JP2003525938A - ３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はδ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーター剤として有効な３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。化合物はそれらのアゴニストもしくは拮抗効果に応じて、有効な鎮痛剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処置用剤、薬物およびアルコール乱用に対する医薬、胃炎および下痢の処置用剤、心血管薬および呼吸疾患処置用剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明はデルタ−オピオイドおよびミュー−オピオイド受容体モジュレーター
として有効な化合物に関する。より具体的には、本発明はデルタ−オピオイドお
よびミュー−オピオイド受容体モジュレーターとして有効な３−（ジアリールメ
チレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。

【０００２】 ［発明の背景］ 国際公開第９７／２３４６６号パンフレットは一般式および１種の好ましい式

【０００３】

【化６】

【０００４】 の鎮痛効果を有する化合物を記載している。

【０００５】 国際公開第９８／２８２７０号パンフレットは一般式および１種の好ましい式

【０００６】

【化７】

【０００７】 の鎮痛効果をもつ化合物を記載している。

【０００８】 国際公開第９８／２８２７５号パンフレットは一般式および１種の好ましい式

【０００９】

【化８】

【００１０】 の鎮痛効果をもつ化合物を記載している。

【００１１】 式

【００１２】

【化９】

【００１３】 の３−アミノトロパンのアミド誘導体が調製され、強力な薬理学的活性を有する
ことが記載された（Ｇｕｔｋｏｗｓｋａ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｏ ｌ．Ｐｈａｒｍ． ，１９８４，４１（６），６１３−６１７）。

【００１４】 国際公開第９３／１５０６２号パンフレットは一般式（大体の）

【００１５】

【化１０】

【００１６】 のデルタ−オピオイド（δ−オピオイド）およびミュー−オピオイド（μ−オピ
オイド）受容体拮抗剤としての化合物を記載している。

【００１７】 一般式

【００１８】

【化１１】

【００１９】 ［式中、Ｒは水素、メチル、プロピル、ヘキシル、２−エチルブチル、アリル、
３，３−ジメタリル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、
２，２−ジフェニルエチル、３，４−ジメトキシフェネチル、４−フルオロフェ
ネチル、２−フリルメチル、３，４−メチレンジオキシベンジル、シアノであり
、ＸはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メチル）ベンジルアミ
ノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルアミノ、［Ｎ−
エチル−Ｎ−（２−メチル）アリル］アミノ、ヒドロキシ、Ｏ−ｔ−ブチルおよ
び１−ピロリジニルであり、そしてＹは水素、メトキシおよびメチルチオである
］ のδ−オピオイド拮抗剤としての４−ジアリールアミノトロパン化合物の合成お
よび結合親和性が記載された（Ｂｏｙｄ，Ｒ．Ｅ．，Ｃａｒｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，
Ｃｏｄｄ，Ｅ．Ｅ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎｅｉｌｓｏｎ，Ｌ．Ａお
よびＺｈａｎｇ，Ｓ−Ｐ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０
００，１０：１１０９−１１１１）。

【００２０】 他の選択的４−［（８−アルキル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル
−３−イル）−３−アリールアニリノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドのδ−
オピオイドのリガンドも記載された（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｂ．，Ａｔｋｉｎｓｏ
ｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｓ
ｃａｒｅｌｌａ，Ｓ．Ｗ．，Ｄｅｒｓｃｈ，Ｃ．Ｍ．，Ｘｕ，Ｈ．ａｎｄ Ｃａ
ｒｒｏｌｌ，Ｆ．Ｉ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００
，１０：１２８１−１２８４）。

【００２１】 本発明はデルタ−オピオイドおよびミュー−オピオイド受容体モジュレーター
として有効な化合物に関する。より具体的には本発明はデルタ−オピオイドおよ
びミュー−オピオイド受容体モジュレーターに関する。

【００２２】 δ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーターとして有効な３
−（ジアールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を提
供することが本発明の目的である。更に、減少した副作用を有する鎮痛剤として
のδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体の選択的拮抗剤を提供することも
また本発明の目的である。減少した副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神
経学的および精神医学的症状の処置用剤、薬物およびアルコール乱用に対する医
薬、胃炎および下痢処置剤、心血管用剤および呼吸疾患の処置剤としてのδ−オ
ピオイドおよびμ−オピオイド受容体の選択的拮抗剤を提供することが本発明の
もう一つの目的である。更にδ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジ
ュレーターとして有効な本発明の化合物を含んで成る有効な製薬学的組成物を提
供することも本発明のもう一つの目的である。組み合わせ物が相乗的治療効果を
有する、μ−オピオイド受容体モジュレーター化合物または式（Ｉ）のδ−オピ
オイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物、と組み合わせた式
（Ｉ）のδ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物を
含んで成る有効な製薬学的組成物を提供することが本発明の更なる目的である。

【００２３】 ［発明の要約］ 本発明は下式（Ｉ）のδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体モジュレー
ター化合物より成る群から選択されたオピオイド受容体モジュレーター化合物並
びにその製薬学的に許容されうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を
提供する：

【００２４】

【化１２】

【００２５】 式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_{1 -8} アルコキシ（Ｃ_2-8）アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_2-8 ）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロア
ルキルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロアルキル（Ｃ_2-8）アルケニル、シ
クロアルキル（Ｃ_2-8）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）
アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_{2 -8} ）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_2-8）アルキニル、アリール、アリール（
Ｃ_1-8）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_2-8）
アルケニル、アリール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールカルボニル（
Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-8）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_{2- 8} ）アルキニル、ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a） ₂ −Ｎ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｓ−（Ｃ_1-8 ）アルキル、Ｒ^1a−ＳＯ−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a−ＳＯ₂−（Ｃ_1-8）ア
ルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ア
ルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、
Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフ
ルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっ
ては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
シ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
ロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては
置換され、 Ｒ^1aは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルコキシ
（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）ア
ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキ
ニル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_1-8）アルケニル、
アリール（Ｃ_1-8）アルキニル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルケ
ニル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキニルおよびヘテロアリールカルボニル（
Ｃ_1-8）アルキルより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ
ルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメ
チルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置
換基で場合によっては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは
、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル
アミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ
ルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ _1-6 アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル
およびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基
で場合によっては置換され； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6
アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルア
ミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
びトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場
合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され
るか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリールが隣接炭素原子に結合した
２個の置換基で置換されている場合は、２個の置換基が一緒になって単一の縮合
部分を形成することができ；ここでその部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（Ｃ
Ｈ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され； Ｒ³は−Ａ−Ｚ部分に加えて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキ
シ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキ
ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニ
ル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6
アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
リフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された
１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリ
ールより成る群から選択されるか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリー
ルが隣接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換されている場合は、それ
ら２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成することができ；ここでそ
の部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され
； Ａは−Ｃ（＝Ｘ）−および−ＳＯ₂−より成る群から選択され； ＸはＯおよびＳより成る群から選択され； Ｚは−Ｏ（Ｒ⁴）および−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）より成る群から選択され； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基で置換され
る）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シクロアルキル
、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8 ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノ
（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキルおよびヒド
ロキシ（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、
Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群から独立
に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここでアリー
ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロ
キシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によ
っては置換され；そして Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基
で置換される）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シク
ロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アル
キルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル
、アミノイミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ア
リールオキシカルボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールオキシカル
ボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキルおよびトリフル
オロ（Ｃ_1-4）アルコキシより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリ
ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群か
ら独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここで
アリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアル
キル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、
ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場
合によっては置換されるか；あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された
窒素と一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る
群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換された縮合ヘテ
ロシクリル部分を形成することができる。

【００２６】 ［発明の詳細な記述］ 式（Ｉ）の化合物の態様は、式中、好ましくは、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-8アルキル、
Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8
）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシク
リルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリールカル
ボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカル
ボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a）₂−Ｎ
−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択さ
れ；ここでヘテロシクリルがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、オキソおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基
で場合によっては置換され；そしてここでアリールが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された
１〜３個の置換基で場合によっては置換される化合物を包含する。

【００２７】 より好ましくは、Ｒ¹は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ブテニル、アリル、３，３−ジメタ
リル、シクロプロピル、シクロプロピル（Ｃ_1-3）アルキル、シクロヘキシル、
シクロヘキシル（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリジニル、ピロリジニル（Ｃ_1-3）アル
キル、１，３−ジオキソラニル（Ｃ_1-3）アルキル、２−イミダゾリニル、２−
イミダゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル（Ｃ_{1 -3} ）アルキル、２−ピラゾリニル、２−ピラゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラ
ゾリジニル、ピラゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル
（Ｃ_1-3）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、チオモル
ホリニル、チオモルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペラジニル、ピペラジニル
（Ｃ_1-3）アルキル、［４−（Ｃ_1-3）アルキル−５−オキソ−１，４−ジヒドロ
テトラゾール−１−イル］（Ｃ_1-3）アルキル、ピペロニル、（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）（Ｃ_2-3）アルキル、（２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、（３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）カルボニル（Ｃ_1-3）ア
ルキル、ベンジル、フェニル（Ｃ_2-3）アルキル、フェニル（Ｃ_2-3）アルキニル
、ジフェニル（Ｃ_1-3）アルキル、フェニルカルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、フェ
ニルアミノカルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、フリル（Ｃ_1-3）アルキル、チエニル
（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリル（Ｃ_1-3）アルキル、オキサゾリル（Ｃ_1-3）アル
キル、チアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラゾ
リル（Ｃ_1-3）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イソチアゾリル
（Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−オキサジアロリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，２
，３−トリアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，４−チアジアゾリル（Ｃ_1-3）
アルキル、ピリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリダジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピ
リミジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラジニル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，５−ト
リアジニル（Ｃ_1-3）アルキル、インドリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［ｂ］フ
リル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｒ^1a）₂
−Ｎ−（Ｃ_1-3）アルキルおよびＲ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-3）アルキルより成る群から選
択され；ここでピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピ
ラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
およびピペラジニルは、オキソから選択された１〜３個の置換基で場合によって
は置換され；そしてここでフェニルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシお
よびシアノより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては
置換される。

【００２８】 より好ましくは、Ｒ¹は水素、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、
３，３−ジメタリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、２−（４
−エチル−５−オキソ−１，４−ジヒドロテトラゾール−１−イル）エチル、ピ
ペロニル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、２−（２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル、２
−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−２−
オキソエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェノキシエチル、
フェニルカルボニルメチル、フェニルカルボニルエチル、フェニルアミノカルボ
ニルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、イミダゾリルメチル、ピリジニ
ルメチルおよびインドリルエチルより成る群から選択され；ここでフェニルがメ
トキシ、フッ素、ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜
３個の置換基で場合によっては置換される。

【００２９】 式（Ｉ）の化合物の態様は好ましくは、式中、Ｒ^1aが水素、Ｃ_1-8アルキルお
よびアリールより成る群から独立に選択され、ここでアリールが、Ｃ_1-6アルキ
ル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（
Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル
オキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキル
スルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフ
ルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっ
ては置換される化合物を含む。より好ましくは、Ｒ^1aは水素、メチル、エチル、 ｎ −プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルより成る
群から独立に選択され；ここでフェニルがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ジ
（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロ
メトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置
換される。もっとも好ましくは、Ｒ^1aはメチル、エチルおよびフェニルより成る
群から独立に選択される。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物の態様は、式中、好ましくはＲ²が、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3
アルケニル、Ｃ_1-3アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-3アル
キル）アミノ、Ｃ_1-3アルキルカルボニル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ _1-3 アルキルカルボニルアミノ、塩素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換
基で場合によっては置換された、フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、
ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル
およびベンゾ［ｂ］チエニルより成る群から選択される化合物を含む。

【００３１】 より好ましくは、Ｒ²は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、メチ
ルカルボニルオキシ、メチルカルボニルアミノ、フッ素、ヒドロキシ、トリフル
オロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から選択された１個の置換基
で場合によっては置換された、フェニル、フリル、チエニル、ピリジニルおよび
ベンゾ［ｂ］フリルより成る群から選択される。

【００３２】 もっとも好ましくは、Ｒ²はメトキシおよびヒドロキシより成る群から選択さ
れた１個の置換基で場合によっては置換されたフェニルから選択される。

【００３３】 式（Ｉ）の化合物の態様は式中、好ましくは、Ｒ³が−Ａ−Ｚ部分に加えて、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、
アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｃ_1-3アルキルカ
ルボニル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-3アルキルカルボニル、Ｃ_1-3
アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-3アルキルチ
オ、Ｃ_1-3アルキルスルホニル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、トリ
フルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１
もしくは２個の置換基で場合によっては置換されたフェニル、ナフタレニル、フ
リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベ
ンゾ［ｂ］フリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルより成る群から選択されるか；あ
るいはまた、フェニルが隣接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換され
ている場合は、それら２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成するこ
とができ；ここでその部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より
成る群から選択される化合物を包含する。

【００３４】 より好ましくは、Ｒ³は３もしくは４位で部分−Ａ−Ｚと置換されたフェニル
である。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物の態様は、好ましくはＡが−Ｃ（＝Ｘ）−である化合物を包
含する。

【００３６】 式（Ｉ）の化合物の態様は、好ましくはＺが−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）である化合物
を包含する。

