JP2008543866A - 三環式オピオイドモジュレーター - Google Patents
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- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
Abstract
本発明はデルタ及びミューオピオイド受容体モジュレーターとして有用な式（Ｉ）の化合物を対象とする。本発明の化合物を使用する製薬学的及び獣医学的組成物並びに軽度から重症の疼痛及び種々の疾患を処置する方法も記載されている。
Description
関連出願との関係
本出願は２００５年６月１６日出願の米国特許仮出願第６０／６９１，１０１号に対する優先権を主張し，その全体を引用により本明細書に編入する。
本出願は２００５年６月１６日出願の米国特許仮出願第６０／６９１，１０１号に対する優先権を主張し，その全体を引用により本明細書に編入する。
連邦支援研究又は開発に関する声明
下記の本発明の研究及び開発は連邦により支援されなかった。
下記の本発明の研究及び開発は連邦により支援されなかった。
用語「オピエート」は麻薬，例えばモルフィネ，コデイン及びモルフィネの多数の半合成同類物から誘動される薬理学的に有効なアルカロイドを示すために使用されてきた。モルフィネ様作用をもつペプチド化合物の単離後，モルフィネ様作用をもつすべての薬剤を全般的に表すために用語オピオイドが導入された。オピオイドのなかには，エンドルフィン，エンケファリン及びジノルフィンのような，モルフィネ様作用を示す種々のペプチドが包含される。しかし，幾つかの文献は用語「オピエート」を全般的な意味で使用し，このような概念においてはオピエートとオピオイドは互換性である。更に，用語オピオイドはこのような薬剤と結合する受容体又は結合部位の特徴を示すのみならずまた，モルフィネ様薬剤のアンタゴニストを表すために使用されてきた。
オピオイドは概括的に鎮痛剤として使用されるが，それらはまた同様に，多数の他の薬理学的効果を有するかも知れない。モルフィネ及び関連オピオイドは中枢神経及び消化系に対して特定のそれらの主要な効果をもたらす。それらの効果は，鎮痛，催眠，気分の変化，呼吸抑制，目眩，精神低下，不快，掻痒症，胆汁管における圧力増加，胃腸運動低下，吐き気，嘔吐並びに内分泌及び自律神経系の変化を包含して，多岐にわたる。
治療量のモルフィネが疼痛をもつ患者に投与される時に，患者は，疼痛がより弱く，不快が少なく，又は全く消失することを報告する。苦しみの緩和の経験に加えて，何人かの患者は快感を経験する。しかし，選択された疼痛緩和量のモルフィネを，疼痛をもたない個体に投与する時は，その経験は必ずしも常に快感ではなく，吐き気が一般的であり，そして嘔吐もまた起る可能性がある。眠気，集中不能，精神機能不全，無感動，身体活動低下，視力低下及び無気力が起るかも知れない。
オピオイド分子の２種の別個の群：オピオイドペプチド（例えばエンケファリン，ジノルフィン及びエンドルフィン）並びにアルカロイドオピエート（例えばモルフィネ，エトルフィン，ジプレノフィン及びナロキソン）はオピオイド受容体と結合することができる。オピエートの結合部位の最初の提示後，オピオイドペプチド類似体及びアルカロイドオピエート双方の異なる薬理学的及び生理学的効果が多数のオピオイド受容体を描く役割を果たした（非特許文献１参照）。従って，３種の分子によるそして薬理学的に異なるオピオイド受容体タイプの，デルタ，カッパ及びミュー：が説明されてきた。更に，各タイプはサブタイプをもつと考えられる（非特許文献２及び３参照）。
これら３種のオピオイド受容体タイプはすべて，細胞レベルにおいて同様な機能的機序を共有するように見える。例えばオピオイド受容体はアデニル酸シクラーゼの抑制並びにカリウムチャンネル活性化及びＣａ２＋チャンネル抑制双方による神経伝達物質の放出の抑制を誘発する（非特許文献４，５，６，７参照）。機能的機序は同様であるが，受容体選択的薬剤の動態発現は著しく異なる（非特許文献８参照）。このような差異は一部は，異なる受容体の解剖学的位置に起因させることができる。
デルタ受容体は，扁桃様複合体，線条体，黒質，嗅球，嗅結節，海馬形成物及び大脳皮質中に高濃度を伴なって，ミュー又はカッパ受容体のいずれよりも哺乳動物のＣＮＳ内に，より離散した分布を有する（非特許文献９参照）。ラット小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体が著しく欠乏する。
特許文献１は，オピオイド鎮痛剤であるが，本発明の化合物を開示又は示唆しない，ジアリールメチリデニルピペリジンを開示している（特許文献１参照）。
Ｃ．Ｋａｉｓｅｒ等は神経弛緩剤であるチオキサンテン，キサンテン，ジベノキセピン及びアクリダンの幾つかのピペリジリデン誘導体を開示している（非特許文献１０参照）。しかし，これらの著者は本発明の化合物の構造又は作用のいずれをも開示又は示唆していない。
特許文献２は抗コリン作動性，抗痙攣性，筋肉弛緩性，鎮静，利尿及び／又は血管作用剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している（特許文献２参照）。しかし，これらの薬剤は構造的そして薬理学的に本発明の化合物と著しく異なる。
Ｊ．Ｎｅｕｍｅｙｅｒ，Ｍ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ，等は，それらの８−ヒドロキシ基が種々のアミノ及び置換アミノ基により置換されたモルフィネ及びシクロアゾシン誘導体を開示した（非特許文献１１，１２，１３，１４参照）。
特許文献３は鎮痛剤，抗下痢剤，抗痙攣剤，鎮咳剤及び抗耽溺医薬として有用な８−置換−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシンを開示している（特許文献３参照）。
特許文献４は，鎮痛作用を有するが本発明の化合物を開示又は示唆してはいない，１’−置換キサンテン−９−スピロ−４’−ピペリジン誘導体を開示している（特許文献４参照）。
鎮痛剤としての新規オピオイド受容体モジュレーターの継続する需要が存在する。更に減少された副作用をもつ鎮痛剤としてのデルタ及びミューオピオイド受容体アゴニストの需要が存在する。更に，疼痛，免疫機能，食道反射及び咳の処置のための，減少された副作用をもつ鎮痛剤としての，ミューオピオイド受容体アゴニストの需要が存在する。更に，鎮痛剤，呼吸器疾患の処置剤，心臓血管剤，尿路学的機能不全処置剤並びに神経学的及び精神病状態の処置剤としてのデルタオピオイド受容体アゴニストの需要も存在する。更に，二重のデルタオピオイド受容体／ミューオピオイド受容体アゴニストの需要が存在する。
Ｄ．Ｄｅｌｏｒｍｅ，Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｚ．Ｗｅｉ，国際公開第２８２７５（１９９８）号パンフレット
英国特許第１１２８７３４ 号明細書（１９６６）
国際公開第 ０２／３６５７３号パンフレット
米国特許第 ４，００１，４１９号明細書
Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１−１０１４
Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５−１１０１
Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５−４９９
Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ，Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ ＆ Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｃｈａｓ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（新聞中）
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Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８−１４
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，Ｖｏｌｕｍｅ １７，５７−６１ページ
Ｎｅｕｍｅｙｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１６５−１７４
Ｗｅｎｔｌａｎｄ，Ｍａｒｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．２００３，１３，１９１１−１９１４
Ｗｅｎｔｌａｎｄ，Ｍａｒｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３５５８−３５６５
Ｗｅｎｔｌａｎｄ，Ｍａｒｋ Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，８３８−８４９
発明の要約
本発明は式（Ｉ）：
本発明は式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく，あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を対象とする。
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく，あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を対象とする。
最後に本発明は，その組成物が温血動物における軽度から重篤な疼痛を処置するために使用される，式（Ｉ）の化合物を含有する獣医学的及び製薬学的組成物を対象する。
発明の詳細な説明
本明細書で使用される以下の下線用語は以下の意味をもつことが意図される：
「Ｃ ａ−ｂ 」（ここでａ及びｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子を含んでなる基を表す。例えばＣ１−３は１，２又は３個の炭素原子を含有する基を表す。
本明細書で使用される以下の下線用語は以下の意味をもつことが意図される：
「Ｃ ａ−ｂ 」（ここでａ及びｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子を含んでなる基を表す。例えばＣ１−３は１，２又は３個の炭素原子を含有する基を表す。
「アルキル：」は，親のアルカン，アルケン又はアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される，飽和又は不飽和の分枝鎖，直鎖又は環式１価炭化水素基を表す。典型的なアルキル基は，限定はされないが，メチル；エタニル，エテニル，エチニルのようなエチル；プロパン−１−イル，プロパン−２−イル，シクロプロパン−１−イル，プロプ−１−エン−１−イル，プロプ−１−エン−２−イル，プロプ−２−エン−１−イル，シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル，プロプ−１−イン−１−イル，プロプ−２−イン−１−イル，等のようなプロピル；ブタン−１−イル，ブタン−２−イル，２−メチル−プロパン−１−イル，２−メチル−プロパン−２−イル，シクロブタン−１−イル，ブト−１−エン−１−イル，ブト−１−エン−２−イル，２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−２−イル，ブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル，シクロブト−１−エン−３−イル，シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブト−１−イン−１−イル，ブト−１−イン−３−イル，ブト−３−イン−１−イル，等のようなブチル；他を包含する。特定の飽和度が意図される場合は，下記に定義されるような命名法「アルカニル」，「アルケニル」及び／又は「アルキニル」が使用される。好ましい態様におけるアルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり，（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
「アルカニル：」は親のアルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される飽和分枝鎖，直鎖又は環式１価炭化水素基を表す。典型的なアルキル基は限定はされないが，メタニル；エタニル；プロパン−１−イル，プロパン−２−イル，シクロプロパン−１−イル，等のようなプロパニル；ブタン−１−イル，ブタン−２−イル，２−メチル−プロパン−１−イル，２−メチル−プロパン−２−イル，シクロブタン−１−イル，等のようなブタニル；他を包含する。好ましい態様におけるアルカニル基は（Ｃ１−８）アルカニルであり，（Ｃ１−３）が特に好ましい。
「アルケニル」は，親のアルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される，少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ，不飽和の分枝鎖，直鎖又は環式１価炭化水素基を表わす。該基は１個又は複数の二重結合の周囲にシス又はトランス配置のいずれかにあることができる。典型的なアルケニル基は限定はされないが，エテニル；プロプ−１−エン−１−イル，プロプ−１−エン−２−イル，プロプ−２−エン−１−イル，プロプ−２−エン−２−イル，シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イルのようなプロペニル；ブト−１−エン−１−イル，ブト−１−エン−２−イル，２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−１−イル，ブト−２−エン−２−イル，ブタ−１，３−ジエン−１−イル，ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル，シクロブト−１−エン−３−イル，シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル，等のようなブテニル；他を包含する。
「アルキニル」は，親のアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される，少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ，不飽和の分枝鎖，直鎖又は環式１価炭化水素基を表す。典型的なアルキニル基は限定はされないが，エチニル；プロプ−１−イン−１−イル，プロプ−２−イン−１−イル，等のようなプロピニル；ブト−１−イン−１−イル，ブト−１−イン−３−イル，ブト−３−イン−１−イル，等のようなブチニル；他を包含する。
「ヘテロアルキル」及び「ヘテロアルカニル」はそれぞれ，その１個又は複数の炭素原子（及びいずれかの必要な関連水素原子）が独立して同一の又は異なるヘテロ原子（いずれかの必要な水素又は他の原子を包含する）で置換されたアルキル又はアルカニル基を表す。１個又は複数の炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子は限定はされないが，Ｎ，Ｐ，Ｏ，Ｓ，Ｓｉ，等を包含する。好ましいヘテロ原子はＯ，Ｎ及びＳである。従って，ヘテロアルカニル基は例として，そして限定せずに，エポキシ（−Ｏ−），エピジオキシ（−Ｏ−Ｏ−），チオエーテル（−Ｓ−），エピジチオ（−ＳＳ−），エポキシチオ（−Ｏ−Ｓ−），エポキシイミノ（−Ｏ−ＮＲ’−），イミノ（−ＮＲ’−），ビイミノ（−ＮＲ’−ＮＲ’−），アジノ（＝Ｎ-−Ｎ＝），アゾ（-−Ｎ＝Ｎ-−），アゾキシ（-−Ｎ−Ｏ−Ｎ−），アゾイミノ（−ＮＲ’−Ｎ＝Ｎ−），ホスファノ（−ＰＨ−），λ４−スルファノ（−ＳＨ２−），スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−），等（ここで各Ｒ’は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）を包含する，１個又は複数の，同一の又は異なるヘテロ原子の基を含有することができる。
「アリール」は親の芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子の除去により誘動される，１価の芳香族炭化水素環基を表す。典型的なアリール基は限定はされないが，アセアントリレン，アセナフチレン，アセフェナントリレン，アントラセン，アズレン，ベンゼン，クリセン，コロネン，フルオルアンテン，フルオレン，ヘキサセン，ヘキサフェン，ヘキサレン，ａｓ−インダセン，ｓ−インダセン，インダン，インデン，ナフタレン，オクタセン，オクタフェン，オクタレン，オバレン，ペンタ−２，４−ジエン，ペンタセン，ペンタレン，ペンタフェン，ペリレン，フェナレン，フェナントレン，ピセン，プレイアデン，ピレン，ピラントレン，ルビセン，トリフェニレン，トリナフタレン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるアリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり，（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニル及びナフチル基である。
「アリールアルキル」はそこで炭素原子，典型的には末端炭素原子に結合された水素原子の１個がアリール基で置換されている非環式アルキル基を表す。典型的なアリールアルキル基は限定はされないが，ベンジル，２−フェニルエタン−１−イル，２−フェニルエテン−１−イル，ナフチルメチル，２−ナフチルエタン−１−イル，２−ナフチルエテン−１−イル，ナフトベンジル，２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。特定のアルキル部分が意図される場合は，命名法アリールアルカニル，アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルが使用される。［好ましい態様におけるアリールアルキル基は（Ｃ６−２６）アリールアルキルであり，例えば，アリールアルキル基のアルカニル，アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１−６）であり，そしてアリール部分が（Ｃ５−２０）である。］特に好ましい態様におけるアリールアルキル基は（Ｃ６−１３）である，例えば，アリールアルキル基のアルカニル，アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分が（Ｃ５−１０）である。更により好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニルである。
「アルカニルオキシ」はアルコールのヒドロキシド酸素からの水素原子の除去により誘動される，飽和の分枝鎖，直鎖又は環式１価炭化水素アルコール基を表す。典型的なアルカニルオキシ基は限定はされないが，メタニルオキシ；エタニルオキシ；プロパン−１−イルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−），プロパン−２−イルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ−），シクロプロパン−１−イルオキシ，等のようなプロパニルオキシ基；ブタン−１−イルオキシ，ブタン−２−イルオキシ，２−メチル−プロパン−１−イルオキシ，２−メチル−プロパン−２−イルオキシ，シクロブタン−１−イルオキシ，等のようなブタニルオキシ基；他を包含する。好ましい態様におけるアルカニルオキシ基は（Ｃ１−８）アルカニルオキシ基であり，（Ｃ１−３）が特に好ましい。
「ヘテロアリール」は親のヘテロ芳香族環系の１個の原子からの１個の水素原子の除去により誘動される，１価のヘテロ芳香族基を表す。典型的なヘテロアリール基は限定されないが，カルバゾール，イミダゾール，インダゾール，インドール，インドリン，インドリジン，イソインドール，イソインドリン，イソキノリン，イソチアゾール，イソオキサゾール，ナフチリジン，オキサジアゾール，オキサゾール，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピリダジン，ピリジン，ピリミジン，ピロール，ピロリジン，キナゾリン，キノリン，キノリジン，キノオキサリン，テトラゾール，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアゾール，キサンテン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるヘテロアリール基は５〜２０員のヘテロアリールであり，５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
「シクロヘテロアルキル」はそこで１個の炭素原子がＮ，Ｏ又はＳで置換されている飽和又は不飽和単環式又は二環式アルキル基を表す。特定の明記される態様におけるシクロヘテロアルキルはＮ，Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有する
ことができる。典型的なシクロヘテロアルキル部分は限定はされないが，イミダゾリジン，モルホリン，ピペラジン，ピペリジン，ピラゾリジン，ピロリジン，キヌクリジン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるシクロヘテロアルキルは３〜６員のシクロヘテロアルキルである。
ことができる。典型的なシクロヘテロアルキル部分は限定はされないが，イミダゾリジン，モルホリン，ピペラジン，ピペリジン，ピラゾリジン，ピロリジン，キヌクリジン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるシクロヘテロアルキルは３〜６員のシクロヘテロアルキルである。
「シクロヘテロアルカニル」はその１個の炭素原子がＮ，Ｏ又はＳで置換されている飽和単環式又は二環式アルカニル基を表す。特定の明記される態様におけるシクロヘテロアルカニルはＮ，Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有することができる。典型的なシクロヘテロアルカニル部分は限定はされないが，イミダゾリジン，モルホリン，ピペラジン，ピペリジン，ピラゾリジン，ピロリジン，キヌクリジン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるシクロヘテアルカニルは３〜６員のシクロヘテロアルカニルである。
「シクロヘテロアルケニル」はその１個の炭素原子がＮ，Ｏ又はＳで置換されている飽和単環式又は二環式アルケニル基を表す。特定の明記される態様におけるシクロヘテロアルケニルはＮ，Ｏ又はＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有することができる。典型的なシクロヘテロアルケニル部分は限定せずに，イミダゾリン，ピラゾリン，ピロリン，インドリン，ピラン，等から誘動される基を包含する。好ましい態様におけるシクロヘテロアルケニルは３〜６員のシクロヘテロアルケニルである。
「置換された」はその１個又は複数の水素原子がそれぞれ独立して，１個又は複数の同一の又は異なる置換基で置換されている基を表す。典型的な置換基は限定はされないが，−Ｘ，−Ｒ，−Ｏ−，＝Ｏ，−ＯＲ，−Ｏ−ＯＲ，−ＳＲ，−Ｓ−，＝Ｓ，−ＮＲＲ，＝ＮＲ，−ＣＸ３，−ＣＮ，−ＯＣＮ，−ＳＣＮ，−ＮＣＯ，−ＮＣＳ，−ＮＯ，−ＮＯ２，＝Ｎ２，−Ｎ３，−ＮＨＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ，−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２，−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｘ，−Ｃ（Ｓ）Ｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｘ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ，−Ｃ（Ｏ）ＳＲ，−Ｃ（Ｓ）ＳＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ及び−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含し，ここで，Ｘはそれぞれ独立して，本明細書に定義されるように，ハロゲン（好ましくは−Ｆ，−Ｃｌ又は−Ｂｒ）であり，そしてＲはそれぞれ独立して−Ｈ，アルキル，アルカニル，アルケニル，アルキニル，アルキリデン，アルキリジン，アリール，アリールアルキル，アリールヘテロアルキル，ヘテロアリール，ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリール−ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ，ハロゲン，Ｃ１−８アルキル，Ｃ１−８アルカニルオキシ，フッ化アルカニルオキシ，フッ化アルキル，Ｃ１−８アルキルチオ，Ｃ３−８シクロアルキル，Ｃ３−８シクロアルカニルオキシ，ニトロ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ，Ｃ１−８ジアルキルアミノ，Ｃ３−８シクロアルキルアミノ，シアノ，カルボキシ，Ｃ１−７アルカニルオキシカルボニル，Ｃ１−７アルキルカルボニルオキシ，ホルミル，カルバモイル，フェニル，アロイル，カルバモイル，アミジノ，（Ｃ１−８アルキルアミノ）カルボニル，（アリールアミノ）カルボニル及びアリール（Ｃ１−８アルキル）カルボニルを包含する。
置換基に関連して，用語「独立して」は，２個以上の置換基が可能な時に，このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
本開示全体にわたり，指定側鎖の末端部分が最初に記載され，次に結合点の方向に隣接官能基が記載される。従って，例えば，“フェニルＣ１−６アルカニルアミノカルボニルＣ１−６アルカニル”置換基は式
の基を表す。
本発明の１つの態様は，その構造物が本明細書に定義の通りに番号を付けられた式（Ｉ）の化合物を対象とする。
本発明は式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；（フェニルメチル）アミノカルボニル；（４−メトキシ−フェニルメチル）アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；メタンスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリル，チアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合により，フェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の鎮痛的使用を対象とする。
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；（フェニルメチル）アミノカルボニル；（４−メトキシ−フェニルメチル）アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；メタンスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリル，チアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合により，フェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の鎮痛的使用を対象とする。
もう１つの態様における本発明は，式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；（フェニルメチル）アミノカルボニル；（４−メトキシ−フェニルメチル）アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカ
ニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；メタンスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく，あるいは場合により，Ｒ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリル，チアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の解熱的使用を対象とする。
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；（フェニルメチル）アミノカルボニル；（４−メトキシ−フェニルメチル）アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカ
ニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；メタンスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく，あるいは場合により，Ｒ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく，
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリル，チアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の解熱的使用を対象とする。
本発明の態様は式（Ｉ）
式中：
ａ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノである；
ｂ）Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルである；
ｃ）Ｒ１がヒドロキシである；
ｄ）Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，
イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよい；
ｅ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい；
ｆ）Ｒ２が水素，メチル，アリル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される；
ｇ）Ｒ２が水素である；
ｈ）Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である；
ｉ）Ａが−（ＣＨ２）２−である；
ｊ）ＹがＯである；及び
前記のａ）〜ｊ）の組み合わせ物，
の化合物を包含する。
式中：
ａ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノである；
ｂ）Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルである；
ｃ）Ｒ１がヒドロキシである；
ｄ）Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，
イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよい；
ｅ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい；
ｆ）Ｒ２が水素，メチル，アリル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される；
ｇ）Ｒ２が水素である；
ｈ）Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である；
ｉ）Ａが−（ＣＨ２）２−である；
ｊ）ＹがＯである；及び
前記のａ）〜ｊ）の組み合わせ物，
の化合物を包含する。
本発明の１つの態様は，式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノであり；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノであり；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は，式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は，式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は，式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシであり；
Ｒ２が水素であり；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明はまた，式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルニボル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノエメル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミ
ノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１がＳ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の鎮痛的使用を対象とする。
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルニボル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノエメル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミ
ノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１がＳ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物の鎮痛的使用を対象とする。
もう１つの態様における本発明は，式（Ｉ）：
［式中：
Ｒ１がヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボ
ニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹがＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩をを含んでなる組成物の解熱的使用をを対象とする。
Ｒ１がヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボ
ニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びに，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹがＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩をを含んでなる組成物の解熱的使用をを対象とする。
本発明の態様は式（Ｉ）：
式中：
ａ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり；ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよい；
ｂ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１
−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル又はピリジニルアミノである；
ｃ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルである；
ｄ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニルメチルアミノカルボニルである；
ｅ）Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよい；
ｆ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基中のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい；
ｇ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；ｈ）Ｒ２が水素，メチル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾリル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルである；
ｉ）Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である；
ｊ）Ａが−（ＣＨ２）２−である；
ｋ）ＹがＯである；及び
前記のａ）〜ｋ）の組み合わせ物，
の化合物を包含する。
式中：
ａ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり；ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよい；
ｂ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１
−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル又はピリジニルアミノである；
ｃ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルである；
ｄ）Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニルメチルアミノカルボニルである；
ｅ）Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよい；
ｆ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基中のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい；
ｇ）Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；ｈ）Ｒ２が水素，メチル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾリル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルである；
ｉ）Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である；
ｊ）Ａが−（ＣＨ２）２−である；
ｋ）ＹがＯである；及び
前記のａ）〜ｋ）の組み合わせ物，
の化合物を包含する。
本発明の１つの態様は式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニオキシ（Ｃ１−８）アル
カニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合により，Ｃ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである，
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニオキシ（Ｃ１−８）アル
カニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合により，Ｃ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである，
