素(Amersham)预培养45min。然后在测定缓冲溶液中将与膜(10μg/mL)配合的该SPA珠(5mg/mL)与0.5nM[35S]GTPγS培养。未加试验化合物时测定基础结合；以该未调节的结合定为100％，激动剂刺激的结合上升至显著高于该水平的水平。受体激动剂的浓度范围用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂时均测定了基础和非特异性结合；非特异性结合测定包括10μM未标记的GTPγS。
通过评价它们抑制激动剂-刺激的GTPγS结合的可能性，测定了化合物作为拮抗剂的功能。在Packard Top Count上定量放射性。计算以下参数：
Figure A20068000620301251
Figure A20068000620301252
EC50值使用GraphPad Prism计算。所得数据如下文表1所示。
表1
  化合物   例号   δ(Ki，nM)   μ(Ki，nM)   δGTPγSEC50(nM)   δGTPγSRelEff   MGTPγSEC50(nM)
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   6d   0.10
  10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺   5l   0.10
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺   7d   0.17
  3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮   5b   7.08
  10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   5r   9.63
  10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪   8a   15.41
  3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮   6b   17.11
  10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪   3n   24.47
  10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   6r   2553
  N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺   6p   42.48
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   4d   4275
  10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇   3p   44.34
  3-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮   3b   47.90
  10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺   6l   5124
  N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺   5g   57.23   1966
  N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺   2j   75.04
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酰胺   8l   83.56
  10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   7r   98.70
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   3r   100   1649
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   4r   124
  10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   8r   164
  10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪   4i   164
  N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒   2c   170
  N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺   8g   183   1313
  [10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮   16r   189
  (3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮   15r   203
  10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪   6a   220   1352
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸   7l   223
  N-{2-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   4g   225   3717
  10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪   10a   227
  (3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮   5m   242
  N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺   7j   249
  N，N-二乙基-10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒   3c   254
  N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   6g   255   837
  N，N-二乙基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒   5c   258
  3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮   2b   259   1694
  N，N-二乙基-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒   4c   266
  10-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   9r   300
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   4q   358   ＞10000
  3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪   2f   365   2852
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺   5d   374
  10-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   1s   382
  N-{2-[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   5h   400   3325
  3-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮   4b   401
  10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈   11a   436   5816   1928   045  ＞10000
  [10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮   13r   465
  10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪   6e   475   3066
  10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪   9a   475
  10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪   3g   500   964
  10-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇   4p   535
  10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪   2k   554
  N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   7g   571   4028
  N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   5j   576
  6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪   5p   589
  10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   10r   655
  10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪   7a   655   2768
  10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酰胺   12a   682   1243   9247   0.81  ＞10000
  10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺   4m   784
  N，N-二乙基-10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒   3o   1017
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪   4h   1089   ＞10000
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯   2q   1131   ＞10000
  10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   11r   1177
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺   2m   1201
  3-吡啶-4-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪   5k   1202
  10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪   3k   1229
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸   2r   1311   349
  (3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮   14r   1334
  N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   4j   1393
  3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪   5e   1396   6936
  [10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮   1m   1439
  3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪   1g   1496   78
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪   2h   1576   3705
  10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈   1n   1576
  10-(I-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   12r   1652
  3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪   7p   1746
  10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪   2g   2057   43
  10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪   3h   2091   7108
  10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪   6k   2125
  10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪   4n   2239
  N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   3j   2275
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸   3q   2624
  (3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮   5q   2628   ＞10000
  (3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮   3m   3150
  (3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮   17r   3169
  (3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮   6m   3232
  3-吡啶-4-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪   4k   3617
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪   2o   3956
  3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪   4e   4959   6932
  3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪   7i   5132
  N-{2-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺   6j   5374
  10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈   1o   6205
  10-(1-苄基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸   4l   6279
  10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪   8i   ＞10000
  3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪   6i   ＞10000
  10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪   5i   ＞10000
