JP2001517668A - Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体 - Google Patents
Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
一般式（Ｉ）
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、新規化合物、それらの製造方法、およびそれらの治療薬としての使
用に関する。
用に関する。
【０００２】 ＥＰ−Ａ−０５５６００８（Shionogi）には、化合物１，６−ナフチリジン−
６（５Ｈ）−カルボン酸、４−アジド−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−７，８−ジヒドロエチルエステルを含め、向神経活性を
有するイミダゾピリジン誘導体が開示されている。
６（５Ｈ）−カルボン酸、４−アジド−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］アミノ］−７，８−ジヒドロエチルエステルを含め、向神経活性を
有するイミダゾピリジン誘導体が開示されている。
【０００３】 ＷＯ９６／３９３８２（Fujisawa）には、化合物Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−５−イル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノ
リニル）−ウレアを含め、５−ＨＴアンタゴニストとしてのＮ−ヘテロサイクリ
ル−ウレア類の製造が開示されている。
ンドール−５−イル）−Ｎ’−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノ
リニル）−ウレアを含め、５−ＨＴアンタゴニストとしてのＮ−ヘテロサイクリ
ル−ウレア類の製造が開示されている。
【０００４】 今回、驚くべきことに、下式（Ｉ）で示されるナフチリジニル−ウレア化合物
が抗痙攣活性を有することが見いだされ、それゆえ、それらは不安症、躁病、鬱
病、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連
した疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき
耽溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのご
とき抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病
、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のご
とき他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連
した神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシー
を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳
鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖
尿病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性
、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙
攣）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／
または予防において有用であると考えられる。
が抗痙攣活性を有することが見いだされ、それゆえ、それらは不安症、躁病、鬱
病、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連
した疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき
耽溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのご
とき抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病
、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のご
とき他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連
した神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシー
を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳
鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖
尿病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性
、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙
攣）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／
または予防において有用であると考えられる。
【０００５】 したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ1は水素、フェニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり、 Ｒ2は水素であるかまたはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキルＯ−、
Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル
、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル
、Ｃ1-6ハロアルキルＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ −、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル
、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイ ルまたはヘテロサイクリルまたは−ＮＲ6Ｒ7（ここにＲ6は水素、Ｃ1-4アルキル
またはＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、
Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4アルキルであ る）から独立して選択される３個までの置換基であるか、あるいは隣接した一対
のＲ2基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭 素環または複素環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供する。
Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル
、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル
、Ｃ1-6ハロアルキルＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ −、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル
、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイ ルまたはヘテロサイクリルまたは−ＮＲ6Ｒ7（ここにＲ6は水素、Ｃ1-4アルキル
またはＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、
Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4アルキルであ る）から独立して選択される３個までの置換基であるか、あるいは隣接した一対
のＲ2基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭 素環または複素環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供する。
【０００６】 典型的には、本発明化合物は、Ｎ−（テトラヒドロナフチリジニル）、Ｎ’−
置換されていてもよいフェニル−ウレアもしくはチオウレアである。特別には、
本発明化合物は（テトラヒドロナフチリジン−３−イル）ウレアもしくはチオウ
レアである。フェニル基は３個まで、好ましくは２個または１個の基により置換
されていてもよい。
置換されていてもよいフェニル−ウレアもしくはチオウレアである。特別には、
本発明化合物は（テトラヒドロナフチリジン−３−イル）ウレアもしくはチオウ
レアである。フェニル基は３個まで、好ましくは２個または１個の基により置換
されていてもよい。
【０００７】 式（Ｉ）において、別の基の一部となっているアルキル基も含めて、アルキル
基は直鎖状または分枝状であってよい。式（Ｉ）における二環式の基中の芳香族
環、ならびにフェニル基（他の基の一部となっているものを含む）およびＲ2中 のフェニル基は、ハロゲンもしくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ 1-6 アルキルカルボニル基、または下に示す他の存在可能な置換基のごとき１個 またはそれ以上の独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
基は直鎖状または分枝状であってよい。式（Ｉ）における二環式の基中の芳香族
環、ならびにフェニル基（他の基の一部となっているものを含む）およびＲ2中 のフェニル基は、ハロゲンもしくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはＣ 1-6 アルキルカルボニル基、または下に示す他の存在可能な置換基のごとき１個 またはそれ以上の独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０００８】 適当なＣ3-6シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チルおよびシクロヘキシルを包含する。
【０００９】 適当なハロ置換基はフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモを包含し、それら
は上記ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびハロアルキルカルボニル基中に
存在してもよく、例としてはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロアセチルが挙げられる。
は上記ハロアルキル、ハロアルキルオキシおよびハロアルキルカルボニル基中に
存在してもよく、例としてはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび
トリフルオロアセチルが挙げられる。
【００１０】 いずれかのＲ2がヘテロサイクリルである場合、好ましくはこの基は５ないし １０員の単環式または二環式であり、飽和または不飽和であってよく、例えば、
酸素、窒素またはイオウから選択される１、２もしくは３個の異種原子を含み、
例えば、オキサゾリル、チエニルまたはピペリジニルである。ヘテロサイクリル
基は５個までの、より好ましくは１、２もしくは３個の置換基を含んでいてもよ
い。
酸素、窒素またはイオウから選択される１、２もしくは３個の異種原子を含み、
例えば、オキサゾリル、チエニルまたはピペリジニルである。ヘテロサイクリル
基は５個までの、より好ましくは１、２もしくは３個の置換基を含んでいてもよ
い。
【００１１】 好ましくは、ヘテロサイクリル基の置換基はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、 アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1 -6 ）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ −Ｎ−（Ｃ1-6）アルキル−アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩 、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキ ルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（ Ｃ1-6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルア ミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリ ル（Ｃ1-6）アルキルから選択される。
ニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリ ル（Ｃ1-6）アルキルから選択される。
【００１２】 隣接する一対のＲ2が、それらが結合する炭素と一緒になって炭素環または複 素環を形成する場合、好ましくは、環は５ないし７員環であり、芳香族または非
芳香族であってよい。好ましくは、複素環は酸素、窒素およびイオウから選択さ
れる１、２もしくは３個の異種原子を含み、例えば、ピロールまたはピロリジン
である。隣接する一対のＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になることに より形成される炭素環または複素環は、炭素または窒素上で１個またはそれ以上
の置換基、例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。炭素環または
複素環の適当な置換基の例はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）
アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハ ロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）ア
ルキル−アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステ
ル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、ア
リール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニ
ル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アル キルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキル を包含する。
芳香族であってよい。好ましくは、複素環は酸素、窒素およびイオウから選択さ
