JPH06321906A - タキキニン受容体拮抗剤、複素環化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】タキキニン受容体拮抗剤の提供 【構造】式 【化１】 〔式中、Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベン
ゼン環、Ｒは水素原子又は置換基を有していてもよいア
ルキル基、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基、Ｒ²は置換基
を有していてもよい炭化水素又は複素環基を示し、Ｒ¹
とＲ²は結合して隣接するＮと共に環を形成してもよ
い。〕で表わされる化合物、その製造法および剤。 【効果】優れたタキキニン受容体拮抗作用

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたタキキニン受容体
拮抗剤、同拮抗作用を有する複素環化合物、およびその
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、サブスタンスＰ受容体拮抗作用を
有する化合物としては、(１)特開平１−２８７０９５に
式： Ｒ¹−Ａ−Ｄ−Ｔrp(Ｒ²)−Ｐhe−Ｒ³ 〔式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基、Ｒ²は水素、ア
ミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル基、カルボ
キシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基、Ｒ³はアル（低級）アルキル基、
式：

【化１６】 （式中、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ水素、アリール基また
は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基を意
味するか、Ｒ⁴とＲ⁵は互いに結合してベンゼン縮合低級
アルキレン基を形成する）で示される基、または式： −ＯＲ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素、アリール基または適当な置換基を
有していてもよい低級アルキル基を意味する）で示され
る基、Ａは単結合または１個または２個のアミノ酸残基
をそれぞれ意味し、Ａが−Ｄ−Ｔrp−のアミノ酸残基１
個を意味する場合にはＲ⁴は水素ではない〕で示される
化合物およびその塩が、(２)ＥＰ−Ａ−４３６,３３４
に、式

【化１７】 で表わされる化合物などが、(３)ＥＰ−Ａ−４２９,３
６６に、式

【０００３】

【化１８】 で表わされる化合物などが、また(４)ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）, vol ３４，ｐ１７５１（1991）に、式

【化１９】 で表わされる化合物などが記載されている。また、下記
の〔表１〕に示すような複素環化合物〔Ａ〕などが知ら
れているが、これらの化合物のサブスタンスＰ受容体に
対する作用に関しては全く記載はされていない。

【０００４】

【表１】

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】タキキニンとは一群の
神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンス
Ｐ、ニューロキニン−Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られ
ており、これらのペプチドは、生体内に存在するそれぞ
れの受容体（ニューロキニン−１、ニューロキニン−
２、ニューロキニン−３）に結合することによって、様
々な生物活性を発揮することが知られている。その中
で、サブスタンスＰは神経ペプチドの中でも最も歴史が
長く、詳細に研究されているものの１つである。サブス
タンスＰは、末梢および中枢において情報伝達物質など
として重要な役割を果たしていることが知られており、
さらには種々の病態（痛み、炎症、アレルギー、精神病
など）に関与していると考えられている。したがって、
上記種々病態の治療薬として、優れたタキキニン受容体
拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有し、
かつ安全性、持続性などの点でに優れた性質を有してい
る化合物の開発が望まれている。本発明は、上記した公
知の化合物とは化学構造が異なり、優れたタキキニン受
容体拮抗作用を有する複素環化合物またはその塩を含有
する医薬として有用なタキキニン受容体拮抗組成物ない
し剤、同拮抗作用を有する複素環化合物およびその工業
的に優れた製造法を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、基本骨格として

【化２０】 を有する化合物またはその塩が、予想外にも優れたタキ
キニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗
作用を有することを見い出し、本発明を完成した。すな
わち本発明は、 （１）式

【化２１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を、Ｒは水素原子または置換基を有していても
よいアルキル基を、Ｒ¹は水素原子または置換基を有し
ていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、Ｒ¹とＲ²は結合して隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい環を形成してもよい。〕で
表わされる化合物またはその塩を含有することを特徴と
するタキキニン受容体拮抗剤、 （２）Ａ環が、式

【化２２】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵は同一または相異なって炭素数１
ないし４のアルキル基を示す。〕で表される基である第
（１）項記載の拮抗剤、 （３）Ａ⁴およびＡ⁵がメチル基である第（１）項記載の
拮抗剤、 （４）Ｂ環が、式

【化２３】 〔式中、Ｂ¹はハロゲン原子、炭素数１ないし４のアル
キル基または炭素数１ないし４のアルコキシ基を示し、
Ｂ⁷およびＢ⁸は同一または相異なってハロゲン原子、ま
たは炭素数１ないし４のアルキル基を示す。〕で表され
る基である第（１）項記載の拮抗剤、 （５）Ｒ²が、(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ基、(iii)シ
アノ基、(iv)ヒドロキシル基、(v)Ｃ_1-4アルコキシ基、
(vi)Ｃ_1-4アルキルチオ基、(vii)アミノ基、(viii)モノ
−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基、(ix)ピロリジノ
基、(x)ピペリジノ基、(xi)モルホリノ基、(xii)Ｃ_1-4
アルキル−カルボニルアミノ基、(xiii)アミノカルボニ
ルオキシ基、(xiv)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミ
ノカルボニルオキシ基、(xv)Ｃ_1-4アルキルスルホニル
アミノ基、(xvi)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、(xvi
i)ベンジルオキシカルボニル基、(xviii)カルボキシル
基、(xix)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、(xx)Ｃ_3-6シ
クロアルキル−カルボニル基、(xxi)カルバモイル基、(x
xii)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、
(xxiii)Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、(xxiv)Ｃ_1-4アル
キル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基
およびＣ_1-6アルキル−カルボニル基から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよいフリル、チエニ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾ
リル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,
２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、
１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、
１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジ
ニル基、および(xxv)１ないし３個のハロゲン原子で置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル基から選ばれる１な
いし３個の置換基を有していてもよい炭素数６ないし８
のアリール基または炭素数７ないし１３のアラルキル基
である第（１）項記載の拮抗剤、 （６）タキキニン受容体がサブスタンスＰ受容体である
第（１）項記載の拮抗剤、 （７）式

【化２４】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を、Ｒは水素原子または置換基を有していても
よいアルキル基を、Ｒ¹は水素原子または置換基を有し
ていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示し、Ｒ¹とＲ²は結合して隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい環を形成してもよい。ただ
し、Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²がアルキルまたはハロゲンで
置換されたフェニル基のとき、Ａ環は２個のアルキルま
たはハロゲンで置換され、かつＢ環は無置換またはハロ
ゲンで置換されている。〕で表わされる化合物またはそ
の塩、 （８）Ａ環およびＢ環が、(i)ハロゲン原子、(ii)１な
いし５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキルチオ基、(i
ii)Ｃ_1-7アシルアミノ基、(iv)Ｃ_1-3アシルオキシ基、
(v)ヒドロキシル基、(vi)ニトロ基、(vii)シアノ基、(v
iii)アミノ基、(ix)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ基、(x)ピロリジノ基、(xi)ピペリジノ基、(xii)モ
ルホリノ基、(xiii)Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ
基、(xiv)Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基、(xv)Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル基、(xvi)カルボキシル基、
(xvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、(xviii)カルバモ
イル基、(xix)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモ
イル基、および(xx)Ｃ_1-6アルキルスルホニル基から選
ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベ
ンゼン環である第（７）項記載の化合物、 （９）Ａ環が、式