  7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇   8p   ＞10000
  10-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺   2s   ＞10000

Claims (80)

1.式(I)化合物：
Figure A2006800062030002C1
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，C6-10芳基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基的杂环；其中G的所述C6-10芳基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；
R1是选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2是选自氢；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8环烷基的取代基；
其中C1-8烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、硫代C1-6烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基和芳氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有芳基的取代基和C1-8环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和卤素的取代基取代；
R3是选自氢、C1-8烷基、卤代1-3(C1-8)烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、环烷基(C1-8)烷基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、C1-8烷氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基的取代基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基、硫脲基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基取代；或者，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的烷基或烷氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成稠合的选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3-O-的环烷基或环杂烷基；
R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷氧基；氨基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟代烷基和氟代烷氧基的取代基；或者任选地；当R4是两个与邻近的碳原子连接的取代基时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分，其中该稠合部分是-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5是1至2个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C-2-6烯基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-66)烷氧基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、S、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；
和其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基的取代基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自四唑基、二唑基和吡啶基的杂环，其中G的所述苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基羰基氨基和氧代的取代基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中G是N，N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、N，N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是选自氢和C1-4烷基的取代基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和丙基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢、甲基和乙基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和乙基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢；C1-4烷基；苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和C1-6环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟代、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰氨基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基和氟代的取代基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基，其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元环杂烷基，其任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基和羟基的取代基取代。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和苯基，其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自氢和C1-4烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，C1-8烷氧基(C1-8)烷基，C1-8烷硫基(C1-8)烷基，羟基C1-8烷基，硫代甲酰基，苯基亚氨基(C1-8)烷基，苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者任选地，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的两个取代基取代时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢，甲基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，丙炔基，羟乙基，甲硫基乙基，甲氧基乙基，硫代甲酰基，苯基亚氨基甲基，苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的该苯基任选地被一个羟基取代。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，C1-8烷基，C2-8烯基，苯基(C1-8)烷基或杂芳基(C1-8)烷基其中该杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，甲基，烯丙基或杂芳基甲基其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢，甲基，3-甲基-2-丁烯基，苄基，苯乙基或杂芳基甲基其中该杂芳基是呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基和噻吩基的取代基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是1至2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基、氨基羰基和羟基的取代基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是1个选自氢、甲氧基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基。
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是一个取代基并且是氢、甲氧基或羟基。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是1至2个独立地选自氢和卤素的取代基。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是氢。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是1至2个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是氢。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是O或S。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O、NH或N(OH)。
35.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O或NH。
36.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
37.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢并且Y是O。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是O。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢并且Y是S。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是S。
41.式(I)化合物：
式(I)
其中：
G独立地选自-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷基、羧基(C1-8)烷基、C1-8烷基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和C1-6烷氧基羰基氨基的取代基取代；条件是当G是吡啶-3-基或噻吩-3-基并且R3是氢时，R4不是氢；
R1是氢或C1-4烷基；
R2选自氢；C1-4烷基；苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氯代、氰基、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基和R2的C1-6环烷基取代基任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、三氟甲基、苯基、氟代、羟基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基和C1-8烷基磺酰基氨基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成5-7元杂环烃，其中所述杂环烃任选地被1至3个独立地选自C1-8烷基、羟基(C1-8)烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基(C1-8)烷基、C1-8烷硫基(C1-8)烷基、羟基C1-8烷基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷基、苯基(C1-8)烷基和杂芳基(C1-8)烷基，其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；或者任选地，当苯基和杂芳基任选地被与邻近的碳原子连接的两个取代基取代时，该两个取代基一起形成单个的稠合部分；其中该部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4是1至3个独立地选自氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C6-10芳基氨基其中C6-10芳基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代；甲酰基氨基；吡啶氨基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；C1-6烷基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；色烯基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹啉基；四唑基；噻唑基和噻吩基的取代基；
R5是1至2个独立地选自氢和卤素的取代基；
R6是1至4个独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氟代(C1-6)烷基和氟代(C1-6)烷氧基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或N(苯基)；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
42.式(I)化合物：
Figure A2006800062030010C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷基氨基羰基和二(C1-8烷基)氨基羰基的取代基取代；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷基、苯基和C1-6环烷基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代、氨基羰基、C1-8烷基氨基羰基、二(C1-8烷基)氨基羰基和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代、羟基和C1-6烷硫基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中该杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和C1-4烷基的取代基；
Y是O或S；
Z是O、NH或N(OH)；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
43.根据权利要求26所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基的取代基取代。
44.根据权利要求26所述的化合物，其中G是-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基。
45.根据权利要求26所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代，并用其中任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基或羟基的取代基取代；并且R3是选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基。
46.式(I)化合物：
Figure A2006800062030012C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1是氢、甲基或乙基；
R2选自氢、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基、氟代和苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基或羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷基，其中该杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中在任何含有苯基的取代基中的苯基任选地被一个羟基取代；