れる１、２もしくは３個の異種原子を含み、例えば、ピロールまたはピロリジン
である。隣接する一対のＲ2が、それらが結合する炭素原子と一緒になることに より形成される炭素環または複素環は、炭素または窒素上で１個またはそれ以上
の置換基、例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。炭素環または
複素環の適当な置換基の例はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）
アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハ ロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）ア
ルキル−アミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステ
ル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、アリ ールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、ア
リール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニ
ル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アル キルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキル を包含する。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物の適当な基は、 Ｒ1は水素、ベンジル、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピルまたはｔ−ブチル であり、 Ｒ2は水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔ−ブチル、 フェニル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フ
ルオロ、ニトロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチロイル、ベンゾ
イル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カ
ルボメトキシ、カルボエトキシ、メチルチオ、ｎ−プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであるか、ある
いは２個のＲ2基は結合して、アセチルまたはメチルにより置換されていてもよ いナフチル、インドリルまたはインドリニルを形成する。
シ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フ
ルオロ、ニトロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチロイル、ベンゾ
イル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カ
ルボメトキシ、カルボエトキシ、メチルチオ、ｎ−プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであるか、ある
いは２個のＲ2基は結合して、アセチルまたはメチルにより置換されていてもよ いナフチル、インドリルまたはインドリニルを形成する。
【００１４】 式（Ｉ）の化合物の特別な基は、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2は水素、メトキシ、エトキシ、ブロモ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメ チルまたはトリフルオロメトキシである。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物の例は： Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（フェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）ウレア である。
−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（フェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）ウレア である。
【００１６】 これらの化合物を合成する場合、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩のごとき塩
の形態として得てもよく、かかる塩も本発明の一部を形成する。かかる塩を医薬
上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびそれらの塩を水和物のご
とき溶媒和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。
の形態として得てもよく、かかる塩も本発明の一部を形成する。かかる塩を医薬
上許容される塩の製造に使用してもよい。化合物およびそれらの塩を水和物のご
とき溶媒和物として得てもよく、これらも本発明の一部を形成する。
【００１７】 上記化合物およびその医薬上許容される塩、特に塩酸塩ならびに医薬上許容さ
れる溶媒和物、特に水和物は本発明の好ましい態様を形成する。
れる溶媒和物、特に水和物は本発明の好ましい態様を形成する。
【００１８】 本発明化合物がキラル中心を有し、そのようなものとして異なるエナンチオマ
ー形態として存在できる場合、本発明は各エナンチオマー形態およびそれらの混
合物、さらにジアステレオマーおよびラセミ体を包含する。
ー形態として存在できる場合、本発明は各エナンチオマー形態およびそれらの混
合物、さらにジアステレオマーおよびラセミ体を包含する。
【００１９】 本発明化合物は抗痙攣活性を有し、それゆえ、上記疾患の治療および／または
予防において、哺乳動物、特にヒトへの投与に有用であると考えられるが、脊椎
動物の治療にも有用と考えられる。かかる化合物の哺乳動物への投与は経口、非
経口、舌下、鼻腔、直腸、局所または経皮的投与によるものであってもよい。
予防において、哺乳動物、特にヒトへの投与に有用であると考えられるが、脊椎
動物の治療にも有用と考えられる。かかる化合物の哺乳動物への投与は経口、非
経口、舌下、鼻腔、直腸、局所または経皮的投与によるものであってもよい。
【００２０】 上記疾患を治療するための有効量は、治療すべき疾患の性質および重さならび
に哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、通常には、単
位用量は、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２ない
し４００ｍｇの範囲の量、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１
００、２００、３００および４００ｍｇの活性化合物を含有する。通常には、単
位用量を１日１回またはそれ以上、例えば１日１、２、３、４、５、６回、より
通常には１日１ないし４回投与して、通常には、１日の全用量が体重７０ｋｇの
成人の場合１ないし１０００ｍｇ、例えば、１ないし５００ｍｇの範囲、すなわ
ち、約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０．１ないし６ｍｇ／
ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるようにする。
に哺乳動物の体重のごとき通常の因子に依存する。しかしながら、通常には、単
位用量は、１ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇ、例えば２ない
し４００ｍｇの範囲の量、例えば、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１
００、２００、３００および４００ｍｇの活性化合物を含有する。通常には、単
位用量を１日１回またはそれ以上、例えば１日１、２、３、４、５、６回、より
通常には１日１ないし４回投与して、通常には、１日の全用量が体重７０ｋｇの
成人の場合１ないし１０００ｍｇ、例えば、１ないし５００ｍｇの範囲、すなわ
ち、約０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０．１ないし６ｍｇ／
ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となるようにする。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物を単位用量組成物として、例えば、単位用量経口組成物（舌
下組成物を包含）、鼻腔、直腸、局所または非経口組成物（特に静脈内組成物）
の形態として投与する。
下組成物を包含）、鼻腔、直腸、局所または非経口組成物（特に静脈内組成物）
の形態として投与する。
【００２２】 混合によりかかる組成物を調製し、適当には、経口または非経口投与に適合さ
せ、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味
入り錠剤、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液もしくは懸濁液または坐
薬の形態であってもよい。経口投与可能組成物、特に成形された経口用組成物は
一般的使用に便利であるため、好ましい。
せ、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味
入り錠剤、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液もしくは懸濁液または坐
薬の形態であってもよい。経口投与可能組成物、特に成形された経口用組成物は
一般的使用に便利であるため、好ましい。
【００２３】 通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは単位用量として提供され、結合剤
、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のご
とき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤
をコーティングしてもよい。
、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料および湿潤剤のご
とき慣用的な賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方法により錠剤
をコーティングしてもよい。
【００２４】 使用される適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の
類似の薬剤等である。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グ
リコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体等である。適当な滑沢剤は、例えば、
ステアリン酸マグネシウムである。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫
酸ナトリウム等である。
類似の薬剤等である。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グ
リコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体等である。適当な滑沢剤は、例えば、
ステアリン酸マグネシウムである。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫
酸ナトリウム等である。
【００２５】 混合、充填、錠剤化等の慣用的方法によりこれらの固体経口組成物を調製して
もよい。大量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて有効成分を組成物中に
分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。
もよい。大量の充填剤を用い、繰り返し混合操作を用いて有効成分を組成物中に
分散させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。
【００２６】 経口液体調合物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合物は
、懸濁剤（例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ートまたはアラビアゴム）、非水性担体（食用油を包含、例えばアーモンド油、
分別ヤシ油、グリセリンエステル、プロピレングリコールエステルもしくはエチ
ルアルコーリのエステルのごとき油性エステル）、保存料（例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸）、ならびに所望ならば慣用的
な香料または着色料を含有していてもよい。
シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他
の適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合物は
、懸濁剤（例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエ
ートまたはアラビアゴム）、非水性担体（食用油を包含、例えばアーモンド油、
分別ヤシ油、グリセリンエステル、プロピレングリコールエステルもしくはエチ
ルアルコーリのエステルのごとき油性エステル）、保存料（例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸）、ならびに所望ならば慣用的
な香料または着色料を含有していてもよい。
【００２７】 経口処方は、腸溶コーティングを有する錠剤または顆粒のごとき慣用的な除放
性処方も包含する。
性処方も包含する。
【００２８】 非経口投与には、化合物および滅菌担体を含有する液体単位剤形を調製する。
担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常に
は、化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたは
アンプルに充填し、密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所
麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する。安定性
を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後、凍結して、水分を減圧除去
することができる。
担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常に
は、化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたは
アンプルに充填し、密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所
麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する。安定性
を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後、凍結して、水分を減圧除去
することができる。
【００２９】 化合物を担体に溶解せずに懸濁すること、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオ
キサイドにさらすことにより滅菌すること以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁
液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて本発明
化合物の均一な分散を容易にする。
キサイドにさらすことにより滅菌すること以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁
液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて本発明
化合物の均一な分散を容易にする。
【００３０】 通常の製薬における慣習のとおり、通常には、関連する医学的処置において使
用する手書きまたは印刷された使用説明書を組成物に添付する。
用する手書きまたは印刷された使用説明書を組成物に添付する。
【００３１】 したがって、さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、恐怖性
疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、
コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質か
らの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣
剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常
、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変
性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学
的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、
チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経
痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごと
き疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬
化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭
下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防
に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、
コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質か
らの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣
剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常
、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変
性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学
的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、
チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経
痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごと
き疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬
化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭
下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防
に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】 また本発明は、有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容
される塩もしくは溶媒和物を罹病者に投与することを含む、不安症、躁病、鬱病
、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連し
た疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽
溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごと
き抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、
精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごと
き他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連し
た神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを
包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿
病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、
多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣
）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防方法も提供する。
される塩もしくは溶媒和物を罹病者に投与することを含む、不安症、躁病、鬱病
、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連し
た疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽
溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごと
き抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、
精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごと
き他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連し
た神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを
包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿
病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、
多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣
）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防方法も提供する。
【００３３】 さらなる態様において、本発明は、不安症、躁病、鬱病、恐怖性疾患および／
または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、コカイン、ニ
コチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質からの撤退に関
連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣剤を用いて治
療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳
虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的な疾患、
精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠
障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例え
ば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉
神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごとき疾患におい
てニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬化症（ＭＳ）
および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭下顎関節機能
不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬
の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。
または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、コカイン、ニ
コチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質からの撤退に関
連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣剤を用いて治
療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳
虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的な疾患、
精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠
障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例え
ば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉
神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごとき疾患におい
てニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬化症（ＭＳ）
および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭下顎関節機能
不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬
の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。
【００３４】 さらなる態様において、本発明は、治療薬としての式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用、詳細には、不安症、躁病、鬱病
、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連し
た疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽
溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごと
き抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、
精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごと
き他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連し
た神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを
包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿
病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、
多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣
）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。
の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用、詳細には、不安症、躁病、鬱病
、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連し
た疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽
溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのごと
き抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病、
精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のごと
き他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連し
た神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを
包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴
り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿
病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性、
多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣
）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／ま
たは予防のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。
【００３５】 本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は
、式（ＩＩ）：
、式（ＩＩ）：
【化６】 ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ1であるか、あるいはＲ1に変換可能