【００３７】 式（Ｉ）の化合物の一態様は、好ましくはＲ⁴がＣ_1-8アルキル（場合によって
は、１〜３ハロゲン置換基で置換される）、Ｃ_2-8アルケニル、アリールおよび
アリール（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでアリールが、Ｃ_1-8 アルキル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−およびハロゲンより成る群から
独立に選択された１〜２個の置換基で場合によっては置換されている化合物を包
含する。

【００３８】 より好ましくは、Ｒ⁴はＣ_1-3アルキル（場合によっては、１もしくは３個のフ
ッ素置換基で置換される）、Ｃ_2-4アルケニル、フェニルおよびベンジルより成
る群から選択され；ここでフェニルが、Ｃ_1-3アルキル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（
ＣＨ₂）₂Ｏ−およびフッ素より成る群から独立に選択された１〜２個の置換基で
場合によっては置換されている。

【００３９】 もっとも好ましくは、Ｒ⁴はメチル、エチル、３−メタリル、フェニルおよび
ベンジルより成る群から選択され；ここでフェニルがメチルおよびフッ素より成
る群から選択された１個の置換基で場合によっては置換されている。

【００４０】 式（Ｉ）の化合物の一態様は、好ましくはＲ⁵およびＲ⁶が水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、フルオロ（Ｃ_1-3）アルキル、トリフルオロ（Ｃ_1-3）アルキル、Ｃ_1-3アル
コキシ（Ｃ_1-3）アルキル、Ｃ_2-5アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピル
（Ｃ_1-3）アルキル、シクロペンチル、シクロペンチル（Ｃ_1-3）アルキル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシル（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリジニル、ピロリジニル
（Ｃ_1-3）アルキル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル（Ｃ_1-3 ）アルキル、２−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、イ
ミダゾリジニル、イミダゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、２−ピラゾリニル、２
−ピラゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペリ
ジニル、ピペリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ_1-3 ）アルキル、チオモルホリニル、チオモルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペラ
ジニル、ピペラジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペロニル、フェニル、ベンジル、
フェニル（Ｃ_2-3）アルキル、フリル、フリル（Ｃ_1-3）アルキル、チエニル、チ
エニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリル（Ｃ_1-3）アルキル、オキサゾリル、オキサ
ゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダ
ゾリル、イミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル（Ｃ_1-3）ア
ルキル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イソチアゾ
リル、イソチアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−オキサジアゾリル、１
，２，３−オキサジアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，４−チアジアゾリル、
１，３，４−チアジアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ_{1 -3} ）アルキル、ピリダジニル、ピリダジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリミジニル
、ピリミジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラジニル、ピラジニル（Ｃ_1-3）アルキル
、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル（Ｃ_1-3）アルキル、
インドリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］フリル（Ｃ_{1 -3} ）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル（Ｃ_1-3）アルキ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、アミノ（Ｃ_{1 -3} ）アルキル、Ｃ_1-3アルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキル、ジ（Ｃ_1-3）アルキル
アミノ（Ｃ_1-3）アルキル、アミノイミノ、ヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキルおよび
トリフルオロ（Ｃ_1-4）アルコキシより成る群から独立に選択され、ここでピロ
リジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、
２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホ
リニル、ピペラジニルは場合によっては、Ｃ_1-4アルキルおよびオキソより成る
群から独立に選択された１〜３置換基で置換され、そしてフェニルは場合によっ
ては、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−
、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４置
換基で置換されるか、あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された窒素と
一緒になって、場合によってはＣ_1-4アルキルから独立に選択された１〜４置換
基で置換された、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルより成る群から選択
された縮合ヘテロシクリル部分を形成することができる化合物を含む。

【００４１】 より好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｔ−ブチル、フルオロ（Ｃ_1-3）アルキル、メトキシ（Ｃ_1-3）アルキ
ル、メタリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、チアゾリル、イミ
ダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンズイミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ジメチル
アミノ（Ｃ_1-3）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキルより成る群から独
立に選択され、そこでフェニルがフッ素から選択された１〜３置換基で置換され
るか、あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された窒素と一緒になって、
場合によってはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルより成る群から
独立に選択された１〜４置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニルおよび
モルホリニルより成る群から選択された縮合ヘテロシクリル部分を形成すること
ができる。

【００４２】 より好ましくは、Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｔ−ブチル、２−フルオロエチル、メトキシエチル、メタリル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、チアゾリル、２−（２−イミダゾリル
）エチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジメチルアミノプロピルおよびヒドロキ
シエチルより成る群から独立に選択され；ここでフェニルがフッ素で場合によっ
ては置換されるか；あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された窒素と一
緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより成る群から選
択された縮合ヘテロシクリル部分を形成することができ；ここでピペリジニルが
メチルから選択された２または４個の置換基で置換されている。

【００４３】 表１は以下の式の本発明に例示された化合物並びにその製薬学的に許容されう
るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を挙げる、 表１

【００４４】

【化１３】

【００４５】 式中、部分−Ｃ（＝Ｘ）−はフェニル上の３もしくは４位で置換され、Ｒ¹、−
Ｃ（＝Ｘ）およびＺは以下より成る群から独立に選択される。

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】 表２は以下の式の本発明に例示される化合物並びにその製薬学的に許容されう
るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を挙げる。

【００５０】 表２

【００５１】

【化１４】

【００５２】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は以下より成る群から独立に選択される。実施例＃ Ｒ¹ Ｒ² （Ｒ⁵）（Ｒ⁶） ６３ メチル ４−ＭｅＯＰｈ （Ｈ）（Ｅｔ） ６４ Ｈ ４−ＨＯＰｈ （Ｈ）（Ｅｔ） ６５ メチル ４−ＭｅＯＰｈ Ｅｔ₂ ６６ Ｈ ４−ＨＯＰｈ Ｅｔ₂ ６７ ２−(４−ＭｅＯＰｈ)エチル ４−ＭｅＯＰｈ Ｅｔ₂、および６８ ２−(４−ＨＯＰｈ)エチル ４−ＨＯＰｈ Ｅｔ₂ 本発明の本化合物はまた製薬学的に許容されうる塩の形態で存在することもで
きる。製薬学的に許容されうる塩は概括的に塩基性窒素が無機もしくは有機酸で
プロトン化されている形態を採る。代表的有機もしくは無機酸は塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモイン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸
もしくはトリフルオロ酢酸を含む。

【００５３】 分子内の具体的な部位のあらゆる置換基もしくは変動体の定義はその分子内の
他の場所においてはその定義に縛られないことが意図される。本明細書に示され
た方法のみならずまた、化学的に安定で、当該技術分野で知られた方法により容
易に合成することができる化合物を提供するためには、本発明の化合物上の置換
基および置換形態を当業者の一人により選択することができることが理解される
。

【００５４】 本発明の化合物はキラルであり、従ってエナンチオマーとして存在することが
できる。更に、化合物はジアステレオマーとして存在することができる。これら
のエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにそれらすべての混合物が本発
明の範疇に包含されることを理解することができる。

【００５５】 更に、化合物の結晶形態の幾つかは多形体として存在することができ、それら
も本発明に包含されることが意図される。

【００５６】 更に、幾つかの化合物は水との溶媒和（すなわち水和物）もしくは通常の有機
溶媒との溶媒和を形成することができ、それらの溶媒和も本発明の範疇に包含さ
れることが意図される。

【００５７】 本発明はまた、その組み合わせ物が相乗的治療効果を有する、式（Ｉ）のδ−
オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物の、当業者に知
られたμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物とのまたは式（Ｉ）のδ−オ
ピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物との組み合わせ物
を含んで成る製薬学的組成物を推定する。

【００５８】 これらの組み合わせ物中への使用に適した当業者に知られたμ−オピオイド受
容体モジュレーター化合物は制約なしに、化合物のアルフェンタニル、アリルプ
ロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、
クロニタゼン、シクラゾシン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、ジヒド
ロモルフィン、エトヘプタジン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニ
ル、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミ
ドン、レバロルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メプ
タジノール、メタゾシン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ノルレボルフ
ァノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、オピウム、オキシコ
ドン、オキシモルホン、フェナゾシン、ピリトラミド、プロピラム、プロポキシ
フェン、スフェンタニル、トラマドールおよび前記のいずれかのうちのジアステ
レオマー、塩、複合体およびそれらの混合物を含む。

【００５９】 本発明を説明するのに使用された用語は通常使用され当業者に知られている。
しかし、他の意味をもつことができる用語は以下に定義される。これらの定義は
個々にもしくはより大きい基の一部として特定の場合に限定されない限り、本明
細書全体にわたり使用される用語に適用される。

【００６０】 「独立に」選択された置換基は置換基が異なることができる置換基の群を表す
。従って規定された炭素数（例えば、Ｃ₁−Ｃ₆）はアルキルもしくはシクロアル
キル部分中の炭素原子数をまたはアルキルがその前置根として現れるより大きい
置換基のアルキル部分を独立に表す。

【００６１】 「アルキル」の用語は１〜８炭素原子もしくはこの範囲内のあらゆる数をもつ
直鎖および分枝鎖アルキル基の群を表す。「アルケニル」および「アルキニル」
の用語は２〜８炭素原子もしくはこの範囲内のあらゆる数をもつ直鎖および分枝
鎖を有する基の群を表す。アルケニル鎖に対しては、１個の二重結合が２もしく
は３炭素鎖の隣接員間に形成され、かつ１もしくは２個の二重結合が４〜８炭素
鎖の隣接員間に形成される。アルキニル鎖に対しては、２もしくは３炭素鎖の隣
接員間に１個の三重結合が形成され、かつ１もしくは２個の三重結合が４〜８炭
素鎖の隣接員間に形成される。それに対応して、「アルキレン、」「アルケニレ
ン」および「アルキニレン」の用語はアルキル、アルケニルおよびアルキニルが
前記に定義されたとおりのアルキル、アルケニルおよびアルキニル結合基を表す
。好ましくは、アルケニレンおよびアルキニレン結合基鎖は不飽和結合の両側に
少なくとも１個の飽和炭素原子を有する。より好ましくは、アリールもしくはヘ
テロアリール置換基がアルケニレンもしくはアルキニレン結合基の末端炭素に結
合される時は、少なくとも１個の飽和炭素原子は不飽和結合と置換基との間に存
在する。「アルコキシ」の用語はアルキルが上記に定義のとおりである、Ｏ−ア
ルキル基を表す。

【００６２】 「アルキル」の用語が置換基の名称中に現れる場合は（例えば、ヒドロキシ（
Ｃ_1-6）アルキル）、「アルキル」について前記に与えられた制限を含むと理解
しなければならない。炭素原子の規定された数は（例えば、Ｃ_1-6）アルキルも
しくはシクロアルキル部分中の炭素原子数またはアルキルがその前置根として現
れるより大きい置換基のアルキル部分を独立に表すにちがいない。

【００６３】 「シクロアルキル」の用語は３〜７炭素原子員の分枝もしくは非分枝環式脂肪
族炭化水素鎖を表す。これらの環式アルキル環の例は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを含む。

【００６４】 「ヘテロシクリル」の用語は１〜４員が窒素である５〜７員の非芳香環式環、
または０、１もしくは２員が窒素であり、かつ１員が酸素もしくはイオウであり
、そして ａ）場合によっては環が０、１もしくは２個の不飽和結合をもち、 ｂ）場合によっては窒素員に隣接した３個までの炭素員がオキソ置換されること
ができる、 ５〜７員の非芳香族環式環、を表す。

【００６５】 場合によっては、ヘテロシクリル環は ａ）ベンゼン環に、 ｂ）Ｏ、ＳもしくはＮのうちの１個および場合によっては１個の更なる窒素を含
有する５もしくは６員ヘテロアリールに、 ｃ）５〜７員の脂肪族環式環に、 ｄ）前記と同様な定義のしかし更なる縮合環のオプションをもたない５〜７員の
ヘテロシクリル環に、 縮合される。

【００６６】 本発明の本化合物に対しては、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子の環員は
完全に飽和されている。本発明の他の化合物は部分的に飽和されたヘテロシクリ
ル環をもつことができる。好ましい部分的不飽和ヘテロシクリル環は１もしくは
２個の二重結合をもつことができる。このような化合物は完全に芳香族であると
は考えられず、ヘテロアリール化合物としては言及されない。従って５員ヘテロ
シクリル環は場合によっては隣接する環員の間の環中に二重結合を形成されるこ
とができる、すなわち６もしくは７員ヘテロシクリル環は隣接する環員の間の環
中に２個の二重結合を形成されることができる。

【００６７】 アリールの用語は６炭素員の１芳香族環もしくは１０炭素員の２環式芳香族環
を表す。このようなアリール環の例はフェニルおよびナフチルを含む。

【００６８】 ヘテロアリールの用語は環が少なくとも１個のヘテロ原子員を有する５もしく
は６員の芳香族環を表す。適したヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを含む
。５員環の場合にはヘテロアリール環は窒素、酸素もしくはイオウのうちの１員
を含み、かつ更に２個までの追加の窒素を含むことができる。６員環の場合には
、ヘテロアリール環は１〜３個の窒素原子を含むことができる。６員環が３個の
窒素を有する場合には最大で２個の窒素原子が隣接している。