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はピリジニルアミノであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及び及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はピリジニルアミノであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及び及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及び及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及び及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は式（Ｉ）
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニルメチルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾリル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルであり；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
式中：
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニルメチルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾリル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルであり；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩である。
本発明のもう１つの態様は，
Ｒ１がメトキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである；式（Ｉａ）の化合物，
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−２−イルメチルである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＢ，式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメトキシカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がジメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルエチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イ
ルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がチエン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がシクロプロピルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−メチル−ブト−２−エニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−フェニル−イミダゾル−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェネチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がベンゾチエン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がイソキノリン−５−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がホルミルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨ
である式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＢ，式の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が４−クロロ−フェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がピリジン−３−イルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；及び
Ｒ１がフェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物，
よりなる群から選択される式（Ｉａ）
Ｒ１がメトキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−であり，そしてＲ２がＨである；式（Ｉａ）の化合物，
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−２−イルメチルである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＢ，式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメトキシカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がジメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルエチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イ
ルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がチエン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がシクロプロピルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−メチル−ブト−２−エニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−フェニル−イミダゾル−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェネチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がベンゾチエン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がイソキノリン−５−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がホルミルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨ
である式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨであるエナンチオマーＢ，式の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルであるエナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルであるエナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が４−クロロ−フェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がピリジン−３−イルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；及び
Ｒ１がフェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物，
よりなる群から選択される式（Ｉａ）
の化合物を含んでなる組成物を対象とする。
本発明のもう１つの態様は，
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉｂ）の化合物；及び
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉｂ）の化合物，
よりなる群から選択される式（ｂ）
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉｂ）の化合物；及び
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉｂ）の化合物，
よりなる群から選択される式（ｂ）
の化合物を含んでなる組成物を対象とする。
本発明のもう１つの態様は，式（Ｉ）の化合物の左旋性異性体を実質的に包含しない，式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物である。本発明に関連して，実質的に包含しないとは，
として計算される２５％未満，好ましくは１０％未満，より好ましくは５％未満，更により好ましくは２％未満，そして更により好ましくは１％未満の左旋性異性体を意味する。
本発明のもう１つの態様は，式（Ｉ）の化合物の右旋性異性体を実質的に包含しない，式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物である。本発明に関連して実質的に包含しないとは，
として計算される，２５％未満，好ましくは１０％未満，より好ましくは５％未満，更により好ましくは２％未満，そして更により好ましくは１％未満の右旋性異性体を意味する。
本発明の化合物はまた，製薬学的に許容できる塩の形態で存在することができる。医薬中への使用のための本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容できる塩」を表す（ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９７（Ｊａｎ），６６，１，１を参照されたい）。しかし，当業者に周知の他の塩は本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容できる塩の調製に
おいて有用であるかも知れない。代表的な有機又は無機酸は限定はされないが，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，過塩素酸，硫酸，硝酸，リン酸，酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，乳酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，ヒドロキシエタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，蓚酸，パモエ酸，２−ナフタレンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキサンスルファミン酸，サリチル酸，サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を包含する。代表的な有機又は無機塩基は限定はされないが，ベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム及び亜鉛のような塩基性又はカチオン塩を包含する。
おいて有用であるかも知れない。代表的な有機又は無機酸は限定はされないが，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，過塩素酸，硫酸，硝酸，リン酸，酢酸，プロピオン酸，グリコール酸，乳酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，マンデル酸，メタンスルホン酸，ヒドロキシエタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，蓚酸，パモエ酸，２−ナフタレンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキサンスルファミン酸，サリチル酸，サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸を包含する。代表的な有機又は無機塩基は限定はされないが，ベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム及び亜鉛のような塩基性又はカチオン塩を包含する。
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。このようなプロドラッグは概括的に，必要とされる化合物にインビボで容易に転化できる化合物の官能誘導体であろう。従って，本発明の処置法において，用語「投与する方法」は，特に開示された化合物又は，特に開示されていないかも知れないが，患者に対する投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による，記載された種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は例えば，“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５中に記載されている。代表的なヒドロキシ基のプロドラッグ形態は限定はされないが，Ｃ１−４アルカニルエーテル，置換Ｃ１−４アルカニルエーテル及びＣ１−４アルカニルエステルを包含する。
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合は，それらはそれに従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合は，それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解することができる。更に，化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ，それらも本発明内に包含されることが意図される。更に，幾つかの化合物は水（すなわち，水和物）又は一般の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ，そしてそのような溶媒和物もまた，本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を生成する場合は，これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製しても，又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成による又は分割によるどちらによって調製してもよい。例えば，化合物は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成，続く分別結晶化及び遊離塩基の再生のような，標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた，ジアステレオマーエステル又はアミドの形成，続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた，化合物をキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
本発明の化合物のいずれかの調製法期間中，いずれかの関与分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要であるそして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１中に記載されたもののような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して，その後の都合の良い工程で除去することができる。
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容できる塩及び製薬学的に許容できる溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが，それらは概括的に，意図される投与経路及び標準的製薬学的又は獣医学的慣習に関連して選択される製薬学的担体，賦形剤又は希釈剤と混合して投与されるであろう。従って，本発明は式（Ｉ）の化合物及び１種又は複数の製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤を含んでなる，製薬学的及び獣医学的組成物を対象とする。
例えば，本発明の製薬学的及び獣医学的組成物中に，本発明の化合物を１種又は複数のいずれかの適当な結合剤，１種又は複数の滑沢剤，１種又は複数の懸濁剤，１種又は複数のコート剤及び／又は１種又は複数の可溶化剤と混合することができる。
化合物の錠剤又はカプセルは１個ずつ又は適宜，一度に２個以上を投与することができる。更に，持続放出調合物の化合物を投与することもできる。
あるいはまた，一般式（Ｉ）の化合物は吸入によりあるいは座薬又はペッサリーの剤形で投与しても，あるいはローション，液剤，クリーム，軟膏又は散布粉末の形態で局所適用してもよい。経皮的投与の代わりの方法は皮膚パッチの使用による。例えば，それらはポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションよりなるクリーム中に取り入れることができる。それらはまた，必要に応じてこのような安定剤及び保存剤と一緒に，１〜１０重量％の間の濃度で，白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤よりなる軟膏中に取り入れることができる。
幾つかの適用のためには，組成物は好ましくは，デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の剤形で，あるいは単独の又は賦形剤と混合されたカプセル又は卵型錠で，あるいは香料又は着色剤を含有するエリキシル，液剤又は懸濁液の形態で経口投与される。
組成物（並びに化合物単独）はまた，非経口注射，例えば海綿体内，静脈内，筋肉内又は皮下注射することができる。この場合，組成物は適当な担体又は希釈剤を含んでなるであろう。
非経口投与のための組成物は最良には，他の物質，例えば液剤を血液と等張にさせるために十分な塩又は単糖類を含有してもよい滅菌水溶液の形態で使用される。
頬内又は舌下投与のための組成物は従来の方法で調合することができる錠剤又はロゼンジの剤形で投与することができる。
更なる例として，有効成分として本明細書に記載の，１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的及び獣医学的組成物を，従来の製薬学的配合法に従って，１種又は複数の化合物を製薬学的担体と緊密に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば，経口，非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って，懸濁剤，エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は，水，グリコール，油，アルコール，香り付け剤，保存剤，安定剤，着色剤，等を包含し，散剤，カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は，デンプン，糖，希釈剤，顆粒化剤，滑沢剤，結合剤，崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた，糖のような物質でコートするか又は吸収の主要部位を改変するように腸溶コートしてもよい。非経口投与のための担体は通常は，滅菌水よりなり，溶解度又は保存性を増加するために他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤又は液剤はまた，適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。
本発明の化合物は有利には，１日量を１回で投与しても又は，総１日量を１日に２，３又は４回に分割量で投与してもよい。更に，本発明の化合物は適当な鼻腔用ベヒクルの局所使用により鼻腔内剤形で，又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の剤形で投与するための用量投与はもちろん，投与計画期間中，間欠的でなく連続的であろう。
更に、本発明の有効化合物又はそれらの製薬学的組成物の治療的有効量は所望の効果に応じて変動するであろうことは当業者に明白である。従って，投与される最適用量は容易に決定することができ，そして使用される特定の化合物，投与法，調製物の強度及び疾病状態の進行とともに変わるであろう。更に，被験体の年齢，体重，食餌及び投与時間を包含する，処置されている特定の被験体と関連する因子が，適当な治療レベルに対して用量を調整する必要をもたらすであろう。従って前記の用量は平均の症例の典型である。もちろん，より大量又は少量の用量範囲が有益である個々の症例が存在することができ，それらは本発明の範囲内にある。
本発明の化合物は，鎮痛剤としての本発明の化合物の使用がそれを要する被験体に必要とされる時はいつでも，いずれかの前記の組成物及び投与計画で，又は当該技術分野で確立されたこれらの組成物及び投与計画により投与することができる。
本発明はまた，本発明の製薬学的及び獣医学的組成物の１種又は複数の成分を充填された１種又は複数の容器を含んでなる，製薬学的又は獣医学的パック又はキットを提供する。場合により１個又は複数のこのような容器に，その注意書きがヒトに対する投与のための製造，使用又は販売の，当局による認可を反映する，医薬品又は生物学的製品の製造，使用又は販売を規制する政府機関により規制された形態の注意書きを添付することができる。
本発明の化合物は鎮痛的に有効量の投与により，ヒトのような温血動物における軽度から重篤な疼痛を処置するために使用することができる。用量範囲は，平均（７０ｋｇ）のヒトに対して１日約１〜４回の計画で，約０．１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ，とりわけ約５０ｍｇ〜約３５００ｍｇ，又はより特には約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分であろう，しかし本発明の有効化合物の治療的有効量は処置されている疼痛のタイプが変るのと同様に変動するであろうことは当業者に明白である。
処置されている被験体に対する用量の，症状に応じた調整のための，経口投与のための製薬学的組成物は好ましくは，０．０１，１０．０，５０．０，１００，１５０，２００，２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。
本発明の範囲内にあることが意図される疼痛の例は，限定はされないが，炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造又は軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害，外傷又は手術により誘起される急性疼痛並びに頭痛及び，神経障害性状態，発作後状態，癌及び偏頭痛により誘起されるもののような慢性疼痛を包含する。
本発明の化合物はまた，免疫抑制剤，抗炎症剤，神経学的及び精神病状態，例えば鬱病及びパーキンソン病の処置及び予防剤，尿路学的及び生殖器の状態，例えば尿失禁及び早漏の処置剤，薬物及びアルコール乱用のための薬剤，胃炎及び下痢処置剤，心血管剤及び心臓保護剤並びに呼吸器疾の処置剤として有用である。
本発明の化合物はまた，変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛
，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症（とりわけ，毒蛇咬症），蜘蛛咬症，虫さされ，神経原性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経病障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌により誘起される疼痛の処置に有用である。
，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症（とりわけ，毒蛇咬症），蜘蛛咬症，虫さされ，神経原性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経病障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌により誘起される疼痛の処置に有用である。
前記のような疾患又は状態の処置における本発明の化合物の使用に関連する治療的に有効量は，確立された動物モデルの使用により当業者により決定されることができる。このような用量は平均の（７０ｋｇ）のヒトに対して１日１〜４回投与される，約０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇの範囲内の有効成分に入るであろう。
一般的合成法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的合成法に従って合成することができ，以下のスキームに示される。スキームは説明図であるので，本発明を，表される化学反応及び状態により限定されるものと考えてはならない。スキーム中に使用される種々の出発物質の調製は当業者の技術範囲内に十分に入る。
本発明の代表的な化合物は下記の一般的合成法に従って合成することができ，以下のスキームに示される。スキームは説明図であるので，本発明を，表される化学反応及び状態により限定されるものと考えてはならない。スキーム中に使用される種々の出発物質の調製は当業者の技術範囲内に十分に入る。
Ｒ１がＯＨである本発明の化合物の調製はスキーム１に示される。Ｒ１がＳＨである化合物は，Ｒがメチルである，メチルチオエーテルのようなチオエーテルで出発することにより，同様な方法で調製することができる。工程１．１及び１．２における中間体１Ｃ及び２は，そのＹが酸素又は硫黄として定義されるリンカー−Ｙ-により結合される，２個の官能化ベンゼン環よりなる。１個のベンゼン環は，リンカー−Ｙ−にオルソ位に配置された，カルボン酸又はカルボン酸に対する前駆体を担持しなければならない。
スキーム１の工程１．１において，−Ｙ−架橋はそのＸがフルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード，等である適当な離脱基Ｘの求核性芳香族置換により，化合物１Ａ及び１Ｂから構成することができる。次に式２の化合物を，アルカリ金属水酸化物による式１Ｃの化合物のＲ１１エステル（ここでＲ１１はＣ１−４アルカニルである）の加水分解により得られる（工程１．２）。
工程１．３において，式２の化合物を，例えばＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ−トリフルオロ酢酸無水物又はポリリン酸を使用して，シクロアシル化により式３のケトンに転化させる。あるいはまた，環化は，塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で，例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルにより式２の化合物の酸官能基を酸塩化物に転化させ，続いてフリーデルクラフト閉環により実施することができる。
工程１．４を実施するために，ケトンを適当に置換されたアルケニル官能基により置換して式４の化合物を与える。この転化は亜鉛粉への四塩化チタンの添加から得られる試薬のような低原子価チタン試薬の存在下で，式３のケトンの第２の適当なケトンとのＭｃＭｕｒｒａｙ縮合により実施することができる。あるいはまた，適当に置換されたハロゲン化マグネシウムを式３のケトンに添加してカルビノールを与えることができる。このようなカルビノールのギ酸，硫酸又はトリフルオロ酢酸のような酸性試薬による脱水が式４の化合物を与える。
工程１．５は従来の脱保護法を使用する，式４の化合物からのＲ（ここでＲは Ｃ１−４アルカニル又はベンジルである）の除去を包含する。このような転化は，三ハロゲン化ホウ素のような試薬又は水素ガス及び，パラジウムのような遷移金属触媒を使用する水素化によるベンジル基の除去を使用して，低級アルキルエーテルの脱アルキル化を包含して，それらの対応するアルコールを与えることができる。メチルチオエーテルの場合には，メチルチオールの脱メチル化を，メタクロロ過安息香酸による処理，続くトリフルオロ酢酸無水物中での加熱により実施することができる。
スキーム１に示されるように，式４及び５の化合物の窒素原子は基Ｐを担持することができる。この基はアルカニル，アルケニル又はアラルカニルであることができ，その場合
はそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Ｐはまた，トリフルオロメチルカルボニル，アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルであってもよい。基Ｐを除去すると遊離アミン６を生成することができる（工程１．６）。この転化はトリフルオロ酢酸，臭化水素又はトリメチルシリルヨージドのような特定の酸性試薬を使用して実施することができる。あるいは，Ｐがトリフルオロメチルカルボニルである時は，アルコール性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基性試薬をＰの除去のために使用することができる。メチル，アリル又はベンジルのような，容易に分割可能な基を担持する式４及び５の化合物は，エチルクロロホルメート又は１−クロロエチルクロロホルメートのようなアルカニルクロロホルメートとの処理により，前記のアルコキシカルボニル誘導体に転化させることができる。
はそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Ｐはまた，トリフルオロメチルカルボニル，アルコキシカルボニル又はアラルコキシカルボニルであってもよい。基Ｐを除去すると遊離アミン６を生成することができる（工程１．６）。この転化はトリフルオロ酢酸，臭化水素又はトリメチルシリルヨージドのような特定の酸性試薬を使用して実施することができる。あるいは，Ｐがトリフルオロメチルカルボニルである時は，アルコール性溶媒中の炭酸カリウムのような塩基性試薬をＰの除去のために使用することができる。メチル，アリル又はベンジルのような，容易に分割可能な基を担持する式４及び５の化合物は，エチルクロロホルメート又は１−クロロエチルクロロホルメートのようなアルカニルクロロホルメートとの処理により，前記のアルコキシカルボニル誘導体に転化させることができる。
最後に，６の第二級アミンを工程１．７に示すように，式（Ｉ）−１の化合物に転化させることができる。これらの転化はホウ水素化ナトリウム，シアノホウ水素化ナトリウム，トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムのような還元剤の存在下で，カルボニル化合物による還元性アルキル化により実施することができる。あるいはまた，式６のアミンを，ハロゲン−又はトシラート−置換アルカニル，アルケニル又はアラルキル基のような適当なアルキル化剤及び有機又は無機塩基で処理することができる。
最後に，式４の化合物の式（Ｉ）−１の化合物への転化はまた，工程１．５及び工程１．６の順序を反対にすることにより実施することができる。この場合は基Ｐは前記の方法によるＲの除去の前に除去される。
スキーム２は，そのＲ１がヒドロキシ又はメルカプト以外である本発明の化合物の調製を示す。式５の化合物をＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）フェニルアミン又は同様な試薬との処理によりそのトリフラートに転化させると，式２Ａの化合物を与えることができる。パラジウム触媒の存在下でシアン化亜鉛のようなシアン源とのトリフラートの処理が式２Ｂの化合物を提供し，それを次に過酸化水素の存在下でヒドロキシドのアニオンにより加水分解すると，そのＲ１がアミノカルボニルである，式（Ｉ）−２の化合物を与えることができる。
式２Ｂの化合物のシアノ基はまた，本発明の他のＲ１置換基に対する前駆体である。例えば式２Ｂの化合物は第三級アミンのような塩基の存在下で，水酸化アンモニウムで処理すると式（Ｉ）−３のヒドロキシアミジノ化合物を与えることができる。
同様に，式５の化合物を信頼できる反応又は反応の系列により，そのシントンが合成同等物又はある他の構造単位に関連する官能基であるアミノシントンで処理することができる。アミノ基シントンの１例は限定はされないが，ベンゾフェノンイミンを包含する。ベンゾフェノンイミンは塩基性条件下で適当なパラジウム触媒の存在下で使用することができ，それが水酸化アンモニウムと処理すると，式３Ａの化合物を与える。アニリンを酢酸ギ酸無水物とともに調合し，次に本明細書で考察された方法を使用するＰの除去により，式（Ｉ）−４の化合物を与えることができる。ローソンの試薬を使用してカルボニル含有Ｒ１置換基をそれらの対応するチオカルボニル類似体に転化させることができる。
Ｒ１がＣ６−１０アリールアミノである化合物の調製は，Ｃ６−１０ アリールアミン及び，炭酸セシウムのような無機塩基との式２Ａの化合物のパラジウム触媒アミン化を使用して実施することができる。
式３Ａのアニリンを，チオシアン酸カリウムのような適当な試薬との反応により，式（Ｉ）−５の対応するアミノチアゾールに転化させることができる。
そのＲ１がカルボキサミドである本発明の化合物の調製はスキーム５に示される。工程５．１において，−Ｙ−架橋は，そのＸ２がフルオロ，クロロ，ブロモ，ヨード等である適当な離脱基Ｘ２の求核性芳香族置換により，化合物５Ａ（ここでＸ１ブロモ又はクロロ置換基である）及び５Ｂから構成することができる。このようにして得た中間体５Ｃは酸素又は硫黄のリンカー，−Ｙ−により結合される２個の官能化ベンゼン環よりなる。片方のベンゼン環は，リンカー−Ｙ−に対してオルソに配置された，ニトリル又はカルボン酸のようなカルボキサミドの前駆体を担持しなければならず，他方のベンゼン環は，後にカルボキサミドに転化されることができる，−ＹＨにオルソに配置された臭素（本明細書ではＸ１として表す）のようなハロゲンを担持しなければならない。次に式５Ｄの化合物を，アルカリ金属水酸化物の存在下にある間に，式５Ｃの化合物のニトリルの加水分解により得る（工程５．２）。
タイプ５Ｄの化合物のタイプ５Ｅの化合物への転化は例えば，ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ−トリフルオロ酢酸無水物又はポリリン酸を使用して，工程１．３に前記のように実施することができる。あるいはまた，環化を，例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルとの酸塩化物への式５Ｄの化合物の酸官能基の転化，続く塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下でのフリーデルクラフト閉環により実施することができる。
工程５．３を実施するためには，ハロゲンＸ１を，そのＲａ及びＲｂがそれぞれ水素又はＣ１−ａアルカニルであるカルボキサミドに転化させる。ハロゲンＸ１は一酸化炭素，脂肪族アルコール，トリアルカニルアミン，及び，ビス（トリフェニルホスリンフィン）パラジウム（Ｉ）二塩化物のようなパラジウム触媒を使用するアルコキシカルボニル化により，エステルに転化させることができる。続いて，このように得たエステルをカルボン酸に加水分解して，アンモニア，第一級アミン又は第二級アミンと結合させて，それぞれ第一級，第二級又は第三級アミドを形成することができる。あるいはまた，カルボン酸のアミドへの転化は，塩化チオニル，塩化オキサリル，等を使用して酸塩化物により実施し，続いてアルカリ金属ヒドロキシドの存在下でアンモニア又はアミンを使用するショッテン−バウマン反応により実施することができる。あるいはまた，エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用により直接アミドに転化させることができる。最後に，ハロゲンＸ１をシアノ基で置換し，それを次に，対応するアミド又は酸に加水分解することができる。
式（Ｉ）−５の化合物への式５Ｆの化合物の転化は，スキーム１に記載の工程１．４，１．６及び１．７を実施することにより達成することができる。
そのＲ１がＣ６−１０アリールアミノ又はピリジニリウアミノである本発明の化合物の調製はスキーム６（Ｒ１ＡはＣ６−１０アリール又はピリジニルである）に示される。工程６．１において，−Ｙ−架橋は本明細書で前記に定義された適当な離脱基Ｘ２の求核性芳香族置換により化合物６Ａ及び６Ｂから構成することができる。このようにして得た中間体６Ｃは，酸素又は硫黄のリンカー−Ｙ-により結合される２個の官能化ベンゼン環よりなる。一方のベンゼン環はリンカー−Ｙ−に対してオルソに配置されたニトロ基のようなアミンの前駆体，及び，これもリンカー−Ｙ−に対してオルソに配置されたカルボン酸又はニトリルのような同等物を担持しなければならない。
式６Ｃの化合物の式６Ｄの化合物への転化は例えばＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ−トリフルオロ酢酸無水物又はポリリン酸を使用して，工程１．３に前記のように実施することができる。あるいはまた，環化は例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルによる式６Ｃの化合物の酸官能基の酸塩化物への転化，続く塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下でのフリーデルクラフト閉環により実施することができる。
式６Ｄの化合物の式６Ｅの化合物への転化は，パラジウム金属の存在下での標準的水素化条件を使用して，ニトロ基の対応するアミンへの触媒還元により実施することができる。Ｒ１Ａ置換基の導入は，Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のような適当な触媒，Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ等のような適当なリガンド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で，アリールハロゲン化物又はピリジニルハロゲン化物との遷移金属−媒介カップリング反応により実施することができる。
式６Ｆの化合物の式（Ｉ）−６の化合物への転化は，スキーム１に記載の工程１．４，１．６及び１．７を実施することにより達成することができる。
キラルである式（Ｉ）の化合物は，工程１．４から１．７に従ってキラル固定相上クロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマーに分離することができる。あるいはまた，本発明の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化させ，そして
分別結晶化によりそれらのエナンチオマーに分割することができる。
分別結晶化によりそれらのエナンチオマーに分割することができる。