【化２５】 〔式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ、ハロゲン原
子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アルコキシ基を示
す。〕で表される基である第（７）項記載の化合物、 （１０）Ａ環が、式

【化２６】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵はそれぞれ、炭素数１ないし４の
アルキル基を示す。〕で表される基である第（７）項記
載の化合物。 （１１）Ｂ環が、式

【化２７】 〔式中、Ｂ¹、Ｂ²、Ｂ³、Ｂ⁴、Ｂ⁵およびＢ⁶はそれぞ
れ、ハロゲン原子、炭素数１ないし４のアルキル基また
は炭素数１ないし４のアルコキシ基を示す。〕で表され
る基である第（７）項記載の化合物、 （１２）Ｂ環が、式

【化２８】 〔式中、Ｂ¹は、ハロゲン原子、炭素数１ないし４のア
ルキル基または炭素数１ないし４のアルコキシ基を示
し、Ｂ⁷およびＢ⁸はそれぞれ、ハロゲンまたはＣ_1-4ア
ルキル基を示す。〕で表される基である第（７）項記載
の化合物、 （１３）Ｒが水素原子または１個のジメチルアミノで置
換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基であ
る第（７）項記載の化合物、 （１４）Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基である第
（７）項記載の化合物、 （１５）Ｒ¹が水素原子または１個のフェニルで置換さ
れていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基である第
（７）項記載の化合物、 （１６）Ｒ¹が炭素数１ないし４のアルキル基である第
（７）項記載の化合物、 （１７）Ｒ²がハロゲン原子、炭素数１ないし４のアル
キル基および炭素数１ないし４のアルコキシ基から選ば
れる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェ
ニルまたはＣ_7-8アラルキル基である第（７）項記載の
化合物、 （１８）Ｒ²が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい
５または６員の複素環基である第（７）項記載の化合
物、 （１９）Ｒ²が１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロ
アルキルで置換されていてもよいフリル、ピリジル、チ
エニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基である第
（７）項記載の化合物、 （２０）Ｒ²が１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6シクロ
アルキルで置換されていてもよいチアゾリルまたはチア
ジアゾリル基である第（７）項記載の化合物、 （２１）Ｒ²がＣ_3-7シクロアルキルメチルである第
（７）項記載の化合物、 （２２）Ｒ¹とＲ²が結合して隣接する窒素原子と一緒に
なって、式

【化２９】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。〕で表される基である第（７）項記載の化合物、 （２３）Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、炭素数１な
いし４のアルキル基および炭素数１ないし４のアルコキ
シ基から選ばれる１または２個の置換基を有していても
よいベンゼン環、Ｒが水素原子または炭素数１ないし４
のアルキル基、Ｒ¹が水素原子または１個のフェニルで
置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基、
Ｒ²が（i）１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置換され
ていてもよい炭素数７または８のアラルキル基、（ii）
１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルで置換
されていてもよいチアゾリルまたはチアジアゾリル、
（iii）Ｃ_3-7シクロアルキルメチル、（iv）１個のＣ
_1-4アルコキシ−カルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニルで置換されている炭素数１ないし６のアルキル基
または（v）１個のフリル、ピリジルまたはチエニルで
置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、
あるいはＲ¹とＲ²が結合して隣接する窒素原子と一緒に
なって、式

【化３０】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。〕で表される基である第（７）項記載の化合物、 （２４）Ａ環が、１個のハロゲン原子または２個の炭素
数１ないし４のアルキル基で置換されているベンゼン
環、Ｂ環がハロゲン原子、炭素数１ないし４のアルキル
基および炭素数１ないし４のアルコキシ基から選ばれる
１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン
環、Ｒが水素原子または炭素数１ないし４のアルキル
基、Ｒ¹が、水素原子または１個のフェニルで置換され
ていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基およびＲ²
が１または２個のハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル、ニト
ロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシまたはジメチルアミノで
置換されていてもよい炭素数７または８のアラルキル基
である第（７）項記載の化合物、 （２５）Ａ環が１個のハロゲン原子または２個の炭素数
１ないし４のアルキル基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｂ環がハロゲン原子および炭素数１ないし４のア
ルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有してい
てもよいベンゼン環、Ｒが水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基、Ｒ¹が炭素数１ないし４のアルキル
基、およびＲ²が１または２個のハロゲン原子、Ｃ_1-4ア
ルキルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよい
ベンジル基である第（７）項記載の化合物、 （２６）Ａ環が１個のハロゲン原子または２個の炭素数
１ないし４のアルキル基で置換されていてもよいベンゼ
ン環、Ｂ環がハロゲンで置換されていてもよいベンゼン
環、Ｒが水素原子またはジメチルアミノメチルで置換さ
れていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、Ｒ¹が
水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基、および
Ｒ²が２個のハロゲンまたはＣ_1-4アルキルで置換されて
いてもよいフェニル基である第（７）項記載の化合物、 （２７）Ａ環が２個のアルキルで置換されているベンゼ
ン環、Ｂ環が無置換のベンゼン環、Ｒが１ないし４のア
ルキル基およびＲ¹とＲ²が結合して隣接する窒素原子と
一緒になって、式

【化３１】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。〕で表される基である第（７）項記載の化合物、 （２８）Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキル基で
置換されているベンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン
環、Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原
子およびＲ²がＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキ
ルで置換されていてもよいチアゾリルまたはチアジアゾ
リル基である第（７）項記載の化合物、 （２９）Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキル基で
置換されているベンゼン環、Ｂ環が炭素数１ないし４の
アルキル基で置換されていてもよいベンゼン環、Ｒが炭
素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原子または炭
素数１ないし４のアルキル基およびＲ²がＣ_3-7シクロア
ルキルメチルである第（７）項記載の化合物、 （３０）Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキル基で
置換されているベンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン
環、Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原
子およびＲ²が１個のＣ_1-6アルコキシ−カルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよい炭
素数１ないし４のアルキル基である第（７）項記載の化
合物、 （３１）Ａ環が２個のアルキルで置換されていているベ
ンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン環、Ｒが炭素数１な
いし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原子およびＲ²が１個の
フリル、ピリジルまたはチエニルで置換されていてもよ
い炭素数１ないし４のアルキル基である第（７）項記載
の化合物、 （３２）（i）Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ
−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルウレア、（ii）
Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−
Ｎ'−（２−メトキシベンジル）−Ｎ'−メチルウレア、
（iii）Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−
ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−
フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルウレ
ア、（iv）Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ'−（１，２
−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４
−フェニルイソキノリン−３−イル）ウレアまたは(v)
Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−
Ｎ'−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ'−メチルウレ
アである第（７）項記載の化合物、 （３３）式

【化３２】 〔式中の各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩と、式

【化３３】 〔式中の各記号は第（７）項記載と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩とを反応させることから
なる第（７）項記載の化合物の製造法、 （３４）式