な基であり、ＰはＮＨ2またはＮＣＸであり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したも のである］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
な基であり、ＰはＮＨ2またはＮＣＸであり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したも のである］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化７】 ［式中、ＱはＮＣＸまたはＮＨ2でありＰとは異なり、Ｘは式（Ｉ）に関する定 義と同じであり、Ｒ2Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ2であるか、あるいはＲ2に
変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合には、Ｒ1Aまた
はＲ2A基をＲ1またはＲ2基に変換し、Ｒ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変
換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊
離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む。
変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合には、Ｒ1Aまた
はＲ2A基をＲ1またはＲ2基に変換し、Ｒ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変
換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊
離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む。
【００３６】 アミンを用いるイソシアネートまたはイソチオシアネートの縮合のための慣用
的な条件を用いてもよく、例えば、トルエン、ＤＭＦまたはジクロロメタンのご
とき不活性溶媒中、周囲温度または昇温して縮合を行う。
的な条件を用いてもよく、例えば、トルエン、ＤＭＦまたはジクロロメタンのご
とき不活性溶媒中、周囲温度または昇温して縮合を行う。
【００３７】 典型的には、上記カップリング反応中または下記方法による反応物の調製中に
保護基が必要である場合、Ｒ1AまたはＲ2A基のＲ1またはＲ2基への変換を行う。
典型的には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物の中間前駆体として使用
する場合、あるいはより複雑な置換基または反応性のある置換基を合成手順の最
後に導入することが容易である場合、Ｒ1またはＲ2の別のＲ1またＲ2への相互変
換を行う。
保護基が必要である場合、Ｒ1AまたはＲ2A基のＲ1またはＲ2基への変換を行う。
典型的には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物の中間前駆体として使用
する場合、あるいはより複雑な置換基または反応性のある置換基を合成手順の最
後に導入することが容易である場合、Ｒ1またはＲ2の別のＲ1またＲ2への相互変
換を行う。
【００３８】 Takada et al., J Med Chem, 1996, 39, 2844と類似の方法を用いて、メタノ ールのごとき適当な溶媒中のアンモニア溶液中で、ジニトロ−１−メチル−２−
ピリドンのごとき式（ＩＶ）：
ピリドンのごとき式（ＩＶ）：
【化８】 で示される化合物から出発して、式（Ｖ）：
【化９】 で示される化合物と反応させて式（ＶＩ）：
【化１０】 で示される化合物を得ることにより、ＰがＮＨ2である式（ＩＩ）の化合物を調 製する。
【００３９】 ニトロ基を水素添加または還元することにより式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ
）の化合物に変換してもよい。例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下において
メタノールのごとき適当な溶媒中にて水素で処理することにより式（ＶＩ）の化
合物を水素添加してもよい。別法として、エタノールのごとき適当な溶媒中の濃
塩酸中にて塩化すずを用いて式（ＶＩ）の化合物を還元してもよい。
）の化合物に変換してもよい。例えば、パラジウム／炭素触媒の存在下において
メタノールのごとき適当な溶媒中にて水素で処理することにより式（ＶＩ）の化
合物を水素添加してもよい。別法として、エタノールのごとき適当な溶媒中の濃
塩酸中にて塩化すずを用いて式（ＶＩ）の化合物を還元してもよい。
【００４０】 E. Matsumura, M. Ariga and Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52(8), 24
13-2419 (1979)の方法を用いて式（ＶＩ）の化合物を調製してもよい。
13-2419 (1979)の方法を用いて式（ＶＩ）の化合物を調製してもよい。
【００４１】 Ｑがイソ（チオ）シアネートである式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか
、あるいはI T Forbes et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 1104およびFieser an
d Fieser, Reagents for Organic Synthesis Vol Iに記載されたような慣用的方
法を用いて市販置換フェニル化合物からイソ（チオ）シアネートを得ることによ
り調製してもよい。例えば、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温におい
て１当量のカルボキシルジイミダゾールとともに対応アミンを撹拌し、ついで、
減圧蒸発乾固させることによりイソシアネートを調製してもよい。ピリジン中、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において対応アミンを二硫化炭素と反
応させることによりイソチオシアネートを調製してもよい。
、あるいはI T Forbes et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 1104およびFieser an
d Fieser, Reagents for Organic Synthesis Vol Iに記載されたような慣用的方
法を用いて市販置換フェニル化合物からイソ（チオ）シアネートを得ることによ
り調製してもよい。例えば、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温におい
て１当量のカルボキシルジイミダゾールとともに対応アミンを撹拌し、ついで、
減圧蒸発乾固させることによりイソシアネートを調製してもよい。ピリジン中、
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において対応アミンを二硫化炭素と反
応させることによりイソチオシアネートを調製してもよい。
【００４２】 Ｐがイソ（チオ）シアネートである式（ＩＩ）の化合物を、上記の式（ＩＩ）
のアミンから出発して同様に調製してもよい。
のアミンから出発して同様に調製してもよい。
【００４３】 ＱがＮＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、あるいは慣用的 方法を用いて市販置換フェニル化合物上にアミンを形成することにより調製して
もよい。
もよい。
【００４４】 上記方法に関して開示した中間体が新規なものである場合、それらも本発明の
一部を形成する。
一部を形成する。
【００４５】 本発明化合物はキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、上記方法によりジ
アステレオマーが得られることがある。ラセミ体である出発物質を用いて合成さ
れたジアステレオマー混合物を分離することにより、あるいは光学的に純粋な出
発物質を用いる合成により、単一のジアステレオマーを調製してもよい。
アステレオマーが得られることがある。ラセミ体である出発物質を用いて合成さ
れたジアステレオマー混合物を分離することにより、あるいは光学的に純粋な出
発物質を用いる合成により、単一のジアステレオマーを調製してもよい。
【００４６】 本発明化合物は結晶状態または非結晶状態であってよく、結晶状態の場合、水
和または溶媒和されていてもよい。本発明のいくつかの化合物は有機溶媒から結
晶化または再結晶化でき、結晶性生成物中に結晶化溶媒が存在していてもよい。
同様に、本発明のいくつかの化合物を含水溶媒から結晶化または再結晶化させて
もよい。そのような場合、水和水が結晶性生成物中に存在していてもよい。通常
には、結晶化方法により化学量論的な水和物が得られる。凍結乾燥のごときプロ
セスにより種々の量の水を含有する化合物を得てもよい。
和または溶媒和されていてもよい。本発明のいくつかの化合物は有機溶媒から結
晶化または再結晶化でき、結晶性生成物中に結晶化溶媒が存在していてもよい。
同様に、本発明のいくつかの化合物を含水溶媒から結晶化または再結晶化させて
もよい。そのような場合、水和水が結晶性生成物中に存在していてもよい。通常
には、結晶化方法により化学量論的な水和物が得られる。凍結乾燥のごときプロ
セスにより種々の量の水を含有する化合物を得てもよい。
【００４７】 適当には、本発明化合物は実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度５０％
、適当には少なくとも純度６０％、有利には少なくとも純度７５％、好ましくは
少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９５％、特別には少なく
とも純度９８％である（すべてのパーセンテージは重量／重量として計算）。純
粋でないかまたはあまり純粋でない形態の本発明化合物を、例えば、医薬用途に
適したより純粋な形態の同じ化合物または関連化合物（例えば対応誘導体）の調
製に使用してもよい。
、適当には少なくとも純度６０％、有利には少なくとも純度７５％、好ましくは
少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９５％、特別には少なく
とも純度９８％である（すべてのパーセンテージは重量／重量として計算）。純
粋でないかまたはあまり純粋でない形態の本発明化合物を、例えば、医薬用途に
適したより純粋な形態の同じ化合物または関連化合物（例えば対応誘導体）の調
製に使用してもよい。
【００４８】 また本発明は、本発明化合物の医薬上許容される塩および誘導体も包含する。
置換基の１つが酸性または塩基性の基を有する場合、塩の生成が可能である。慣
用的方法で塩交換を行うことにより塩を調製してもよい。
置換基の１つが酸性または塩基性の基を有する場合、塩の生成が可能である。慣
用的方法で塩交換を行うことにより塩を調製してもよい。
【００４９】 酸付加塩は医薬上許容されるものであってもなくてもよい。後者の場合、かか
る塩は本発明化合物またはその中間体の単離および精製に有用である可能性があ
り、あるいは後で医薬上許容される塩または遊離塩基に変換される。
る塩は本発明化合物またはその中間体の単離および精製に有用である可能性があ
り、あるいは後で医薬上許容される塩または遊離塩基に変換される。
【００５０】 式（ＩＩ）の化合物の調製を以下の記載例により説明する。本発明化合物の調
製を以下の実施例により説明する。本発明化合物の有用性を実施例の後の薬理学
的データにより示す。
製を以下の実施例により説明する。本発明化合物の有用性を実施例の後の薬理学
的データにより示す。
【００５１】 記載例１ ６−ベンジル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン ３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン1（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ ）を、メタノール中アンモニア溶液（１．１Ｍ；１００ｍｌ；１１０ｍｍｏｌ）
に添加し、得られた溶液を１−ベンジル−４−ピペリドン（２．２７ｇ；１２ｍ
ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で５時間加熱し、ついで、室温ま
で冷却し、減圧蒸発乾固させた。５０％酢酸エチル／６０−８０°石油エーテル
で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（２． ５ｇ；９３％）を得た。ＥｔＯＡｃ／６０−８０°石油エーテルからの再結晶化
により標記化合物をうす黄色微細結晶性固体として得た。融点１０８℃。 (250MHz; CDCl3) H: 3.03 (2H, t, J = 6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6 Hz
), 3.83 および 3.87 (それぞれ 2H, 2s), 7.38 - 7.49 (5H, m), 8.21 (1H, d,
J = 2Hz), 9.33 (1H, d, J = 2 Hz) 1. E. Matsumura, M. Ariga and Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8)
, 2413-2419 (1979).
ジン ３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン1（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ ）を、メタノール中アンモニア溶液（１．１Ｍ；１００ｍｌ；１１０ｍｍｏｌ）
に添加し、得られた溶液を１−ベンジル−４−ピペリドン（２．２７ｇ；１２ｍ
ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を６０℃で５時間加熱し、ついで、室温ま
で冷却し、減圧蒸発乾固させた。５０％酢酸エチル／６０−８０°石油エーテル
で溶離するＳｉＯ2クロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（２． ５ｇ；９３％）を得た。ＥｔＯＡｃ／６０−８０°石油エーテルからの再結晶化
により標記化合物をうす黄色微細結晶性固体として得た。融点１０８℃。 (250MHz; CDCl3) H: 3.03 (2H, t, J = 6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6 Hz
), 3.83 および 3.87 (それぞれ 2H, 2s), 7.38 - 7.49 (5H, m), 8.21 (1H, d,
J = 2Hz), 9.33 (1H, d, J = 2 Hz) 1. E. Matsumura, M. Ariga and Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8)
, 2413-2419 (1979).