一般に，各処理工程のそれぞれの生成物は次の工程における出発物質としてのその使用の前に反応混合物の他の成分から分離し，そして精製にかけることが好ましい。分離法は典型的には，蒸発，抽出，沈殿及び濾過を包含する。精製法は典型的には，カラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２１），薄層クロマトグラフィー，結晶化及び蒸留を包含する。最終生成物，中間体及び出発物質の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ），質量分析（ＭＳ），円偏光二色性（ＣＤ）及び液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を包含する分光学的，分光分析的及び分析的方法により確認される。本発明の化合物の調製における説明中で，エチルエーテル，テトラヒドロフラン及びジオキサンはエーテル溶媒の一般的な例であり，ベンゼン，トルエン，ヘキサン及びヘプタンは典型的な炭化水素溶媒であり，ジクロロメタン及びジクロロエタンは代表的なハロゲン化炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には，当業者に知られた方法により遊離塩基を得ることができる。生成物が酸付加塩として単離される場合には，その塩は１種又は複数の酸の同等物を含有するかも知れない。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。ＣＤスペクトルはＪａｓｃｏ Ｊ−７１０分光偏光計上で作成された。特定の条件は下記である：セルの長さ：０．１ｃｍ；濃度：０．２３８Ｍ メタノール中）；温度：２５℃；Ｃｈ２−モード：ＨＴ 電圧；範囲３５０−２００ｎｍ；バンド：１．０ｎｍ；感度：２０ ｍｄｅｇ；解像度：０．２ｎｍ；応答：２秒；速度：１００ｎｍ／分；アキュムレーション：２スキャン。
本発明の代表的な化合物は前記の一般的合成法に従って合成することができ，下記のスキーム中に更に具体的に示される。スキームは説明図であるので，本発明は示される化学反応及び条件により限定されると解釈してはならない。スキーム中で使用される種々の出発物質の調製は当業者の技術範囲内に十分に入る。
略語
ＣＤ ＝円偏光二色性
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ ＝ジフェニルホスフィノフェロセン
ｈ／ｈｒ ＝１時間又は数時間
Ｍｅ ＝メチル
ｍｉｎ ＝１分又は数分
ＰＰＡ ＝ポリリン酸
ｔ−Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
略語
ＣＤ ＝円偏光二色性
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ ＝ジフェニルホスフィノフェロセン
ｈ／ｈｒ ＝１時間又は数時間
Ｍｅ ＝メチル
ｍｉｎ ＝１分又は数分
ＰＰＡ ＝ポリリン酸
ｔ−Ｂｏｃ ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
［実施例］
実施例Ａ
実施例Ａ
方法１
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸，１ａ
テトラキス（アセトニトリル）銅（I）ヘキサフルオロホスフェート（４．６２ｇ，１２．４ミリモル），炭酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル），２−ブロモ安息香酸（１０ｇ，４９．７ミリモル）及び２−メトキシフェノール（６．１７ｇ，４９．７ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中に合わせ，そして混合物を１５時間還流加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し，そして有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると１６．８ｇの化合物１ａを生成した。残渣を更に精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２４３．１．
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸，１ａ
テトラキス（アセトニトリル）銅（I）ヘキサフルオロホスフェート（４．６２ｇ，１２．４ミリモル），炭酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル），２−ブロモ安息香酸（１０ｇ，４９．７ミリモル）及び２−メトキシフェノール（６．１７ｇ，４９．７ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中に合わせ，そして混合物を１５時間還流加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し，そして有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると１６．８ｇの化合物１ａを生成した。残渣を更に精製せずに使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２４３．１．
方法２
４−メトキシ−キサンテン−９−オン，２ａ
０℃の２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸（１６．８ｇ，６８．８ミリモル）の懸濁液（１００ｍＬの塩化メチレン中）に無水トリフルオロ酢酸（１２．７ｍＬ，８９．４ミリモル）を滴下し，そして反応物を０℃で３０分間撹拌した。その時点で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．２９ｍＬ，１０．３ミリモル）を滴下した。反応物を室温で１晩撹拌し，Ｈ２Ｏ中に注入し，生理食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，濃縮すると１２．４ｇ（５４．８ミリモル）の化合物２ａを与えた。
４−メトキシ−キサンテン−９−オン，２ａ
０℃の２−（２−メトキシ−フェノキシ）−安息香酸（１６．８ｇ，６８．８ミリモル）の懸濁液（１００ｍＬの塩化メチレン中）に無水トリフルオロ酢酸（１２．７ｍＬ，８９．４ミリモル）を滴下し，そして反応物を０℃で３０分間撹拌した。その時点で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．２９ｍＬ，１０．３ミリモル）を滴下した。反応物を室温で１晩撹拌し，Ｈ２Ｏ中に注入し，生理食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，濃縮すると１２．４ｇ（５４．８ミリモル）の化合物２ａを与えた。
方法３
４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン，３ａ
０℃の４−メトキシ−キサンテン−９−オン（１２ｇ，５３ミリモル）の溶液（１００ｍＬの塩化メチレン中）に，塩化メチレン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（１６０ｍＬ，１６０ミリモル）を添加し，混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）中に緩徐に注入した。反応物を減圧下濃縮し，生成された残渣を１Ｎ ＨＣｌと塩化メチレン間で分配した。有機相を分離し，ＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると，更に精製せずに７．５ｇの化合物３ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２４３．１．
４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン，３ａ
０℃の４−メトキシ−キサンテン−９−オン（１２ｇ，５３ミリモル）の溶液（１００ｍＬの塩化メチレン中）に，塩化メチレン中１Ｍの三臭化ホウ素溶液（１６０ｍＬ，１６０ミリモル）を添加し，混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ）中に緩徐に注入した。反応物を減圧下濃縮し，生成された残渣を１Ｎ ＨＣｌと塩化メチレン間で分配した。有機相を分離し，ＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると，更に精製せずに７．５ｇの化合物３ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２４３．１．
方法４
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，４ａ
５℃のアルゴン下の亜鉛金属粉（１６．９ｇ，２５９ミリモル）の懸濁液（１５０ｍＬのＴＨＦ中）を四塩化チタン（ＩＶ）（１４．３ｍＬ，１３０ミリモル）で滴下処理した。反応物を２時間還流した。加熱を外し，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン（６．９２ｇ，４６ミリモル）及びＮ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノン（７．１８ｇ，３２．５ミリモル）を添加した。反応物を更に２時間還流した。反応物を冷却し，濾過し，蒸発させた。残渣をクロロホルム：酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌ 間に分配した。有機相を分離し，乾燥し，ＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると１３．２２ｇの化合物４ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．０（ＭＨ＋）
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，４ａ
５℃のアルゴン下の亜鉛金属粉（１６．９ｇ，２５９ミリモル）の懸濁液（１５０ｍＬのＴＨＦ中）を四塩化チタン（ＩＶ）（１４．３ｍＬ，１３０ミリモル）で滴下処理した。反応物を２時間還流した。加熱を外し，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン（６．９２ｇ，４６ミリモル）及びＮ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノン（７．１８ｇ，３２．５ミリモル）を添加した。反応物を更に２時間還流した。反応物を冷却し，濾過し，蒸発させた。残渣をクロロホルム：酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌ 間に分配した。有機相を分離し，乾燥し，ＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させると１３．２２ｇの化合物４ａを与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．０（ＭＨ＋）
方法５
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物２
炭酸カリウム（７．２１ｇ，５２ミリモル）を化合物４ａ（７．２７ｇ，１８ミリモル）の溶液（６０ｍＬのメタノール中）に添加し，反応物を１晩撹拌した。反応物を濾過し，次にイオン交換樹脂（１００ｇ，ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２１０）を添加し，反応物を１時間撹拌した。樹脂を濾取し，水（５０ｍＬ），次にメタノール（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次に樹脂をメタノール中アンモニア（２Ｍ，５００ｍＬ）で１時間処理し，次に再度濾取した。濾液を減圧下濃縮すると化合物２（２．１ｇ）を与えた。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物２
炭酸カリウム（７．２１ｇ，５２ミリモル）を化合物４ａ（７．２７ｇ，１８ミリモル）の溶液（６０ｍＬのメタノール中）に添加し，反応物を１晩撹拌した。反応物を濾過し，次にイオン交換樹脂（１００ｇ，ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２１０）を添加し，反応物を１時間撹拌した。樹脂を濾取し，水（５０ｍＬ），次にメタノール（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次に樹脂をメタノール中アンモニア（２Ｍ，５００ｍＬ）で１時間処理し，次に再度濾取した。濾液を減圧下濃縮すると化合物２（２．１ｇ）を与えた。
方法６
９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物２５
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ，０．２３ミリモル），３−フルアルデヒド（０．０２５ｇ，０．２６ミリモル），トリエチルアミン（０．０３６ｇ，０．３５ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．０６５ｇ，０．３０ミリモル）の一部をＴＨＦ（４ｍＬ）中で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をメタノール（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ上に注入した。適当な画分を凍結乾燥すると９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール（０．０４６ｇ，０．１１ミリモル，５０％収率，ＭＨ＋ ３８６．１７）を与えた。
９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物２５
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ，０．２３ミリモル），３−フルアルデヒド（０．０２５ｇ，０．２６ミリモル），トリエチルアミン（０．０３６ｇ，０．３５ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．０６５ｇ，０．３０ミリモル）の一部をＴＨＦ（４ｍＬ）中で１晩撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をメタノール（３ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を分取逆相ＨＰＬＣ上に注入した。適当な画分を凍結乾燥すると９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール（０．０４６ｇ，０．１１ミリモル，５０％収率，ＭＨ＋ ３８６．１７）を与えた。
実施例Ｂ
方法７
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステル，１ｂ
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンを塩化メチレン（０．１Ｍ〜２ Ｍの溶液）に溶解し，０℃に冷却し，そして無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜２当量）を滴下することができる。溶液を０℃〜室温で１〜５時間撹拌することができる。水で処理後，硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上の乾燥及び溶媒の蒸発後，化合物１ｂを得ることができる。
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステル，１ｂ
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンを塩化メチレン（０．１Ｍ〜２ Ｍの溶液）に溶解し，０℃に冷却し，そして無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜２当量）を滴下することができる。溶液を０℃〜室温で１〜５時間撹拌することができる。水で処理後，硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上の乾燥及び溶媒の蒸発後，化合物１ｂを得ることができる。
方法８
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリル，２ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（ジメチルホルムアミドのような脱酸素化溶媒中）（０．５〜２ Ｍ溶液）を，触媒量の，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量）及びシアン化亜鉛（１．５〜３当量）のようなシアン源で処理することができる。混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃〜１５０℃で１〜５時間加熱することができる。冷却後，混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機相を分離し，硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣を有機溶媒の混合物を使用するシリカゲル上で又は逆相クロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｂを生成することができる。
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリル，２ｂ
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（ジメチルホルムアミドのような脱酸素化溶媒中）（０．５〜２ Ｍ溶液）を，触媒量の，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量）及びシアン化亜鉛（１．５〜３当量）のようなシアン源で処理することができる。混合物をアルゴン雰囲気下で１００℃〜１５０℃で１〜５時間加熱することができる。冷却後，混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機相を分離し，硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣を有機溶媒の混合物を使用するシリカゲル上で又は逆相クロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｂを生成することができる。
方法９
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物３
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリルをメタノールのようなアルコール性溶媒に溶解し（０．０５〜１ Ｍ），濃水酸化カリウム溶液（２０〜３０％）及び触媒量（２〜５滴）の過酸化水素溶液で処理することができる。混合物を１〜６時間還流加熱することができる。冷却後，溶液を酢酸エチルのような有機溶媒で抽出することができる。有機相を炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物３を生成することができる。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物３
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリルをメタノールのようなアルコール性溶媒に溶解し（０．０５〜１ Ｍ），濃水酸化カリウム溶液（２０〜３０％）及び触媒量（２〜５滴）の過酸化水素溶液で処理することができる。混合物を１〜６時間還流加熱することができる。冷却後，溶液を酢酸エチルのような有機溶媒で抽出することができる。有機相を炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物３を生成することができる。
９−（８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，３ｂ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，そして３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換すると，化合物３ｂを得ることができる。
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，そして３−フルアルデヒドに対して２−ピリジルカルボキシアルデヒドを置換すると，化合物３ｂを得ることができる。
実施例Ｃ
方法１０
１−｛３−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−キサンテン−９−イリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン，１ｃ
ＴＨＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（０．１〜１Ｍ溶液）を，アルゴン雰囲気下で触媒量の酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒（０．０１〜０．０５当量），ＢＩＮＡＰ（０．０１〜０．０５当量），ベンゾフェノンイミン（１．０５〜１．５当量）及び炭酸セシウム（１
．２〜２当量）で処理することができる。混合物を１０〜２４時間の期間中，還流加熱することができる。蒸発により溶媒を除去後，残渣を塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中に取り込み，溶液を水で洗浄し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，濃縮することができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｃを生成することができる。
１−｛３−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−キサンテン−９−イリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン，１ｃ
ＴＨＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（０．１〜１Ｍ溶液）を，アルゴン雰囲気下で触媒量の酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒（０．０１〜０．０５当量），ＢＩＮＡＰ（０．０１〜０．０５当量），ベンゾフェノンイミン（１．０５〜１．５当量）及び炭酸セシウム（１
．２〜２当量）で処理することができる。混合物を１０〜２４時間の期間中，還流加熱することができる。蒸発により溶媒を除去後，残渣を塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中に取り込み，溶液を水で洗浄し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，濃縮することができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｃを生成することができる。
方法１１
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，２ｃ
１−｛３−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−キサンテン−９−イリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノンのメタノール中溶液（０．１〜１Ｍ溶液）を，酢酸ナトリウム（２〜４当量）及びヒドロキシルアミン塩酸（１〜３当量）で処理し，室温でで１〜４日間撹拌することができる。水酸化ナトリウムを添加して溶液を塩基性にし，溶液を室温で１〜５時間撹拌することができる。塩化メチレン及び水を添加し，有機層を分離することができる。炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上での乾燥，濾過及び蒸発後，残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｃを生成することができる。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，２ｃ
１−｛３−［４−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−キサンテン−９−イリデン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノンのメタノール中溶液（０．１〜１Ｍ溶液）を，酢酸ナトリウム（２〜４当量）及びヒドロキシルアミン塩酸（１〜３当量）で処理し，室温でで１〜４日間撹拌することができる。水酸化ナトリウムを添加して溶液を塩基性にし，溶液を室温で１〜５時間撹拌することができる。塩化メチレン及び水を添加し，有機層を分離することができる。炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上での乾燥，濾過及び蒸発後，残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｃを生成することができる。
方法１２
９−（８−ベンジルｌ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，３ｃ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，そして３−フルアルデヒドに対してベンズアルデヒドを置換すると，化合物３ｃを得ることができる。
９−（８−ベンジルｌ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，３ｃ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，そして３−フルアルデヒドに対してベンズアルデヒドを置換すると，化合物３ｃを得ることができる。
方法１３
Ｎ−［９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ホルムアミド，４ｃ
等モル量の無水酢酸及びギ酸を０℃で合わせ，５０−６０℃に２時間加熱すると酢酸ギ酸無水物を生成することができる。混合物を０℃以下に冷却し，９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミンを添加することができる。０℃で１５分〜２時間の撹拌後，混合物を蒸発させると化合物４ｃを生成することができる。
Ｎ−［９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ホルムアミド，４ｃ
等モル量の無水酢酸及びギ酸を０℃で合わせ，５０−６０℃に２時間加熱すると酢酸ギ酸無水物を生成することができる。混合物を０℃以下に冷却し，９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミンを添加することができる。０℃で１５分〜２時間の撹拌後，混合物を蒸発させると化合物４ｃを生成することができる。
実施例Ｄ
方法１４
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フェニルアミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，１ｄ
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（トルエン中）（０．１〜２Ｍ溶液）をアルゴン雰囲気下で触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量），ＤＰＰＦ（０．１〜０．３当量），アニリン（２〜５当量），ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２〜２当量）で処理することができる。混合物を８０℃で１〜１０時間の間加熱することができる。濾過及び蒸発による溶媒の除去後，残渣を塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中に取り込み，溶液を水で洗浄し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，濃縮することができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｄを生成することができる。
［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，２ｄ
方法５に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フェニルアミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンを置換すると，化合物２ｄを得ることができる。
［９−（８−フラン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，３ｄ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると，化合物３ｄを得ることができる。
２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フェニルアミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，１ｄ
トリフルオロメタンスルホン酸９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（トルエン中）（０．１〜２Ｍ溶液）をアルゴン雰囲気下で触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量），ＤＰＰＦ（０．１〜０．３当量），アニリン（２〜５当量），ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２〜２当量）で処理することができる。混合物を８０℃で１〜１０時間の間加熱することができる。濾過及び蒸発による溶媒の除去後，残渣を塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中に取り込み，溶液を水で洗浄し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，濃縮することができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｄを生成することができる。
［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，２ｄ
方法５に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−フェニルアミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンを置換すると，化合物２ｄを得ることができる。
［９−（８−フラン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，３ｄ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−フェニルアミン，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると，化合物３ｄを得ることができる。
実施例Ｅ
方法１５
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，１ｅ
トリフルオロメタンスルホン酸 ９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（脱酸素化ＤＭＳＯ中）（０．１〜１ Ｍ溶液）を触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量），ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．０１〜０．１当量），メタノール（１００〜１０００当量），トリエチルアミン（１．１〜２当量）で処理し，溶液中に５分間ＣＯガス流を通気することによりＣＯでパージすることができる。混合物を８０℃で１〜１０時間加熱することができる。冷却後，混合物を当量の水と酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機層を分離し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｅを生成することができる。
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，１ｅ
トリフルオロメタンスルホン酸 ９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルエステルの溶液（脱酸素化ＤＭＳＯ中）（０．１〜１ Ｍ溶液）を触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒（０．０１〜０．１当量），ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（０．０１〜０．１当量），メタノール（１００〜１０００当量），トリエチルアミン（１．１〜２当量）で処理し，溶液中に５分間ＣＯガス流を通気することによりＣＯでパージすることができる。混合物を８０℃で１〜１０時間加熱することができる。冷却後，混合物を当量の水と酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機層を分離し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｅを生成することができる。
方法１６
［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−メタノール，２ｅ
−７８℃における９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステルの溶液（塩化メチレン中）（０．００１〜１ Ｍ溶液）をジイソブチルアルミニウム水素化物（シクロヘキサン中１Ｍ；２〜１０当量）で処理し，混合物を０℃まで放置して緩徐に暖めることができる。その温度で１〜５時間撹拌後，ロシェルの塩の水溶液を添加することができる。混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し，有機層を炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥することができる。濾過及び蒸発後，残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｅを生成することができる。
［９−（８−フラン−２−イルメチル−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−メタノール，３ｅ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９
Ｈ−キサンテン−４−オールに対して［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルメチル］−メタノール，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると，化合物３ｅを得ることができる。
［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−メタノール，２ｅ
−７８℃における９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステルの溶液（塩化メチレン中）（０．００１〜１ Ｍ溶液）をジイソブチルアルミニウム水素化物（シクロヘキサン中１Ｍ；２〜１０当量）で処理し，混合物を０℃まで放置して緩徐に暖めることができる。その温度で１〜５時間撹拌後，ロシェルの塩の水溶液を添加することができる。混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し，有機層を炭酸カリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥することができる。濾過及び蒸発後，残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物２ｅを生成することができる。
［９−（８−フラン−２−イルメチル−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−メタノール，３ｅ
方法６に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９
Ｈ−キサンテン−４−オールに対して［９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルメチル］−メタノール，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると，化合物３ｅを得ることができる。
実施例Ｆ
方法１７
Ｎ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，１ｆ
９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリルの溶液（エタノール中）（０．１〜２Ｍ溶液）をヒドロキシルアミン塩酸（１〜２当量）及びトリエチルアミン（２〜３当量）で処理し，１〜１０時間還流加熱することができる。冷却後，混合物を減圧下蒸発し，残渣を当量の水と，酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機層を分離し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｆを生成することができる。
Ｎ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，１ｆ
９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボニトリルの溶液（エタノール中）（０．１〜２Ｍ溶液）をヒドロキシルアミン塩酸（１〜２当量）及びトリエチルアミン（２〜３当量）で処理し，１〜１０時間還流加熱することができる。冷却後，混合物を減圧下蒸発し，残渣を当量の水と，酢酸エチルのような有機溶媒間で分配することができる。有機層を分離し，硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｆを生成することができる。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，２ｆ
方法５に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対してＮ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジンを置換すると化合物２ｆを得ることができる。
方法５に従い，９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対してＮ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジンを置換すると化合物２ｆを得ることができる。
９−（８−フラン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，３ｆ
方法６に従い，９−（８−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると化合物３ｆを得ることができる。
方法６に従い，９−（８−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−オールに対して９−（８−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，そして３−フルアルデヒドに対して２−フルアルデヒドを置換すると化合物３ｆを得ることができる。
実施例Ｇ
方法１８
Ｎ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，１ｇ
Ｎ−ヒドロキシ−９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，１ｇ