【化３４】 〔式中の各記号は第（７）項記載と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩と、式

【化３５】 〔式中の各記号は第（７）項記載と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩あるいは反応性誘導体と
を反応させることからなる第（７）項記載の化合物の製
造法、 （３５）第（７）項記載の化合物を含有することを特徴
とするタキキニン受容体拮抗剤、 （３６）第（７）項記載の化合物を含有することを特徴
とするサブスタンスＰ受容体拮抗剤に関する。

【０００８】前記式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有し
ていてもよいベンゼン環を示す。ベンゼン環の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化されていても
よいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、Ｃ
_1-7アシルアミノ基（例えば、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ベン
ゾイルアミノなど）、Ｃ_1-3アシルオキシ基（例えば、
ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシな
ど）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ
基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基（例え
ば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状
アミノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルア
ミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル
アミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルス
ルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなど）、カ
ルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4アルキルカルバモイ
ル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル
など）などが用いられる。この様な置換基としてのハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などが用いられ、好ましくは例えば塩素、フッ素などが
用いられる。ハロゲン化されていてもよいアルキル基と
しては、例えば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状
のアルキル基またはこれに上記のごときハロゲン原子が
１ないし５個置換したものなどが用いられ、例えばメチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、
２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチ
ル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソ
プロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４, ４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、４−トリフ
ルオロメチルブチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオ
ロヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチルなどが繁
用され、好ましくは例えばメチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブ
チル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチルなどの炭素数１ないし４の直
鎖状または分枝状のアルキル基またはこれに上記のごと
きハロゲン原子が１ないし３個置換したものが用いられ
る。

【０００９】ハロゲン化されていてもよいアルコキシ及
びハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基として
は、例えば上記アルキル基またはハロゲン化されたアル
キル基と、それぞれ酸素原子及び硫黄原子とが結合して
できるハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいアルキルチオ基などが用いられ
る。ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基として
は、例えば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のア
ルコキシ基またはこれに上記のごときハロゲン原子が１
ないし５個置換したものなどが用いられ、例えばメトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エト
キシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、
ヘキシルオキシなどが繁用され、好ましくは例えばメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エ
トキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオ
ロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなどの炭素
数１ないし４の直鎖状または分枝状のアルコキシ基また
はこれに上記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換
したものなどが用いられる。ハロゲン化されていてもよ
いアルキルチオ基としては、例えば炭素数１ないし６の
直鎖状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに上記
のごときハロゲン原子が１ないし５個置換したものなど
が用いられ、例えばメチルチオ、ジフルオロメチルチ
オ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフ
ルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが
繁用され、好ましくは例えばメチルチオ、ジフルオロメ
チルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−
トリフルオロブチルチオなどの炭素数１ないし４の直鎖
状または分枝状のアルキルチオ基またはこれに上記のご
ときハロゲン原子が１ないし３個置換したものなどが用
いられる。

【００１０】Ａ環およびＢ環の置換基は、環のいずれの
位置に置換していてもよく、置換基が２個以上の場合そ
れぞれ同一または異なっていてもよく、その個数は１な
いし４個であってもよい。またＡ環あるいはＢ環上の隣
接した炭素同志が−（ＣＨ₂）l−（lは３ないし５の整
数を示す）で表わされる基と共に連結し５ないし７員環
を形成して いてもよく、この様な場合も目的物（I）に
含まれる。

【化３６】 〔式中、Ａ¹は例えば塩素、フッ素などのハロゲン原
子、例えばメチル、エチル、イソプロピルなどの炭素数
１ないし４のアルキル基または例えばメトキシなどの炭
素数１ないし４のアルコキシ基を示す〕、

【化３７】 〔式中、Ａ²およびＡ³は同一または相異なって、例えば
塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチルなどの
炭素数１ないし４のアルキル基または例えばメトキシな
どの炭素数１ないし４のアルコキシ基を示す。〕で表わ
される基などが用いられる。なかでも、例えば式

【化３８】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵は同一または相異なって例えばメ
チルなどの炭素数１ないし４のアルキル基を示す〕で表
わされる基などが繁用され、特に式

【化３９】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵は前記と同意義を示す〕で表わさ
れる基などが好ましい。

【００１１】

【化４０】 〔式中、Ｂ¹は例えば塩素、フッ素などのハロゲン原
子、例えばメチルなどの炭素数１ないし４のアルキル基
または例えばメトキシなどの炭素数１ないし４のアルコ
キシ基を示す〕、

【化４１】 〔式中、Ｂ²およびＢ³は同一または相異なって、例えば
塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチルなどの
炭素数１ないし４のアルキル基または例えばメトキシな
どの炭素数１ないし４のアルコキシ基を示す〕または

【化４２】 〔式中、Ｂ⁴，Ｂ⁵およびＢ⁶は同一または相異なって、
例えば塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチル
などの炭素数１ないし４のアルキル基、例えばメトキシ
などの炭素数１ないし４のアルコキシ基を示す〕で表わ
される基などが用いられる。Ｂ環に関して、さらに好ま
しくは、式

【化４３】 〔式中、Ｂ¹は上記と同意義を示し、Ｂ⁷およびＢ⁸は同
一または異なって、例えばフッ素などのハロゲン原子ま
たは例えばメチルなどの炭素数１ないし４のアルキル基
を示す〕で表される基などが用いられ、最も好ましく
は、式

【化４４】 〔式中、Ｂ⁹は例えばメチルなどの炭素数１ないし４の
アルキル基を示す〕で表される基が繁用される。

【００１２】前記式中、Ｒは水素原子または置換基を有
していてもよいアルキル基を示す。Ｒで表わされる「置
換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」
としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖状または分枝
状のアルキル基、炭素数３ないし６のシクロアルキル基
またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基などが用
いられる。炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが
用いられ、好ましくは例 えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチルなどの炭素数１ないし４の直鎖状また
は分枝状のアルキル基などが用いられる。炭素数３ない
し６のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが用いら
れる。Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基として
は、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ルなどが用いられる。

【００１３】該アルキル基が有していてもよい置換基と
しては、例えばハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒド
ロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピル
オキシなど）、Ｃ_1-4アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、アミノ基、モ
ノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、環状アミノ基（例えば、窒
素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミノ
基など、具体的には例えばピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ基
（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチ
リルアミノなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基
（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチル
カルボニル、プロピルカルボニルなど）、カルバモイル
基、モノまたはジＣ_1-4アルキルカルバモイル基（例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、
Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）など
から選ばれた１ないし５個、好ましくは１または２個が
用いられる。Ｒとしては、例えば水素原子、炭素数１な
いし４の直鎖状もしくは分枝状アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）などが好
ましい。また、１個のジメチルアミノで置換されている
炭素数１ないし４のアルキル基（例えば、ジメチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノエチルなど）も好ましい。