【００５２】 記載例２ ３−アミノ−６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン ６−ベンジル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチ
リジン（７９０ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、溶液を５０℃
で加熱し、濃塩酸（１０ｍｌ）中塩化すず二水和物（２．６５ｇ；１１．７３ｍ
ｍｏｌ）の溶液で処理した。１０分後、反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することにより中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を一緒
にし、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧蒸発乾固させ た。褐色残渣をメタノールに溶解し、ＳｉＯ2を添加した。蒸発性の物質を減圧 除去し、乾燥したＳｉＯ2をシリカカラムの頂上に乗せ、酢酸エチル中エタノー ルグラジエント（０→２０％）で溶離するクロマトグラフィーに供した。標記化
合物を白色粉末として得た（２７５ｍｇ；３９％）。 (250MH, (CD3)2SO) H: 2.33 (4H, br m), 3.25 (2H, s), 3.45 (2H, br
s), 4.84 (2H, br s, 交換可能), 6.37 (1H, br s), 7.11 - 7.22 (5H, m), 7.5
6 (1H, br s)
ジン ６−ベンジル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチ
リジン（７９０ｍｇ；２．９３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、溶液を５０℃
で加熱し、濃塩酸（１０ｍｌ）中塩化すず二水和物（２．６５ｇ；１１．７３ｍ
ｍｏｌ）の溶液で処理した。１０分後、反応混合物を減圧濃縮し、２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液を添加することにより中和し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を一緒
にし、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧蒸発乾固させ た。褐色残渣をメタノールに溶解し、ＳｉＯ2を添加した。蒸発性の物質を減圧 除去し、乾燥したＳｉＯ2をシリカカラムの頂上に乗せ、酢酸エチル中エタノー ルグラジエント（０→２０％）で溶離するクロマトグラフィーに供した。標記化
合物を白色粉末として得た（２７５ｍｇ；３９％）。 (250MH, (CD3)2SO) H: 2.33 (4H, br m), 3.25 (2H, s), 3.45 (2H, br
s), 4.84 (2H, br s, 交換可能), 6.37 (1H, br s), 7.11 - 7.22 (5H, m), 7.5
6 (1H, br s)
【００５３】 記載例３ ６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジ
ン ３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン（５．９７ｇ；３０ｍｍｏｌ）
を、メタノール（３００ｍｌ）中１．２２Ｍアンモニアで、ついで、１−メチル
−４−ピペリドン（３．７３ｇ，３３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で５
時間加熱し、ついで、周囲温度で７２時間放置した。減圧蒸発乾固させ、オレン
ジ／赤色残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物下で粉砕し、濾
過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を赤色固体（３．４ｇ，５９％）
として得た。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１５３０および１３５１ｃｍ-1。 (250MHz; CDCl3) :H: 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6 Hz), 3.18 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.69 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 2 Hz), 9.23 (1H, d, J =
2 Hz)
ン ３，５−ジニトロ−１−メチル−２−ピリドン（５．９７ｇ；３０ｍｍｏｌ）
を、メタノール（３００ｍｌ）中１．２２Ｍアンモニアで、ついで、１−メチル
−４−ピペリドン（３．７３ｇ，３３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６０℃で５
時間加熱し、ついで、周囲温度で７２時間放置した。減圧蒸発乾固させ、オレン
ジ／赤色残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物下で粉砕し、濾
過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を赤色固体（３．４ｇ，５９％）
として得た。νmax（ＣＨ2Ｃｌ2）１５３０および１３５１ｃｍ-1。 (250MHz; CDCl3) :H: 2.53 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6 Hz), 3.18 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.69 (2H, s), 8.14 (1H, d, J = 2 Hz), 9.23 (1H, d, J =
2 Hz)
【００５４】 記載例４ ３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジ
ン ６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン（２．７２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、
炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）で処理した。混合物を２時間水素添加した
。セライトで濾過することにより触媒を除去し、フィルター床をメタノールで洗
浄し、濾液を減圧蒸発乾固させて黄色固体を得て、これをジエチルエーテル下で
粉砕し、濾過により固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させた（
１．８９ｇ，８３％）。 (250MHz, CDCl3) H: 2.46 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.50 (2H, s), 3.56 (2H, br s, 交換可能), 6.65 (1H, d, J
= 2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2 Hz)
ン ６−メチル−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン（２．７２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、
炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）で処理した。混合物を２時間水素添加した
。セライトで濾過することにより触媒を除去し、フィルター床をメタノールで洗
浄し、濾液を減圧蒸発乾固させて黄色固体を得て、これをジエチルエーテル下で
粉砕し、濾過により固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させた（
１．８９ｇ，８３％）。 (250MHz, CDCl3) H: 2.46 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.50 (2H, s), 3.56 (2H, br s, 交換可能), 6.65 (1H, d, J
= 2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2 Hz)
【００５５】 実施例１ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア塩酸塩 ３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン（１６３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、溶液をα，α
，α−トリフルオロ−ｍ−トルイルイソシアネート（１８７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）
で処理した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ついで、減圧蒸発乾
固させた。褐色固体残渣をＴＨＦ（最小体積）に溶解し、得られた溶液をジエチ
ルエーテル中塩化水素の溶液（１．０Ｍ；１ｍｌ；１ｍｍｏｌ）で処理した。こ
の混合物を周囲温度で１５分撹拌し、濾過により標記化合物を集め、ＴＨＦおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させた（３６６ｍｇ；９５％）。 [250MHz; (CD3)2SO] H: 2.84 (3H, br s); 2.90 - 3.30 (2H, m), 3.58 -
3.76 (2H, m), 4.20 - 4.40 (1H, m), 4.42 - 4.60 (1H, m), 7.21 - 7.27 (1H,
m), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.78 - 7.81 (2H, m), 8.32 (1H, s, 交換可能), 8
.46 (1H, d, J = 2 Hz), 9.90 (1H, s, 交換可能), 10.80 - 11.10 (1H, br s,
交換可能); m/z (API+): 351.1 [M+H] +
−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレア塩酸塩 ３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリ
ジン（１６３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、溶液をα，α
，α−トリフルオロ−ｍ−トルイルイソシアネート（１８７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）
で処理した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ついで、減圧蒸発乾
固させた。褐色固体残渣をＴＨＦ（最小体積）に溶解し、得られた溶液をジエチ
ルエーテル中塩化水素の溶液（１．０Ｍ；１ｍｌ；１ｍｍｏｌ）で処理した。こ
の混合物を周囲温度で１５分撹拌し、濾過により標記化合物を集め、ＴＨＦおよ
びジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させた（３６６ｍｇ；９５％）。 [250MHz; (CD3)2SO] H: 2.84 (3H, br s); 2.90 - 3.30 (2H, m), 3.58 -
3.76 (2H, m), 4.20 - 4.40 (1H, m), 4.42 - 4.60 (1H, m), 7.21 - 7.27 (1H,
m), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.78 - 7.81 (2H, m), 8.32 (1H, s, 交換可能), 8
.46 (1H, d, J = 2 Hz), 9.90 (1H, s, 交換可能), 10.80 - 11.10 (1H, br s,
交換可能); m/z (API+): 351.1 [M+H] +
【００５６】 実施例２ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−トリフル
オロメトキシフェニルイソシアネートから８２％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.21 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 6 Hz), 2.68 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.34 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (2H, d, J =
9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2 Hz), 8.65 (1H, s), 8.8
4 (1H, s); m/z (API+): 367 (MH+; 33%).