９−（８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミドの溶液（トルエン中）（０．０５〜１Ｍ溶液）にローソンの試薬（１．２〜２当量）を添加し，混合物をマイクロウエーブオーブン中で５〜２０分間照射することができる。有機溶媒を冷却混合物に添加し，溶液を等量の水で洗浄することができる。有機層を分離し，硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｇを生成することができる。
実施例Ｈ
方法１９
６−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６Ｈ−１１−オキサ−３−チア−１−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−２−イルアミン，１ｈ
９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミンの溶液（氷酢酸中）（０．１〜１Ｍ溶液）にチオシアン酸カリウム（２当量）を添加することができる。臭素（１当量）の溶液（氷酢酸中）（０．５〜２ Ｍ溶液）を緩徐に添加し，生成される混合物を室温で１〜４時間撹拌することができる。溶液を水酸化ナトリウム溶液（５〜２０％）で塩基性にし，酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出することができる。有機層を分離し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｈを生成することができる。
６−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−６Ｈ−１１−オキサ−３−チア−１−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−２−イルアミン，１ｈ
９−（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミンの溶液（氷酢酸中）（０．１〜１Ｍ溶液）にチオシアン酸カリウム（２当量）を添加することができる。臭素（１当量）の溶液（氷酢酸中）（０．５〜２ Ｍ溶液）を緩徐に添加し，生成される混合物を室温で１〜４時間撹拌することができる。溶液を水酸化ナトリウム溶液（５〜２０％）で塩基性にし，酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出することができる。有機層を分離し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させることができる。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると化合物１ｈを生成することができる。
実施例Ｉ
本明細書の表１のエナンチオマー５及び６はラセミ物質のキラル分離により得られた。キラル分離は，溶離剤としてヘプタン／メタノール／エタノール（８０／１０／１０）のアイソクラチック混合物を使用して，分取Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤカラム（アミローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート，２０μｍのシリカゲル上にコート；５００グラム５ｃｍＩＤ；４１ｃｍ長さ）上で実施された。検体を２２０ｎｍ．の波長を使用してモニターした。化合物８及び９をそれぞれ，化合物５及び６，の脱保護により得た。
本明細書の表１のエナンチオマー５及び６はラセミ物質のキラル分離により得られた。キラル分離は，溶離剤としてヘプタン／メタノール／エタノール（８０／１０／１０）のアイソクラチック混合物を使用して，分取Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）ＡＤカラム（アミローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート，２０μｍのシリカゲル上にコート；５００グラム５ｃｍＩＤ；４１ｃｍ長さ）上で実施された。検体を２２０ｎｍ．の波長を使用してモニターした。化合物８及び９をそれぞれ，化合物５及び６，の脱保護により得た。
実施例Ｊ
方法２０
２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル，１ｊ
２−ブロモフェノール（６．０ｍＬ，５１．７ミリモル）の溶液（８０ｍＬのＤＭＦ中）に炭酸カリウム（７．１６ｇ，５１．７ミリモル）を添加し，混合物を室温で１０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（５．６２ｍＬ，８２．６ミリモル）を添加し，混合物を１００℃に４０時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，氷上に注入し，濾過し，水で洗浄し，乾燥すると１３．０ｇ（９１．７％）の主題化合物２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル１ｊを生成した。
２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル，１ｊ
２−ブロモフェノール（６．０ｍＬ，５１．７ミリモル）の溶液（８０ｍＬのＤＭＦ中）に炭酸カリウム（７．１６ｇ，５１．７ミリモル）を添加し，混合物を室温で１０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（５．６２ｍＬ，８２．６ミリモル）を添加し，混合物を１００℃に４０時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，氷上に注入し，濾過し，水で洗浄し，乾燥すると１３．０ｇ（９１．７％）の主題化合物２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル１ｊを生成した。
方法２１
２−（２−ブロモフェノキシ）−安息香酸，２ｊ
化合物２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル１ｊ（１２．８ｇ，４６．７ミ
リモル）の溶液（１５０ｍＬのエタノール中）に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加しそして混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，蒸発させた。残渣を水で希釈し，混合物が酸性になるまで濃塩酸を滴下した。固体を濾過分離し，水で洗浄し，乾燥すると１２．８ｇ（９３．５％）の主題化合物２ｊを生成した。
２−（２−ブロモフェノキシ）−安息香酸，２ｊ
化合物２−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル１ｊ（１２．８ｇ，４６．７ミ
リモル）の溶液（１５０ｍＬのエタノール中）に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を添加しそして混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，蒸発させた。残渣を水で希釈し，混合物が酸性になるまで濃塩酸を滴下した。固体を濾過分離し，水で洗浄し，乾燥すると１２．８ｇ（９３．５％）の主題化合物２ｊを生成した。
方法２２
４−ブロモ−キサンテン−９−オン，３ｊ
２−（２−ブロモフェノキシ）−安息香酸２ｊ（１１．８ｇ，４０．３ミリモル）の溶液（２００ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸無水物（６．３ｍＬ，４４．６ミリモル）を添加し，混合物を室温で３０分間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテル（０．５１ｍＬ，４．０３ミリモル）を添加し，混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し，激しく撹拌しながら３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し，水と生理食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを使用して，残渣をシリカゲル上で精製した。所望の画分を回収し，蒸発させると１０．１８ｇ（９１．８％）の主題化合物３ｊを生成した。
４−ブロモ−キサンテン−９−オン，３ｊ
２−（２−ブロモフェノキシ）−安息香酸２ｊ（１１．８ｇ，４０．３ミリモル）の溶液（２００ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸無水物（６．３ｍＬ，４４．６ミリモル）を添加し，混合物を室温で３０分間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテル（０．５１ｍＬ，４．０３ミリモル）を添加し，混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し，激しく撹拌しながら３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し，水と生理食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを使用して，残渣をシリカゲル上で精製した。所望の画分を回収し，蒸発させると１０．１８ｇ（９１．８％）の主題化合物３ｊを生成した。
方法２３
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，４ｊ
４−ブロモ−キサンテン−９−オン３ｊ（１０ｇ，３６．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ミリモル）の溶液（８０ｍＬのジメチルホルムアミド及び９４０ｍＬのメタノール混合物中）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３ｇ，３ミリモル）を添加し，一酸化炭素を散布した（ｓｐａｒｇｅｄ）。混合物を８０℃で２日間加熱し，水中に注入し，固体を濾取した。固体を水で洗浄し，空気乾燥し，ジクロロメタン中に溶解した。溶液を濾過し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤の勾配：ジクロロメタン中０．２％〜３％メタノール）により精製すると８．０ｇ（８６．６％）の主題化合物４ｊを生成した。
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，４ｊ
４−ブロモ−キサンテン−９−オン３ｊ（１０ｇ，３６．３５ミリモル）及びトリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ミリモル）の溶液（８０ｍＬのジメチルホルムアミド及び９４０ｍＬのメタノール混合物中）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（３ｇ，３ミリモル）を添加し，一酸化炭素を散布した（ｓｐａｒｇｅｄ）。混合物を８０℃で２日間加熱し，水中に注入し，固体を濾取した。固体を水で洗浄し，空気乾燥し，ジクロロメタン中に溶解した。溶液を濾過し，硫酸マグネシウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤の勾配：ジクロロメタン中０．２％〜３％メタノール）により精製すると８．０ｇ（８６．６％）の主題化合物４ｊを生成した。
方法２４
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸，５ｊ
９オキソン−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル４ｊ（２．０ｇ，７．８７ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのメタノール中）に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．２ｍＬ）を添加し，混合物を２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ，残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し，濃塩酸で酸性化すると沈殿物が形成された。固体を濾過分離し，水で洗浄し，空気乾燥すると１．９ｇ（定量．）の主題化合物５ｊを生成した。
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸，５ｊ
９オキソン−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル４ｊ（２．０ｇ，７．８７ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのメタノール中）に３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．２ｍＬ）を添加し，混合物を２時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ，残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を濾過し，濃塩酸で酸性化すると沈殿物が形成された。固体を濾過分離し，水で洗浄し，空気乾燥すると１．９ｇ（定量．）の主題化合物５ｊを生成した。
方法２５
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，６ｊ
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊ（１．８４ｇ，７．６６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのジメチルホルムアミド中）にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．７４ミリモル，９．９６ミリモル）及びＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９ｇ，７．６６ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し，水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し，氷上に注入し，固体を濾取した。固体を水で洗浄し，空気乾燥すると１．７８ｇ（９７．２％）の主題化合物６ｊを生成した。
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，６ｊ
９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊ（１．８４ｇ，７．６６ミリモル）の溶液（２０ｍＬのジメチルホルムアミド中）にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１．７４ミリモル，９．９６ミリモル）及びＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９ｇ，７．６６ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し，水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間撹拌し，氷上に注入し，固体を濾取した。固体を水で洗浄し，空気乾燥すると１．７８ｇ（９７．２％）の主題化合物６ｊを生成した。
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，７ｊ
方法４に記載の方法の翻案を使用して，化合物３ａに対して化合物６ｊを置換すると主題化合物７ｊを得た。
クト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，７ｊ
方法４に記載の方法の翻案を使用して，化合物３ａに対して化合物６ｊを置換すると主題化合物７ｊを得た。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物３
方法５に記載の方法の翻案を使用して，化合物４ａに対して化合物７ｊを置換すると，主題化合物３をＴＦＡ塩として得た。
方法５に記載の方法の翻案を使用して，化合物４ａに対して化合物７ｊを置換すると，主題化合物３をＴＦＡ塩として得た。
９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物４
方法６に記載の方法の翻案を使用し，化合物２のトリフルオロ酢酸塩に対して９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミドを置換するとＴＦＡ塩として主題化合物４を得た。
方法６に記載の方法の翻案を使用し，化合物２のトリフルオロ酢酸塩に対して９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミドを置換するとＴＦＡ塩として主題化合物４を得た。
方法２６
（＋）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド（化合物３６）及び
（−）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド（化合物３８）
本明細書の表１中の化合物７ｆの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物３６及び３８）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロンの材料，５ｘ４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析作業のために同一のカラム材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び同一の溶媒を，しかし８０／１０／１０の割合で使用した。
（＋）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド（化合物３６）及び
（−）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド（化合物３８）
本明細書の表１中の化合物７ｆの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物３６及び３８）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロンの材料，５ｘ４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析作業のために同一のカラム材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び同一の溶媒を，しかし８０／１０／１０の割合で使用した。
エナンチオマー（Ａ）：−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物３７
方法５に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対して（＋）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド ３６を置換すると，ＴＦＡ塩として主題化合物３７を得た。
方法５に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対して（＋）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド ３６を置換すると，ＴＦＡ塩として主題化合物３７を得た。
エナンチオマー（Ｂ）：９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物３９
方法５に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａ，に対して（−）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，３８を置換すると，ＴＦＡ塩として主題化合物３９を得た。
方法５に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａ，に対して（−）−９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸アミド，３８を置換すると，ＴＦＡ塩として主題化合物３９を得た。
実施例Ｋ
３−ニトロ−２−フェノキシ−安息香酸，１ｋ
方法１に記載の方法の翻案を使用し，２−ブロモ安息香酸に対して２−クロロ−３−ニトロ安息香酸，そして２−メトキシフェノールに対してフェノールを置換すると主題化合物１ｋを得た。
方法１に記載の方法の翻案を使用し，２−ブロモ安息香酸に対して２−クロロ−３−ニトロ安息香酸，そして２−メトキシフェノールに対してフェノールを置換すると主題化合物１ｋを得た。
方法２７
４−ニトロキサンテン−９−オン，２ｋ
３−ニトロ−２−フェノキシ−安息香酸１ｋ（７．１ｇ，２７．４ミリモル）及びポリリン酸（１４０ｇ）の混合物を１２０℃に４時間加熱した。混合物を５５℃に放置冷却し，氷上に注入した。混合物を１６時間撹拌し，固体を濾取すると，５．１ｇ（７８．５％）の主題化合物４−ニトロキサンテン−９−オン２ｋを生成した。
４−ニトロキサンテン−９−オン，２ｋ
３−ニトロ−２−フェノキシ−安息香酸１ｋ（７．１ｇ，２７．４ミリモル）及びポリリン酸（１４０ｇ）の混合物を１２０℃に４時間加熱した。混合物を５５℃に放置冷却し，氷上に注入した。混合物を１６時間撹拌し，固体を濾取すると，５．１ｇ（７８．５％）の主題化合物４−ニトロキサンテン−９−オン２ｋを生成した。
方法２８
４−アミノキサンテン−９−オン，３ｋ
４−ニトロキサンテン−９−オン２ｋ（４．５ｇ，１８．７ミリモル）及び１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）の混合物（７０ｍＬのエタノール中）を１６時間水素化した（水素圧：５５ｐｓｉ）。触媒を濾去し，溶媒を蒸発させると，３．５ｇ（８９％）の主題化合物４−アミノキサンテン−９−オン３ｋ．を生成した。
１−［３−（４−アミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，４ｋ
方法４に記載の方法の翻案を使用して，化合物３ａに対して化合物３ｋを置換すると主題化合物４ｋを得た。
４−アミノキサンテン−９−オン，３ｋ
４−ニトロキサンテン−９−オン２ｋ（４．５ｇ，１８．７ミリモル）及び１０％炭素上パラジウム（２００ｍｇ）の混合物（７０ｍＬのエタノール中）を１６時間水素化した（水素圧：５５ｐｓｉ）。触媒を濾去し，溶媒を蒸発させると，３．５ｇ（８９％）の主題化合物４−アミノキサンテン−９−オン３ｋ．を生成した。
１−［３−（４−アミノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，４ｋ
方法４に記載の方法の翻案を使用して，化合物３ａに対して化合物３ｋを置換すると主題化合物４ｋを得た。
方法２９
Ｎ−｛９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イル｝−ホルムアミド，５ｋ
フラスコ中に無水酢酸（４ｍＬ）を入れ，反応物を氷浴中で冷却した。冷却時に，ギ酸（２ｍＬ）を添加し，混合物を５０℃に１５分間加熱し，次に室温に冷却した。冷却時に，生成された溶液（０．６ｍＬ）を化合物４ｋ（０．３００ｇ，６．０ミリモル）の氷浴冷却溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し，反応物を５０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し，塩化メチレンで希釈し，有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４-，上で乾燥し，濾過し，濃縮すると０．４２ｇの主題化合物５ｋを生成した。
Ｎ−｛９−［８−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］−９Ｈ−キサンテン−４−イル｝−ホルムアミド，５ｋ
フラスコ中に無水酢酸（４ｍＬ）を入れ，反応物を氷浴中で冷却した。冷却時に，ギ酸（２ｍＬ）を添加し，混合物を５０℃に１５分間加熱し，次に室温に冷却した。冷却時に，生成された溶液（０．６ｍＬ）を化合物４ｋ（０．３００ｇ，６．０ミリモル）の氷浴冷却溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に添加し，反応物を５０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し，塩化メチレンで希釈し，有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び生理食塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４-，上で乾燥し，濾過し，濃縮すると０．４２ｇの主題化合物５ｋを生成した。
方法３０
Ｎ−［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ホルムアミド，化合物４４
化合物５ｋ（０．４２ｇ，０．９８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加し，そしてＫ２ＣＯ３（１ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後，固体を真空濾取した。生成された濾液を真空濃縮した。生成された残渣に水を添加し，混合物を３０分間撹拌した。固体を真空濾取し，逆相ＨＰＬＣにより精製すると主題化合物４４（１５９ｍｇ，３７％）を生成した。
Ｎ−［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ホルムアミド，化合物４４
化合物５ｋ（０．４２ｇ，０．９８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に添加し，そしてＫ２ＣＯ３（１ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後，固体を真空濾取した。生成された濾液を真空濃縮した。生成された残渣に水を添加し，混合物を３０分間撹拌した。固体を真空濾取し，逆相ＨＰＬＣにより精製すると主題化合物４４（１５９ｍｇ，３７％）を生成した。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イルアミン，化合物４１
方法４及び５に記載の方法の翻案を使用して，方法 ４の４−ヒドロキシ−キサンテン−９オン ３ａに対して４−アミノキサンテン−９−オン ３ｋを置換すると主題化合物４１を得た。
方法４及び５に記載の方法の翻案を使用して，方法 ４の４−ヒドロキシ−キサンテン−９オン ３ａに対して４−アミノキサンテン−９−オン ３ｋを置換すると主題化合物４１を得た。
実施例Ｌ
１−［３−（４−アミノキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｌ
方法４に記載の方法の翻案を使用し，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して４−アミノキサンテン−９−オン ３ｋを置換すると主題化合物１ｌを得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用し，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して４−アミノキサンテン−９−オン ３ｋを置換すると主題化合物１ｌを得た。
方法３１
［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン，化合物６２
１−［３−（４−アミノキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｌ（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液（６ｍＬのジオキサン中）に３−ブロモピリジン（０．０５ｍＬ，０．５ミリモル），テトラヒドロフラン中 １Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ，１．２ミリモル），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１２５ミリモル）及びＸａｎｔｈｐｈｏｓ（４．５ｍｇ，０．０１２５ミリモル）を添加した。混合物をマイクロウエーブ反応容器中で１２０℃で３０分間照射した。混合物を室温に放置冷却し，水を添加し，混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると１５ｍｇ（１２％）の主題化合物６２をＴＦＡ塩として得た。
［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−ピリジン−３−イル−アミン，化合物６２
１−［３−（４−アミノキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｌ（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液（６ｍＬのジオキサン中）に３−ブロモピリジン（０．０５ｍＬ，０．５ミリモル），テトラヒドロフラン中 １Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｍＬ，１．２ミリモル），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１２５ミリモル）及びＸａｎｔｈｐｈｏｓ（４．５ｍｇ，０．０１２５ミリモル）を添加した。混合物をマイクロウエーブ反応容器中で１２０℃で３０分間照射した。混合物を室温に放置冷却し，水を添加し，混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製すると１５ｍｇ（１２％）の主題化合物６２をＴＦＡ塩として得た。
［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］フェニルアミン，化合物６４
方法３１に記載の方法の翻案を使用して，３−ブロモピリジンに対してブロモベンゼンを置換すると主題化合物６４を得た。
方法３１に記載の方法の翻案を使用して，３−ブロモピリジンに対してブロモベンゼンを置換すると主題化合物６４を得た。
［９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−イル］−（４−クロロフェニル）−アミン，化合物６１
方法３１，４及び５に記載の方法の翻案を使用し，３−ブロモピリジンに対して４−クロロブロモベンゼン，そして方法３０におけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに対して炭酸セシウムを置換すると主題化合物６１を得た。
方法３１，４及び５に記載の方法の翻案を使用し，３−ブロモピリジンに対して４−クロロブロモベンゼン，そして方法３０におけるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに対して炭酸セシウムを置換すると主題化合物６１を得た。
実施例Ｍ
９−［８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，化合物７
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル４ｊを置換すると主題化合物７を得た。
クト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル，化合物７
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルエステル４ｊを置換すると主題化合物７を得た。
方法３２
３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ｍ
化合物７（２．２ｇ，４．９６ミリモル）の溶液（２５ｍＬのジオキサン中）に ３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．５ｍＬ）を添加し，混合物を３時間還流加熱した。更なる３Ｎの水酸化ナトリウム（３．５ｍＬ）を添加し，混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，Ｂｏｃ−無水物（３．２４ｇ，１４．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し，溶媒を蒸発させ，残渣を水と酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣を更に精製せずに使用した。
３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１ｍ
化合物７（２．２ｇ，４．９６ミリモル）の溶液（２５ｍＬのジオキサン中）に ３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３．５ｍＬ）を添加し，混合物を３時間還流加熱した。更なる３Ｎの水酸化ナトリウム（３．５ｍＬ）を添加し，混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，Ｂｏｃ−無水物（３．２４ｇ，１４．９ミリモル）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し，溶媒を蒸発させ，残渣を水と酢酸エチル間で分配した。有機相を分離し，硫酸ナトリウム上で乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣を更に精製せずに使用した。
３−［４−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−キサンテン−９−イリデン］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，２ｍ
方法２５に記載の方法の翻案を使用し，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｍ，そして水酸化アンモニウムに対してＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを置換すると主題化合物２ｍを得た。
方法２５に記載の方法の翻案を使用し，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ｍ，そして水酸化アンモニウムに対してＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンを置換すると主題化合物２ｍを得た。
方法３３
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド，化合物１５
化合物２ｍを室温のトリフルオロ酢酸：水の９５：５ 混合物で処理し，混合物を凍結乾燥すると主題化合物１５をＴＦＡ塩として生成した。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド，化合物１５
化合物２ｍを室温のトリフルオロ酢酸：水の９５：５ 混合物で処理し，混合物を凍結乾燥すると主題化合物１５をＴＦＡ塩として生成した。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェネチル−アミド，化合物１４
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対して２−フェネチルアミンを置換すると主題化合物１４を得た。
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対して２−フェネチルアミンを置換すると主題化合物１４を得た。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸ジメチルアミド，化合物１１
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してジメチルアミンを置換すると主題化合物１１を得た。
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してジメチルアミンを置換すると主題化合物１１を得た。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸ベンジルアミド，化合物１３
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４
−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してジメチルアミンを置換すると主題化合物１３を得た。
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４
−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してジメチルアミンを置換すると主題化合物１３を得た。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸メチルアミド，化合物１０
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムにメチルアミンを置換すると主題化合物１０を得た。
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムにメチルアミンを置換すると主題化合物１０を得た。
９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物１２
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してアニリンを置換すると主題化合物１２を得た。
方法２５及び３３に記載の方法の翻案を使用して，９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸５ｊに対して３−（４−カルボキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２ｍ，そして方法２５における水酸化アンモニウムに対してアニリンを置換すると主題化合物１２を得た。
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物４７
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物４８
本明細書の表１中の化合物１２の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４７及び４８）を下記の分析的キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％トリエチルアミン含有１：１ アセトニトリル：エタノール混合物，に基づいて分離した。化合物４７が第１の溶出異性体であり，そして化合物４８が第２の溶出異性体である。化合物４７：（＋）楕円率 ＠ ２４６ｎｍ；化合物４８：（−）楕円率 ＠ ２４６ｎｍ．
実施例Ｎ
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物４８
本明細書の表１中の化合物１２の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４７及び４８）を下記の分析的キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％トリエチルアミン含有１：１ アセトニトリル：エタノール混合物，に基づいて分離した。化合物４７が第１の溶出異性体であり，そして化合物４８が第２の溶出異性体である。化合物４７：（＋）楕円率 ＠ ２４６ｎｍ；化合物４８：（−）楕円率 ＠ ２４６ｎｍ．