【００１４】前記式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を
有していてもよいアルキル基を示す。かかるアルキル基
としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルキ
ル基、炭素数３ないし６のシクロアルキル基またはＣ
_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基などが好ましい。
炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のアルキル基と
しては例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いら
れ、好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルなどの炭素数１から４の直鎖状または分枝状のア
ルキル基が用いられる。炭素数３ないし６のシクロアル
キル基としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルなどが用いられる。Ｃ_3-6シク
ロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基としては、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロプロピルエチルなどが用いられ
る。Ｒ¹としては水素原子およびＣ_1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
など）が好ましく、特にＣ_1-4アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）が好まし
い。該アルキル基が有していてもよい置換基としては、
Ｒで表される「置換基を有していてもよいアルキル基」
で表される「置換基」と同様の基およびフェニル基が用
いられる。Ｒ¹の好ましい例としては、水素原子または
１個のフェニル基で置換されていてもよい炭素数１ない
し４のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルな
ど）で表される基であり、最も好ましい例としては、炭
素数１ないし４のアルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなど）である。

【００１５】前記式中、Ｒ²は置換基を有していてもよ
い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基
を示す。Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「炭化水素基」としては、例えばアルキル
基、アリール基、アラルキル基などが用いられる。その
中の好ましい基としては、アルキル基およびアラルキル
基が挙げられ、特に、アラルキル基が好ましい。該アル
キル基としては、例えば炭素数１ないし８の直鎖状また
は分枝状のアルキル基、炭素数３ないし６のシクロアル
キル基またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基な
どが好ましい。炭素数１ないし８の直鎖状または分枝状
のアルキル基としては、例えばメチル、，エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが用いられ、
より好ましくは例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シルなどの炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状のア
ルキル基が用いられる。炭素数３ないし８のシクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルなどが用いられる。Ｃ_3-6シクロアル
キル−Ｃ_1-4アルキル基としては、例えばシクロプロピ
ルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど
が用いられる。

【００１６】該アリール基としては、例えばフェニル，
ナフチルなどの炭素数６ないし１０のアリール基などが
好ましく、より好ましくは例えばフェニルなどの炭素数
６ないし８のアリール基などが用いられる。該アラルキ
ル基としては、例えばベンジル、１−フェニルエチル、
２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェ
ニルプロピル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチ
ル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどの炭
素数７ないし１６のアラルキル基が好ましく、より好ま
しくは例えばベンジル、１−フェニルエチル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、３−フェニルプロピル、ジフェニルメチルなどの
炭素数７ないし１３のアラルキル基、特に好ましくは例
えば、ベンジル、１−フェニルエチルなどの炭素数７ま
たは８のアラルキル基が用いられる。 上記Ｒ²で示さ
れる炭化水素基は同一また は相異なる置換基を１ない
し５個有していてもよく、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよい。かかる置換基としては、例えばハロゲン
原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードな
ど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシなど）、Ｃ
_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、環状ア
ミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ない
し９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、Ｃ_1-4アルキル−
カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノなど）、アミノカルボニ
ルオキシ基、モノまたはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノカル
ボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロ
ピルスルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルなど）、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル（例えば、シ
クロヘキシルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ
またはジ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカル
バモイル、ブチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル、ジブチルカルバモイルなど）、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなど）など，さらには後述する
ようなＲ²で表わされる「置換基を有していてもよい複
素環基」が該炭化水素基の置換基としてそのまま用いら
れる。この置換基を有していてもよい複素環基として
は、例えばＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン原子（例えば、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、ヒドロキシ
ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキ
シなど）、Ｃ_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオなど）、アミノ基、モノまたはジ−Ｃ_1-4ア ル
キルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）
などｎｏ１ないし３個で置換されていてもよい５または
６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チエニ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）な
どが繁用される。また、Ｒ²で 表わされる炭化水素基が
炭素数３ないし６のシクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基である場合、置換基として１ないし３個のハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなど）で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオ
ロメチルなど）を有していてよい。

【００１７】Ｒ²で表わされる「置換基を有していても
よい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原
子以外に、例えば窒素、酸素、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし４個、好ましくは１ないし２個含んでいて
もよい５ないし９員、好ましくは５または６員の芳香族
または非芳香族複素環基が用いられる。上記芳香族複素
環基としては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサ
ジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−
オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾ
リル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジア
ゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式
複素環基、または例えばベンゾフラニル、イソベンゾフ
ラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソイン
ドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カル
バゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−
カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェ
ノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チ
アントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、
インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、
ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−
ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピ
リダジニルなどの芳香族縮合複素環基などが用いられ
る。

【００１８】上記非芳香族複素環基としては、例えばオ
キシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニ
ル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジル、
テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピラジニルなどが用いられる。上記複素環基の中で
も、５または６員複素環基が好ましく、例えば、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジ
ニル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジア
ゾリル、チオフェニルなどが用いられる。特に、例えば
チアゾリル、チアジアゾリルなどが好ましい。

【００１９】Ｒ²で表わされる「置換基を有していても
よい複素環基」の「置換基」としては、例えば、Ｃ_1-4
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、
ブロモ、ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキ
シ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキ
シなど）、Ｃ_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキ
ルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には
例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、Ｃ
_1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、
アミノカルボニルオキシ基、モノまたはジＣ_1-4アルキ
ルアミノカルボニルオキシ基（例えば、メチルアミノカ
ルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメ
チルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニ
ルオキシなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基
（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノ、プロピルスルホニルアミノなど）、Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソブト
キシカルボニルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチル
カルボニル、ブチルカルボニルなど）、Ｃ_3-6シクロア
ルキル−カルボニル（例えば、シクロヘキシルカルボニ
ルなど）、カルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4アルキ
ルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバ
モイル、ジエチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル
など）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
ど）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えば、シク
ロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルな
ど）、１ないし４個の置換基を有していてもよいフェニ
ル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカ
ルボニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル、フ
ェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ_1-4アルキル−カル
ボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ_1-4ア
ルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ
_1-4アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ_1-4アルキルス
ルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ基（そ
れぞれのフェニル基またはナフチル基における置換基と
しては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソプロピルなどのＣ_1-4アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブ
チルオキシなどのＣ_1-4アルコキシ基、クロロ、ブロ
モ、ヨードなどのハロゲン原子、水酸基、ベンジルオキ
シ基、アミノ基、上記のごときモノまたはジＣ_1-4アル
キルアミノ基、ニトロ基、上記のごときＣ_1-6アルキル
カルボニル基などが用いられる。）などから選ばれた１
ないし３個が用いられる。

【００２０】Ｒ²としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチルなど）およびＣ_1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシなど）などから選ばれた１ないし３個の置換基を
有していてもよいフェニルまたはＣ_7-8アラルキル（例
えば、ベンジル、１−フェニルエチルなど）、Ｃ_3-7
シクロアルキルメチル（例えば、シクロヘキシルメチル
など）、１ないし３個の置換基（例えば、フリル、ピ
リジル、チエニルなど）を有していてもよい複素環基で
置換されたアルキル基、例えば炭素原子以外に１ないし
３個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄
原子など）を含んでいる５または６員の複素環基の１個
で置換されたメチル（例えば、フリルメチル、ピリジル
メチル、チエニルメチルなど）または１個のＣ_1-4ア
ルキル（例えば、メチル、エチルなど）またはＣ_3-7シ
クロアルキル（例えば、シクロプロピルなど）で置換さ
れていてもよい例えば炭素原子以外に１ないし３個のヘ
テロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
ど）を含んでいる５または６員の複素環基（例えば、フ
リル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリ
ルなど）などが好ましい。