【００６９】 「ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、」「シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル」もし
くは「ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル」の用語はそれぞれ、ハロ、シクロアルキ
ルもしくはヒドロキシ基で末端炭素で置換されたアルキレン基を表す。同様に「
Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルケニル」もしくは「Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）ア
ルキニル」はアルコキシ基で末端炭素で置換された、アルケニレンもしくはアル
キニレン基を表す。「カルボニル」の用語は結合基−Ｃ＝Ｏ−を表す。更に、「
メチレンジオキシ」の用語は置換部分−ＯＣＨ₂Ｏ−を表し、「エチレンジオキ
シ」の用語は置換部分−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−を表し、「トリメチレンジオキシ」の
用語は置換部分−Ｏ（ＣＨ₂）₃Ｏ−を表す。「ヒドロキシ」の用語は−ＯＨ基を
表し、「オキソ」の用語は＝Ｏ基を表す。「ハロ」もしくは「ハロゲン」の用語
はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素の基を表す。

【００７０】 本発明に従う化合物がキラルである場合には、それらはそれに従ってエナンチ
オマーとして存在することができる。更に、それらの化合物はジアステレオマー
として存在することができる。これらすべての異性体およびそれらの混合物は本
発明の範疇に包含されることが理解できる。

【００７１】 本発明の説明に使用された用語は通常使用され、当業者に知られている。本明
細書に使用される以下の略語は記載の意味を有する、 ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン Ｅｔ₂Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＨ エタノール ｈ 時間 Ｋ₂ＣＯ₃ 炭酸カリウム ＭｅＯＨ メタノール ＮａＢＨ₄ ホウ水素化ナトリウム ＮａＢＨ(ＯＡｃ)₃ トリアセトキシホウ水素化ナトリウム ｍｉｎ 分 ２−ＰｒＯＨ ２−プロパノール ｒｔ 室温 ＴｉＣｌ₄ 四塩化チタン（ＩＶ） 一般的合成法 本発明の代表的化合物は下記の一般的合成法に従い合成することができ、その
次のスキームに示される。そのスキームは一態様であるので、本発明は示された
化学反応および条件により限定されるものと理解するべきではない。スキーム中
に使用された様々な出発物質の調製は十分に当業者の技術範囲内にある。

【００７２】 スキーム１はこれも本発明の範囲内にあることを意図された中間化合物を調製
するための合成法を使用して本発明のある目標物質３−（ジアリールメチレン）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の調製のための一般的スキー
ムを説明する。

【００７３】 中間化合物１ｃを生成するために一酸化炭素の存在下で、ボロン酸（ｂｏｒｏ
ｎｉｃ ａｃｉｄ）化合物１ａをヨウ化化合物１ｂと結合するためにはＳｕｚｕ
ｋｉ反応を使用する。あるいはまた、化合物１ｂはヨウ素の代りに臭素もしくは
ＯＴＦ（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）で置換することができる。化合
物１ａおよび化合物１ｂに対して、Ｒ²およびＲ³置換基および−Ａ−Ｚ部分は適
当な出発物質を使用することにより変更することができるかまたは後の段階で添
加することができる。

【００７４】 本発明の他の中間化合物を生成するためには例えば、−Ａ−Ｚ部分の−Ａ−部
分は−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ₂−（より好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−）を
使用して変更することができ、−Ａ−Ｚ部分の−Ｚ−部分は−ＯＨ、−Ｏ（Ｒ⁴
）もしくは−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）（より好ましくは−Ｏ（Ｒ⁴）もしくは−Ｎ（Ｒ⁵ ）（Ｒ⁶））を使用して変更することができる。同様に、Ｚが−Ｏ（Ｒ⁴）であり
Ｒ⁴が水素である目標化合物は−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）基であるＺの通常の加水分解
により好都合に生成することができ、更に、Ｚが−Ｏ（Ｒ⁴）であり、Ｒ⁴が水素
である他の化合物は通常の方法によりエステル化されて、Ｒ⁴がＣ_1-8アルキルで
ある他の目標化合物を生成することができる。

【００７５】 Ｒ¹置換アミン化合物１ｅを２，５−ジメトキシテトラヒドロフランおよびア
セトンジカルボン酸のようなスクシンアルデヒド前駆体と混合することにより窒
素上にＲ¹置換基を担持するトロピノン中間化合物１ｅを調製するためにはＲｏ
ｂｉｎｓｏｎ−Ｓｃｈｏｅｐｈ縮合を使用する。化合物１ｅに対して、Ｒ¹置換
基は適当な出発物質を使用することにより変更することができるかまたは後の段
階で添加することができる。

【００７６】 化合物１ｃおよび化合物１ｅはチタン仲介の「ＭｃＭｕｒｒａｙ」反応を使用
して結合して目標化合物１ｆを生成することができる。

【００７７】

【化１５】

【００７８】 スキーム２はある３−（ジアリールメチレン）−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン誘導体の調製のためのもう１種の一般的スキームを説明する。

【００７９】 下記のスキーム２に示すように、中間体化合物１ｃをチタン仲介カプリングを
使用して８−メチル−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタノン化合物とカプ
リングさせて中間体化合物２ａを生成することができる。

【００８０】 中間体化合物２ａはクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルで処理し、次に
ＭｅＯＨ中の亜鉛末とともに還流してＮ−脱メチル化化合物２ｂを得ることがで
きる。化合物２ｃはハロゲン化アルキルによる化合物２ｂのアルキル化もしくは
トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよびカルボニル化合物による還元アルキ
ル化により生成される。

【００８１】 −Ａ−Ｚ部分の正体は、所望に従って、ある−Ａ−Ｚ部分のもう１種のものへ
の転化により変更することができる。例えば、−Ａ−部分が−Ｃ（＝Ｏ）−であ
り、−Ｚ−部分が−Ｏ（Ｒ⁴）である−Ａ−Ｚ部分において、−Ｚ−部分は酸に
加水分解されて、そこでは−Ｏ（Ｒ⁴）が−ＯＨになる。次に生成されたカルボ
キシル基が所望のアミドに転化されることができ、その逆にアミド基が酸に加水
分解されることができる。

【００８２】

【化１６】

【００８３】 スキーム３に示すように、ＸがＯである化合物３ａは更に、Ｐ₂Ｓ₅もしくはロ
ーソンの（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬のような適当なチオン酸化剤で処理して
、ＸがＳである化合物３ａを調製することができる。

【００８４】

【化１７】

【００８５】 本発明の化合物は鎮痛的に有効量の投与によりヒトのような温血動物の軽度か
ら中程度に重篤な疼痛を処置するために使用することができる。用量の範囲は約
０．０１ｍｇ〜約１５，０００ｍｇ、とりわけ約０．１ｍｇ〜約３５００ｍｇ、
またはより具体的には約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を平均（７０ｋ
ｇ）のヒトに対して１日に約１〜４回の投与であろうが、当業者には本発明の活
性化合物の治療的有効量は処置される疼痛の種類により変動するであろうことは
明白である。

【００８６】 それらに限定はされないが、本発明の範囲内であることが意図される疼痛の例
は中枢媒介の疼痛、末梢媒介の疼痛、骨格もしくは軟組織傷害関連の疼痛、進行
性疾患関連の疼痛、神経障害性疼痛および、急性傷害、外傷もしくは手術により
起こるような急性疼痛、および、神経障害症状、糖尿病の末梢神経障害、ヘルペ
ス後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛症候または群発性もしくは偏頭痛により起
こるような慢性疼痛、を含む。

【００８７】 免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処置用剤、薬物およ
びアルコール乱用に対する医薬、胃炎および下痢処置剤、心血管用剤および呼吸
疾患の処置剤としての本発明の化合物の使用に関して、治療的有効量は確立され
た動物モデルの使用により当業者により決定されることができる。そのような量
は平均体重の（７０ｋｇ）のヒトに対して１日１〜４回投与される有効成分約０
．０１ｍｇ〜１５，０００ｍｇの範囲内に入るであろう。

【００８８】 本発明の製薬学的組成物は特に製薬学的に許容されうる担体と混合した前記に
定義のとおりの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。従って、製薬学的に許容されう
る担体および前記の化合物のいずれかを含んで成る製薬学的組成物が本発明を表
す。本発明のもう１態様は前記の化合物のいづれかおよび製薬学的に許容されう
る担体を混合することにより製造された製薬学的組成物である。本発明の更なる
態様は前記の化合物のいづれかおよび製薬学的に許容されうる担体を混合するこ
とを含んで成る製薬学的組成物の製法である。

【００８９】 本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１種もしくはそれ
以上の本発明の化合物もしくはそれらの塩を通常の製薬学的配合法に従い製薬学
的担体と均質に混合し、その担体は投与に所望の調製の形態、例えば経口もしく
は筋肉内のような非経口、に応じて広範な形態を採ることができる。経口投与形
態における組成物を調製する時には、あらゆる通常の製薬学的媒質を使用するこ
とができる。従って、例えば、県濁液、エリキシルおよび液剤のような液体経口
調製物に適当な担体および添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け
剤、保存剤、着色剤等を含み、例えば、末剤、カプセルおよび錠剤のような固形
経口調製物に適した担体および添加剤はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑
剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与におけるそれらの容易性のために、その場合
には明らかに固形の製薬学的担体が使用される錠剤およびカプセルがもっとも有
利な経口投与単位形態を表す。所望の場合には、錠剤は標準的方法により糖衣も
しくは腸溶錠にすることができる。非経口体に対する担体は例えば、溶解度補助
もしくは保存のためのような目的のための他の成分を含むことができるが、通常
、滅菌水を含んで成るであろう。注射用県濁液も調製することができ、その場合
は、適当な液体担体、県濁剤等を使用することができる。本明細書における製薬
学的組成物は投与単位、例えば、錠剤、カプセル、末剤、注射液、茶サジ等、の
１単位当り、前記のような有効投与量を配達するのに必要な有効成分量を含むで
あろう。

【００９０】 本明細書で使用される「被験者」の用語は処置、観察もしくは実験の対象であ
った動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。

【００９１】 本明細書で使用される「治療的に有効量」の用語は研究者、獣医、医師もしく
は他の臨床医により追求されている、処置されている疾患もしくは障害の症状の
緩和を含む、組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医学的反応を
誘発する活性化合物もしくは製薬学的物質の量を意味する。

【００９２】 具体的な合成法 本発明を代表する具体的な化合物は図によりそして限定する方法によらずに提
供された以下の実施例により調製することができる。簡略化のために、化合物名
に続く括弧番号は化合物と結合した化学計算量の塩を表し、それは更に計算分析
データにより示される。更に、本発明の化合物の更なる合成のための中間体を調
製するために具体的に使用された実施例は「手順」により表す。同様に、本発明
の化合物は本発明の更なる化合物を生成するためのそれに続く実施例における出
発物質として使用することもできる。どの反応においても得られた収量を最適化
する努力は実施されなかった。当業者は反応時間、温度、溶媒および／もしくは
試薬の通常の変更によりこれらの収量をいかに増加するかを知るであろう。

【００９３】 手順Ａ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズアミド ４−ベンゾイル安息香酸［６１１−９５−０］２５ｇ（１１０ミリモル）およ
びＳＯＣｌ₂２０ｍＬの溶液を２時間還流し、次に放置冷却した。過剰ＳＯＣｌ₂ を蒸発させ、生成された透明な油をＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに溶解し、次にジエチル
アミン１２ｍＬ（１１６ミリモル）（３ＮのＮａＯＨ１０ｍＬおよびＣＨ₂Ｃｌ₂ ５０ｍＬの混合物中）に緩徐に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＨ₂Ｏ
とＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し
、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると白色結晶
２９．６ｇ（１０５ミリモル）を与えた。MS m/z(MH⁺)282． 実施例１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸［１：１］ 亜鉛末１８．６ｇ（２８４ミリモル）およびＴｉＣｌ₄１５．６ｍＬ（１４２
ミリモル）のスラリー（１００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を撹拌し、Ａｒ下で２時間
還流させた。反応物を冷却し、次にＮ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズア
ミド１０ｇ（３５．５ミリモル）およびトロピノン５ｇ（３５．５ミリモル）の
溶液（２０ｍＬのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。添加完了後、反応物を３時間還
流させ、冷却し、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃（Ｈ₂Ｏ中）でクエンチした。生成された
スラリーを水とＥｔ₂Ｏ間で分配した。有機画分を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留した黄色の油をシリカゲル上に吸収し
、次に１０％の０．５ＭのＮＨ₃（ＭｅＯＨ９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂中）で溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、生成物Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−
［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェ
ニルメチル］ベンズアミド（４．２７ｇ、１１ミリモル）を生成した。ＨＣｌ塩
はエーテルＨＣｌの添加後にＥｔ₂Ｏから沈殿させた。mp 145-147℃．MS m/z（M
H⁺）389．¹H NMR 300 MHz（DMSO-d₆)δ7.2-7.45（m，9H)，3.8-3.9（m, 2H)，3.
15-3.25（m, 2H), 2.75-2.95（m, 4H), 2.65（s, 3H), 2.25-2.4（m, 2H), 2.15
-2.25（m, 2H), 1.75-1.9（m, 2H), 0.95-1.2（m, 6H). 分析 C₂₆H₃₂N₂O・HCl（
3% H₂O)についての計算値：C，71.21；H，7.93；N，6.39．実測値：C，71.16；H
，7.95；N，6.27。