実施例Ｎ
９−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物１９
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対してトロピノンを置換すると主題化合物１９を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対してトロピノンを置換すると主題化合物１９を得た。
９−ピペリジン−４−イリデン−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物１６
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに
対してＮ−Ｂｏｃ−トロピノンを置換すると主題化合物１６を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに
対してＮ−Ｂｏｃ−トロピノンを置換すると主題化合物１６を得た。
９−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物１７
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを置換すると主題化合物１７を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを置換すると主題化合物１７を得た。
９−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物１８
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して１−メチル−ピペリジン−４−オンを置換すると主題化合物１８を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して１−メチル−ピペリジン−４−オンを置換すると主題化合物１８を得た。
９−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物２０
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを置換すると主題化合物２０を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，Ｎ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対して９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを置換すると主題化合物２０を得た。
エナンチオマー（Ａ）：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，化合物５
及び
エナンチオマー（Ｂ）：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，化合物６
本明細書の表１の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５及び６）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して，分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロンの材料；５×４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析的作業のために同一材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び同一溶媒を，しかし８０／１０／１０の割合で使用した。
及び
エナンチオマー（Ｂ）：２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン，化合物６
本明細書の表１の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａの（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５及び６）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して，分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロンの材料；５×４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析的作業のために同一材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ
ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び同一溶媒を，しかし８０／１０／１０の割合で使用した。
エナンチオマー（Ａ）：９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物８
方法５に記載の方法の翻案を使用して，ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンに対してエナンチオマー（Ａ），化合物５を置換すると主題化合物８を得た。
方法５に記載の方法の翻案を使用して，ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンに対してエナンチオマー（Ａ），化合物５を置換すると主題化合物８を得た。
エナンチオマー（Ｂ）：９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物９
方法５に記載の方法の翻案を使用して，ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンに対してエナンチオマー（Ｂ），化合物６を置換すると主題化合物９を得た。
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物４５
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物４６
本明細書の表１の９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール３２の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４５及び４６）を以下の分析てキラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物４５が第１の溶出異性体であり，化合物４６が第２の溶出異性体である。
方法５に記載の方法の翻案を使用して，ラセミ体の２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノンに対してエナンチオマー（Ｂ），化合物６を置換すると主題化合物９を得た。
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物４５
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物４６
本明細書の表１の９−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール３２の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４５及び４６）を以下の分析てキラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物４５が第１の溶出異性体であり，化合物４６が第２の溶出異性体である。
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物４９
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５０
本明細書の表１の９−（８ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール３１の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４９及び５０）を以下の分析的キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物４９が第１の溶出異性体であり，化合物５０が第２の溶出異性体である。化合物４９：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５０：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５０
本明細書の表１の９−（８ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール３１の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物４９及び５０）を以下の分析的キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物４９が第１の溶出異性体であり，化合物５０が第２の溶出異性体である。化合物４９：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５０：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５１
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５２
本明細書の表１の９−（８−メチル−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール１９の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５１及び５２）を以下の分析キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物５１が第１の溶出異性体であり，化合物５２が第２の溶出異性体である。化合物５１：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５２：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５２
本明細書の表１の９−（８−メチル−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール１９の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５１及び５２）を以下の分析キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物５１が第１の溶出異性体であり，化合物５２が第２の溶出異性体である。化合物５１：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５２：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５８
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−フラン３−イルメチル−−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５７
本明細書の表１の９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール２５の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物 ５７及び５８）を以下の分析キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物５７が第１の溶出異性体であり，化合物５８が第２の溶出異性体である。化合物５７：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５８：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−フラン３−イルメチル−−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５７
本明細書の表１の９−（８−フラン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール２５の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物 ５７及び５８）を以下の分析キラル分離条件：２５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有エタノールに基づいて分離した。化合物５７が第１の溶出異性体であり，化合物５８が第２の溶出異性体である。化合物５７：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５８：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物５９
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物６０
本明細書の表１の９−（８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール２１の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物 ５９及び６０）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有イソプロパノールに基づいて分離した。化合物５９が第１の溶出異性体であり，化合物６０が第２の溶出異性体である。化合物５９：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物６０：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール，化合物６０
本明細書の表１の９−（８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−オール２１の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物 ５９及び６０）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＤＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有イソプロパノールに基づいて分離した。化合物５９が第１の溶出異性体であり，化合物６０が第２の溶出異性体である。化合物５９：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物６０：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
実施例Ｐ
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物５５
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物５６
本明細書の表１の化合物１４の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５５及び５６）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有メタノールに基づいて分離した。化合物５５が第１の溶出異性体であり，化合物５６が第２の溶出異性体である。化合物５５：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５６：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物５５
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸フェニルアミド，化合物５６
本明細書の表１の化合物１４の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５５及び５６）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有メタノールに基づいて分離した。化合物５５が第１の溶出異性体であり，化合物５６が第２の溶出異性体である。化合物５５：（−）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ；化合物５６：（＋）楕円率 ＠ ２８４ｎｍ．
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸ベンジルアミド，化合物５３
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸ベンジルアミド，化合物５４
本明細書の表１の化合物１３の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５３及び５４）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有メタノールに基づいて分離した。化合物５３が第１の溶出異性体であり，化合物５４が第２の溶出異性体である。化合物５３：（−）楕円率 ＠ ２５８ｎｍ；化合物５４：（＋）楕円率 ＠ ２５８ｎｍ．
実施例Ｑ
及び
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸ベンジルアミド，化合物５４
本明細書の表１の化合物１３の（＋）及び（−）エナンチオマー（化合物５３及び５４）を以下の分析キラル分離条件：１５ｃｍＡＳＨカラム，溶離剤：０．０５％のトリエチルアミン含有メタノールに基づいて分離した。化合物５３が第１の溶出異性体であり，化合物５４が第２の溶出異性体である。化合物５３：（−）楕円率 ＠ ２５８ｎｍ；化合物５４：（＋）楕円率 ＠ ２５８ｎｍ．
実施例Ｑ
１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，１ｑ
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシキサンテン−９−オン ３ａに対して４−ブロモキサンテン−９−オン ３ｊを置換すると主題化合物１ｑを得た。
エナンチオマー（Ａ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，２ｑ
及び
エナンチオマー（Ｂ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，３ｑ
化合物１ｑの（＋）ａｎｄ（−）エナンチオマー（化合物２ｑ及び３ｑ）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロン材料，５ｘ４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析作業のために同一のカラム材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び，８０／１０／１０の割合の同一の溶媒を使用した。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシキサンテン−９−オン ３ａに対して４−ブロモキサンテン−９−オン ３ｊを置換すると主題化合物１ｑを得た。
エナンチオマー（Ａ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，２ｑ
及び
エナンチオマー（Ｂ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン，３ｑ
化合物１ｑの（＋）ａｎｄ（−）エナンチオマー（化合物２ｑ及び３ｑ）を，溶離剤としてヘキサン／メタノール／エタノール（５０／２５／２５）を使用して分取ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（５００グラムの２０ミクロン材料，５ｘ４１ｃｍ）上で分離した。検体を２２０ｎｍの波長を使用してモニターした。分析作業のために同一のカラム材料（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，４．６ｘ５０ｍｍ）及び，８０／１０／１０の割合の同一の溶媒を使用した。
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン，４ｑ
方法５に記載の方法の翻案を使用して，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対してエナンチオマー（Ａ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン ２ｑ，炭酸カリウムに３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を置換し，そして室温の代わりに還流温度を適用すると，主題化合物４ｑを得た。
方法５に記載の方法の翻案を使用して，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対してエナンチオマー（Ａ）−１−［３−（４−ブロモキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン ２ｑ，炭酸カリウムに３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を置換し，そして室温の代わりに還流温度を適用すると，主題化合物４ｑを得た。
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５ｑ
方法３２に記載の方法の翻案を使用して，化合物７に対してエナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン ４ｑを置換すると，主題化合物５ｑを得た。
方法３２に記載の方法の翻案を使用して，化合物７に対してエナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン ４ｑを置換すると，主題化合物５ｑを得た。
方法３４
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−シアノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，６ｑ
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｑ（３ｇ，６．６ミリモル）の溶液（９０ｍＬのジメチルホルムアミド中）に，シアン化銅（３ｇ，３３ミリモル）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン二塩酸（４５ｍｇ，０．６６ミリモル）を添加した。混合物を１４０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，水を添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し，乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物６ｑを生成した。
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−シアノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，６ｑ
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−ブロモ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｑ（３ｇ，６．６ミリモル）の溶液（９０ｍＬのジメチルホルムアミド中）に，シアン化銅（３ｇ，３３ミリモル）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン二塩酸（４５ｍｇ，０．６６ミリモル）を添加した。混合物を１４０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，水を添加した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し，乾燥し，濾過し，蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物６ｑを生成した。
方法３５
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，化合物４２
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−シアノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，６ｑ（０．３ｇ，０．７２ミリモル）の溶液（８ｍＬのエタノール中）にヒドロキシルアミン塩酸（０．１５ｇ，２．２ミリモル）及び炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，固体を濾去した。濾液を蒸発させ，残渣を１０％トリフルオロ酢酸含有塩化メチレンに溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し，蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると，１２８ｍｇ（５８％）の主題化合物４２をＴＦＡ塩として生成した；（＋）楕円率 ＠ ２６９ｎｍ。
エナンチオマー（Ａ）−９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，化合物４２
エナンチオマー（Ａ）−３−（４−シアノ−キサンテン−９−イリデン）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，６ｑ（０．３ｇ，０．７２ミリモル）の溶液（８ｍＬのエタノール中）にヒドロキシルアミン塩酸（０．１５ｇ，２．２ミリモル）及び炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流加熱した。混合物を室温に放置冷却し，固体を濾去した。濾液を蒸発させ，残渣を１０％トリフルオロ酢酸含有塩化メチレンに溶解した。混合物を室温で１時間撹拌し，蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製すると，１２８ｍｇ（５８％）の主題化合物４２をＴＦＡ塩として生成した；（＋）楕円率 ＠ ２６９ｎｍ。
エナンチオマー（Ｂ）−９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−Ｎ−ヒドロキシ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシアミジン，化合物４３
方法５，２２及び２４に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対して化合物３ｑ，炭酸カリウムに対して３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を置換し，そして方法５における室温の代わりに還流温度を適用すると，主題化合物４３をＴＦＡ塩として得た；（−）楕円率 ＠ ２６９ｎｍ。
方法５，２２及び２４に記載の方法の翻案を使用し，２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４−ヒドロキシキサンテン−９−イリデン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−エタノン４ａに対して化合物３ｑ，炭酸カリウムに対して３Ｎの水酸化ナトリウム溶液を置換し，そして方法５における室温の代わりに還流温度を適用すると，主題化合物４３をＴＦＡ塩として得た；（−）楕円率 ＠ ２６９ｎｍ。
実施例Ｒ
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸，１ｒ
２−（２−シアノフェニルスルファニル）−安息香酸（１５ｇ，５８．８ミリモル）のサンプルを１７０℃のポリリン酸（３００ｇ）中で１６時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，氷上に注入した。沈殿物を濾取すると１５ｇ（定量．）の主題化合物１ｒを生成した。物質を更に精製せずに使用した。
２−（２−シアノフェニルスルファニル）−安息香酸（１５ｇ，５８．８ミリモル）のサンプルを１７０℃のポリリン酸（３００ｇ）中で１６時間加熱した。混合物を室温に放置冷却し，氷上に注入した。沈殿物を濾取すると１５ｇ（定量．）の主題化合物１ｒを生成した。物質を更に精製せずに使用した。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸アミド，２ｒ
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸，１ｒ（１５ｇ，５８．７ミリモル）のサンプルを塩化スルホニル（７０ｍＬ）中で２時間加熱した。過剰の塩化スルホニルを蒸発除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１６．４ｍＬ，１１７．４ミリモル）中に溶解し，ジオキサン中０．５ Ｍのアンモニア溶液（１７６ｍＬ，８８．５ミリモル）を添加した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し，混合物を蒸発させた。水及びクロロホルムを添加し，沈殿物が形成された。沈殿物を濾過単離すると３．５ｇ（２５％）の化合物２ｒを生成した。有機層を分離し，乾燥し，濾過し，蒸発させると１１ｇの回収１ｒを生成した。
９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸，１ｒ（１５ｇ，５８．７ミリモル）のサンプルを塩化スルホニル（７０ｍＬ）中で２時間加熱した。過剰の塩化スルホニルを蒸発除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１６．４ｍＬ，１１７．４ミリモル）中に溶解し，ジオキサン中０．５ Ｍのアンモニア溶液（１７６ｍＬ，８８．５ミリモル）を添加した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し，混合物を蒸発させた。水及びクロロホルムを添加し，沈殿物が形成された。沈殿物を濾過単離すると３．５ｇ（２５％）の化合物２ｒを生成した。有機層を分離し，乾燥し，濾過し，蒸発させると１１ｇの回収１ｒを生成した。
９−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸アミド，化合物６３
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸アミド２ｒ，そしてＮ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対してＮ−Ｂｏｃ−ノルトロピノンを置換すると主題化合物６３を得た。
方法４に記載の方法の翻案を使用して，４−ヒドロキシ−キサンテン−９−オン ３ａに対して９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−カルボン酸アミド２ｒ，そしてＮ−トリフルオロアセチル−ノルトロピノンに対してＮ−Ｂｏｃ−ノルトロピノンを置換すると主題化合物６３を得た。
表１中の式（Ｉ）の化合物１〜６４を本明細書のスキーム及び実施例により示された方
法に従って調製した。
法に従って調製した。
生物学的実施例
ラット脳のデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法：雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺し，それらの脳を切除し，即座に氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れた。前脳部分を背部の小隆起から開始して中脳−脳橋接合部を通って腹面を通過して冠状断面切断により脳の残り部分から分離した。切開後，前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナーザー中のＴｒｉｓバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートを８０ｍＬのＴｒｉｓにつき１ｇの前脳組織の濃度に希釈し，３９，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短時間のパルスにより５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のＴｒｉｓバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。１ｍＬの総容量を使用して，９６−ウェルプレート中のデルタ選択的ペプチドリガンド〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドールとともに２５℃で２．５時間のインキュベート後，プレートの内容物をＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェルハーベスター上でＷａｌｌａｃ フィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ，そして６５０ Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分間を２回で乾燥させた。各サンプル領域に，２ Ｘ ５０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ シンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し，ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ ＢｅｔａＰｌａｔｅ 液体シンチレーション測定装置上で放射能を定量した。
方法：雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺し，それらの脳を切除し，即座に氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れた。前脳部分を背部の小隆起から開始して中脳−脳橋接合部を通って腹面を通過して冠状断面切断により脳の残り部分から分離した。切開後，前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナーザー中のＴｒｉｓバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートを８０ｍＬのＴｒｉｓにつき１ｇの前脳組織の濃度に希釈し，３９，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短時間のパルスにより５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のＴｒｉｓバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。１ｍＬの総容量を使用して，９６−ウェルプレート中のデルタ選択的ペプチドリガンド〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドールとともに２５℃で２．５時間のインキュベート後，プレートの内容物をＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェルハーベスター上でＷａｌｌａｃ フィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ，そして６５０ Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分間を２回で乾燥させた。各サンプル領域に，２ Ｘ ５０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ シンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し，ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ ＢｅｔａＰｌａｔｅ 液体シンチレーション測定装置上で放射能を定量した。
分析：シンチレーション測定装置からのデータを使用して，対照の結合（単一濃度の試験化合物が評価される時）に比較された抑制％又はＫｉ値（一連の濃度が試験される時）．のいずれかを計算した。抑制率は：［（総 ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（総 ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。Ｋｄ及びＫｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ データ分析プログラムを使用して計算された。結果のデータは表１に示される。
ラット脳のミューオピオイド受容体結合アッセイ
方法：雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺し，それらの脳を切除し，即座に氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れた。前脳部分を背部の小隆起から開始して中脳−脳橋接合部を通って腹面を通過して冠状断面切断により脳の残り部分から分離した。切開後，前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナーザー中のＴｒｉｓバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートを８０ｍＬのＴｒｉｓにつき１ｇの前脳組織の濃度に希釈し，３９，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短時間のパルスにより５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のＴｒｉｓバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。１ｍＬの総アッセイ容量を使用して，９６−ウェルプレート中のミュー選択的ペプチドリガンド〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとともに２５℃で２．５時間インキュベート後，プレートの内容物をＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェルのハーベスター上でＷａｌｌａｃ フィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ，そして６５０Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分間を２回で乾燥させた。各サンプル領域に，２ Ｘ ４０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ シンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し，ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ ＢｅｔａＰｌａｔｅ 液体シンチレーション測定装置上で放射能を定量した。