【００２１】また、Ｒ¹とＲ²は隣接する窒素原子と共に
置換基を有していてもよい環を形成してもよい。この
「置換基を有していてもよい環」の「環」としては、例
えば炭素原子以外に１個の窒素原子、さらには例えば窒
素、酸素または硫黄原子などから選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含有していてもよい含窒素複素環などが
用いられ、特に３ないし１３員含窒素複素環などが繁用
される。具体的には、例えば飽和単環式、非共役不飽和
単環式、不飽和単環式、多環式および架橋環式複素環な
どが用いられる。飽和単環式複素環としては、例えばピ
ロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタ
メチレンイミン、オキサゾリジン、モルホリン、チアゾ
リジン、チオモルホリン、イミダゾリジン、ピペラジ
ン、ホモピペラジンなどの５ないし９員飽和単環式複素
環が用いられる。非共役不飽和単環式または不飽和単環
式複素環としては、例えばピロール、１,２−ジヒドロ
ピリジン、１,４−ジヒドロピリジン、１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン、２−オキサゾリドン、２−チアゾ
リドン、イミダゾール、ピラゾール、１,４,５,６−テ
トラヒドロピリミジンなどの５ないし９員非共役不飽和
単環式または不飽和単環式複素環が用いられる。

【００２２】多環式複素環としては、例えば２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール、１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンズア
ゾシン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベン
ズアゾシン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−
ベンズアゾシン、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１−ベンズアゾニン、２,３,４,５,６,７−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゾニン、２,３,４,５,
６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２,
３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾ
ニン、β−カルボリン、フェノキサジン、フェノチアジ
ン、インドール、３Ｈ−３−ベンゾアゼピン、３,４−
ジヒドロキノリン、ベンゾイミダール、１,４−ベンゾ
ジアゼピンなどの多環式複素環が用いられる。架橋環式
複素環としては、例えば１,８−ジアザスピロ〔４,５〕
デカン、２,８−ジアザスピロ〔４,５〕デカン、１,３,
８−トリアザスピロ〔４,５〕デカン、１,５,９−トリ
アザスピロ〔５,５〕ウンデカン、１−オキサ−３,９−
ジアザスピロ〔５,５〕ウンデカン、７−アザビシクロ
〔２,２,１〕ヘプタン、８−アザビシクロ〔３,２,１〕
オクタン、９−アザビシクロ〔３,３,１〕ノナンなどの
架橋環式複素環が用いられる。

【００２３】Ｒ¹とＲ²が隣接する窒素原子と共に形成し
てもよい「置換基を有していてもよい環」の「環」とし
ては、例えば上述した飽和単環式複素環などが好まし
い。具体的には例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリンなどが用いられ、特にピペリジン、ピ
ペラジンなどが繁用される。上記Ｒ¹とＲ²が隣接する窒
素原子と共に形成してもよい「置換基を有していてもよ
い環」の「置換基」としては、例えば上述したＲ²で示
される置換基を有 していてもよい炭化水素基または置
換基を有していてもよい複素環基などがそのまま用いら
れる。上記Ｒ¹とＲ²が隣接する窒素原子と共に形成して
もよい「置換基を有していてもよい環」としては、例え
ば式

【化４５】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す〕で表わされる環などが好ましい。

【００２４】上記式中、Ｒ⁵およびＲ⁶で表わされる置換
基を有していてもよい炭化水素基および置換基を有して
いてもよい複素環基としては、例えば上述したＲ²で示
される置換基を有していてもよい炭化水素基および置換
基を有していてもよい複素環基などが用いられる。Ｒ⁵
およびＲ⁶としては、例えば置換基を有していてもよい
炭化水素基、特にフェニルなどのＣ_6-10アリール基また
はベンジルなどのＣ_7-8アラルキル基などが好ましい。
本発明の化合物（I）において、部分構造式

【化４６】 である時、Ａ環がハロゲン化されていてもよいアルキル
基または２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよ
いベンゼン環で、かつＢ環がハロゲン原子またはハロゲ
ン化されていてもよいアルコキシ基で置換されていても
よいベンゼン環を示す場合が好ましい。さらに、部分構
造式

【化４７】 である時、Ａ環がハロゲン化されていてもよいアルキル
基で置換されたベンゼン環である場合が好ましい。本発
明化合物（I）において、Ｒ²が置換基を有していてもよ
い複素環基または置換基を有していてもよい複素環基で
置換されたアルキル基である化合物が繁用される。

【００２５】さらに本発明化合物（I）としては、例え
ば式

【化４８】 （式中、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれアルキル基を、その他
の記号は前記と同意義を示す。）で表わされる化合物が
好ましい。

【００２６】上記式中、Ｒ³およびＲ⁴で表わされるアル
キル基としては、例えば炭素数１ないし６の直鎖状また
は分枝状のアルキル基、炭素数３ないし６のシクロアル
キル基またはＣ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基な
どが好ましい。炭素数１ないし６の直鎖状または分枝状
のアルキル基としては例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
などが用いられ、好ましくは例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルなどの炭素数１ないし４の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基が用いられる。炭素数３ないし
６のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが用いら
れる。Ｃ_3-6シクロアルキル−Ｃ_1-4アルキル基として
は、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ルなどが用いられる。

【００２７】上記化合物（I^b）の中でも、例えば次の
〜の条件を少なくとも１つ有する化合物などが繁用さ
れる。 Ｒ³およびＲ⁴が、それぞれメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどの炭素数１
ないし４の直鎖状また分枝状のアルキル基、好ましくは
メチル基である。 Ｂ環がハロゲン原子（例えばフッ素、塩素など）で置
換されていてもよいベンゼン環である。 ＲがメチルなどのＣ_1-4アルキル基である。 Ｒ²が置換基を有していてもよいアラルキル基、特に
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-4ア
ルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）などから
選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいＣ
_7-8アラルキル（例えば、ベンジル、２−フェニルエチ
ルなど）である。 Ｂ環が無置換のベンゼン環で、Ｒ²が置換基を有する
フェニル基、特にハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素
など）、Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル、エチルな
ど）、Ｃ_1-4アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ
など）などから選ばれる１または２個の置換基を有する
フェニル基である。 Ｒ²が置換基を有していてもよい複素環基で置換され
たアルキル基（例えば、チアゾリル、メチルチアゾリ
ル、メチルチアジアゾリルなどのような、Ｃ_1-4アルキ
ルまたはＣ_3-7シクロアルキルで置換されていてもよい
チアゾリルまたはチアジアゾリルなど）である。上記条
件を２つ以上有する好ましい化合物としては、例えば
(1)かつである、(2)、かつである、(3)、
かつである、(4)、、かつである、(5)か
つである、または(6)、かつである化合物など
である。この発明の化合物（I）の塩としては、とりわ
け生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な
塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭
化水素酸、硫酸）との塩酸、あるいは有機酸（例えば、
酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩な
どが用いられる。さらにこの発明の化合物（I）が−Ｃ
ＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合物（I）
は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。