【００９４】 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリ
デン）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸［１：１］ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド３．１ｇ（５．６ミリモル
）、Ｋ₂ＣＯ₃３．４５ｇ（２５ミリモル）およびクロロギ酸２，２，２−トリク
ロロエチル１．５ｍＬ（１０ミリモル）の県濁液（１００ｍＬのベンゼン中）を
２時間還流した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油をＭｅＯ
Ｈに溶解し、次に亜鉛末２．６ｇ（４０ミリモル）とともに１時間還流撹拌した
。冷却後、反応物をセライトで濾過し、３ＮのＮａＯＨとＣＨ₂Ｃｌ₂間で分配し
た。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し、濃縮した（２
．１ｇ、５．６ミリモル）。生成された透明な油をＥｔ₂Ｏに溶解し、濾過し、
エーテルＨＣｌの添加後に生成物が沈殿した。mp 128-132℃．MS m/z（MH⁺）375
．¹H NMR 300 MHz（DMSO-d₆)δ7.15-7.4（m，9H)，3.9-4.0（m, 2H)，3.15-3.3
（m, 2H), 2.55-2.65（m, 2H), 2.25-2.35（m, 4H), 1.9-2.0（m, 2H), 1.75-1.
85（m, 2H), 1.0-1.2（m, 6H). 分析 C₂₅H₃₀N₂O・HCl（3% H₂O)についての計算
値：C，70.89；H，7.71；N，6.61．実測値：C，70.52；H，7.41；N，6.24。

【００９５】 実施例３ （＋）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド・フマル酸［１
：１］ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
リデン）フェニルメチル］ベンズアミドを９０：９．９：０．１のアセトニトリ
ル：２−プロパノール：ジエチルアミンで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^(R)ＡＳ^{T M} 上でクロマトグラフィーにかけた。第１の溶出エナンチオマーを２−ＰｒＯＨ
中でそのフマル酸塩に転化させた。［α］_D ²⁵＝＋２９°．MS m/z（MH⁺）375． 実施例４ （−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド・フマル酸［１
：１］ 前記実施例からのクロマトグラフィーにおいて溶出された第２のエナンチオマ
ーを回収した。［α］_D ²⁵＝−２２°．MS m/z（MH⁺）375． 実施例５ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸［１：１］ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
リデン）フェニルメチル］ベンズアミド０．４ｇ（１．０ミリモル）、Ｋ₂ＣＯ₃ ０．４ｇ（３．０ミリモル）および臭化アリル０．０９ｍＬの県濁液（２０ｍＬ
のアセトニトリル中）を３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残留油を
シリカゲル上に吸収し、次にＭｅＯＨ９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％０．５ＭのＮＨ₃
で溶出したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物（０．
２ｇ、０．４ミリモル）をＥｔ₂Ｏ中に取り込み、濾過し、エーテルＨＣｌの添
加後に沈殿させた。MS m/z（MH⁺）415．¹H NMR 300 MHz（DMSO-d₆)δ7.15-7.45
（m，9H)，5.95-6.10（m, 1H)，5.4-5.55（m, 2H), 3.85-3.95（m, 2H), 3.55-3
.65（t, 2H), 3.35-3.45（m, 2H), 3.1-3.25（m, 2H), 2.75-2.85（t, 2H)，2.2
-2.3（m，2H)，2.1-2.25（m，2H)，1.75-1.9（m，2H)，1.0-1.2（m，6H)。

【００９６】 実施例６ （−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アリル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド塩
酸 実施例５のプロトコールに従いＮ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミドに対して
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミドを置換すること
により主題の化合物を得た。MS m/z（MH⁺）415．[α]_D ²⁵＝-3.8゜．¹H NMR 300 M
Hz（DMSO-d₆)δ7.15-7.45（m，9H)，5.95-6.10（m, 1H)，5.4-5.55（m, 2H), 3.
85-3.95（m, 2H), 3.55-3.65（t, 2H), 3.35-3.45（m, 2H), 3.1-3.25（m, 2H),
2.75-2.85（t, 2H)，2.2-2.3（m，2H)，2.1-2.25（m，2H)，1.75-1.9（m，2H)
，1.0-1.2（m，6H)。

【００９７】 実施例７−１７ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−Ｒ１Ａ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド 実施例５の手順に従い、臭化アリルに対して適当な臭化アルキルを置換して、
以下の化合物を調製した。

【００９８】

【表７】

【００９９】 実施例１８ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−プロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸［１：１］ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
リデン）フェニルメチル］ベンズアミド０．４ｇ（１．０ミリモル）、プロピオ
ンアルデヒド０．１１ｍＬ（１．５ミリモル）、ＨＯＡｃ０．１ｍＬ（１．７ミ
リモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃０．５ｇ（２．３ミリモル）のスラリー（
２０ｍＬのＤＣＥ中）を１６時間撹拌した。反応物を３ＮのＮａＯＨで強塩基性
にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃ 上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留油をシリカゲル上に吸収し、ＭｅＯＨ９５
％ＣＨ₂Ｃｌ₂中５％０．５ＭのＮＨ₃で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。純粋な生成物（０．２５ｇ、０．６ミリモル）をＥｔ₂Ｏ中に
取り込み、濾過し、エーテルＨＣｌの添加後に沈殿させた。mp 184-184℃．MS m
/z（MH⁺）417．¹H NMR 300 MHz（CD₃OD)δ7.2-7.45（m，9H)，3.95-4.05（m, 2H
)，3.45-3.6（m, 2H), 3.2-3.3（m, 2H), 2.95-3.05（m, 2H), 2.55-2.7（m, 4H
), 2.2-2.3（m, 2H), 1.95-2.05（m, 2H)，1.7-1.85（m，2H)，1.0-1.35（br m
，9H)．分析 C₂₈H₃₆N₂O・HCl・0.5H₂Oについての計算値：C，72.78；H，8.29；N
，6.06．実測値：C，73.01；H，7.94；N，5.85。

【０１００】 実施例１９−２１ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−Ｒ１Ａ−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド 実施例１８の手順に従い、プロピオンアルデヒドに対しては適当なカルボニル
化合物を置換して、以下の化合物を調製した。実施例＃ カルボニル化合物 Ｒ¹ ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ⁺） 19 フェニルアセトアルデヒド 2-フェニルエチル ４９７ 20 ピペロナール ピペロニル ５０９21 ヒドロシンナムアルデヒド 3-フェニルプロピル ４９３ 手順Ｂ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−ベンゾイルベンズアミド ４−ベンゾイル安息香酸およびジエチルアミンに対する３−ベンゾイル安息香
酸［５７９−１８−０］２０ｇ（８８ミリモル）および３−フルオロアニリン８
．５ｍＬ（８８ミリモル）の置換による手順Ａに従い、生成物Ｎ−（３−フルオ
ロフェニル）−３−ベンゾイルベンズアミド（２８ｇ、８８ミリモル）を透明な
油として生成した。油を無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、それにＮａＨ２．１ｇ（
９０ミリモル）のスラリー（１０ｍＬのＴＨＦ中）を緩徐に添加した。混合物を
５分間撹拌し、次にＭｅＩ５．６ｍＬ（９０ミリモル）を添加し、１６時間撹拌
を継続した。反応物を水で注意してクエンチし、水とＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配した。
有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、濾過し、濃縮すると生成物
２９．３ｇ（８８ミリモル）を生成した。MS m/z（MH⁺）334． 実施例２２ Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−［（８−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド・
フマル酸塩［１：１］ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズアミドに対する手順Ｂで得られたＮ
−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−３−ベンゾイルベンズアミドの置換
による実施例１の手順に従い、生成物Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチ
ル−３−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデ
ン）フェニルメチル］ベンズアミドを生成した。フマル酸塩は２−ＰｒＯＨ／ヘ
キサンから沈殿させた。mp 122-125℃．MS m/z（MH⁺）441．Ｎ−（３−フルオロ
フェニル）−Ｎ−メチル−３−ベンゾイルベンズアミド¹H NMR 300 MHz（DMSO-d ₆ )δ6.85-7.35（m，13H)，3.4（s, 3H)，3.3-3.5（m, 1H), 3.15-3.2（m, 1H),
3.4-3.55（m, 2H), 2.35（s, 3H), 2.15-2.25（m, 1H), 2.05-2.15（m, 1H)，1.
9-2.05（m，2H)，1.55-1.65（m，1H)，1.35-1.55（br ms，1H)．分析 C₂₉H₂₉FN₂ O・C₄H₄O₄についての計算値：C，71.21；H，5.98；N，5.03．実測値：C，71.50
；H，6.20；N，4.92。

【０１０１】 実施例２３ （−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−フェネチル−８−ア
ザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミ
ド塩酸［１：１］ 亜鉛末５２ｇ（０．８モル）およびＴＨＦ８００ｍＬの県濁液を氷浴中で冷却
した。ＴｉＣｌ₄４４ｍＬ（０．４モル）を撹拌しながら滴下した。氷浴を外し
、反応物を２時間還流した。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズアミド２
６．４５ｇ（０．０９４モル）および８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オン２３．９ｇ（０．０９４モル）の溶液（１００ｍＬ
のＴＨＦ中）を滴下し、反応物を４時間還流した。冷却後、反応混合物を過剰の
Ｋ₂ＣＯ₃および氷を含有するビーカー中に注入した。混合物をエーテルで抽出し
、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。油として粗製（±）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３：２：１］
オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド４７ｇ（〜０．１モル）
を得た。油の試料および（＋）−ジトルオイル−Ｄ−酒石酸３８．３３ｇ（０．
１モル）をアセトニトリル６００ｍＬ中で混合した。固体を回収し、アセトニト
リルから２回再結晶した。固体を回収し、希水酸化ナトリウムとＣＨ₂Ｃｌ₂間で
分配した。有機溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）濃縮した。残留物を塩酸塩に転化させ
た（Ｅｔ₂Ｏ／ＨＣｌ）。それを２−ＰｒＯＨから再結晶すると、白色固体５．
６ｇを与えた。Ｅｔ₂Ｏで濾過し、エーテルＨＣｌの添加後に沈殿させた。mp 21
0-211℃．MS m/z（MH⁺）479．¹H NMR 300 MHz（CDCl₃)δ12.6（s，1H)，7.2-7.4
5（m, 14H)，3.85（s, 2H), 3.5-3.1（m, 10H), 2.6（d, 1H), 2.5（d, 2H), 2.
05（m, 2H), 1.2（br.s, 3H)，1.1（br.s，3H)．[α]_D ²⁵＝-3.7°。

【０１０２】 実施例２４ （＋）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−８−フェネチル−８−ア
ザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミ
ド塩酸［１：１］ 前実施例からの母液を濃縮し、希水酸化ナトリウムとＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配した
。有機溶液を濃縮し（４０．５ｇ、０．０８４モル）、（−）−ジトルオイル−
Ｌ−酒石酸３２．７ｇ（０．０８４モル）をアセトニトリル５００ｍＬ中で混合
した。固体を回収し、アセトニトリルから２回再結晶した。固体を回収し、希水
酸化ナトリウムとＣＨ₂Ｃｌ₂間で分配した。有機溶液を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）濃縮
した。残留物を塩酸塩に転化させ（Ｅｔ₂Ｏ／ＨＣｌ）、２−ＰｒＯＨから再結
晶すると、白色固体を与えた。mp 211-212℃．MS m/z（MH⁺）479．¹H NMR 300 M
Hz（CDCl₃)δ12.6（s，1H)，7.2-7.45（m, 14H)，3.85（S, 2H), 3.5-3.1（m, 1
0H), 2.6（d, 1H), 2.5（d, 2H), 2.05（m, 2H), 1.2（br.s, 3H)，1.1（br.s，
3H)．[α]_D ²⁵＝+3.7°。

【０１０３】 実施例２５ （−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−フェネチル−８−アザ（１Ｒ，５Ｓ）
ビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］チオベンズア
ミド （−）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−フェネチル−８−アザ（１Ｒ，５Ｓ
）ビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミ
ド１．４８ｇ（３．１ミリモル）およびローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ
ｒｅａｇｅｎｔ）１．８７ｇの混合物をベンゼン５０ｍＬ中で６０℃で２時間加
熱した。生成された混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂中５％のＭｅＯＨを使用してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけた。MS m/z（MH⁺）495．¹H NMR 300 MHz（CDCl₃)δ8.
2（m，2H)，7.3-7.0（m, 10H)，6.8（m, 2H), 4.0（m, 4H), 3.7-3.2（m, 10H),
2.7-2.4（m, 3H), 2.1-1.6（m, 4H), 1.4（t, 3H)，1.1（t，3H)。