方法：雄のウィスターラット（１５０−２５０ｇ，ＶＡＦ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ２により殺し，それらの脳を切除し，即座に氷冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中に入れた。前脳部分を背部の小隆起から開始して中脳−脳橋接合部を通って腹面を通過して冠状断面切断により脳の残り部分から分離した。切開後，前脳をＴｅｆｌｏｎ（Ｒ）−ガラスのホモジナーザー中のＴｒｉｓバッファー中にホモジナイズした。ホモジネートを８０ｍＬのＴｒｉｓにつき１ｇの前脳組織の濃度に希釈し，３９，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短時間のパルスにより５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のＴｒｉｓバッファー中に再懸濁させた。この粒状調製物をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。１ｍＬの総アッセイ容量を使用して，９６−ウェルプレート中のミュー選択的ペプチドリガンド〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとともに２５℃で２．５時間インキュベート後，プレートの内容物をＴｏｍｔｅｃ ９６−ウェルのハーベスター上でＷａｌｌａｃ フィルターマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ，そして６５０Ｗのマイクロウエーブオーブン中で１．７５分間を２回で乾燥させた。各サンプル領域に，２ Ｘ ４０μＬのＢｅｔａｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔ シンチレーション液（ＬＫＢ）を添加し，ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ ＢｅｔａＰｌａｔｅ 液体シンチレーション測定装置上で放射能を定量した。
分析：シンチレーション測定装置からのデータを使用して，対照の結合（単一濃度の試験化合物が評価される時）に比較された抑制％又はＫｉ値（一連の濃度が試験される時）
のいずれかを計算した。抑制率は：［（総 ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（総 ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。Ｋｄ及びＫｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ データ分析プログラムを使用して計算された。結果のデータは表１に示される。
のいずれかを計算した。抑制率は：［（総 ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（総 ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。Ｋｄ及びＫｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ データ分析プログラムを使用して計算された。結果のデータは表１に示される。
機能的アッセイ：ＮＧ１０８−１５の細胞膜（デルタオピオイド）における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
方法：ＮＧ１０８−１５の細胞膜をＡｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。膜タンパク質のサンプル（８ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７，２，２ｍＭのＥＤＴＡ，１０％の蔗糖中に懸濁させた。膜を４−８℃に維持した。１ｍＬ 容量の膜を１０ｍＬの冷却結合アッセイバッファー中に添加した。アッセイバッファーは５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．６，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有した。膜の懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎで２回ホモジナイズし，３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。１０ｍＬのアッセイバッファーをペレット含有試験管に添加した。ペレット及びバッファーをＰｏｌｙｔｒｏｎにより混合した。
方法：ＮＧ１０８−１５の細胞膜をＡｐｐｌｉｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。膜タンパク質のサンプル（８ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７，２，２ｍＭのＥＤＴＡ，１０％の蔗糖中に懸濁させた。膜を４−８℃に維持した。１ｍＬ 容量の膜を１０ｍＬの冷却結合アッセイバッファー中に添加した。アッセイバッファーは５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．６，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有した。膜の懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎで２回ホモジナイズし，３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。１０ｍＬのアッセイバッファーをペレット含有試験管に添加した。ペレット及びバッファーをＰｏｌｙｔｒｏｎにより混合した。
インキュベート法：ペレットの膜（７５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中でＳＰＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）とともに２５℃で４５分間前以てインキュベートした。次に膜（３７．５μｇ／ｍＬ）と結合されたＳＰＡ（５ｍｇ／ｍＬ）を２００μＬの総容量の，１００μＭ ＧＤＰ 含有の同様なＴｒｉｓバッファー中で０．１ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳとともにインキュベートした。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を刺激するために受容体アゴニストの漸増濃度を使用した。アゴニストの不在下で基底結合を試験し，１０μＭの非標識ＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を試験した。データをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ上で分析した。
データ
基底％＝（刺激値−非特異的値）＊１００／（基底値−非特異的値）．
ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。結果のデータは表１に示される。
基底％＝（刺激値−非特異的値）＊１００／（基底値−非特異的値）．
ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。結果のデータは表１に示される。
機能的アッセイ：ＣＨＯ−ｈＭＯＲの細胞膜の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲの細胞膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入した。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．２，２ｍＭのＥＤＴＡ，１０％の蔗糖中に懸濁させ，懸濁液を氷上に維持した。１ｍＬ容量の膜を，５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＤＴＡ含有の１５ｍＬの冷却結合アッセイバッファーに添加した。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし，３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎにより１０ｍＬのアッセイバッファー中に再懸濁させた。膜をアッセイバッファー中で２５℃で４５分間，麦芽のアグルチニンでコートされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに前以てインキュベートした。次にＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）結合膜（１０μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中０．５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳとともにインキュベートした。基底結合物は添加された試験化合物の不在時に測定されたものであり，；この非改変結合は１００％と考えらえれ，アゴニスト刺激結合はこの値より有意に高いレベルに上昇する。受容体アゴニストの一連の濃度を使用して，［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。アゴニストの不在時に基底及び非特異的結合双方を試験し；非特異的結合の測定は１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを包含した。
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲの細胞膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入した。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．２，２ｍＭのＥＤＴＡ，１０％の蔗糖中に懸濁させ，懸濁液を氷上に維持した。１ｍＬ容量の膜を，５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．６，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＤＴＴ及び１ｍＭのＥＤＴＡ含有の１５ｍＬの冷却結合アッセイバッファーに添加した。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｒｏｎでホモジナイズし，３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に上澄み液を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎにより１０ｍＬのアッセイバッファー中に再懸濁させた。膜をアッセイバッファー中で２５℃で４５分間，麦芽のアグルチニンでコートされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）とともに前以てインキュベートした。次にＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）結合膜（１０μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファー中０．５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳとともにインキュベートした。基底結合物は添加された試験化合物の不在時に測定されたものであり，；この非改変結合は１００％と考えらえれ，アゴニスト刺激結合はこの値より有意に高いレベルに上昇する。受容体アゴニストの一連の濃度を使用して，［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。アゴニストの不在時に基底及び非特異的結合双方を試験し；非特異的結合の測定は１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを包含した。
アゴニスト刺激ＧＴＰγＳ結合を抑制する化合物の能力を評価することにより，アゴニストとしての機能に対して化合物を試験した。放射能はＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で定量した。以下のパラメーターを計算した：
ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算した。結果のデータは表１に示される。
炎症性疼痛のラット ＣＦＡ 放射熱モデル
齧歯類における完全Ｆｒｅｕｎｄの補助剤（ＣＦＡ）の足底内注射は，熱及び機械的刺激双方に慢性の著明な痛覚過敏を特徴として示す，強度の持続性炎症反応をもたらす。これらの効果は注射の２４〜７２時間後の間にピークに達し，数日〜数週間継続する可能性がある。熱による痛覚過敏を抑制するための化合物の効力を測定するために，雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット（２００−３５０ｇ）の左後肢にＣＦＡ（１：１ ＣＦＡ：生理食塩水，１００μＬ）の足底注射を投与する。２４−時間のインキュベート期間後，放射熱の四肢刺激装置（ＲＨ）上で反応潜時を得て，基底（前−ＣＦＡ）の潜時に比較する。ＲＨ装置はガラス表面からの四肢の持上げを自動的に記録する。基底線からの反応潜時の少なくとも２５％の減少を示す（すなわち痛覚過敏）ラットのみを更なる分析に包含する。ＣＦＡ後の潜時測定後，ラットに試験化合物（２．５ｍＬ／ｋｇ）又はベヒクル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＨＰＭＣ）の経口投与を与える。痛覚過敏の逆転率を各動物につき（処置反応−後ＣＦＡ反応）／（前ＣＦＡ反応−後ＣＦＡ反応）ｘ１００として計算する。従って，正常な前−ＣＦＡ閾値への復帰が１００％効果と定義され，他方，後−ＣＦＡ閾値から変化しない時は０％効果と定義される。次に痛覚過敏の平均逆転％を各処置群（ｎ＝６〜８ラット／群）につき計算する。
齧歯類における完全Ｆｒｅｕｎｄの補助剤（ＣＦＡ）の足底内注射は，熱及び機械的刺激双方に慢性の著明な痛覚過敏を特徴として示す，強度の持続性炎症反応をもたらす。これらの効果は注射の２４〜７２時間後の間にピークに達し，数日〜数週間継続する可能性がある。熱による痛覚過敏を抑制するための化合物の効力を測定するために，雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ラット（２００−３５０ｇ）の左後肢にＣＦＡ（１：１ ＣＦＡ：生理食塩水，１００μＬ）の足底注射を投与する。２４−時間のインキュベート期間後，放射熱の四肢刺激装置（ＲＨ）上で反応潜時を得て，基底（前−ＣＦＡ）の潜時に比較する。ＲＨ装置はガラス表面からの四肢の持上げを自動的に記録する。基底線からの反応潜時の少なくとも２５％の減少を示す（すなわち痛覚過敏）ラットのみを更なる分析に包含する。ＣＦＡ後の潜時測定後，ラットに試験化合物（２．５ｍＬ／ｋｇ）又はベヒクル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ＨＰＭＣ）の経口投与を与える。痛覚過敏の逆転率を各動物につき（処置反応−後ＣＦＡ反応）／（前ＣＦＡ反応−後ＣＦＡ反応）ｘ１００として計算する。従って，正常な前−ＣＦＡ閾値への復帰が１００％効果と定義され，他方，後−ＣＦＡ閾値から変化しない時は０％効果と定義される。次に痛覚過敏の平均逆転％を各処置群（ｎ＝６〜８ラット／群）につき計算する。
デルタオピオイドのアゴニストの治療効果は以下に示されている：
疼痛
（Ｆａｎｇ，（１９９５）Ｓｈｅｎｇｌｉ Ｋｅｘｕｅ Ｊｉｎｚｈａｎ ２６：１３７−４０；Ｇａｒｚｏｎ，（１９９５）Ａｎａｌｇｅｓｉａ（Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１：１３１−４４；Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｓｌｏｗｅ，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂｅｆｏｒｔ，Ｄｉｅｒｉｃｈ，Ｌｅ
Ｍｅｕｒ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３８３
：８１９−８２３；Ｓｔｅｖｅｎｓ，（１９９６）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７６：４４０−８；Ｄｏｎｄｉｏ，Ｒｏｎｚｏｎｉ ａｎｄ Ｐｅｔｒｉｌｌｏ，（１９９７）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ７：１０７５−１０９８；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｄｉａｚ，Ｇａｒｚｏｎ，Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，Ｂｏｒｓｏｄｉ，Ｒｏｑｕｅｓ ａｎｄ Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８３：２９−３７；Ｆｒａｓｅｒ，Ｐｒａｄｈａｎ，Ｃｌａｒｋｅ ａｎｄ Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９５：１１３５−１１４１；Ｓｃｈｅｉｄｅｌｅｒ，（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２：１７１−１７７；Ｗｅｉ，Ｂｒｏｗｎ，Ｔａｋａｓａｋｉ，Ｐｌｏｂｅｃｋ，Ｄｅｌｏｒｍｅ，Ｚｈｏｕ，Ｙａｎｇ，Ｊｏｎｅｓ，Ｇａｗｅｌｌ，Ｇａｇｎｏｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｙｕｅ，Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｐａｙｚａ，Ｓｔ−Ｏｎｇｅ，Ｌａｂａｒｒｅ，Ｇｏｄｂｏｕｔ，Ｊａｋｏｂ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，Ｋａｍａｓｓａｈ，Ｍｏｒｉｎ，Ｐｒｏｊｅａｎ，Ｄｕｃｈａｒｍｅ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：３８９５−３９０５；Ｎａｇａｓｅ，Ｙａｊｉｍａ，Ｆｕｊｉｉ，Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｎａｒｉｔａ，Ｋａｍｅｉ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，（２００１）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６８：２２２７−２２３１；Ａｂｅｙｔａ，Ｄｅｔｔｍｅｒ，Ｂａｒｎｅｓ，Ｖｅｇａ，Ｃａｒｔａ，Ｇａｌｌｅｇｏｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ−Ｓｔｉｎｔｚ，Ｓａｖａｇｅ，Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ ａｎｄ Ｓａｌａｎｄ，（２００２）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９３１：１００−５．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：００４５５０３ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ：；Ｃａｈｉｌｌ，Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ，Ｈｏｆｆｅｒｔ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｂｅａｕｄｅｔ，（２００３）Ｐａｉｎ １０１：１９９−２０８；Ｃｏｌｌｉｎａ，Ａｚｚｏｌｉｎａ，Ｖｅｒｃｅｓｉ，Ｂｒｕｓｏｔｔｉ，Ｒｏｓｓｉ，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌａｎｚａ，Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ａｌｃａｒｏ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｌｉｎａｔｉ ａｎｄ Ｇｈｉｓｌａｎｄｉ，（２００３）Ｆａｒｍａｃｏ ５８：９３９−９４６；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｂａｎｆｏｒ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）１１８：７８９−７９６）．
疼痛
（Ｆａｎｇ，（１９９５）Ｓｈｅｎｇｌｉ Ｋｅｘｕｅ Ｊｉｎｚｈａｎ ２６：１３７−４０；Ｇａｒｚｏｎ，（１９９５）Ａｎａｌｇｅｓｉａ（Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）１：１３１−４４；Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｓｌｏｗｅ，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂｅｆｏｒｔ，Ｄｉｅｒｉｃｈ，Ｌｅ
Ｍｅｕｒ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３８３
：８１９−８２３；Ｓｔｅｖｅｎｓ，（１９９６）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７６：４４０−８；Ｄｏｎｄｉｏ，Ｒｏｎｚｏｎｉ ａｎｄ Ｐｅｔｒｉｌｌｏ，（１９９７）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ７：１０７５−１０９８；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｄｉａｚ，Ｇａｒｚｏｎ，Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，Ｂｏｒｓｏｄｉ，Ｒｏｑｕｅｓ ａｎｄ Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８３：２９−３７；Ｆｒａｓｅｒ，Ｐｒａｄｈａｎ，Ｃｌａｒｋｅ ａｎｄ Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９５：１１３５−１１４１；Ｓｃｈｅｉｄｅｌｅｒ，（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｅｎｔｒａｌ ＆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２：１７１−１７７；Ｗｅｉ，Ｂｒｏｗｎ，Ｔａｋａｓａｋｉ，Ｐｌｏｂｅｃｋ，Ｄｅｌｏｒｍｅ，Ｚｈｏｕ，Ｙａｎｇ，Ｊｏｎｅｓ，Ｇａｗｅｌｌ，Ｇａｇｎｏｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｙｕｅ，Ｗａｌｐｏｌｅ，Ｐａｙｚａ，Ｓｔ−Ｏｎｇｅ，Ｌａｂａｒｒｅ，Ｇｏｄｂｏｕｔ，Ｊａｋｏｂ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ，Ｋａｍａｓｓａｈ，Ｍｏｒｉｎ，Ｐｒｏｊｅａｎ，Ｄｕｃｈａｒｍｅ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３：３８９５−３９０５；Ｎａｇａｓｅ，Ｙａｊｉｍａ，Ｆｕｊｉｉ，Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｎａｒｉｔａ，Ｋａｍｅｉ ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，（２００１）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６８：２２２７−２２３１；Ａｂｅｙｔａ，Ｄｅｔｔｍｅｒ，Ｂａｒｎｅｓ，Ｖｅｇａ，Ｃａｒｔａ，Ｇａｌｌｅｇｏｓ，Ｒａｙｍｏｎｄ−Ｓｔｉｎｔｚ，Ｓａｖａｇｅ，Ｖａｌｅｎｚｕｅｌａ ａｎｄ Ｓａｌａｎｄ，（２００２）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９３１：１００−５．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：００４５５０３ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ：；Ｃａｈｉｌｌ，Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ，Ｈｏｆｆｅｒｔ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｂｅａｕｄｅｔ，（２００３）Ｐａｉｎ １０１：１９９−２０８；Ｃｏｌｌｉｎａ，Ａｚｚｏｌｉｎａ，Ｖｅｒｃｅｓｉ，Ｂｒｕｓｏｔｔｉ，Ｒｏｓｓｉ，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌａｎｚａ，Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ａｌｃａｒｏ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｌｉｎａｔｉ ａｎｄ Ｇｈｉｓｌａｎｄｉ，（２００３）Ｆａｒｍａｃｏ ５８：９３９−９４６；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｂａｎｆｏｒ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）１１８：７８９−７９６）．
炎症性疼痛状態
（Ｓｔｅｉｎ，Ｍｉｌｌａｎ，Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ，Ｐｅｔｅｒ ａｎｄ Ｈｅｒｚ，（１９８９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４８：１２６９−７５；Ａｎｔｏｎｉｊｅｖｉｃ，Ｍｏｕｓａ，Ｓｃｈａｅｆｅｒ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：１６５−７２；Ｂａｌｌｅｔ，Ｍａｕｂｏｒｇｎｅ，Ｂｅｎｏｌｉｅｌ，Ｂｏｕｒｇｏｉｎ，Ｈａｍｏｎ，Ｃｅｓｓｅｌｉｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎ，（１９９８）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９６：１９８−２０８；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２１：２５３６−２５４５；Ｐｒｚｅｗｌｏｃｋｉ ａｎｄ Ｐｒｚｅｗｌｏｃｋａ，（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４２９：７９−９１；Ｓｐｅｔｅａ，Ｒｙｄｅｌｉｕｓ，Ｎｙｌａｎｄｅｒ，Ａｈｍｅｄ，Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−Ｌｊｕｎｇａｒ，Ｌｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｅｉｃｂｅｒｇｓ，（２００２）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４３５：２４５−２５２；Ｂａｏ，Ｊｉｎ，Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｇ，Ｘｕ，Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｇ，Ｎｉｎｇ，Ｃａｉ，Ｇｕａｎ，Ｘｉａｏ，Ｘｕ，Ｈｅ，Ｈｏｋｆｅｌｔ，Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｎ ３７：１２１−１３３；Ｃａｈｉｌｌ，Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ，Ｈｏｆｆｅｒｔ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｂｅａｕｄｅｔ，（２００３）Ｐａｉｎ １０１：１９９−２０８；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｔｉｆａｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｂｒｉｇｉｔｔｅ，（２００３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７：７０１−８．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：８９１８１１０ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ：；Ｐｅｔｒｉｌｌｏ，Ａｎｇｅｌｉｃｉ，Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｆｉｃａｌｏｒａ，Ｇａｒｎｉｅｒ，Ｚａｒａｔｉｎ，Ｐｅｔｒｏｎｅ，Ｐｏｚｚｉ，Ｓｂａｃｃｈｉ，Ｓｔｅａｎ，Ｕｐｔｏｎ，Ｄｏｎｄｉｏ ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｄｅｌｅｒ，（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０７：１０７９−１０８９）．
（Ｓｔｅｉｎ，Ｍｉｌｌａｎ，Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ，Ｐｅｔｅｒ ａｎｄ Ｈｅｒｚ，（１９８９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２４８：１２６９−７５；Ａｎｔｏｎｉｊｅｖｉｃ，Ｍｏｕｓａ，Ｓｃｈａｅｆｅｒ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：１６５−７２；Ｂａｌｌｅｔ，Ｍａｕｂｏｒｇｎｅ，Ｂｅｎｏｌｉｅｌ，Ｂｏｕｒｇｏｉｎ，Ｈａｍｏｎ，Ｃｅｓｓｅｌｉｎ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎ，（１９９８）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９６：１９８−２０８；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２１：２５３６−２５４５；Ｐｒｚｅｗｌｏｃｋｉ ａｎｄ Ｐｒｚｅｗｌｏｃｋａ，（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４２９：７９−９１；Ｓｐｅｔｅａ，Ｒｙｄｅｌｉｕｓ，Ｎｙｌａｎｄｅｒ，Ａｈｍｅｄ，Ｂｉｌｅｖｉｃｉｕｔｅ−Ｌｊｕｎｇａｒ，Ｌｕｎｄｅｂｅｒｇ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｅｉｃｂｅｒｇｓ，（２００２）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４３５：２４５−２５２；Ｂａｏ，Ｊｉｎ，Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｇ，Ｘｕ，Ｚｈａｎｇ，Ｗａｎｇ，Ｎｉｎｇ，Ｃａｉ，Ｇｕａｎ，Ｘｉａｏ，Ｘｕ，Ｈｅ，Ｈｏｋｆｅｌｔ，Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｎ ３７：１２１−１３３；Ｃａｈｉｌｌ，Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ，Ｈｏｆｆｅｒｔ，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ａｎｄ Ｂｅａｕｄｅｔ，（２００３）Ｐａｉｎ １０１：１９９−２０８；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｔｉｆａｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｂｒｉｇｉｔｔｅ，（２００３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７：７０１−８．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：８９１８１１０ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ：；Ｐｅｔｒｉｌｌｏ，Ａｎｇｅｌｉｃｉ，Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｆｉｃａｌｏｒａ，Ｇａｒｎｉｅｒ，Ｚａｒａｔｉｎ，Ｐｅｔｒｏｎｅ，Ｐｏｚｚｉ，Ｓｂａｃｃｈｉ，Ｓｔｅａｎ，Ｕｐｔｏｎ，Ｄｏｎｄｉｏ ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｄｅｌｅｒ，（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０７：１０７９−１０８９）．
内蔵痛
（Ｓｃｈｍａｕｓｓ ａｎｄ Ｙａｋｓｈ，（１９８４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２２８：１−１２；Ｃｒａｆｔ，ｈｅｎｌｅｙ，Ｈａａｓｅｔｈ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｐｏｒｒｅｃａ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７５：１５３５−４２；Ｓｕ，Ｗａｃｈｔｅｌ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ８０：３１１２−３１１９；Ｇｅｂｈａｒｔ，Ｓｕ，Ｊｏｓｈｉ，Ｏｚａｋｉ ａｎｄ Ｓｅｎｇｕｐｔａ，（１９９９）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １４：２２５−２３５；Ｓｏｒａ，Ｌｉ，Ｆｕｎａｄａ，Ｋｉｎｓｅｙ ａｎｄ Ｕｈｌ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６６：Ｒ３−Ｒ５；Ｇｅｂｈａｒｔ，（２０００）Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：６３２−６３８；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｔｉｆａｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｂｒｉｇｉｔｔｅ，（２００３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７：７０１−８）．
（Ｓｃｈｍａｕｓｓ ａｎｄ Ｙａｋｓｈ，（１９８４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２２８：１−１２；Ｃｒａｆｔ，ｈｅｎｌｅｙ，Ｈａａｓｅｔｈ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｐｏｒｒｅｃａ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７５：１５３５−４２；Ｓｕ，Ｗａｃｈｔｅｌ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ８０：３１１２−３１１９；Ｇｅｂｈａｒｔ，Ｓｕ，Ｊｏｓｈｉ，Ｏｚａｋｉ ａｎｄ Ｓｅｎｇｕｐｔａ，（１９９９）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １４：２２５−２３５；Ｓｏｒａ，Ｌｉ，Ｆｕｎａｄａ，Ｋｉｎｓｅｙ ａｎｄ Ｕｈｌ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３６６：Ｒ３−Ｒ５；Ｇｅｂｈａｒｔ，（２０００）Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：６３２−６３８；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｔｉｆａｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ Ｂｒｉｇｉｔｔｅ，（２００３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７：７０１−８）．
肺
（Ｋｕｏ，Ｒｏｈｄｅ，Ｂａｒｎｅｓ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，（１９９２）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０５：３６１−６；Ｃａｍｐａ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｂｅｐｌｅｒ，Ｂｉｓｈｏｐ，ＭｃＮｕｔｔ，Ｃｈａｎｇ ａｎｄ Ｐａｔｚ，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１６９５−７０１；Ｂｏｌｌｉ，Ｓｈｉｎｍｕｒａ，Ｔａｎｇ，Ｋｏｄａｎｉ，Ｘｕａｎ，Ｇｕｏ ａｎｄ Ｄａｗｎ，（２００２）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５：５０６−５１９；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｌｅｅｎａｅｒｔｓ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｇａｄｅａ，Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｆｌａｍｅｎｇ，Ｈｅｒｉｊｇｅｒｓ，Ｍｅｅｒｔ ａｎｄ Ｂｏｒｇｅｒｓ，（２００３）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．７５ ｐｐ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｔｕｌｓｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｅｙ，（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１５０１−１５１２）．
（Ｋｕｏ，Ｒｏｈｄｅ，Ｂａｒｎｅｓ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ，（１９９２）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０５：３６１−６；Ｃａｍｐａ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｂｅｐｌｅｒ，Ｂｉｓｈｏｐ，ＭｃＮｕｔｔ，Ｃｈａｎｇ ａｎｄ Ｐａｔｚ，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６：１６９５−７０１；Ｂｏｌｌｉ，Ｓｈｉｎｍｕｒａ，Ｔａｎｇ，Ｋｏｄａｎｉ，Ｘｕａｎ，Ｇｕｏ ａｎｄ Ｄａｗｎ，（２００２）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５：５０６−５１９；Ｊａｎｓｓｅｎｓ，Ｌｅｅｎａｅｒｔｓ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｇａｄｅａ，Ｇｏｍｅｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｆｌａｍｅｎｇ，Ｈｅｒｉｊｇｅｒｓ，Ｍｅｅｒｔ ａｎｄ Ｂｏｒｇｅｒｓ，（２００３）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．７５ ｐｐ．；ＭｃＬｅｏｄ，Ｔｕｌｓｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｅｙ，（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１５０１−１５１２）．