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−トリフル
オロメトキシフェニルイソシアネートから８２％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.21 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 6 Hz), 2.68 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.34 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz), 7.41 (2H, d, J =
9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2 Hz), 8.65 (1H, s), 8.8
4 (1H, s); m/z (API+): 367 (MH+; 33%).
【００５７】 実施例３ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−ニトロフ
ェニルイソシアネートから７５％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.23 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 2.70 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.37 (2H, s), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2 and 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2 および 8 Hz),
8.24 (1H, d, J = 2 Hz), 8.43 (1H, t, J =2 Hz), 8.79 (1H, s), 9.20 (1H,
s); m/z (API+): 328 (MH+; 72%).
−イル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−ニトロフ
ェニルイソシアネートから７５％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.23 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 2.70 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.37 (2H, s), 7.44 (1H, t, J = 8 Hz), 7.53 (1H, d, J =
2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2 and 8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2 および 8 Hz),
8.24 (1H, d, J = 2 Hz), 8.43 (1H, t, J =2 Hz), 8.79 (1H, s), 9.20 (1H,
s); m/z (API+): 328 (MH+; 72%).
【００５８】 実施例４ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−メトキシ
フェニルイソシアネートから２０％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.68 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6 Hz), 3.00 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.
10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.90 (1H
, s), 8.96 (1H, s); m/z (API+): 313 (MH+; 100%).
−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−メトキシ
フェニルイソシアネートから２０％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.68 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6 Hz), 3.00 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.
10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.35 (2H, m), 7.82 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.90 (1H
, s), 8.96 (1H, s); m/z (API+): 313 (MH+; 100%).
【００５９】 実施例５ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−ブロモフ
ェニルイソシアネートから８６％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.47 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 7.24 - 7.48 (3H, bm), 7.76 (1H, d, J = 2
Hz), 7.98 (1H, t, J = 2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.95 (1H, s), 9.10
(1H, s); m/z (API+): 361, 363 (MH+; 43%)
−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび３−ブロモフ
ェニルイソシアネートから８６％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.47 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 7.24 - 7.48 (3H, bm), 7.76 (1H, d, J = 2
Hz), 7.98 (1H, t, J = 2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2 Hz), 8.95 (1H, s), 9.10
(1H, s); m/z (API+): 361, 363 (MH+; 43%)
【００６０】 実施例６ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−トリフル
オロメチルフェニルイソシアネートから６５％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.35 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 2.83 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.49 (2H, s), 7.59 - 7.72 (5H, bm), 8.37 (1H, d, J = 2
Hz), 8.88 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z (API+): 351 (MH+; 94%)
−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−トリフル
オロメチルフェニルイソシアネートから６５％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.35 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 2.83 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.49 (2H, s), 7.59 - 7.72 (5H, bm), 8.37 (1H, d, J = 2
Hz), 8.88 (1H, s), 9.21 (1H, s); m/z (API+): 351 (MH+; 94%)
【００６１】 実施例７ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（フェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよびフェニルイソ
シアネートから７４％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.43 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 7 Hz), 7.23 (2H, dd, J
= 7 および 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2 Hz), 8.29 (
1H, d, J = 2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.70 (1H, s);m /z (API+): 283 (MH+; 75%)
−イル）−Ｎ’−（フェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよびフェニルイソ
シアネートから７４％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.30 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 6 Hz), 2.77 (
2H, t, J = 6 Hz), 3.43 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 7 Hz), 7.23 (2H, dd, J
= 7 および 8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2 Hz), 8.29 (
1H, d, J = 2 Hz), 8.67 (1H, s), 8.70 (1H, s);m /z (API+): 283 (MH+; 75%)
【００６２】 実施例８ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび５−クロロ−
２，４−ジメトキシフェニルイソシアネートから７１％の収率で標記化合物を得
た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.43 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.57 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.94 (1H, s),
7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2
Hz), 9.37 (1H, s); m/z (API+): 377 (MH+; 100%)
−イル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび５−クロロ−
２，４−ジメトキシフェニルイソシアネートから７１％の収率で標記化合物を得
た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 2.43 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2
H, t, J = 6 Hz), 3.57 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.94 (1H, s),
7.72 (1H, d, J = 2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2
Hz), 9.37 (1H, s); m/z (API+): 377 (MH+; 100%)
【００６３】 実施例９ Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−３
−イル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−エトキシ
フェニルイソシアネートから８８％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.51 (
2H,t, J = 6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.82 (2H, q, J =