【０１０４】 手順Ｃ ４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデ
ン）フェニルメチル］安息香酸エチル 亜鉛末５２ｇ（０．８モル）およびＴＨＦ８００ｍＬの混合物を氷浴中で冷却
後、ＴｉＣｌ₄４４ｍＬ（０．４モル）を撹拌しながら滴下した。氷浴を外し、
反応物を２時間還流した。４−ベンゾイル安息香酸エチル２１．５ｇ（０．０９
４モル）、８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オ
ン２３．９ｇ（０．０９４モル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を滴下し、反
応物を１晩還流した。冷却後、反応混合物をＫ₂ＣＯ₃および氷を含有するビーカ
ー中に注入した。塩基性になるまで十分なＫ₂ＣＯ₃を添加した。固体を濾去し、
有機物を濾液から分離した。水層をＥｔ₂Ｏで抽出し、有機物を合わせ、生理食
塩水で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させた。残留物を第１に
フラッシュカラム、シリカゲル（９：１；ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）、次に３：１
のヘキサン：アセトンによりシリカゲルを使用して第２のカラムをとおすと、主
題化合物２１．８ｇを与えた。MS m/z（MH⁺）452．¹H NMR（DMSO-d₆)δ8.0（d，
2H)；7.35-7.1（Ar, 12H)；4.3（t，2H)；2.8（m, 2H)；2.7（m, 2H)；2.4（bd,
2H)；2.3-2.2（m, 3H)；1.9（m, 2H)；1.6（m, 3H)；1.3（q，3H)。

【０１０５】 手順Ｄ ４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデ
ン）フェニルメチル］安息香酸 ４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリ
デン）フェニルメチル］安息香酸エチル２２ｇ（０．０４８モル）、３ＮのＮａ
ＯＨ８６ｍＬおよびＥｔＯＨ２００ｍＬの混合物を１時間還流した。冷却後混合
物を濃ＨＣｌで酸性化した。溶媒を形成したガムからデカントした。ガムをＥｔ ₂ ＯおよびＥｔ₂Ｏ／ＨＣｌで摩砕し、４５℃の乾燥オーブン中に１晩置くと４−
［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）
フェニルメチル］安息香酸１９．２ｇを回収した。mp 285-290℃．MS m/z（MH⁺
）425．¹H NMR δ7.9（d，2H)；7.4-7.2（ar, 12H)；3.7（bs, 2H)；3.0（bs, 4
H)；2.8（bd, 2H)；2.2（t, 2H)；2.0（m, 2H)；1.65（m, 2H)。

【０１０６】 手順Ｅ 塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
リデン）フェニルメチル］ベンゾイル ４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリ
デン）フェニルメチル］安息香酸６ｇ（０．０１４モル）、ＣＨＣｌ₂２０ｍＬ
および塩化チオニル３ｍＬ（０．０４２モル）の混合物を１．５時間還流した。
溶媒を真空蒸発すると、塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイル６．２ｇを与えた
。 ＣＨ₃ＯＨクエンチのMS m/z（MH⁺）437. 実施例２６ Ｎ−エチル−４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド エチルアミン塩酸塩１１．４ｇ（０．１４モル）および３ＮのＮａＯＨ１５０
ｍＬおよびＣＨ₂Ｃｌ₂１００ｍＬの混合物を氷浴中で冷却した。手順Ｅを使用し
て調製された塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイル４．７ｇ（０．０１５モル）
の溶液（６０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中）を添加した。添加完了後、氷浴を外し、反応
物を室温で２時間撹拌した。有機物を分離し、水、生理食塩水で洗浄し、乾燥し
た（Ｋ₂ＣＯ₃）。溶媒を真空蒸発し、Ｅｔ₂Ｏ／ＨＣｌでＨＣｌ塩に転化させる
とＮ−エチル−４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド１．８６ｇを与えた。mp 296
-298℃（分解）．MS m/z（MH⁺）451．¹H NMR（DMSO-d₆）δ8.5（ar，1H)；7.8（
d, 2H)；7.4-7.1（ar, 12H)；4.05（bs, 2H)；3.4-3.2（m, 3H)；3.1（s, 3H)；
2.9（d，2H)；2.4-2.1（m, 4H)；1.8（m, 2H)；1.1（t，3H)。

【０１０７】 実施例２７ （−）−４−［［８−フェネチル−８−アザ（１Ｒ，５Ｓ）ビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド ４−［［８−フェネチル−８−アザ（１Ｒ，５Ｓ）ビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミドをＥｔＯＨ＋０．１％ｄｅ
ａで溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^(R)Ａｄ^TMカラム上でクロマトグラフィーにか
けた。第１の溶出エナンチオマーを回収し、Ｅｔ₂Ｏ／ＨＣｌで塩酸塩に転化さ
せた。[α]_D ²⁵＝-9.7゜．MS m/z（MH⁺）451．¹H NMR（DMSO-d₆)δ8.5（ar，1H)；
7.8（d, 2H)；7.4-7.1（ar, 12H)；4.05（bs, 2H)；3.4-3.2（m, 3H)；3.1（s,
3H)；2.9（d, 2H)；2.4-2.1（m，4H)；1.8（m，2H)；1.1（t，3H)。

【０１０８】 実施例２８ （＋）−４−［［８−フェネチル−８−アザ（１Ｓ，５Ｒ）ビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミド 第２の溶出エナンチオマーを回収し、Ｅｔ₂Ｏ／ＨＣｌで塩酸塩に転化させた
。[α]_D ²⁵＝+9.3゜．MS m/z（MH⁺）451．¹H NMR（DMSO-d₆)δ8.5（ar，1H)；7.8
（d, 2H)；7.4-7.1（ar, 12H)；4.05（bs, 2H)；3.4-3.2（m, 3H)；3.1（s, 3H)
；2.9（d, 2H)；2.4-2.1（m，4H)；1.8（m，2H)；1.1（t，3H)。

【０１０９】 実施例２９ ４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデ
ン）フェニルメチル］ベンズアミド塩酸［１：１］ 塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イリデン）フェニルメチル］ベンゾイル１．５ｇ（０．００３４モル）の試料を
氷浴中で冷却した。ＮＨ₄ＯＨ３０ｍＬを滴下した。氷浴を外し、混合物を室温
で２時間撹拌した。固体を濾去し、乾燥した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａ
ｓｈ４０Ｌ（シリカゲル、９：１；ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）を通過させた。ＨＣ
ｌ塩への転化およびＥｔＯＨ／Ｅｔ₂Ｏからの再結晶により４−［（８−フェネ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル
］ベンズアミド０．４５ｇを与えた。mp 210-212℃．MS m/z（MH⁺）423．¹H NMR
（DMSO-d₆)δ7.95（s，1H)；7.9（d, 2H)；7.4-7.2（ar，12H)；4.05（bs, 1H)
；3.6（q, 2H)；2.9（d, 2H)；2.4-2.1（m，5H)；1.8（m, 3H)；1.1（t，3H)。

【０１１０】 実施例３０−４７ Ｎ，Ｎ−Ｒ²，Ｒ³−４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド 実施例２６の方法により、塩酸エチルアミンに対して適当なアミンを置換する
ことにより、主題の化合物を調製した。実施例 アミン ＣＩＭＳ（ＭＨ⁺） ３０ モルホリン ４９３ ３１ ジイソプロピルアミン ５０６ ３２ ビス（メトキシエチル）アミン ５３８ ３３ ピロリジン ４７７ ３４ シス−２，６−ジメチルピペリジン ５１９ ３５ Ｎ−エチル−Ｎ−（メチルアリル）アミン ５０５ ３６ ジプロピルアミン ５０７ ３７ ｔ−ブチルアミン ４７９ ３８ ２−フルオロエチルアミン ４６９ ３９ ２−アミノチアゾール ５０７ ４０ ２−メトキシエチルアミン ４８１ ４１ （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− イルメチル）アミン ５５３ ４２ シクロヘキシルアミン ５０５ ４３ アニリン ４９９ ４４ ヒスタミン ５１７ ４５ シクロプロピルアミン ４６３ ４６ Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）アミン ５０８４７ Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミン ４９５ 手順Ｆ ８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−３−オン ２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの試料４１ｇ（０．３２ｍｌ）をＨ₂
Ｏ３００ｍＬ中に県濁させ、ｏ−リン酸４０ｍＬを添加した。混合物を３時間撹
拌し、次に３ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨ７にした。アセトンジカルボン酸（
５１ｇ、０．１５モル）および（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルアミン
（２０ｇ、０．１２モル）の試料を添加し、混合物を２５℃で２日間撹拌した。
混合物を３ＮのＮａＯＨ１００ｍＬの添加により塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出
し、生理食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。残留物をヘキサン中
２０％アセトンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。生成物は結
晶性固体であった。MS m/z（MH⁺）274．¹H NMR 300 MHz（CDCl₃)δ6.6（m，3H)
，5.9（s, 2H)，3.5（br.m，2H)，2.85（s, 4H)，2.65（dd, 2H)，2.2（d, 2H)
，2.05（m，2H)，1.7（q, 2H)。

【０１１１】 手順Ｇ ［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビ
シクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸エチル 手順Ｃのプロトコールに従い、８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−オンに対して８−（２−ベンゾ「１，３］ジオキソール−５
−イルエチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンを置換す
ることにより主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）496． 手順Ｈ ［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビ
シクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸 手順Ｄのプロトコールに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸エチルに対して
［［８−（２−ベンゾ「１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビ
シクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸エチル
を置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）468． 手順Ｊ 塩化［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−ア
ザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンゾイル 手順Ｅのプロトコールに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］安息香酸に対して［［８
−（２−ベンゾ「１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビシクロ
［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸を置換するこ
とにより、主題化合物を得た。

【０１１２】 実施例４８ Ｎ−エチル−［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）
−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベ
ンズアミド 実施例２３の手順に従い、塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイルに対して塩化
［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビ
シクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンゾイルを置
換することによりにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）495 実施例４９ Ｎ，Ｎ−ジエチル−［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエ
チル）−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチ
ル］ベンズアミド 実施例２３の手順に従い、塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイルに対して塩化
［［８−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルエチル）−８−アザビ
シクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンゾイルをそ
してエチルアミン塩酸塩に対してジエチルアミンを置換することによりにより、
主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）523． 手順Ｋ ４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）
フェニルメチル］安息香酸エチル 手順Ｃに従い、８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−
３−オンに対してトロピノンを置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z
（MH⁺）362. 手順Ｌ ４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）
フェニルメチル］安息香酸 手順Ｄに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）フェニルメチル］安息香酸エチルに対して４−［（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル
］安息香酸エチルを置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）334
. 手順Ｍ 塩化４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデ
ン）フェニルメチル］ベンゾイル 手順Ｅに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イリデン）フェニルメチル］安息香酸に対して４−［（８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］安息
香酸を置換することにより、主題化合物を得た。

【０１１３】 実施例５０ Ｎ−エチル−４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド 実施例２６に従い、塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２
．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイルに対して塩化４−［
（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニ
ルメチル］ベンゾイルを置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺
）361． 実施例５１ Ｎ−エチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）
フェニルメチル］ベンズアミド 実施例２のプロトコールに従い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−メチル−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズ
アミドに対してＮ−エチル−４−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミドを置換することによ
り、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）347． 実施例５２ Ｎ−エチル−４−［（８−アリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミド 実施例６のプロトコールに従い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンズアミドに対し
てＮ−エチル−４−［（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イリデン
）フェニルメチル］ベンズアミドを置換することにより、主題化合物を得た。MS
m/z（MH⁺）387． 手順Ｎ ８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１
］オクタノン 手順Ｆのプロトコールに従い、（３，４−メチレンジオキシ）フェネチルアミ
ンに対して（４−メトキシ）フェニエチルアミンを置換することにより、主題化
合物を得た。MS m/z（MH⁺）260． 手順Ｏ ４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３
：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸エチル 手順Ｃのプロトコールに従い、８−フェネチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−オンに対して８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］
−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタノンを置換することにより、主題化合
物を得た。MS m/z（MH⁺）482． 手順Ｐ ４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３
：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸 手順Ｄのプロトコールに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］安息香酸エチルに対して
４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３
：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸エチルを置換する
ことにより、主題化合物を得た。

【０１１４】 手順Ｑ 塩化４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ
［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンゾイル 手順Ｅのプロトコールに従い、４−［（８−フェネチル−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］安息香酸に対して４−［
［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：
１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］安息香酸を置換することにより、
主題化合物を得た。