R4是1至3个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基；
R5是氢；
R6是1至2个独立地选自氢和甲基的取代基；
Y是O或S；
Z是O或NH；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
47.根据权利要求31所述的化合物，其中R2是选自氢、C1-4烷基和苯基的取代基；其中C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自苯基、C1-4烷氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；并且其中R2的任何含有苯基的取代基任选地被1至3个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代和羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选地被选自C1-3烷基或羟基的取代基取代。
48.根据权利要求31所述的化合物，其中R3是选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基的取代基；并且R4是1至2个独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氨基羰基和羟基的取代基。
49.根据权利要求31所述的化合物，其中R3是选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟基苯基-甲基、羟乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基的取代基；R4是1至2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基、氨基羰基和羟基的取代基。
50.根据权利要求31所述的化合物，其中R3是选自H、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基的取代基；并且R4是独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴代、氟代、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基、氨基羰基和羟基的取代基。
51.式(I)化合物：
式(I)
其中：
G是-C(Z)N(R1)R2，苯基，或选自四唑基、二唑基和吡啶基的杂环，其中G的所述苯基和所述杂环任选地被1至3个独立地选自C1-4烷基羰基氨基和氧代的取代基取代；
R1选自氢和乙基；
R2选自氢和C1-4烷基；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
R3是氢、C1-8烷基、C2-8烯基、苯基(C1-8)烷基或杂芳基(C1-8)烷基，其中该杂芳基是咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
R4是1个选自氢、甲氧基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基；
R5是氢；
R6是氢；
Y是O或S；
Z是O；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
52.根据权利要求51的化合物，其中R4是氢并且Y是O。
53.根据权利要求51的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是O。
54.根据权利要求51的化合物，其中R4是氢并且Y是S。
55.根据权利要求51的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是S。
56.式(I)化合物：
Figure A2006800062030015C1
式(I)
其中：
G是N，N-二乙基氨基羰基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、N，N-二甲基氨基羰基或吡咯烷-1-基羰基；
R1选自氢和乙基；
R2是氢或乙基；
或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选地被羟基取代的吡咯烷基环；
R3是氢、甲基、3-甲基-2-丁烯基、苄基、苯乙基或杂芳基甲基，其中该杂芳基是呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
R4是一个取代基并且是氢、甲氧基或羟基；
R5是氢；
R6是氢；
Y是O或S；
Z是O；和
其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药学可接受的盐。
57.根据权利要求56的化合物，其中R4是氢并且Y是O。
58.根据权利要求56的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是O。
59.根据权利要求56的化合物，其中R4是氢并且Y是S。
60.根据权利要求56的化合物，其中R4是α’-羟基并且Y是S。
61.一种化合物，其为：
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺；
3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-哌啶-4-基-7-吡啶-3-基-10H-吩嗪-4-醇；
3-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[2-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酰胺；
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
N，N-二乙基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲脒；
N-(2-{10-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-基]-10H-吩噻嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；
[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-7-溴-10H-吩嗪-4-甲酸；
N-{2-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
N-(2-{10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
N，N-二乙基-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲脒；
10-(1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-甲氧基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺；
10-[1-(亚氨基-苯基-甲基)-哌啶-4-基]-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
N-{2-[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-腈；
[10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-甲酮；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-3-基-10H-吩噻嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪；
1 0-哌啶-4-基-7-吡啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；
10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
6-甲氧基-10-哌啶-4-基-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-甲酰胺；
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺；
N，N-二乙基-10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲脒；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸甲酯；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-甲酸乙酰胺；
3-吡啶-4-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-甲酮；
N-{2-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-溴-10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪；
[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
3-溴-10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-氯-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-10H-吩噻嗪-3-腈；
10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
3-氯-6-甲氧基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩噻嗪；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-4-基-10H-吩嗪；
10-哌啶-4-基-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
N-{2-[10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-甲酮；
(3-羟基吡咯烷-1-基)-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-基]-甲酮；
3-吡啶-4-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
3-溴-10-(1-甲基哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪；
3-吡啶-3-基-10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
N-{2-[10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
10-(1-甲基-哌啶-4-基)-10H-吩噻嗪-3-腈；
10-(1-苄基哌啶-4-基)-7-二乙基氨甲酰基-10H-吩嗪-4-甲酸；
10-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
3-吡啶-3-基-10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-吡啶-3-基-10H-吩嗪；
7-氯-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-4-醇；或
10-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-1 0H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺。
62.一种化合物，其为：
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-苄-基哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3，6-二甲酸6-酰胺3-二乙酰胺；
10-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-羟基-10H-吩嗪-3-甲酸二甲酰胺；
3-[10-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；
10-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩嗪；
3-[10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
10-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-(1H-四唑-5-基)-10H-吩噻嗪；
10-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-10H-吩嗪-3-甲酸二乙酰胺；或
N-[2-(6-羟基-10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-苯基]-乙酰胺。
63.包括权利要求1化合物所述的右旋对映异构体的组合物，其中所述的组合物基本上无所述化合物的所述左旋异构体。
64.包括权利要求1化合物所述的左旋对映异构体的组合物，其中所述的组合物基本上无所述化合物的所述右旋异构体。
65.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。
66.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1的化合物、盐或溶剂合物。
67.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求41的化合物、盐或溶剂合物。
68.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求41的化合物、盐或溶剂合物。
69.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求42的化合物、盐或溶剂合物。
70.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求42的化合物、盐或溶剂合物。
71.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求46的化合物、盐或溶剂合物。
72.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求46的化合物、盐或溶剂合物。
73.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求51的化合物、盐或溶剂合物。
74.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求51的化合物、盐或溶剂合物。
75.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求56的化合物、盐或溶剂合物。
76.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求56的化合物、盐或溶剂合物。
77.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求61的化合物、盐或溶剂合物。
78.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求61的化合物、盐或溶剂合物。
79.一种药物组合物，包括与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求62的化合物、盐或溶剂合物。
80.一种兽医组合物，包括与兽医可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求62的化合物、盐或溶剂合物。
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