【００２８】次に、本発明の化合物（I）またはその塩
の製造法について説明する。本発明の化合物（I）また
はその塩は、例えば次のおよびの方法で製造するこ
とができる。すなわち、 一般式（II）で表わされるヘテロ環イソシアナート体
またはその塩と一般式（III）で表わされるアミンまた
はその塩とを反応させるか、あるいは 一般式（IV）で表わされるヘテロ環アミンまたはその
塩と一般式（V）で表わされる置換アミノカルボン酸ま
たはその塩あるいはそのカルボキシル基における反応性
誘導体とを反応させることにより化合物（I）またはそ
の塩を製造する。

【００２９】以下に，の方法について詳細に説明す
る。 方法：化合物（ＩＩ）またはその塩と化合物（III）
またはその塩（化合物（II）または（III）の塩として
は、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸、フマール酸、マレイン酸などの有機酸との塩など
が用いられる）とを反応させる場合、化合物（III）自
体を溶媒として用いてもよいが、他の溶媒中で行うこと
もできる。かかる他の溶媒は反応をさまたげない限りい
かなる溶媒でもよく、例えばエーテル類（例えば、ジエ
チル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，
ジオキサン，ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素
類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、エ
ステル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ア
ミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
ど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド
など）などが好んで用いられる。化合物（III）を塩の
形で用いる場合には必要により脱塩剤を添加することに
より反応を有意に進行させることができる。この場合、
脱塩剤としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルホネホリンなどの３級アミン類、ピリ
ジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香
族アミン類などが好んで用いられる。これら脱塩剤の使
用量は、化合物（III）の塩１モルにたいして１ないし
５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。反
応温度は通常−１０℃ないし１８０℃、好ましくは０℃
ないし１２０℃である。反応時間は通常１５分間ないし
４０時間好ましくは３０分間ないし２０時間である。化
合物（III）またはその塩の使用量は、化合物（II）ま
たはその塩１モルに対して１ないし５モル当量、好まし
くは１ないし３モル当量である。

【００３０】方法：一般式（V）で表わされる置換ア
ミノカルボン酸またはその塩あるいは反応性誘導体と化
合物（IV）またはその塩との反応はアミド結合の生成反
応であり、種々の方法により実施される。例えば化合物
（IV）またはその塩（例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸と
の塩またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸
などの有機酸との塩）と化合物（V）またはその塩（例
えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどのアル
カリ金属、アルカリ土類金属との塩など）とを反応させ
る場合、通常適宜の縮合剤を用いるか、あるいは化合物
（V）またはその塩を一旦その反応性誘導体に導いた
後、化合物（IV）またはその塩と反応させることが好ま
しい。かかる縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ），シアノリン酸ジエチル（ＤＥ
ＰＣ），ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）など
が用いられる。これら縮合剤を用いるときは、通常溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキ
シエタン，酢酸エチル，ベンゼン，トルエン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドなどのエ
ーテル類、エステル類、炭化水素類、アミド類、スルホ
キシド類など）中で行うのがよい。本反応は塩基の存在
下に反応を促進させてもよく、約−１０℃ないし１００
℃，好ましくは約０℃ないし６０℃で反応は行われる。
反応時間は通常１ないし９６時間、好ましくは１ないし
７２時間である。化合物（V）またはその塩及び縮合剤
の使用量は化合物（IV）ま たはその塩１モルに対しそ
れぞれ１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル
当量である。塩基としては例えばトリエチルアミンなど
のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン
などの環状アミン類などが用いられ、その使用量は化合
物（IV）またはその塩１モルに対し１ないし５モル当
量、好ましくは１ないし３モル当量である。

【００３１】化合物（V）の反応性誘導体としては例え
ば酸ハライド（例えば、クロリド，ブロミドなど）、酸
無水物、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸との無水
物，エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無水物
など）、活性エステル（例えば、ヒドロキシコハク酸イ
ミドとのエステル，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
とのエステル，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドとのエステル，ｐ−ニトロ
フェノールとのエステル，８−オキシキノリンとのエス
テルなど）などが用いられ、とりわけ酸ハライドが好ま
しい。化合物（IV）またはその塩と化合物（V）の反応
性誘導体とを反応させる場合は、通常溶媒（例えば、ク
ロロホルム，ジクロルメタン，エチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，酢酸エ
チル，ベンゼン，トルエン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、炭化水素類、アミド類など）中で行わ
れる。本反応は塩基の存在下反応を促進させてもよい。
反応温度は通常約−１０℃ないし１２０℃，好ましくは
約０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１ないし
４８時間好ましくは１ないし２４時間である。化合物
（V）の反応性誘導体の使用量は化合物（IV）またはそ
の塩１モルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１
ないし３モル当量である。塩基としては例えばトリエチ
ルアミンなどのアルキルアミン類，Ｎ−メチルモルホリ
ン，ピリジンなどの環状アミン類，Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族アミン
類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウムなどのアルカリ金属
の炭酸塩，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウムなど
のアルカリ金属の炭酸水素塩などが用いられ、その使用
量は化合物（IV）またはその塩１モルに対して１ないし
５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。ま
た、本反応において水と混和しない溶媒を用いる場合、
反応系に水を加え２相系で反応させてもよい。

【００３２】前記の方法，で製造される化合物
（I）またはその塩がＡ環、Ｂ環、Ｒ²で示される基中の
ベンゼン環に低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基を含む場合、
必要によりこれを例えば三臭化ホウ素などと反応させる
ことにより、水酸基に変換することもできる。本反応は
通常溶媒（例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、トルエンなどのハロゲン化炭化水
素類、炭化水素類など）中で約−２０℃ないし８０℃、
好ましくは約０℃ないし３０℃で行われ、三臭化ホウ素
の使用量は低級アルコキシ基１個に対し、約１ないし１
０モル当量好ましくは約１ないし５モル当量である。反
応時間は通常１５分間ないし２４時間、好ましくは３０
分間ないし１２時間である。また、前記の方法，で
製造される化合物（I）またはその塩がＡ環、Ｂ環、Ｒ²
で示される基中のベンゼン環に水酸基を含む場合、必要
によりこれをアルキル化またはアシル化反応を行うこと
により、それぞれアルコキシまたはアシルオキシ基に変
換することができる。アルキル化反応は、溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類など）
中、塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どの無機塩基）の存在下に、置換基を有していてもよい
アルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨ
ーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステ
ル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホ
ネート、ベンゼンスルホネートなど）などのアルキル化
剤を反応させることにより行われる。反応温度は通常−
１０℃ないし１００℃、好ましくは約０℃ないし８０℃
である。これらアルキル化剤の使用量は原料フェノール
性誘導体１モルに対し約１ないし５モル当量、好ましく
は１ないし３モル当量である。反応時間は通常１５分間
ないし２４時間、好ましくは３０分間ないし１２時間で
ある。