【０１１５】 実施例５３ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８
−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズ
アミド 手順Ｆのプロトコールに従い、塩化４−［（８−フェネチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクト−３−イリデン）フェニルメチル］ベンゾイルに対して
塩化４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ
［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンゾイルを置換する
ことにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）509． 実施例５４−６３ Ｎ，Ｎ−ジ−Ｒ²，Ｒ³−４−［［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］
−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベ
ンズアミド 実施例２６の方法に従い、手順Ｅからの物質に対して手順Ｑからの物質を置換
することにより、以下の化合物を調製した。実施例＃ アミン ＣＩＭＳ（ＭＨ⁺） ５４ モルホリン ５２３ ５５ エチルアミン ４８１ ５６ ビス（メトキシエチル）アミン ５６９ ５７ ピロリジン ５０７ ５８ シス−２，６−ジメチルピペリジン ５４９ ５９ Ｎ−エチル−（Ｎ−メチルアリル）アミン ５３５ ６０ ジ−ｎ−プロピルアミン ５３７ ６１ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン ５７７６２ ジ−２−プロピルアミン ５３７ 手順Ｒ Ｎ−エチル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミド 手順Ａのプロトコールに従い、４−ベンゾイル安息香酸に対して４−（４−メ
トキシベンゾイル）安息香酸をそしてジエチルアミンに対してエチルアミン塩酸
塩を置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）284． 実施例６３ Ｎ−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）メチル］ベンズアミド 実施例１のプロトコールに従い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズア
ミドに対してＮ−エチル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミドを置換
することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）391． 手順Ｓ ３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチレン］
−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロロ
エチル Ｎ−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）メチル］ベンズアミド１．９５ｇ（
５．０ミリモル）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル１．０３ｍＬ（７
．５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン０．４３ｍＬ（２．５ミリモ
ル）の溶液を５０ｍＬのベンゼン中に撹拌し、Ｋ₂ＣＯ₃１．３８ｇ（１０ミリモ
ル）を添加した。混合物を還流下で１８時間加熱した。更にクロロギ酸２，２，
２−トリクロロエチル０．５１ｍＬ（３．７５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン０．２１ｍＬ（１．２５ミリモル）を添加した。混合物を還流下で
３時間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ₂Ｏ中に注入した。有機層を希ＨＣｌおよ
び生理食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、黄色のガム２．０
９ｇを与えた。MS m/z（MH⁺）553．¹H NMR 300 MHz（CDCl₃)δ7.7（d，2H)，7.2
（d, 2H)，7.0（d，2H)，6.8（d, 2H)，6.2（br.s, 1H)，4.9（d, 1H)，4.7（d
，1H)，4.3（br.m, 2H)，3.8（s，3H)，3.4（q，2H)，2.4（br.m，4H)，1.9（m
，2H)，1.7（m，2H)，1.2（t，3H)。

【０１１６】 手順Ｔ ３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン
］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチル ３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチレン
］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチル１．０３ｇ（１．８２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＣＨＣｌ₃中）を
Ｎ₂下で−６０℃に冷却し、１ＭのＢＢｒ₃（ＣＨ₂Ｃｌ₂中）９．１ｍＬを滴下し
た。冷却浴を外し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液を添加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた。固体（１ｇ）を回収した。¹H NMR 300 M
Hz（CDCl₃)δ7.8（d，2H)，7.2（d, 2H)，6.9（d，2H)，6.7（d, 2H)，6.2（br.
s, 1H)，4.9（d, 1H)，4.7（d，1H)，4.4（br.m, 2H)，3.4（q，2H)，2.4（br.m
，4H)，1.9（m，2H)，1.7（m，2H)，1.2（t，3H)。

【０１１７】 実施例６４ ４−［（８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル］−Ｎ−エチルベンズアミド 亜鉛くず０．７３ｇ（１１ミリモル）の試料を３−［（エチルカルバモイルフ
ェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２
：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロロエチル０．８９ｇ（１．６１
ミリモル）の溶液（９ｍＬの氷ＨＯＡｃ中）に添加した。混合物を還流下で５時
間加熱し、次に冷却し、濾過により固体を除去し、ＨＯＡｃで洗浄した。溶媒を
蒸発させ、Ｋ₂ＣＯ₃を添加した。混合物をＣＨＣｌ₃中２０％のＥｔＯＨで６回
抽出した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／２−Ｐ
ｒＯＨから再結晶すると白色固体０．２４ｇを与えた。MS m/z（MH⁺）363．¹H N
MR（DMSO-d₆)δ8.5（t，1H)，7.8（d, 2H)，7.2（d，2H)，6.9（d, 2H)，6.7（d
, 2H)，3.3（br.m, 4H)，2.2（br.m，4H)，1.5（m, 4H)，1.1（t，3H)。

【０１１８】 手順Ｕ Ｎ−ジエチエル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミド ４−メトキシベンゼンホウ酸０．７５ｇ（５．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−４−ヨウドベンズアミド１．５ｇ（５ミリモル）、二塩化ビストリフェニル
ホスフィンパラジウム（II）０．１ｇ（０．１５ミリモル）およびＫ₂ＣＯ₃２．
０７ｇ（１５ミリモル）の混合物（３０ｍＬのアニソール中）を一酸化炭素でフ
ラッシュし、次にＣＯ雰囲気下で８０℃で５時間加熱した。混合物を濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物をヘキサン中２０％のアセトンでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると主題化合物を与えた。MS m/z（MH⁺）312． 実施例６５ Ｎ，Ｎ−ジエチエル−４−［（４−メトキシフェニル）−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）メチル］ベンズアミド 実施例１のプロトコールに従い、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ベンゾイルベンズア
ミドに対してＮ，Ｎ−ジエチル−４−（４−メトキシベンゾイル）ベンズアミド
を置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）419． 手順Ｖ ３−［（ジエチルカルバモイルフェニル）−（４−メトキシフェニル）メチレン
］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロ
ロエチル 手順Ｓのプロトコールに従い、Ｎ−エチル−４−［（４−メトキシフェニル）
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）メチ
ル］ベンズアミドに対してＮ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−メトキシフェニル）
−（８−メチル−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）メチ
ル］ベンズアミドを置換することにより、主題化合物を得た。

【０１１９】 手順Ｗ ３−［（ジエチルカルバモイルフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）メチレ
ン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリク
ロロエチル 手順Ｔのプロトコールに従い、３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４
−メトキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチルに対して３−［（ジエチルカルバモイル
フェニル）−（４−メトキシシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：
２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロロエチルを置換することによ
り、主題化合物を得た。

【０１２０】 実施例６６ ４−［（８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン）−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル］−Ｎ−ジエチルベンズアミド 実施例６４のプロトコールに従い、３−［（エチルカルバモイルフェニル）−
（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オク
タンカルボン酸２，２，２−トリクロロエチルに対して３−［（ジエチルカルバ
モイルフェニル）−（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ
［３：２：１］オクタンカルボン酸２，２，２−トリクロロエチルを置換するこ
とにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）391． 実施例６７ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−メトキシフェニル）−［８−［２−（４−メト
キシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデ
ン］メチル］ベンズアミド 実施例１のプロトコールに従い、トロピノンに対して８−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタノンを置換する
ことにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）539． 実施例６８ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（４−ヒドロキシフェニル）−［８−［２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イ
リデン］メチル］ベンズアミド 実施例６４のプロトコールに従い、３−［（エチルカルバモイルフェニル）−
（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オク
タンカルボン酸２，２，２−トリクロロエチルに対してＮ，Ｎ−ジエチル−４−
［（４−メトキシシフェニル）−［８−［２−（４−メトキシフェニル）エチル
］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］メチル］ベンズア
ミドを置換することにより、主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）511． 実施例６９ Ｎ−エチル−４−［［８−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−８−ア
ザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミ
ド 手順Ｔのプロトコールに従い、３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４
−メトキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチルに対してＮ−エチエル−４−［［８−［
２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１］オク
ト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミドを置換することにより、主題
化合物を得た。MS m/z（MH⁺）467． 実施例７０ Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
８−アザビシクロ［３：２：１］オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベン
ズアミド 手順Ｔのプロトコールに従い、３−［（エチルカルバモイルフェニル）−（４
−メトキシフェニル）メチレン］−８−アザビシクロ［３：２：１］オクタンカ
ルボン酸２，２，２−トリクロロエチルに対してＮ，Ｎ−ジエチル−４−［［８
−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−８−アザビシクロ［３：２：１］
オクト−３−イリデン］フェニルメチル］ベンズアミドを置換することにより、
主題化合物を得た。MS m/z（MH⁺）495． 生物学的実施例 δ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体結合に対するスクリーニングアッセ イ ラットの脳のδ−オピオイド受容体結合アッセイ 鎮痛剤としての本発明の化合物の活性を下記のようなラット脳のδ−オピオイ
ド受容体結合アッセイにより示した。手順 オスのウイスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉ
ｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を頸部脱臼により殺し、それらの脳を取り出
し、即座に氷冷トリスＨＣｌバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた。
小丘の背側から開始して中脳−橋接合部を通って腹側に通過することにより冠状
縫合点離断により、前脳を脳の残りの部分から離断する。解剖後、前脳をＴｅｆ
ｌｏｎ^(R)−ガラスホモジナイザー中のトリスバッファー中で均質化する。ホモ
ジネートをトリスバッファー１００ｍＬ当り前脳組織１ｇの濃度に希釈し、３９
，０００×Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイ
ザーからの幾つかの短パルスにより同容量のトリスバッファー中に再県濁させる
。この微粒子調製物をδ−オピオイド結合アッセイに使用する。δ−選択性ペプ
チドリガンド［³Ｈ］ＤＰＤＰＥとともに２５℃でインキュベート後、管内容物
をＢｒａｎｄｅｌセルハーベスター上のＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターシー
トをとおして濾過する。管およびフィルターを１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）４ｍＬで３回すすぎ、フィルターサークルと結合した放射能をシンチレーシ
ョン計数器でフォーミュラ９８９シンチレーション液（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して決定した。分析 データは対照の結合に比較した抑制％（試験化合物の単一濃度のみが評価され
る場合）もしくはＫ_i値（一定の濃度範囲が試験される場合）のいずれかを計算
するために使用される。

【０１２１】 抑制％は以下のように計算された。

【０１２２】

【数１】

【０１２３】 Ｋ_i値はＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．
，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９，１９８０）のデータ分
析プログラムを使用して計算される。

【０１２４】 表３はラット脳のδ−オピオイド受容体結合アッセイで測定した本発明の化合
物の１０ｎＭ溶液に対する生物学的活性（Ｋ_i値）を示す。

【０１２５】

【表８】

【０１２６】ラットの脳のμ−オピオイド受容体結合アッセイ 鎮痛剤としての本発明の化合物の活性を下記のようにラット脳のμ−オピオイ
ド受容体結合アッセイにより示した。手順 オスのウイスターラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を頸部脱臼により殺し、それらの脳を取り
出し、即座に氷冷トリスＨＣｌバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に入れた
。小丘の背側から開始して中脳−橋接合部を通って腹側に通過することにより冠
状縫合点離断により、前脳を脳の残りの部分から離断する。解剖後、前脳をＴｅ
ｆｌｏｎ^(R)−ガラスホモジナイザー中のトリスバッファー中で均質化する。ホ
モジネートをトリスバッファー１００ｍＬ当り前脳組織１ｇの濃度に希釈し、３
９，０００×Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナ
イザーからの幾つかの短パルスにより同量のトリスバッファー中に再県濁させる
。この微粒子調製物をμ−オピオイド結合アッセイに使用する。ｍ−選択性ペプ
チドリガンド［³Ｈ］ＤＡＭＧＯとともに２５℃でインキュベートし、管内容物
をＢｒａｎｄｅｌセルハーベスター上のＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターシー
トをとおしで濾過する。管およびフィルターを１０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）４ｍＬで３回すすぎ、フィルターサークルと結合した放射能をシンチレーシ
ョン計数器でフォーミュラ９８９シンチレーション液（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して決定した。分析 データは対照の結合に比較した抑制％（試験化合物の単一濃度のみが評価され
る場合）もしくはＫ_i値（一定の濃度範囲が試験される場合）のいずれかを計算
するために使用される。

【０１２７】 抑制％は以下のように計算された。

【０１２８】

【数２】

【０１２９】 Ｋ_i値はＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ
．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９，１９８０）のデータ
分析プログラムを使用して計算される。マウスの臭化アセチルコリン−誘動腹部収縮アッセイ 本発明の化合物の鎮痛剤としての活性を更に、下記のようなマウスの臭化アセ
チルコリン−誘動腹部収縮アッセイにより示した。手順 マウスのアセチルコリン−誘動腹部収縮アッセイ（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ． ，１９６８，３２：２９５−３１０中に僅かな
変更を伴ってＣｏｌｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．により記載されたような）を使用し
て式（Ｉ）の化合物の鎮痛効果を算定した。試験薬もしくは適当な担体を経口投
与し（ｐ．ｏ．）、３０分後に動物は臭化アセチルコリン５．５ｍｇ／ｋｇの腹
腔内（ｉ．ｐ．）注射を受けた（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏｌｅｍａｎ ａｎｄ
Ｂｅｌｌ，Ｅａｓｔ Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）。次にマウスをガラスのベ
ル型ジャーに３匹の群で入れ、腹部収縮反応（体躯のねじりおよびそれに続く後
肢の伸長を伴う腹壁に反って尾の方向にとおる収縮および伸長の波動と定義され
る）の発生につき１０分間の観察期間の間、観察した。本発明の化合物について
、痛み受容性刺激に対するこの反応の抑制率（鎮痛％に等しい）は以下のように
計算された。

【０１３０】

【数３】

【０１３１】 マウスの臭化アセチルコリン−誘動腹部収縮アッセイの結果として、実施例１
の化合物は１５０μモル／ｋｇ経口投与量において、８７％の抑制反応を測定し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 25/04 25/04 25/18 25/18 25/32 25/32 29/00 29/00 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニールソン，ルー・アン アメリカ合衆国ペンシルベニア州18960セ ラーズビル・ダイアモンドストリート1210 (72)発明者 ウー，ウー−ナン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンズデイル・スプリングバリーロード2043 (72)発明者 ボイド，ロバート・イー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19044ホ ーシヤム・ウインメアドライブ84 (72)発明者 ピテイス，フイリツプ・エム アメリカ合衆国ペンシルベニア州19454ノ ースウエールズ・サンライズドライブ108 Ｆターム(参考） 4C064 AA01 CC01 DD05 EE01 FF03 FF06 GG03 GG05 GG09 GG13 4C086 AA01 AA02 AA03 CB15 GA03 GA07 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA01 ZA08 ZA18 ZA36 ZA59 ZA68 ZA73 ZB11