7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (1H, d, J =
2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2 Hz), .8.40 (1H, s), 8.50 (1H, s); m/z (API+):
327 (MH+; 100%)
−イル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）ウレア 実施例１の方法と同様の方法を用いて、記載例４のアミンおよび４−エトキシ
フェニルイソシアネートから８８％の収率で標記化合物を得た。1 H NMR (250MHz, d6-DMSO) : 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 2.20 (3H, s), 2.51 (
2H,t, J = 6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.82 (2H, q, J =
7 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (1H, d, J =
2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2 Hz), .8.40 (1H, s), 8.50 (1H, s); m/z (API+):
327 (MH+; 100%)
【００６４】 薬理学的データ １．結合アッセイ法 ＷＯ９２／２２２９３（SmithKline Beecham）には、とりわけ、化合物トラン
ス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下
、化合物Ａという）を含めて、抗痙攣活性を有する化合物が開示されている。Ｗ
Ｏ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されているように、ＷＯ９２
／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得られる新規受容体に結合するこ
とが見いだされている。新規受容体部位に対する試験化合物の親和性を下記のご
とく評価する。
ス−（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３Ｒ−オール（以下
、化合物Ａという）を含めて、抗痙攣活性を有する化合物が開示されている。Ｗ
Ｏ９６／１８６５０（SmithKline Beecham）に記載されているように、ＷＯ９２
／２２２９３の化合物は、ラット前脳組織から得られる新規受容体に結合するこ
とが見いだされている。新規受容体部位に対する試験化合物の親和性を下記のご
とく評価する。
【００６５】 方法 全前脳組織をラットから得る。まず、組織をバッファー（通常には、５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４）中でホモジナイズする。ホモジナイズした組 織を遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再懸濁し、ついで、使用するまで
−７０℃で保存する。 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織の一部
（通常には、１〜２ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度）を、バッファーに溶解した［３Ｈ］
−化合物Ａの一部と混合する。通常には、混合物中の［３Ｈ］−化合物Ａの最終
濃度は２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションする。ついで
、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターで濾過することにより、組織に結合した［
３Ｈ］−化合物Ａを未結合［３Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィルタ
ーを氷冷バッファーで素早く洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフィル
ターに添加し、ついで、液体シンチレーションカウンターでカウントすることに
より、フィルター上にトラップされた組織に結合した放射活性量を測定する。 ［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を調べるために、［３Ｈ］−化合物Ａ
および組織を一緒にして未標識化合物Ａ（通常には、３μＭ）の存在下において
インキュベーションする並行アッセイを行う。この未標識化合物の存在下におい
て残存する［３Ｈ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合量と定義する。この
量を［３Ｈ］−化合物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下において存
在する量）から差し引いて、新規部位に対する［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」
結合量を得る。 ［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にして一定濃度範囲の試験化合物の存在
下においてインキュベーションすることにより、試験化合物の新規部位に対する
結合親和性を評価することができる。試験化合物濃度の上昇による競合の結果と
しての特異的［３Ｈ］−化合物Ａ結合レベルの低下をグラフにプロットし、得ら
れた曲線の非線形回帰分析を用いて、化合物親和性の評価をｐＫｉ値に関して得
る。
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４）中でホモジナイズする。ホモジナイズした組 織を遠心分離により洗浄し、同じバッファーに再懸濁し、ついで、使用するまで
−７０℃で保存する。 放射性リガンド結合アッセイを行うために、上記のごとく調製した組織の一部
（通常には、１〜２ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度）を、バッファーに溶解した［３Ｈ］
−化合物Ａの一部と混合する。通常には、混合物中の［３Ｈ］−化合物Ａの最終
濃度は２０ｎＭである。混合物を室温で１時間インキュベーションする。ついで
、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターで濾過することにより、組織に結合した［
３Ｈ］−化合物Ａを未結合［３Ｈ］−化合物Ａから分離する。ついで、フィルタ
ーを氷冷バッファーで素早く洗浄する。液体シンチレーションカクテルをフィル
ターに添加し、ついで、液体シンチレーションカウンターでカウントすることに
より、フィルター上にトラップされた組織に結合した放射活性量を測定する。 ［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」結合量を調べるために、［３Ｈ］−化合物Ａ
および組織を一緒にして未標識化合物Ａ（通常には、３μＭ）の存在下において
インキュベーションする並行アッセイを行う。この未標識化合物の存在下におい
て残存する［３Ｈ］−化合物Ａの結合量を「非特異的」結合量と定義する。この
量を［３Ｈ］−化合物Ａ全結合量（すなわち、未標識化合物不存在下において存
在する量）から差し引いて、新規部位に対する［３Ｈ］−化合物Ａの「特異的」
結合量を得る。 ［３Ｈ］−化合物Ａおよび組織を一緒にして一定濃度範囲の試験化合物の存在
下においてインキュベーションすることにより、試験化合物の新規部位に対する
結合親和性を評価することができる。試験化合物濃度の上昇による競合の結果と
しての特異的［３Ｈ］−化合物Ａ結合レベルの低下をグラフにプロットし、得ら
れた曲線の非線形回帰分析を用いて、化合物親和性の評価をｐＫｉ値に関して得
る。
【００６６】 結果 本発明化合物はこの試験において活性があり、ｐＫｉ値は６より大であった。
例えば、実施例３〜８の化合物は７．５より大きなｐＫｉ値を示した。
例えば、実施例３〜８の化合物は７．５より大きなｐＫｉ値を示した。
【００６７】 ２．ＭＥＳＴ試験 齧歯類における最大電気ショック発作（ＭＥＳＴ）閾値試験は、潜在的な抗痙
攣特性の検出に関して特に感度がよい1。このモデルにおいて、抗痙攣薬は、電 気的に誘発される発作に対する閾値を上昇させるが、プロ痙攣薬（proconvulsan
ts）は発作閾値を低下させる。
攣特性の検出に関して特に感度がよい1。このモデルにおいて、抗痙攣薬は、電 気的に誘発される発作に対する閾値を上昇させるが、プロ痙攣薬（proconvulsan
ts）は発作閾値を低下させる。
【００６８】 方法 マウス（無処理のオス、Charles River, U.K. ＣＤ−１株、体重２５〜３０ｇ
）を任意に１０〜２０匹の群に分け、種々の用量の化合物（０．３〜３００ｍｇ
／ｋｇ）または担体を、１０ｍｌ／ｋｇの体積として経口または腹腔内投与する
。ついで、投与３０または６０分後にマウスに１回の電気ショック（０．１秒、
５０Ｈｚ、正弦波）を、角膜電極を通して与える。特定の処理群における５０％
のマウスにおいて強直性の発作を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ50）および
標準偏差を、DixonおよびMood（１９４８年）の「アップ・アンド・ダウン（up
and down）」法2により調べる。LitchfieldおよびWilcoxon（１９４９年）の方 法3を用いて、担体群および薬剤処理群間の統計学的比較を行う。 対照動物においてＣＣ50は通常１４〜１８ｍＡである。それゆえ対照群の最初
の動物に１６ｍＡの電流を与える。硬直性発作が確認されない場合、次のマウス
に与える電流を増加させる。強直性痙攣が起った場合、電流を減少させていって
、群中のすべての動物を試験する。 対照と比較して各群のＣＣ50の増加または減少を計算する。 ０ないし３００ｍＡの可変ショックレベルのHugo Sachs Electronik Constant
Current Shock Generatorを、通常は２ｍＡきざみで使用する。 薬剤をメチルセルロース中１％となるよう懸濁する。
）を任意に１０〜２０匹の群に分け、種々の用量の化合物（０．３〜３００ｍｇ
／ｋｇ）または担体を、１０ｍｌ／ｋｇの体積として経口または腹腔内投与する
。ついで、投与３０または６０分後にマウスに１回の電気ショック（０．１秒、
５０Ｈｚ、正弦波）を、角膜電極を通して与える。特定の処理群における５０％
のマウスにおいて強直性の発作を誘発するのに必要な平均電流（ＣＣ50）および
標準偏差を、DixonおよびMood（１９４８年）の「アップ・アンド・ダウン（up
and down）」法2により調べる。LitchfieldおよびWilcoxon（１９４９年）の方 法3を用いて、担体群および薬剤処理群間の統計学的比較を行う。 対照動物においてＣＣ50は通常１４〜１８ｍＡである。それゆえ対照群の最初
の動物に１６ｍＡの電流を与える。硬直性発作が確認されない場合、次のマウス
に与える電流を増加させる。強直性痙攣が起った場合、電流を減少させていって
、群中のすべての動物を試験する。 対照と比較して各群のＣＣ50の増加または減少を計算する。 ０ないし３００ｍＡの可変ショックレベルのHugo Sachs Electronik Constant
Current Shock Generatorを、通常は２ｍＡきざみで使用する。 薬剤をメチルセルロース中１％となるよう懸濁する。
【００６９】 文献 1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145-181 2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96
, 99-113
, 99-113
【００７０】 結果 メチルセルロース中の懸濁液として経口経路で投与され、投与１時間後に試験
された本発明化合物は発作閾値の上昇を示す。例えば、実施例３および７の化合
物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、それぞれ６０％および１５％の統計学的
に有意な上昇が示された。
された本発明化合物は発作閾値の上昇を示す。例えば、実施例３および７の化合
物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、それぞれ６０％および１５％の統計学的
に有意な上昇が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 (72)発明者 フランク・ピーター・ハリントン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 マービン・トンプソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK01 LL07 PP03 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA22 ZA29 ZA67 ZB26 ZC35 ZC39 ZC55