【００３３】アシル化反応は所望のカルボン酸またはそ
の反応性誘導体を反応させることにより行われる。本反
応はアシル化剤の種類、原料フェノール性誘導体の種類
によっても異なるが、通常溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、エチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、
ジクロルメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの炭化水
素類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素
類、アミド類、芳香族アミン類など）中で行われ、反応
促進のため適宜の塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウムなどの酢酸
塩、トリエチルアミンなどの３級アミン類、ピリジンな
どの芳香族アミン類など）を与えることもできる。カル
ボン酸の反応性誘導体としては、酸無水物、混合酸無水
物、酸ハライド（例えば、クロリド、ブロミド）などが
用いられる。これらアシル化剤の使用量は原料フェノー
ル性誘導体１モルに対して１ないし５モル当量、好まし
くは１ないし３モル当量である。反応温度は通常０℃な
いし１５０℃、好ましくは約１０℃ないし１００℃であ
る。反応時間は通常１５分間ないし１２時間、好ましく
は３０分間ないし６時間である。以上の方法で化合物
（I）が遊離の状態で得られる時は、それ自体公知また
はそれに準じる方法に従って、前述した様な塩とするこ
ともでき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる時は、それ
自体公知またはそれに準じる方法に従って、遊離形また
は他の塩に変換することもできる。以上の方法で得られ
る目的化合物（I）またはその塩は、それ自体公知の分
離精製手段（例えば、濃縮，溶媒抽出，カラムクロマト
グラフィー，再結晶など）を用いることにより精製、採
取することができる。

【００３４】本発明化合物（I）またはその塩を製造す
るために用いられる原料化合物（II）またはその塩ある
いは化合物（IV）またはその塩は、例えば以下の〔反応
図１〕に示す方法あるいはそれに準じた方法で工業的に
有利に製造することができる。

【００３５】〔反応図１〕

【化４９】 〔式中、Ａ環，Ｂ環およびＲは前記と同意義を、Ｒ⁷は
カルボキシル基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子またはカル
ボキシル基の保護基を示す。〕上記図においては、出発
原料として式（VII）で示される２−ベンゾイル安息香
酸誘導体が用いられる。

【００３６】第１工程は４−フェニルイソクマリン−３
−カルボン酸（VIII）を得る工程であり、例えば公知の
方法〔例えば、F. Duro and P. Condorelli, Boll. Aca
d. Gioenia Sci. Nat. Catania, Vol ５，p６０６,１９
６０〕あるいはそれに準じた方法により実施される。第
２工程は、化合物（VIII）をイソキノロンカルボン酸
（XIII）へ変換する工程であり、例えば公知の方法〔例
えば、N. A. Santagati, E. Bousquet, G. Romeo, A. G
aruso and A. Prato, Bolletino Chimico Farmaceutic
o, Vol １２５，p４３７,１９８６〕あるいはそれに準
じた方法により実施される。イソキノロンカルボン酸
（XIII）は化合物（VII）から第３〜第６工程を経ても
製造される。すなわち、第３工程は、化合物（VII）の
カルボキシル基とグリシン誘導体（IX）のアミノ基とを
反応させアミド体（X）を得る工程である。この反応で
は化合物（VII）あるいはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と化合物（IX）との反応を、前記の化合物
（IV）と化合物（V）の反応による化合物（I）の製造に
おける反応（方法）と同様の条件下に行なうことがで
きる。

【００３７】第４工程は、化合物（X）を塩基と処理し
て、分子内付加反応させ閉環体（XI）を得る工程であ
る。本反応で用いられる塩基としては、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ），１，
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ），Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム ヒ
ドロキシ（Triton B）のような有機塩基，ナトリウムメ
トキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ−ブトキ
シド，水素化ナトリウム，水素化カリウム，ｎ−ブチル
リチウム，リチウムジイソプロピルアミドのような無機
塩基が好んで用いられるが、化合物（IV）と化合物
（V）の反応（方法）で用いられるような塩基も用い
ることができる。塩基の使用量は（X）に対して通常０.
５ないし２０当量，好ましくは１ないし５当量が用いら
れる。本反応は通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、化合物（IV）と化合物（V）の反応（方法）で用
いられるような溶媒が用いられる。反応温度は使用する
塩基の種類によって異なるが、通常約−８０℃から２０
０℃，好ましくは約−５０℃から１５０℃で行なわれ
る。反応時間は、用いられる原料，塩基，反応温度，溶
媒の種類により異なるが、通常約１０分間から２４時間
である。

【００３８】第５工程は、化合物（XI）を脱水反応に付
してイソキノロン誘導体（XII）とする工程である。本
反応は通常酸性触媒の存在下に行うことが好ましい。該
酸性触媒としては例えばｐ−トルエンスルホン酸，メタ
ンスルホン酸などのスルホン酸化合物，酢酸，トリフル
オロ酢酸などのカルボン酸化合物，塩化水素，臭化水
素，硫酸などの無機酸化合物，三フッ化ホウ素エチルエ
ーテル，塩化アルミニウムなどのルイス（Lewis）酸化
合物などが用いられる。酸性触媒の使用量は化合物（X
I）に対して０．１ないし２０当量，好ましくは０．１
ないし５当量が用いられる。本反応は通常溶媒中で行な
われる。該溶媒としては化合物（IV）と化合物（V）の
反応（方法）で用いられるような溶媒が用いられる。
反応温度は使用する種類によって異なるが、通常約−１
０℃から２００℃好ましくは０℃から１５０℃で行なわ
れる。反応時間は用いられる原料，塩基，反応温度，溶
媒の種類により異なるが、通常約３０分間から２４時間
である。なお、第４工程において化合物（X）の種類，
使用する塩基，溶媒の種類あるいは反応温度，反応時間
によって、生成物として脱水閉環体である（XII）が得
られる場合もある。

【００３９】第６工程は（XII）のカルボキシル基の保
護基Ｒ⁸を除去して化合物（XIII）を得る工程である。
本反応は（XII）のＲ⁸の種類に応じて種々の公知方法
〔例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organ
ic Synthesis, John Wiley & Sons, New York,１９８
１，p１５７−１８７〕により実施される。例えば（XI
I）の保護基がメチル，エチルなどのような低級アルキ
ル基である場合、例えば下記の第８工程で記載するよう
な加水分解反応に準じた条件下に行なわれる。第７工程
は、イソキノロンカルボン酸（XIII）をイソシアネート
体（II）へ変換する工程である。

【００４０】通常化合物（XIII）を酸アジド体としてイ
ソシアネート体へ変換する方法が用いられる。この方法
は文献上種々知られているが、化合物（XIII）に対して
そのいずれの方法も応用できる。例えばアジド化剤（例
えば、ジフェニルホスホリルアジド（以下、ＤＰＰＡと
略記する）など）と化合物（XIII）とを反応させること
により化合物（XIII）の酸アジド体を製造することがで
きる。本反応は通常、反応に不活性な溶媒（例えば、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセ
トン、２−ブタノンなどのケトン類、ピリジンなどの芳
香族アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類など）中で行うことができる。また塩基（例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンなど）の存在下に反応を進めてもよい。反応
時間は通常約５分間ないし１２時間、好ましくは約１０
分間ないし６時間である。反応温度は通常約−１０℃な
いし１５０℃、好ましくは約−５℃ないし１２０℃であ
る。アジド化剤（例えばＤＰＰＡなど）の使用量は化合
物（XIII）に対して１ないし３モル当量、好ましくは１
ないし２モル当量である。生成した酸アジドは自体公知
の手段により単離精製することもできるが、通常単離す
ることなくそのまま反応液を加熱し、イソシアネート体
（II）に変換する。この変換反応はアジド化に用いたも
のと同様の溶媒を用いるのがよく、通常約２０℃ないし
２００℃、好ましくは約３０℃ないし１５０℃に加熱す
ることにより行われる。反応時間は通常約５分間ないし
１０時間、好ましくは約５分間ないし６時間である。得
られた化合物（II）は自体公知の手段で単離するか、ま
たは単離することなく化合物（I）または（IV）を製造
するための原料とすることができる。