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_{1 -8} アルコキシ（Ｃ_2-8）アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_2-8 ）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロア
   ルキルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロアルキル（Ｃ_2-8）アルケニル、シ
   クロアルキル（Ｃ_2-8）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）
   アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_{2 -8} ）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_2-8）アルキニル、アリール、アリール（
   Ｃ_1-8）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_2-8）
   アルケニル、アリール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールカルボニル（
   Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-8）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_{2- 8} ）アルキニル、ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a） ₂ −Ｎ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｓ−（Ｃ_1-8 ）アルキル、Ｒ^1a−ＳＯ−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a−ＳＯ₂−（Ｃ_1-8）ア
   ルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ア
   ルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、
   Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフ
   ルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっ
   ては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル
   、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
   シ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
   ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
   ロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては
   置換されており； Ｒ^1aは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ
   （Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルコキシ
   （Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロアルキル、シ
   クロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）ア
   ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキ
   ニル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_1-8）アルケニル、
   アリール（Ｃ_1-8）アルキニル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロ
   アリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルケ
   ニル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキニルおよびヘテロアリールカルボニル（
   Ｃ_1-8）アルキルより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
   ノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ
   ルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
   アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメ
   チルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置
   換基で場合によっては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは
   、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル
   アミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ
   ルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ _1-6 アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル
   およびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基
   で場合によっては置換されており； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6ア
   ルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6
   アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルア
   ミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
   アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
   びトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場
   合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され
   るか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリールが隣接炭素原子に結合した
   ２置換基で置換されている場合は、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分
   を形成することができ、ここでその部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂
   ）_1-3Ｏ−より成る群から選択され； Ｒ³は−Ａ−Ｚ部分に加えて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキ
   シ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキ
   ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニ
   ル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6
   アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
   リフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された
   １もしくは２個の置換基で場合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリ
   ールより成る群から選択されるか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリー
   ルが隣接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換されている場合は、それ
   ら２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成することができ；ここでそ
   の部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され
   ； Ａは−Ｃ（＝Ｘ）−および−ＳＯ₂−より成る群から選択され； ＸはＯおよびＳより成る群から選択され； Ｚは−Ｏ（Ｒ⁴）および−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）より成る群から選択され； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３個のハロゲン置換基で置換
   される）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シクロアル
   キル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（
   Ｃ_1-8）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール、ヘ
   テロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アルキルア
   ミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキルおよび
   ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリル
   は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、ト
   リフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群から
   独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここでア
   リールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキ
   ル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
   ドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合
   によっては置換され；そして Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３個のハロゲン置
   換基で置換される）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、
   シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ
   シクリル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロア
   リール、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8
   アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アル
   キル、アミノイミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル
   、アリールオキシカルボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールオキシ
   カルボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキルおよびトリ
   フルオロ（Ｃ_1-4）アルコキシより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシ
   クリルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキ
   ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る
   群から独立に選択された１〜３置換基で場合によっては置換され；そしてここで
   アリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアル
   キル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、
   ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場
   合によっては置換されるか；あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された
   窒素と一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シク
   ロアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る
   群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換された縮合ヘテ
   ロシクリル部分を形成することができる、 のδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物より成る群
   から選択されたオピオイド受容体モジュレーター化合物並びにその製薬学的に許
   容されうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキ
   ニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、
   ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキ
   ル、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリ
   ール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテ
   ロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a）₂−Ｎ−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a
   −Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルはＣ_{1 -6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノよ
   り成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、そ
   してアリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシおよ
   びシアノより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置
   換される請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
   、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ブテニル、アリル、３，３−ジメタ
   リル、シクロプロピル、シクロプロピル（Ｃ_1-3）アルキル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシル（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリジニル、ピロリジニル（Ｃ_1-3）アル
   キル、１，３−ジオキソラニル（Ｃ_1-3）アルキル、２−イミダゾリニル、２−
   イミダゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリジニル、イミダゾリジニル（Ｃ_{1 -3} ）アルキル、２−ピラゾリニル、２−ピラゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラ
   ゾリジニル、ピラゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル
   （Ｃ_1-3）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、チオモル
   ホリニル、チオモルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペラジニル、ピペラジニル
   （Ｃ_1-3）アルキル、［４−（Ｃ_1-3）アルキル−５−オキソ−１，４−ジヒドロ
   テトラゾール−１−イル］（Ｃ_1-3）アルキル、ピペロニル、（１，３−ベンゾ
   ジオキソール−５−イル）（Ｃ_2-3）アルキル、（２，３−ジヒドロ−１，４−
   ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、（３，４−ジヒ
   ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）カルボニル（Ｃ_1-3）ア
   ルキル、ベンジル、フェニル（Ｃ_2-3）アルキル、フェニル（Ｃ_2-3）アルキニル
   、ジフェニル（Ｃ_1-3）アルキル、フェニルカルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、フェ
   ニルアミノカルボニル（Ｃ_1-3）アルキル、フリル（Ｃ_1-3）アルキル、チエニル
   （Ｃ_1-3）アルキル、ピロリル（Ｃ_1-3）アルキル、オキサゾリル（Ｃ_1-3）アル
   キル、チアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラゾ
   リル（Ｃ_1-3）アルキル、イソオキサゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イソチアゾリル
   （Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−オキサジアロリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，２
   ，３−トリアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，４−チアジアゾリル（Ｃ_1-3）
   アルキル、ピリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリダジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピ
   リミジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピラジニル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，５−ト
   リアジニル（Ｃ_1-3）アルキル、インドリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［ｂ］フ
   リル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［ｂ］チエニル（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｒ^1a）₂
   −Ｎ−（Ｃ_1-3）アルキルおよびＲ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-3）アルキルより成る群から選
   択され；ここでピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピ
   ラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル
   およびピペラジニルは、オキソから選択された１〜３個の置換基で場合によって
   は置換され、そしてフェニルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、メ
   トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、塩素、フッ素、ヒドロキシおよびシ
   アノより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換さ
   れる請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が水素、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、
   ３，３−ジメタリル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、２−（４
   −エチル−５−オキソ−１，４−ジヒドロテトラゾール−１−イル）エチル、ピ
   ペロニル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル、２−（２，
   ３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル、２
   −（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−２−
   オキソエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェノキシエチル、
   フェニルカルボニルメチル、フェニルカルボニルエチル、フェニルアミノカルボ
   ニルメチル、チエニルメチル、チエニルエチル、イミダゾリルメチル、ピリジニ
   ルメチルおよびインドリルエチルより成る群から選択され；ここでフェニルがメ
   トキシ、フッ素、ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜
   ３個の置換基で場合によっては置換される、請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^1aが水素、Ｃ_1-8アルキルおよびアリールより成る群から
   独立に選択され；ここでアリールが、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6
   アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_{1- 6} アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボ
   ニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から
   独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換される、請求項１の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^1aが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
   、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され；ここ
   でフェニルがＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、
   ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立
   に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換される、請求項１の化合物
   。
7. 【請求項７】 Ｒ^1aがメチル、エチルおよびフェニルより成る群から独立に
   選択される、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ²が、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、Ｃ_1-3アルコキシ
   、アミノ、Ｃ_1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｃ_1-3アルキル
   カルボニル、Ｃ_1-3アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-3アルキルカルボニルアミノ
   、塩素、フッ素、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ
   より成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換された
   、フェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チア
   ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，
   ２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジア
   ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−
   トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルよ
   り成る群から選択される、請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ²が、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミ
   ノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、メチ
   ルカルボニルオキシ、メチルカルボニルアミノ、フッ素、ヒドロキシ、トリフル
   オロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から選択された１個の置換基
   で場合によっては置換された、フェニル、フリル、チエニル、ピリジニルおよび
   ベンゾ［ｂ］フリルより成る群から選択される、請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ²が、メトキシおよびヒドロキシより成る群から選択さ
    れた１個の置換基で場合によっては置換されたフェニルから選択される、請求項
    １の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ³が−Ａ−Ｚ部分に加えて、メチル、エチル、ｎ−プロ
    ピル、ｉ−プロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、アミノ、Ｃ_1-3アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ_1-3アルキル）アミノ、Ｃ_1-3アルキルカルボニル、Ｃ_1-3アルキル
    カルボニルオキシ、Ｃ_1-3アルキルカルボニル、Ｃ_1-3アルキルアミノカルボニル
    、Ｃ_1-3アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-3アルキルチオ、Ｃ_1-3アルキルスルホ
    ニル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリ
    フルオロメトキシより成る群から独立に選択された１もしくは２個の置換基で場
    合によっては置換されたフェニル、ナフタレニル、フリル、チエニル、ピロリル
    、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、
    イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、
    １，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
    ジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびベ
    ンゾ［ｂ］チエニルより成る群から選択されるか；あるいはまた、フェニルが隣
    接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換されている場合は、それら２個
    の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成することができ、ここでその部分
    は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択される、 請求項１の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ³が３もしくは４位で部分−Ａ−Ｚで置換されたフェニ
    ルである、請求項１の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａが−Ｃ（＝Ｘ）−である、請求項１の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｚが−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）である、請求項１の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ⁴がＣ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３個のハロゲ
    ン置換基で置換される）、Ｃ_2-8アルケニル、アリールおよびアリール（Ｃ_1-8）
    アルキルより成る群から選択され；ここでアリールが場合によっては、Ｃ_1-8ア
    ルキル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−およびハロゲンより成る群から独
    立に選択された１〜２置換基で置換されている、請求項１の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ⁴がＣ_1-3アルキル（場合によっては、１もしくは３個の
    フッ素置換基で置換される）、Ｃ_2-4アルケニル、フェニルおよびベンジルより
    成る群から選択され；ここでフェニルが、Ｃ_1-3アルキル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ
    （ＣＨ₂）₂Ｏ−およびフッ素より成る群から独立に選択された１〜２個の置換基
    で場合によっては置換されている、請求項１の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ⁴がメチル、エチル、３−メタリル、フェニルおよびベ
    ンジルより成る群から選択され；ここでフェニルがメチルおよびフッ素より成る
    群から選択された１個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１の化
    合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素、Ｃ_1-4アルキル、フルオロ（Ｃ_1-3）
    アルキル、トリフルオロ（Ｃ_1-3）アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキ
    ル、Ｃ_2-5アルケニル、シクロプロピル、シクロプロピル（Ｃ_1-3）アルキル、シ
    クロペンチル、シクロペンチル（Ｃ_1-3）アルキル、シクロヘキシル、シクロヘ
    キシル（Ｃ_1-3）アルキル、ピロリジニル、ピロリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、１
    ，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラニル（Ｃ_1-3）アルキル、２−イミ
    ダゾリニル、２−イミダゾリニル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリジニル、イミ
    ダゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、２−ピラゾリニル、２−ピラゾリニル（Ｃ_1-3 ）アルキル、ピラゾリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペリジニル、ピペリジニル
    （Ｃ_1-3）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、チオモル
    ホリニル、チオモルホリニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピペラジニル、ピペラジニル
    （Ｃ_1-3）アルキル、ピペロニル、フェニル、ベンジル、フェニル（Ｃ_2-3）アル
    キル、フリル、フリル（Ｃ_1-3）アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ_1-3）アルキ
    ル、ピロリル（Ｃ_1-3）アルキル、オキサゾリル、オキサゾリル（Ｃ_1-3）アルキ
    ル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル
    （Ｃ_1-3）アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イソオキサゾ
    リル、イソオキサゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、イソチアゾリル、イソチアゾリル
    （Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジア
    ゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾ
    リル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジア
    ゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリダ
    ジニル、ピリダジニル（Ｃ_1-3）アルキル、ピリミジニル、ピリジニル（Ｃ_1-3）
    アルキル、ピラジニル、ピラジニル（Ｃ_1-3）アルキル、１，３，５−トリアジ
    ニル、１，３，５−トリアジニル（Ｃ_1-3）アルキル、インドリル（Ｃ_1-3）アル
    キル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］フリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンゾ［
    ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンズイミダゾリル
    、ベンズイミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、アミノ（Ｃ_1-3）アルキル、Ｃ_1-3ア
    ルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキル、ジ（Ｃ_1-3）アルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキ
    ル、アミノイミノ、ヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキルおよびトリフルオロ（Ｃ_1-4）
    アルコキシより成る群から独立に選択され；ここでピロリジニル、１，３−ジオ
    キソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラ
    ゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルは
    、Ｃ_1-4アルキルおよびオキソより成る群から独立に選択された１〜３個の置換