心臓保護
（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（１９９８）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７４：Ｈ９０９−Ｈ９１４；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｅｅｌｌｓ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８４：８４６−８５１；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９４：４５１−４５７；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９６：１３６−１４２；Ｆｒｙｅｒ，Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８１：Ｈ１１８４−Ｈ１１９２；Ｆｒｙｅｒ，Ｐｒａｔｔ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９６：６４２−６４９；Ｆｒｙｅｒ，Ｗａｎｇ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８０：Ｈ１３４６−Ｈ１３５３；Ｆｒｙｅｒ，Ｗａｎｇ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９９：４７７−４８２；Ｈｕｈ，Ｇｒｏｓｓ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｌｉａｎｇ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８０：Ｈ３７７−Ｈ３８３；Ｋａｒｃｋ，Ｔａｎａｋａ，Ｂｏｌｌｉｎｇ，Ｓｉｍｏｎ，Ｓｕ，Ｏｅｌｔｇｅｎ ａｎｄ Ｈａｖｅｒｉｃｈ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ １２２：９８６−９９２；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｙａｏ，（２００１）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９４：１０８２−１０８８；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ，Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ３３：１４５５−１４６５；Ｒｅｂｒｏｖａ，Ｍａｓｌｏｖ ａｎｄ Ｔａｍ，（２００１）Ｖｏｐｒｏｓｙ Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ ４７：３３８−３４５；Ｐａｔｅｌ，Ｌｕｄｗｉｇ，Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｗａｒｌｔｉｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００２）ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ １６：１４６８−１４７０，１０．１０９６／ｆｊ．０２−０１７０ｆｊｅ；Ｓｉｇｇ，Ｃｏｌｅｓ，Ｏｅｌｔｇｅｎ ａｎｄ Ｉａｉｚｚｏ，（２００２）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８２：Ｈ１９５３−Ｈ１９６０；Ｚｈａｎｇ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｌｉｕ，Ｂａｍａｎ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒｏｃｋ ａｎｄ Ｙａｏ，（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０１：１０１２−１０１９；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：３８−４５；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７５：１２９−１４０；Ｐｅａｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：２９−３７．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：０３６０３４２ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ；Ｓｈｉｎｍｕｒａ，Ｎａｇａｉ，Ｔａｍａｋｉ ａｎｄ Ｂｏｌｌｉ，（２００４）Ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：４６−５５．
（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（１９９８）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７４：Ｈ９０９−Ｈ９１４；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｅｅｌｌｓ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８４：８４６−８５１；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９４：４５１−４５７；Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９６：１３６−１４２；Ｆｒｙｅｒ，Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８１：Ｈ１１８４−Ｈ１１９２；Ｆｒｙｅｒ，Ｐｒａｔｔ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９６：６４２−６４９；Ｆｒｙｅｒ，Ｗａｎｇ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８０：Ｈ１３４６−Ｈ１３５３；Ｆｒｙｅｒ，Ｗａｎｇ，Ｈｓｕ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９９：４７７−４８２；Ｈｕｈ，Ｇｒｏｓｓ，Ｎａｇａｓｅ ａｎｄ Ｌｉａｎｇ，（２００１）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８０：Ｈ３７７−Ｈ３８３；Ｋａｒｃｋ，Ｔａｎａｋａ，Ｂｏｌｌｉｎｇ，Ｓｉｍｏｎ，Ｓｕ，Ｏｅｌｔｇｅｎ ａｎｄ Ｈａｖｅｒｉｃｈ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ １２２：９８６−９９２；ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｙａｏ，（２００１）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ９４：１０８２−１０８８；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ，Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ３３：１４５５−１４６５；Ｒｅｂｒｏｖａ，Ｍａｓｌｏｖ ａｎｄ Ｔａｍ，（２００１）Ｖｏｐｒｏｓｙ Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋｏｉ Ｋｈｉｍｉｉ ４７：３３８−３４５；Ｐａｔｅｌ，Ｌｕｄｗｉｇ，Ｆｒｙｅｒ，Ｈｓｕ，Ｗａｒｌｔｉｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００２）ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ １６：１４６８−１４７０，１０．１０９６／ｆｊ．０２−０１７０ｆｊｅ；Ｓｉｇｇ，Ｃｏｌｅｓ，Ｏｅｌｔｇｅｎ ａｎｄ Ｉａｉｚｚｏ，（２００２）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２８２：Ｈ１９５３−Ｈ１９６０；Ｚｈａｎｇ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｌｉｕ，Ｂａｍａｎ，ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒｏｃｋ ａｎｄ Ｙａｏ，（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３０１：１０１２−１０１９；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：３８−４５；Ｐａｔｅｌ，Ｈｓｕ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ７５：１２９−１４０；Ｐｅａｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，（２００４）Ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：２９−３７．ＦＩＥＬＤ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｕｍｂｅｒ：ＦＩＥＬＤ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｏｄｅ：０３６０３４２ ＦＩＥＬＤ Ｃａｌｌ Ｎｕｍｂｅｒ；Ｓｈｉｎｍｕｒａ，Ｎａｇａｉ，Ｔａｍａｋｉ ａｎｄ Ｂｏｌｌｉ，（２００４）Ｂａｓｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ９９：４６−５５．
尿路機能不全
（Ｄｒａｙ ａｎｄ Ｍｅｔｓｃｈ，（１９８４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７：８１−４；Ｄｒａｙ，（１９８５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １３：１５７−６５；Ｃｒａｆｔ，ｈｅｎｌｅｙ，Ｈａａｓｅｔｈ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｐｏｒｒｅｃａ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７５：１５３５−４２；Ｍｕｒａｓｅ，Ｈａｍａｄａ ａｎｄ Ａｓａｋｉ，（１９９６）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．９３ ｐｐ．；Ｓｕ，Ｓｅｎｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ，（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ７７：１５６６−１５８０；Ｓｅｚｅｎ，Ｋｅｎｉｇｓ ａｎｄ Ｋａｐｕｓｔａ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７：２３８−２４５；Ｃｈａｎｇ，Ｇｅｎｇｏ，Ｂｉｃｉｕｎａｓ，Ｍａ，Ｐｅｎｄｅｒｇａｓｔ ａｎｄ Ｊａｎ，（２００３）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．７３ ｐｐ．；Ｉｇａｒｉ，Ｙａｎａｉ ａｎｄ Ｇｏｙａ，（２００４）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．３０ ｐｐ．）．
（Ｄｒａｙ ａｎｄ Ｍｅｔｓｃｈ，（１９８４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７：８１−４；Ｄｒａｙ，（１９８５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １３：１５７−６５；Ｃｒａｆｔ，ｈｅｎｌｅｙ，Ｈａａｓｅｔｈ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｐｏｒｒｅｃａ，（１９９５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７５：１５３５−４２；Ｍｕｒａｓｅ，Ｈａｍａｄａ ａｎｄ Ａｓａｋｉ，（１９９６）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．９３ ｐｐ．；Ｓｕ，Ｓｅｎｇｕｐｔａ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ，（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ７７：１５６６−１５８０；Ｓｅｚｅｎ，Ｋｅｎｉｇｓ ａｎｄ Ｋａｐｕｓｔａ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７：２３８−２４５；Ｃｈａｎｇ，Ｇｅｎｇｏ，Ｂｉｃｉｕｎａｓ，Ｍａ，Ｐｅｎｄｅｒｇａｓｔ ａｎｄ Ｊａｎ，（２００３）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．７３ ｐｐ．；Ｉｇａｒｉ，Ｙａｎａｉ ａｎｄ Ｇｏｙａ，（２００４）ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．３０ ｐｐ．）．
咳
（Ｋａｍｅｉ，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎａｇａｓｅ，Ｍｉｓａｗａ ａｎｄ Ｋａｓｕｙａ，（１９９３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３４：１１７−２０；Ｋｏｔｚｅｒ，Ｈａｙ，Ｄｏｎｄｉｏ，Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｐｅｔｒｉｌｌｏ ａｎｄ Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９２：８０３−９；ＭｃＬｅｏｄ，Ｔｕｌｓｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｅｙ，（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１５０１−１５１２）．
（Ｋａｍｅｉ，Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎａｇａｓｅ，Ｍｉｓａｗａ ａｎｄ Ｋａｓｕｙａ，（１９９３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３４：１１７−２０；Ｋｏｔｚｅｒ，Ｈａｙ，Ｄｏｎｄｉｏ，Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｐｅｔｒｉｌｌｏ ａｎｄ Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９２：８０３−９；ＭｃＬｅｏｄ，Ｔｕｌｓｈｉａｎ ａｎｄ Ｈｅｙ，（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １３：１５０１−１５１２）．
心配症
（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｇｏｌｄ，Ｐｏｌｉｓ，ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｆｉｌｌｉｏｌ，Ｋｉｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｋｏｏｂ，（２００１）Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：１２４９−１２５６；Ｇａｖｅｒｉａｕｘ−Ｒｕｆｆ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ，（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）３６：６２−７１；Ｍａｓｕｄａ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔａｋｅｍｕｒａ，Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｇｕｏ，Ｌｉｕ，Ｋａｗａｒａｄａ，Ｓｈｉｍｉｚｕ ａｎｄ Ｓｕｇｉｙａｍａ，（２００３）Ｔｏｈｏｋｕ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１：２３−２７；Ｎｏｂｌｅ ａｎｄ Ｒｏｑｕｅｓ，（２００３）Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ ３９：８９７−９０８）．
（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｇｏｌｄ，Ｐｏｌｉｓ，ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｆｉｌｌｉｏｌ，Ｋｉｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｋｏｏｂ，（２００１）Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５：１２４９−１２５６；Ｇａｖｅｒｉａｕｘ−Ｒｕｆｆ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ，（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）３６：６２−７１；Ｍａｓｕｄａ，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔａｋｅｍｕｒａ，Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｇｕｏ，Ｌｉｕ，Ｋａｗａｒａｄａ，Ｓｈｉｍｉｚｕ ａｎｄ Ｓｕｇｉｙａｍａ，（２００３）Ｔｏｈｏｋｕ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１：２３−２７；Ｎｏｂｌｅ ａｎｄ Ｒｏｑｕｅｓ，（２００３）Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ ３９：８９７−９０８）．
鬱病
（Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｆｏｌｋ，Ｔｒａｙｎｏｒ，Ｒｉｃｅ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１６４：４２−４８；Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｆｏｌｋ，Ｔｒａｙｎｏｒ，Ｒｉｃｅ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６：７４４−７５５；Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｒｉｃｅ，Ｔｒａｙｎｏｒ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９０：１−６；Ｖａｒｏｎａ，Ｇｉｌ，Ｓａｒａｃｉｂａｒ，Ｍａｚａ，Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａ ａｎｄ Ｉｒａｚｕｓｔａ，（２００３）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５３：２１−２５）．
（Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｆｏｌｋ，Ｔｒａｙｎｏｒ，Ｒｉｃｅ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１６４：４２−４８；Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｆｏｌｋ，Ｔｒａｙｎｏｒ，Ｒｉｃｅ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２６：７４４−７５５；Ｂｒｏｏｍ，Ｊｕｔｋｉｅｗｉｃｚ，Ｒｉｃｅ，Ｔｒａｙｎｏｒ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ，（２００２）Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９０：１−６；Ｖａｒｏｎａ，Ｇｉｌ，Ｓａｒａｃｉｂａｒ，Ｍａｚａ，Ｅｃｈｅｖａｒｒｉａ ａｎｄ Ｉｒａｚｕｓｔａ，（２００３）Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ５３：２１−２５）．
パーキンソン病
（Ｂａｒｎｅｏｕｄ，Ｄｅｓｃｏｍｂｒｉｓ，Ａｕｂｉｎ ａｎｄ Ａｂｒｏｕｓ，（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２：３２２−３６．Ｈｉｌｌ，Ｈｉｌｌｅ ａｎｄ Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，（２０００）Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ １３：２６１−２６８；Ｈｕｄｚｉｋ，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｐａｙｚａ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ，（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９６：１０１−１０７；Ｈｉｌｌｅ，Ｆｏｘ，Ｍａｎｅｕｆ，Ｃｒｏｓｓｍａｎ ａｎｄ Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，（２００１）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １７２：１８９−１９８）．
（Ｂａｒｎｅｏｕｄ，Ｄｅｓｃｏｍｂｒｉｓ，Ａｕｂｉｎ ａｎｄ Ａｂｒｏｕｓ，（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２：３２２−３６．Ｈｉｌｌ，Ｈｉｌｌｅ ａｎｄ Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，（２０００）Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ １３：２６１−２６８；Ｈｕｄｚｉｋ，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｐａｙｚａ ａｎｄ Ｃｒｏｓｓ，（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３９６：１０１−１０７；Ｈｉｌｌｅ，Ｆｏｘ，Ｍａｎｅｕｆ，Ｃｒｏｓｓｍａｎ ａｎｄ Ｂｒｏｔｃｈｉｅ，（２００１）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １７２：１８９−１９８）．
ミューオピオイドアゴニストの治療効果は次に示されている：
疼痛
（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（１９８６）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：３３７−４４；Ｇａｒｚｏｎ ａｎｄ Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｓ，（１９９５）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５６：ＰＬ２３７−ＰＬ２４２；Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｓｌｏｗｅ，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂｅｆｏｒｔ，Ｄｉｅｒｉｃｈ，Ｌｅ Ｍｅｕｒ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３８３：８１９−８２３；Ｓｔｅｖｅｎｓ，（１９９６）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７６：４４０−８；Ｄａｙｅｒ，Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｒｔ，（１９９７）Ｄｒｕｇｓ ５３：１８−２４；Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ，（１９９８）ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ １０：１−１０；Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ ａｎｄ Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７５：１２１−１３１；Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２０００）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １６：１４７−１６２；Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９；Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ７：２２０−２３１；Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｓｓ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｓａｉｎｉ，（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）５：１３５−１３６；Ｗｅｌｌｓ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ａｎａｎｔｈａｎ ａｎｄ Ｂｉｌｓｋｙ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９７：５９７−６０５；Ａｂｂａｄｉｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ２０：１−２９；Ｃｏｌｌｉｎａ，Ａｚｚｏｌｉｎａ，Ｖｅｒｃｅｓｉ，Ｂｒｕｓｏｔｔｉ，Ｒｏｓｓｉ，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌａｎｚａ，Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ａｌｃａｒｏ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｌｉｎａｔｉ ａｎｄ Ｇｈｉｓｌａｎｄｉ，（２００３）Ｆａｒｍａｃｏ ５８：９３９−９４６；Ｃｏｗａｎ，（２００３）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １３３：３−８；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｂａｎｆｏｒ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）１１８：７８９−７９６；Ｎｅｉｌａｎ，Ｋｉｎｇ，Ｒｏｓｓｉ，Ａｎｓｏｎｏｆｆ，Ｐｉｎｔａｒ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００３）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９７４：２５４−２５７；Ｐｏｒｒｅｃａ ａｎｄ Ｈｒｕｂｙ，（２００３）Ｐａｉｎ ４０７−４１９；Ｓｅｒｖｉｎ，（２００３）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５２３：２４５−２６０；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈｏｓｚｔａｆｉ，Ｍａｈｕｒｔｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４９２：１２３−１３０）．
疼痛
（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（１９８６）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ８：３３７−４４；Ｇａｒｚｏｎ ａｎｄ Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｌａｚｑｕｅｓ，（１９９５）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５６：ＰＬ２３７−ＰＬ２４２；Ｍａｔｔｈｅｓ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｓｉｍｏｎｉｎ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｓｌｏｗｅ，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂｅｆｏｒｔ，Ｄｉｅｒｉｃｈ，Ｌｅ Ｍｅｕｒ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）３８３：８１９−８２３；Ｓｔｅｖｅｎｓ，（１９９６）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７６：４４０−８；Ｄａｙｅｒ，Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓ ａｎｄ Ｃｏｌｌａｒｔ，（１９９７）Ｄｒｕｇｓ ５３：１８−２４；Ｖａｌｖｅｒｄｅ，Ｍａｌｄｏｎａｄｏ ａｎｄ Ｋｉｅｆｆｅｒ，（１９９８）ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ １０：１−１０；Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ ａｎｄ Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７５：１２１−１３１；Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２０００）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ １６：１４７−１６２；Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９；Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ７：２２０−２３１；Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｓｓ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｓａｉｎｉ，（２００１）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）５：１３５−１３６；Ｗｅｌｌｓ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ａｎａｎｔｈａｎ ａｎｄ Ｂｉｌｓｋｙ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９７：５９７−６０５；Ａｂｂａｄｉｅ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ２０：１−２９；Ｃｏｌｌｉｎａ，Ａｚｚｏｌｉｎａ，Ｖｅｒｃｅｓｉ，Ｂｒｕｓｏｔｔｉ，Ｒｏｓｓｉ，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ｌａｎｚａ，Ｍｅｎｎｕｎｉ，Ａｌｃａｒｏ，Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ｌｉｎａｔｉ ａｎｄ Ｇｈｉｓｌａｎｄｉ，（２００３）Ｆａｒｍａｃｏ ５８：９３９−９４６；Ｃｏｗａｎ，（２００３）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １３３：３−８；Ｈｕｒｌｅｙ，Ｂａｎｆｏｒ ａｎｄ Ｈａｍｍｏｎｄ，（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）１１８：７８９−７９６；Ｎｅｉｌａｎ，Ｋｉｎｇ，Ｒｏｓｓｉ，Ａｎｓｏｎｏｆｆ，Ｐｉｎｔａｒ，Ｓｃｈｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００３）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９７４：２５４−２５７；Ｐｏｒｒｅｃａ ａｎｄ Ｈｒｕｂｙ，（２００３）Ｐａｉｎ ４０７−４１９；Ｓｅｒｖｉｎ，（２００３）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５２３：２４５−２６０；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｈｏｓｚｔａｆｉ，Ｍａｈｕｒｔｅｒ ａｎｄ Ｐａｓｔｅｒｎａｋ，（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４９２：１２３−１３０）．
炎症性疼痛
（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９）．
（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９）．
免疫機能
（Ｒｅｎａｕｄ ａｎｄ Ｔｏｍｅｒ，（１９９６）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４０２：６３−６９；Ｓａｃｅｒｄｏｔｅ，Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｍａｎｆｒｅｄｉ ａｎｄ Ｐａｎｅｒａｉ，（
１９９７）Ｐａｉｎ ７２：３２５−３３０；Ｃａｒｒｉｇａｎ，Ｓａｕｒｅｒ，Ｉｊａｍｅｓ ａｎｄ Ｌｙｓｌｅ，（２００４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４：４１９−４２８）．
（Ｒｅｎａｕｄ ａｎｄ Ｔｏｍｅｒ，（１９９６）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４０２：６３−６９；Ｓａｃｅｒｄｏｔｅ，Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｍａｎｆｒｅｄｉ ａｎｄ Ｐａｎｅｒａｉ，（
１９９７）Ｐａｉｎ ７２：３２５−３３０；Ｃａｒｒｉｇａｎ，Ｓａｕｒｅｒ，Ｉｊａｍｅｓ ａｎｄ Ｌｙｓｌｅ，（２００４）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４：４１９−４２８）．
内蔵痛
（Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ ａｎｄ Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７５：１２１−１３１；Ｇｅｂｈａｒｔ，（２０００）Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：６３２−６３８；Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（２００３）Ｅｋｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ’ｎａｙａ ｉ Ｋｌｉｎｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｆａｒｍａｋｏｌｏｇｉｙａ ６６：２４−３１）．
（Ｋｈａｒｋｅｖｉｃｈ ａｎｄ Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（１９９９）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７５：１２１−１３１；Ｇｅｂｈａｒｔ，（２０００）Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ｐａｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２５：６３２−６３８；Ｃｈｕｒｕｋａｎｏｖ，（２００３）Ｅｋｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ’ｎａｙａ ｉ Ｋｌｉｎｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｆａｒｍａｋｏｌｏｇｉｙａ ６６：２４−３１）．
食道反射
（Ｔｏｎｉｎｉ，ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉｏ ａｎｄ ｄｅ Ｐｏｎｔｉ，（２００４）Ｄｒｕｇｓ ６４：３４７−３６１）．
（Ｔｏｎｉｎｉ，ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉｏ ａｎｄ ｄｅ Ｐｏｎｔｉ，（２００４）Ｄｒｕｇｓ ６４：３４７−３６１）．
筋肉痛
Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ ａｎｄ Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ，（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８７：９３−１０３）．
Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍａｔｈｉｅｓｅｎ ａｎｄ Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ，（２００４）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４８７：９３−１０３）．
癌性疼痛
９Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９；Ｗｅｌｌｓ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ａｎａｎｔｈａｎ ａｎｄ Ｂｉｌｓｋｙ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９７：５９７−６０５；Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃｈｅｎ，Ｓｈａｎ，ＣｒｕｍＬｅｙ，Ｖｉｃｔｏｒｙ，Ｄａｖｉｅｓ，Ｈｕａｎｇ，Ａｌｌｉｅ，Ｎｏｌａｎ，Ｒｏｔｓｈｔｅｙｎ，Ｋｙｌｅ ａｎｄ Ｂｒｏｇｌｅ，（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１０：７８３−７９２）．
９Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９；Ｗｅｌｌｓ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ａｎａｎｔｈａｎ ａｎｄ Ｂｉｌｓｋｙ，（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２９７：５９７−６０５；Ｖａｌｅｎｚａｎｏ，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｃｈｅｎ，Ｓｈａｎ，ＣｒｕｍＬｅｙ，Ｖｉｃｔｏｒｙ，Ｄａｖｉｅｓ，Ｈｕａｎｇ，Ａｌｌｉｅ，Ｎｏｌａｎ，Ｒｏｔｓｈｔｅｙｎ，Ｋｙｌｅ ａｎｄ Ｂｒｏｇｌｅ，（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ３１０：７８３−７９２）．
咳
（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９）．
（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ａｋｉｌ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ（２００１）Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ５６９−６１９）．
デルタ，ミュー鎮痛作用の相乗性 デルタ及びミューオピオイドアゴニストは抗侵害受容相乗作用をもたらすことが繰り返し示されてきた：（Ｖａｕｇｈｔ ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ，（１９７９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２１１：２８０−３；Ｖａｕｇｈｔ ａｎｄ Ｔａｋｅｍｏｒｉ，（１９７９）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃsｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０８：８６−９０；Ｐｏｒｒｅｃａ，Ｊｉａｎｇ ａｎｄ Ｔａｌｌａｒｉｄａ，（１９９０）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７９：４６３−８；Ｓｕｔｔｅｒｓ，Ｍｉａｋｏｗｓｋｉ，Ｔａｉｗｏ ａｎｄ Ｌｅｖｉｎｅ，（１９９０）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３０：２９０−４；Ｈｏｒａｎ，Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｈａａｓｅｔｈ，Ｍａｔｓｕｎａｇａ，Ｈｒｕｂｙ ａｎｄ Ｐｏｒｒｅｃａ，（１９９２）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ５０：１５３５−４１；Ｍａｌｍｂｅｒｇ ａｎｄ Ｙａｋｓｈ，（１９９２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６３：２６４−７５；Ａｄａｍｓ，Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｇｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ａｄｌｅｒ，（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６６：１２６１−７；Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｓｃｈｏｅｎｂａｕｍ，Ｙａｒｂｒｏｕｇｈ，ＭｃＮｕｔｔ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６７：８７５−８２；Ｒｏｓｓｉ，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ ａｎｄ Ｂｏｄｎａｒ，（１９９４）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６６５：８５−９３；Ｎｅｇｒｉ，Ｉｍｐｒｏｔａ，Ｌａｔｔａｎｚｉ，Ｐｏｔｅｎｚａ，Ｌｕｃｈｅｔｔｉ ａｎｄ Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｉ，（１９９５）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１６：２９３１−８；Ｄｙｋｓｔｒａ，Ｇｒａｎｇｅｒ，Ａｌｌｅｎ，Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｒｉｃｅ，（２００２）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１６３：４２０−４２９）
デルタ，ミューの減少した副作用のフロファイル
デルタ及びミューオピオイドアゴニストの組み合わせ物はより少ない痙攣，より少ない頻度の挙尾（ｓｔｒａｕｂ ｔａｉｌ）及び弱められた呼吸抑制を包含する，減少した副作用プロファイル示した。（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐｅｔｔｉｔ，ＭｃＮｕｔｔ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８２：２７１−２７７；Ｓｕ，ＭｃＮｕｔｔ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７：８１５−８２３）．
デルタ及びミューオピオイドアゴニストの組み合わせ物はより少ない痙攣，より少ない頻度の挙尾（ｓｔｒａｕｂ ｔａｉｌ）及び弱められた呼吸抑制を包含する，減少した副作用プロファイル示した。（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｐｅｔｔｉｔ，ＭｃＮｕｔｔ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８２：２７１−２７７；Ｓｕ，ＭｃＮｕｔｔ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，（１９９８）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２８７：８１５−８２３）．
従って，デルタ及びミューオピオイドの薬理作用を二重に包含する化合物はいずれかの単独の薬理作用から誘動されるものより大きい鎮痛作用及び減少した副作用プロファイルをもつであろう。
Claims (101)
- 式（Ｉ）
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；（フェニルメチル）アミノカルボニル；（４−メトキシ−フェニルメチル）アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；メタンスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合によりＲ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリル，チアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びにＣ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基，で置換されていてもよく；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接する炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−より
なる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシである請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルキニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよいか；又は場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接される炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成する，請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよい，請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が水素，メチル，アリル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される，請求項１記載の化合物。
- Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
- Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である請求項１記載の化合物。
- Ａが−（ＣＨ２）２−である請求項１記載の化合物。
- ＹがＯである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，アミノチオカルボニル；ヒドロキシアミジノ又はホルミルアミノであり；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個から３個の置換基で置換されていてもよく；あるいは，場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって，−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項１の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がヒドロキシ又はアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，プロピニル，ヒドロキシエチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合によりヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項１の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - 式（Ｉ）
Ｒ１はヒドロキシ；メルカプト；アミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノカルボニル；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−アミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ１−４アルカニルオキシカルボニル；アミノチオカルボニル；アミジノ；ヒドロキシアミジノ；フェニルカルボニル；−Ｃ（＝ＮＯＨ）フェニル；アミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノ；ジ（Ｃ１−４アルカニル）アミノ；アミノメチル；ヒドロキシメチル；Ｃ１−４アルカニルスルホニルアミノ；Ｃ６−１０アリールア
ミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−６アルカニル，Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基；ジヒドロイミダゾリル；ホルミルアミノ；チオホルミルアミノ又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；あるいは場合により，Ｒ１が−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−であって，その結合の第２点が隣接する非架橋炭素原子である縮合部分を形成してもよく；
Ｒ２は水素，Ｃ１−８アルカニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル，シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシカルボニル，ハロ１−３（Ｃ１−８）アルカニルカルボニル，ホルミル，チオホルミル，カルバムイミドイル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルケニル，フェニル（Ｃ１−８）アルキニル，ナフチル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択される１個の置換基であり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インダゾリル，インドリル，インドリニル，イソインドリニル，イソキノリニル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリル及びチアゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル，ナフチル及びヘテロアリールは場合によりフェニル並びにＣ１−６アルカニル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルカニルオキシ，アミノ，Ｃ１−６アルカニルアミノ，ジ（Ｃ１−６アルカニル）アミノ，Ｃ１−６アルカニルカルボニル，Ｃ１−６アルカニルカルボニルオキシ，Ｃ１−６アルカニルカルボニルアミノ，Ｃ１−６アルカニルチオ，Ｃ１−６アルカニルスルホニル，ハロゲン，ヒドロキシ，シアノ，フルオロ（Ｃ１−６）アルカニル，チオウレイド及びフルオロ（Ｃ１−６）アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基，で置換されていてもよいか；あるいはまた，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合されたアルカニル又はアルカニルオキシ置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−（ＣＨ２）３−５−，−Ｏ（ＣＨ２）２−４−，−（ＣＨ２）２−４Ｏ−，及び−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−よりなる群から選択される縮合環式アルカニル又はシクロヘテロアルカニルを形成してもよく；
Ａは不在であるか又は−（ＣＨ２）２−３−であり；
ＹはＯ又はＳである］
の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよい，請求項１４記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル又はピリジニルアミノである請求項１５記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルである請求項１６記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル
又はフェニルメチルアミノカルボニルである請求項１７記載の化合物。 - Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよいかあるいは，場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよい，
請求項１４記載の化合物。 - Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルアミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基中のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい，請求項１９記載の化合物。
- Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択される，請求項２０記載の化合物。
- Ｒ２が水素，メチル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルである，請求項２１記載の化合物。
- Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−である請求項１４記載の化合物。
- Ａが−（ＣＨ２）２−である請求項２３記載の化合物。
- ＹがＯである請求項１４記載の化合物。
- Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ヒドロキシアミジノ，ホルミルアミノ；Ｃ１−４アルカニルアミノカルボニル；フェニル−アミノカルボニル；フェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニル；Ｃ６−１０アリールアミノであり，ここでＣ６−１０アリールは場合により，Ｃ１−４アルカニル，Ｃ１−４アルコキシ，ハロゲン及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基又はピリジニルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ２が水素，Ｃ１−８アルカニル，Ｃ２−８アルケニル，Ｃ２−８アルキニル，Ｃ３−８シクロアルカニル（Ｃ１−８）アルカニル，Ｃ１−８アルカニルオキシ（Ｃ１−８）ア
ルカニル，Ｃ１−８アルカニルチオ（Ｃ１−８）アルカニル，ヒドロキシＣ１−８アルカニル，チオホルミル，フェニルイミノ（Ｃ１−８）アルカニル，フェニル（Ｃ１−８）アルカニル及びヘテロアリール（Ｃ１−８）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，インドリル，インドリニル，イソキノリニル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここでフェニル及びヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルカニルオキシ及びヒドロキシよりなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく，又は場合により，フェニル及びヘテロアリールが場合により，隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されている時は，２個の置換基が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成してもよく；
Ａが不在であるか又は−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項１４の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はピリジニルアミノであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，２−メチル−アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，プロピニル，ヒドロキシエチル，Ｃ３−５シクロアルカニルメチル，メチルチオエチル，メトキシエチル，チオホルミル，フェニルイミノメチル，フェネチル及びヘテロアリール（Ｃ１−２）アルカニルよりなる群から選択され，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル，チエニル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンゾチオフェニル，テトラゾリルよりなる群から選択され；ここであらゆるフェニル−含有置換基中のフェニル及びピリジニル置換基は場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項２６の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニル（Ｃ１−４）アルカニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，アリル，３−メチル−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル又はヘテロアリールメチルであり，ここでヘテロアリールはベンゾ［１，３］ジオキソリル，イミダゾリル，フラニル，ピリジニル及びチエニルよりなる群から選択され；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項２７の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 -
Ｒ１がヒドロキシ，アミノカルボニル，ホルミルアミノ；フェニル−アミノカルボニル又はフェニルメチルアミノカルボニルであり；
Ｒ２が水素，メチル，３−メチルｌ−ブト−２−エニル，シクロプロピルメチル，フェニルメチル，ピリジン−２−イルメチル，ピリジン−３−イルメチル，ピリジン−４−イルメチル，２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチル，イミダゾル−２−イルメチル，チエン−２−イルメチル又はフラン−３−イルメチルであり；
Ａが−（ＣＨ２）２−であり；
ＹがＯである；
請求項２８の化合物及びそのエナンチオマー，ジアステレオマー，互変異性体，溶媒和物又は製薬学的に許容できる塩。 - Ｒ１がメトキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである；式（Ｉａ）の化合物，
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−２−イルメチルである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである，エナンチオマーＢ，式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメトキシカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（ａ）の化合物；
Ｒ１がメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がジメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルエチル−アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそして
Ｒ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が（２−ジメチルアミノ−エチル）アミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが不在でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）３−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がチエン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がシクロプロピルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−メチル−ブト−２−エニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が２−フェニル−イミダゾル−４−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェネチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がベンゾチエン−３−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２が１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がイソキノリン−５−イルメチルである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシアミジノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がホルミルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフェニルメチルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−３−イルメチルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がメチルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェニルメチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がフェネチルアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がフラン−３−イルメチルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである，エナンチオマーＡ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がヒドロキシであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がピリジン−２−イルメチルである，エナンチオマーＢ，式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１が４−クロロ−フェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；
Ｒ１がピリジン−３−イルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物；及び
Ｒ１がフェニルアミノであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉａ）の化合物，
よりなる群から選択される式（Ｉａ）
- Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がＨである式（Ｉｂ）の化合物；及び
Ｒ１がアミノカルボニルであり，Ａが−（ＣＨ２）２−でありそしてＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉｂ）の化合物，
よりなる群から選択される式（Ｉｂ）
- 組成物が化合物の左旋性異性体を実質的に含有しない，式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物。
- 組成物が化合物の右旋性異性体を実質的に含有しない，式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１のいずれかに記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項１の化合物，塩又は溶媒和物を処置又は予防を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，その疾患又は状態がデルタオピオイド受容体の改変により影響を受ける，哺乳動物における疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量の請求項１の化合物，塩又は溶媒和物を処置又は予防を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，その疾患又は状態がデルタ及びミューオピオイド受容体の改変により影響を受ける，哺乳動物における疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項３６の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項３８の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項３９の方法。
- 治療的に有効量の請求項１の化合物，塩又は溶媒和物を，処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌／疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される，請求項４１の方法。
- 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経障害性疼痛，シャルコー（Ｃｈａｒｃｏｔ）痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により誘起される，請求請４１の方法。
- 治療的に有効量の請求請１の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，心血管疾患，及び呼吸器疾よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的有効量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項４１の方法。
- 治療的有効量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項４４の方法。
- 治療的有効量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲を含んでなる，請求項４５の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項１の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項１４記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項１４記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項１４の化合物，塩又は溶媒和物をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌性疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項５１の方法。
- 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により惹起される，請求請５１の方法。
- 治療的に有効量の請求請１４の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，癌／疼痛，心血管疾患及び呼吸器疾よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項５１の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項５５の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項５６の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項１４の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２６記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２６記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項２６の化合物，塩又は溶媒和物をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌性疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項６１の方法。
- 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により誘発される，請求請６１の方法。
- 治療的に有効量の請求請２６の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，心血管疾患及び呼吸器疾よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項６１の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項６５の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項６６の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項２６の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２７記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２７記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項２７記載の化合物，塩又は溶媒和物をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌性疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項７１の方法。
- 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経因性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により惹起される，請求請７１の方法。
- 治療的に有効量の請求請２７の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，心血管疾患及び呼吸器疾よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項７１の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項７５の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項７６の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項２７の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２８記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２８記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項２８記載の化合物，塩又は溶媒和物をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌性疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項８１の方法。
- 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により誘発される，請求請８１の方法。
- 治療的に有効量の請求請２８の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，心血管疾患及び呼吸器疾患よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項８１の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項８５の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項８６の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項２８の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 製薬学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２９記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
- 獣医学的に許容できる担体，賦形剤又は希釈剤と混合された，請求項２９記載の化合物，塩又は溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
- 治療的に有効量の請求項２９記載の化合物，塩又は溶媒和物をそのような処置の必要な哺乳動物に投与する工程を含んでなる，軽度から重篤な疼痛を予防又は処置する方法。
- 疼痛が炎症性疼痛，中枢媒介疼痛，末梢媒介疼痛，内蔵痛，構造関連痛，癌性疼痛，軟組織傷害関連痛，進行性疾患関連痛，神経障害性疼痛並びに急性傷害からの急性疼痛，外
傷からの急性疼痛，手術からの急性疼痛，頭痛からの慢性疼痛，神経障害状態からの慢性疼痛，発作後状態からの慢性疼痛及び偏頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項９１の方法。 - 疼痛が変形性関節症，関節リューマチ，繊維筋肉痛症，偏頭痛，頭痛，歯痛，火傷，日焼け，蛇咬症，蜘蛛咬症，虫さされ，神経因性膀胱，良性前立腺肥大，間質性膀胱炎，鼻炎，接触皮膚炎／過敏症，掻痒，湿疹，咽頭炎，粘膜炎，大腸炎，蜂巣炎，カウザルギー，座骨神経炎，下顎関節神経痛，末梢神経炎，多神経炎，断端痛，幻影四肢痛，術後腸閉塞，胆嚢炎，乳房切除術後痛症候群，口内神経障害性疼痛，シャルコー痛，反射性交感神経異栄養，ギラン−バレー症候群，知覚異常性大腿神経痛，口内痛症候群，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，群発性頭痛，偏頭痛，末梢神経障害，両側末梢神経障害，糖尿病性神経障害，ヘルペス後神経痛，三叉神経痛，眼性神経炎，発熱後神経炎，移動性神経炎，区域性神経炎，ゴンバルト神経炎，ニューロン炎，首腕神経痛，頭蓋神経痛，膝神経痛，舌咽頭神経痛，移動性神経痛，特発性神経痛，肋間神経痛，乳房神経痛，モルトン神経痛，鼻毛様体神経痛，後頭神経痛，紅神経痛，スルーダー神経痛，脾口蓋神経痛，眼窩上神経痛，ヴィディアン神経痛，炎症性大腸疾患，過敏性大腸症候群，洞性頭痛，緊張性頭痛，分娩痛，出産，生理痛及び癌よりなる群から選択される疾患又は状態により誘発される，請求請９１の方法。
- 治療的に有効量の請求請２９の化合物，塩又は溶媒和物を，そのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる，鬱病，パーキンソン病，薬物乱用，アルコール乱用，胃炎，尿失禁，早漏，下痢，心血管疾患及び呼吸器疾よりなる群から選択される疾患又は状態を処置又は予防する方法。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項９１の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項９５の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項９６の方法。
- 軽度から重篤な疼痛を処置又は予防するために有効量の請求項２９の組成物を１個又は複数の容器中に含んでなるキット。
- 治療的に有効量が約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項３７の方法。
- 治療的に有効量が約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項９９の方法。
- 治療的に有効量が約１００ｍｇから約１，０００ｍｇの用量範囲を含んでなる請求項１００の方法。
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