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＸはＯまたはＳであり、 Ｒ1は水素、フェニルＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルであり、 Ｒ2は水素であるかまたはハロゲン、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキルＯ−、
Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル
、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル
、Ｃ1-6ハロアルキルＣＯ−、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ −、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、ベンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル
、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルファモイ ルまたはヘテロサイクリルまたは−ＮＲ6Ｒ7（ここにＲ6は水素、Ｃ1-4アルキル
またはＳ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨＯ、
Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4アルキルであ る）から独立して選択される３個までの置換基であるか、あるいは隣接した一対
のＲ2基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい炭 素環または複素環を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
。 - 【請求項２】 （テトラヒドロナフチリジン−３−イル）ウレアもしくはチ
オウレアである式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が水素、ベンジル、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル またはｔ−ブチルであり、 Ｒ2が水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔ−ブチル、 フェニル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、ヨード、フ
ルオロ、ニトロ、シアノ、アセチル、ピバロイル、ｉｓｏ−ブチロイル、ベンゾ
イル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロアセチル、カ
ルボメトキシ、カルボエトキシ、メチルチオ、ｎ−プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ジメチルスルファモイルまたはオキサゾリルであり、 Ｒ6およびＲ7が水素、アセチルまたはメタンスルホニルであり、 あるいは２個のＲ2基が結合して、アセチルまたはメチルにより置換されてい てもよいナフチル、インドリルまたはインドリニルを形成するものである、式（
Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1が水素またはメチルであり、 Ｒ2が水素であるかまたは１個もしくはそれ以上のメトキシ、エトキシ、ブロ モ、クロロ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６
］ナフチリジン−３−イル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレ
ア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（フェニル）ウレア、 Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）ウレアまたは Ｎ−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジン−
３−イル）−Ｎ’−（４−エトキシフェニル）ウレア である、式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ1Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ1であるか、あるいはＲ1に変換可能
な基であり、ＰはＮＨ2またはＮＣＸであり、Ｘは式（Ｉ）に関して定義したも のである］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、ＱはＮＣＸまたはＮＨ2でありＰとは異なり、Ｘは式（Ｉ）に関する定 義と同じであり、Ｒ2Aは式（Ｉ）に関して定義したＲ2であるか、あるいはＲ2に
変換可能な基である］で示される化合物と反応させ、必要な場合には、Ｒ1Aまた
はＲ2A基をＲ1またはＲ2基に変換し、Ｒ1またはＲ2基を別のＲ1またはＲ2基に変
換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容される塩に変換し、あるいは遊
離塩基生成物を医薬上許容される塩に変換することを含む、式（Ｉ）の化合物の
製造方法。 - 【請求項７】 不安症、躁病、鬱病、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ
膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、コカイン、ニコチン、アルコー
ルおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷
後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣剤を用いて治療可能および／ま
たは予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイ
マー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫
観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズ
ム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、Giles de la
Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロ
パシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごとき疾患においてニューロジスセ
シアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニュー
ロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮
性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防に使用するための、式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される
担体を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 有効量または予防量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは溶媒和物を罹病者に投与することを含む、不安症、躁病、鬱
病、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ膜下出血もしくは神経ショックに関連
した疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピン類のごとき
耽溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷後のてんかんを包含するてんかんのご
とき抗痙攣剤を用いて治療可能および／または予防可能な疾患、パーキンソン病
、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病およびハンチントン舞踏病のご
とき他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連
した神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシー
を包含）、チック（例えば、Giles de la Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳
鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロパシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖
尿病のごとき疾患においてニューロジスセシアスを引き起こす不適当な神経活性
、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニューロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙
攣）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／
または予防方法。 - 【請求項９】 不安症、躁病、鬱病、恐怖性疾患および／または攻撃、クモ
膜下出血もしくは神経ショックに関連した疾患、コカイン、ニコチン、アルコー
ルおよびベンゾジアゼピン類のごとき耽溺物質からの撤退に関連した疾患、外傷
後のてんかんを包含するてんかんのごとき抗痙攣剤を用いて治療可能および／ま
たは予防可能な疾患、パーキンソン病、精神異常、偏頭痛、脳虚血、アルツハイ
マー病およびハンチントン舞踏病のごとき他の変性的な疾患、精神分裂病、強迫
観念性疾患（ＯＣＤ）、エイズに関連した神経学的欠陥、睡眠障害（日周期リズ
ム障害、不眠症およびナルコレプシーを包含）、チック（例えば、Giles de la
Tourette症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、ニューロ
パシー性の痛み、歯痛、癌の痛み、糖尿病のごとき疾患においてニューロジスセ
シアスを引き起こす不適当な神経活性、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニュー
ロンの疾患、運動失調、筋肉硬直（痙攣）、側頭下顎関節機能不全および筋委縮
性側索硬化（ＡＬＳ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）： 【化４】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、またはフェニルＣ1-6アルキルであり、 Ｒ2は水素であるかまたはハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｎ3、Ｃ1-6アルキ ルＯ−、Ｃ1-6アルキルＳ−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シク
ロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、ＣＦ3ＣＯ
−、ＣＦ3Ｏ、Ｃ1-6アルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロアルキルＣＯ−、Ｃ3-6シクロ
アルキル−Ｃ1-4アルキルＣＯ−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベ ンゾイル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−、ヘテロサイクリル、または−ＮＲ6Ｒ7 （ここにＲ6は水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、−
ＣＨＯ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−ＣＯＣ1-4アルキルである）から選択さ れる３個までの置換基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
。
Applications Claiming Priority (3)
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