    基で場合によっては置換され、そしてフェニルは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
    キシ、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、ハロゲン、ヒドロキシおよびシア
    ノより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され
    るか、あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された窒素と一緒になって、
    Ｃ_1-4アルキルから独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換さ
    れた、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モル
    ホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルより成る群から選択された縮合
    ヘテロシクリル部分を形成することができる、請求項１の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｔ−ブチル、フルオロ（Ｃ_1-3）アルキル、メトキシ（Ｃ_1-3）アル
    キル、メタリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、チアゾリル、イ
    ミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ベンズイミダゾリル（Ｃ_1-3）アルキル、ジメチ
    ルアミノ（Ｃ_1-3）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキルより成る群から
    独立に選択され；ここでフェニルがフッ素から選択された１〜３個の置換基で場
    合によっては置換されるか、あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された
    窒素と一緒になって、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルより成る
    群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換されたピロリジ
    ニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより成る群から選択された縮合ヘテロシ
    クリル部分を形成することができる請求項１の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ⁵およびＲ⁶が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｔ−ブチル、２−フルオロエチル、メトキシエチル、メタリル、シ
    クロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、チアゾリル、２−（２−イミダゾリ
    ル）エチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジメチルアミノプロピルおよびヒドロ
    キシエチルより成る群から独立に選択され；ここでフェニルがフッ素で置換され
    るか；あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された窒素と一緒になって、
    ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルより成る群から選択された縮合
    ヘテロシクリル部分を形成することができ；ここでピペリジニルがメチルから選
    択された２〜４個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１の化合物
    。
21. 【請求項２１】 下式の請求項１の化合物並びにその製薬学的に許容されう
    るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩： 【化２】 式中、部分−Ｃ（＝Ｘ）−がフェニル上の３もしくは４位で置換されており、Ｒ ¹ 、−Ｃ（＝Ｘ）およびＺが以下より成る群から独立に選択される： 【表１】 【表２】 【表３】
22. 【請求項２２】 下式の請求項１の化合物並びにその製薬学的に許容されう
    るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩： 【化３】 式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶が以下より成る群から独立に選択される。Ｒ¹ Ｒ² （Ｒ⁵）（Ｒ⁶） メチル ４−ＭｅＯＰｈ （Ｈ）（Ｅｔ） Ｈ ４−ＨＯＰｈ （Ｈ）（Ｅｔ） メチル ４−ＭｅＯＰｈ Ｅｔ₂ Ｈ ４−ＨＯＰｈ Ｅｔ₂ ２−(４−ＭｅＯＰｈ)エチル ４−ＭｅＯＰｈ Ｅｔ₂、および２−（４−ＨＯＰｈ）エチル ４−ＨＯＰｈ Ｅｔ₂
23. 【請求項２３】 有効な鎮痛剤である請求項１の化合物。
24. 【請求項２４】 有効な免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的
    症状の処置用剤、薬物およびアルコール乱用に対する医薬、胃炎および下痢処置
    剤、心血管用剤および呼吸疾患の処置剤である請求項１の化合物。
25. 【請求項２５】 請求項１の化合物および製薬学的に許容されうる担体を含
    んで成る製薬学的組成物。
26. 【請求項２６】 下式（Ｉ）のδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体
    モジュレーター化合物より成る群から選択されたオピオイド受容体モジュレータ
    ー化合物並びにその製薬学的に許容されうるエナンチオマー、ジアステレオマー
    および塩の治療的に有効な量を被験者に投与することを含んで成る、処置を必要
    とする被験者の薬理学的症状の処置法： 【化４】 式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_{1 -8} アルコキシ（Ｃ_2-8）アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_2-8 ）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロア
    ルキルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロアルキル（Ｃ_2-8）アルケニル、シ
    クロアルキル（Ｃ_2-8）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）
    アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_{2 -8} ）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_2-8）アルキニル、アリール、アリール（
    Ｃ_1-8）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_2-8）
    アルケニル、アリール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールカルボニル（
    Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-8）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_{2- 8} ）アルキニル、ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a） ₂ −Ｎ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｓ−（Ｃ_1-8 ）アルキル、Ｒ^1a−ＳＯ−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a−ＳＯ₂−（Ｃ_1-8）ア
    ルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ア
    ルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、
    Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフ
    ルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっ
    ては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル
    、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
    シ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
    ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
    ロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては
    置換され、 Ｒ^1aは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ
    （Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルコキシ
    （Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）ア
    ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキ
    ニル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_1-8）アルケニル、
    アリール（Ｃ_1-8）アルキニル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルケ
    ニル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキニルおよびヘテロアリールカルボニル（
    Ｃ_1-8）アルキルより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ
    ルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
    アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメ
    チルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置
    換基で場合によっては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは
    、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ
    ルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ _1-6 アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル
    およびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基
    で場合によっては置換され； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6
    アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルア
    ミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
    アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
    びトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場
    合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され
    るか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリールが隣接炭素原子に結合した
    ２個の置換基で置換されている場合は、２個の置換基が一緒になって単一の縮合
    部分を形成することができ；ここでその部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（Ｃ
    Ｈ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され； Ｒ³は−Ａ−Ｚ部分に加えて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキ
    シ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキ
    ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニ
    ル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6
    アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
    リフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された
    １もしくは２個の置換基で場合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリ
    ールより成る群から選択されるか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリー
    ルが隣接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換されている場合は、それ
    ら２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成することができ；ここでそ
    の部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され
    ； Ａは−Ｃ（＝Ｘ）−および−ＳＯ₂−より成る群から選択され； ＸはＯおよびＳより成る群から選択され； Ｚは−Ｏ（Ｒ⁴）および−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）より成る群から選択され； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基で置換され
    る）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シクロアルキル
    、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8 ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノ
    （Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキルおよびヒド
    ロキシ（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、
    Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群から独立
    に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここでアリー
    ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
    −ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロ
    キシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によ
    っては置換され；そして Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基
    で置換される）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シク
    ロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
    リル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アル
    キルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル
    、アミノイミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ア
    リールオキシカルボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールオキシカル
    ボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキルおよびトリフル
    オロ（Ｃ_1-4）アルコキシより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリ
    ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
    トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群か
    ら独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここで
    アリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアル
    キル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、
    ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場
    合によっては置換されるか；あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された
    窒素と一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る
    群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換された縮合ヘテ
    ロシクリル部分を形成することができる。
27. 【請求項２７】 治療的有効量が約０．０１ｍｇ／日〜約１５，０００ｍｇ
    ／日である、請求項２６の方法。
28. 【請求項２８】 δ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレー
    ター化合物が有効な鎮痛剤である、請求項２６の方法。
29. 【請求項２９】 δ−オピオイドもしくはμ−オピオイド受容体モジュレー
    ター化合物が有効な免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状の処
    置用剤、薬物およびアルコール乱用に対する医薬、胃炎および下痢処置剤、心血
    管用剤および呼吸疾患の処置剤である請求項２６の方法。
30. 【請求項３０】 薬理学的症状が疼痛である請求項２６の方法。
31. 【請求項３１】 μ−オピオイド受容体モジュレーター化合物並びに下式（
    Ｉ）のδ−オピオイドおよびμ−オピオイド受容体モジュレーター化合物より成
    る群から選択された１種類のオピオイド受容体モジュレーター化合物並びにその
    製薬学的に許容されうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩、の組み合
    わせ物を含んで成る製薬学的組成物： 【化５】 式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-8アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_{1 -8} アルコキシ（Ｃ_2-8）アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_2-8 ）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロア
    ルキルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、シクロアルキル（Ｃ_2-8）アルケニル、シ
    クロアルキル（Ｃ_2-8）アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）
    アルキル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_{2 -8} ）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_2-8）アルキニル、アリール、アリール（
    Ｃ_1-8）アルキル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_2-8）
    アルケニル、アリール（Ｃ_2-8）アルキニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8 ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールカルボニル（
    Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_2-8）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ_{2- 8} ）アルキニル、ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、（Ｒ^1a） ₂ −Ｎ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｏ−（Ｃ_1-8）アルキル、Ｒ^1a−Ｓ−（Ｃ_1-8 ）アルキル、Ｒ^1a−ＳＯ−（Ｃ_1-8）アルキルおよびＲ^1a−ＳＯ₂−（Ｃ_1-8）ア
    ルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6ア
    ルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、
    Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフ
    ルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっ
    ては置換され；そしてここでアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ_1-6アルキル
    、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキ
    シ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスル
    ホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオ
    ロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては
    置換され； Ｒ^1aは水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ
    （Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルキル、ハロ_1-3（Ｃ_1-8）アルコキシ
    （Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、シクロアルキル、シ
    クロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）ア
    ルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルケニル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8）アルキ
    ニル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ_1-8）アルケニル、
    アリール（Ｃ_1-8）アルキニル、アリールカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルケ
    ニル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキニルおよびヘテロアリールカルボニル（
    Ｃ_1-8）アルキルより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリルは、Ｃ_{1 -6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ
    ルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
    アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリフルオロメ
    チルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置
    換基で場合によっては置換され、そしてここでアリールおよびヘテロアリールは
    、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6アルキル
    アミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキ
    ルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ _1-6 アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル
    およびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基
    で場合によっては置換され； Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ_1-6ア
    ルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6
    アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルア
    ミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6
    アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
    びトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された１〜３個の置換基で場
    合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリールより成る群から選択され
    るか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリールが隣接炭素原子に結合した
    ２置換基で置換されている場合は、２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分
    を形成することができ；ここでその部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂
    ）_1-3Ｏ−より成る群から選択され、 Ｒ³は−Ａ−Ｚ部分に加えて、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-6アルコキ
    シ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキ
    ルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニ
    ル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6
    アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ト
    リフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択された
    １もしくは２個の置換基で場合によっては置換されたアリールおよびヘテロアリ
    ールより成る群から選択されるか；あるいはまた、アリールおよびヘテロアリー
    ルが隣接炭素原子に結合した２個の任意の置換基で置換されている場合は、それ
    ら２個の置換基が一緒になって単一の縮合部分を形成することができ；ここでそ
    の部分は−（ＣＨ₂）_3-5−および−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｏ−より成る群から選択され
    ； Ａは−Ｃ（＝Ｘ）−および−ＳＯ₂−より成る群から選択され； ＸはＯおよびＳより成る群から選択され； Ｚは−Ｏ（Ｒ⁴）および−Ｎ（Ｒ⁵）（Ｒ⁶）より成る群から選択され； Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基で置換され
    る）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シクロアルキル
    、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_1-8 ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アルキルアミノ
    （Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキルおよびヒド
    ロキシ（Ｃ_1-8）アルキルより成る群から選択され；ここでヘテロシクリルは、
    Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群から独立
    に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここでアリー
    ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
    −ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロ
    キシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によ
    っては置換され；そして Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、Ｃ_1-8アルキル（場合によっては、１〜３ハロゲン置換基
    で置換される）、Ｃ_1-8アルコキシ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、シク
    ロアルキル、シクロアルキル（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
    リル（Ｃ_1-8）アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリール（Ｃ_1-8）アルキル、アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、Ｃ_1-8アル
    キルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-8）アルキルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル
    、アミノイミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ_1-8）アルキル、ア
    リールオキシカルボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヘテロアリールオキシカル
    ボニルアミノ（Ｃ_1-8）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキルおよびトリフル
    オロ（Ｃ_1-4）アルコキシより成る群から独立に選択され；ここでヘテロシクリ
    ルは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキル、
    トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソおよびシアノより成る群か
    ら独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され；そしてここで
    アリールは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアル
    キル、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、トリフルオロメチル、ハロゲン、
    ヒドロキシおよびシアノより成る群から独立に選択された１〜４個の置換基で場
    合によっては置換されるか、あるいはまたＲ⁵およびＲ⁶が、それらが結合された
    窒素と一緒になってＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルケニル、シク
    ロアルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノより成る
    群から独立に選択された１〜４個の置換基で場合によっては置換された縮合ヘテ
    ロシクリル部分を形成することができる。
32. 【請求項３２】 μ−オピオイド受容体モジュレーター化合物がアルフェン
    タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブ
    プレノルフィン、クロニタゼン、シクラゾシン、デキストロモラミド、ジヒドロ
    コデイン、ジヒドロモルフィン、エトヘプタジン、エチルモルフィン、エトニタ
    ゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメ
    タドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、
    メペリジン、ペプタジノール、メタゾシン、メタドン、モルフィン、ナルブフィ
    ン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、オ
    ピウム、オキシコドン、オキシモルホン、フェナゾシン、ピリトラミド、プロピ
    ラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドールもしくは前記のいずれ
    かのうちのそのジアステレオマー、塩、複合体および混合物から選択される、請
    求項３１の製薬学的組成物。
33. 【請求項３３】 請求項３１の製薬学的組成物の治療的に有効量を被験者に
    投与することを含んで成るそれを必要とする被験者における薬理学的症状の処置
    法。
34. 【請求項３４】 治療的に有効量が約０．０１ｍｇ／日〜約１５，０００ｍ
    ｇ／日である請求項３３の方法。
35. 【請求項３５】 製薬学的組成物が有効な鎮痛剤である、請求項３３の方法
    。
36. 【請求項３６】 製薬学的組成物が有効な免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的
    および精神医学的症状の処置用剤、薬物およびアルコール乱用に対する医薬、胃
    炎および下痢処置剤、心血管用剤および呼吸疾患の処置剤である請求項３３の方
    法。
37. 【請求項３７】 薬理学的症状が疼痛である、請求項３３の方法。