【００４１】第８工程は化合物（II）のイソシアネート
基をアミノ基に変換し化合物（IV）を得る工程である。
本工程は通常加水分解条件下に行なわれる。本反応は例
えば溶媒（例えば、メタノール，エタノール，プロパノ
ール，ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，ジメトキシエタンなどのエーテル
類、あるいはこれらの混合溶媒など）中、例えば水酸化
ナトリウム，水酸化バリウムなどのアルカリまたはアル
カリ土類金属の水酸化物を用いるアルカリ性条件下、あ
るいは塩酸，臭酸，硫酸などの無機酸などを用いる酸性
条件下に行なわれる。反応温度は通常約０℃ないし１２
０℃，好ましくは約１５℃ないし１００℃である。反応
時間は約３０分間ないし３６時間，好ましくは約１時間
ないし２０時間である。上記図の出発原料化合物（VI
I）は例えば公知の方法〔例えば、P. Aeberli, P. Ede
n, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan, and C. Penberth
y, J. Med. Chem.,１８，１７７（１９７５）〕あるい
はそれに準じた方法により製造することもできる。

【００４２】化合物(III)および(V)は、それ自体公知ま
たはそれに準じる方法によって製造することができる。
上記化合物(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(X
I)、(XII)および(XIII)は塩を形成していてもよく、これ
らの塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例え
ば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安
息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との
塩などが用いられる。さらにこれらの化合物が−ＣＯＯ
Ｈなどの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウムな
どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモ
ニア）または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどの
トリ−Ｃ_1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよ
い。上記第１から第８工程の各工程で得られる化合物
は、自体公知の精製手段例えば濃縮，液性変換，転溶，
溶媒抽出，カラムクロマトグラフィー，結晶化，再結晶
などにより精製，採取してもよいし、混合物のまま各々
次工程反応に使用してもよい。

【００４３】また、上記各反応において、原料化合物
は、置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ_1-6
アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、
Ｃ_1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルな
ど）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなど
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニト
ロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度で
ある。カルボキシル基の保護基としては、例えば置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、te
rt−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが
用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ_1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチル
カルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルな
ど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし
３個程度である。ヒドロキシル基の保護基としては、例
えば置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキルカル
ボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチル
カルボニルナド）、フェニルオキシカルボニル（例え
ば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ_7-10アラルキル
−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。
これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ_1-6アルキ
ル、フェニル、Ｃ_7-10アラルキル、ニトロ基などが用い
られ、置換基の数は１ないし４個程度である。

【００４４】また、保護基の除去方法としては、それ自
体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
で処理する方法が用いられる。以上の方法によって得ら
れる化合物（I）は、たとえば再結晶、蒸留，クロマト
グラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製する
ことができる。かくして得られる化合物（I）が遊離体
で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換すること
ができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法ある
いはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変
換することができる。化合物（Ｉ）が光学活性体である
場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体，ｌ体に分離
することができる。

【００４５】

【作用】本発明の化合物（I）またはその塩は優れたタ
キキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンスＰ（以下Ｓ
Ｐと省略する場合がある）受容体拮抗作用を有し、かつ
急性毒性〔ＬＤ₅₀（経口投与）＞３００ｍｇ／ｋｇ〕、
連続投与による毒性ともに弱く医薬として安全である。
サブスタンスＰ（ＳＰ）は、１９３１年ウマ腸管抽出物
中に存在が確認され、１９７１年構造決定されたアミノ
酸１１個からなる神経ペプチドである。ＳＰは中枢およ
び末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロ
ンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用，平滑筋
収縮作用，神経細胞興奮作用，唾液分泌作用，利尿作用
などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより
脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに
痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰが
その受容野に炎症反応を惹起することが知られている。
また、ＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると
考えられている。従って、優れたＳＰ受容体拮抗作用を
有する本発明の化合物（I）またはその塩は、哺乳動物
（例えば、マウス，ラット，ハムスター，ウサギ，ネ
コ，イヌ，ウシ，ヒツジ，サル，ヒトなど）に対する安
全な疼痛、炎症、アレルギーおよび痴呆などの予防・治
療剤として有用である。

【００４６】本発明の化合物（I）またはその塩を上記
の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され
得る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例え
ば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンな
ど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊
剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タ
ルクなど）、希釈剤（例えば生理食塩水など）などと混
合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は化合物（I）またはそ
の塩の種類，投与ルート，症状，患者の年令などによっ
ても異なるが、例えば成人患者に経口的に投与する場
合、１日量は体重１kgあたり約０．００５ないし５０m
g，好ましくは約０．０５ないし１０mg、さらに好まし
くは約０．２ないし４mgで、この量を１日１ないし３回
に分割投与するのが好ましい。

【００４７】以下に、本発明の化合物（I）またはその
塩の薬理効果を示す実験結果について記載する。 〔ラジオ・リガンド レセプター結合阻害活性〕 １) ラット前脳からの受容体を用いた結合阻害試験 R. Qirion and C. Pilapil（Neuropeptide ４，３２５
（１９８４））の方法を改変して用いた。受容体はウイ
スターラット（雄、８週齢、チャールス リバー社製）
の脳から調製した。ラットを断頭によって屠殺し、前脳
を取り出し、１匹分当り３０mlの１２０mＭ塩化ナトリ
ウム、５mＭ塩化カリウムを含む１５０mＭトリス塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー
（キネ マチカ（Kinematika）社製、ドイツ）を用いて
破砕し、４０,０００×ｇで２０ 分遠心した。沈査を３
０mlの３００mＭ塩化カリウムと１０mＭエチレンジアミ
ン四酢酸を含む５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）中に懸濁し、氷冷下に３０分緩やかに撹拌する。懸
濁液を４０,０００×ｇで２０分間遠心し、沈査を３０m
lの５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄し、
受容体標品として凍 結（−８０℃）保存した。この標
品を１．５mg／mlの蛋白濃度になるように反応緩衝液
（５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２
％牛血清アルブミン、１mＭフェニルメチルスルホニル
フルオリド、２μｇ／mlキモスタチン、４０μｇ／mlバ
シトラシン、３mＭ塩化マンガン）に懸濁し、１００μ
ｌ容量を反応に使用した。サン プル、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ
（０．４６ＫＢｑ）をも加え、０．２mlの反応緩衝液中
で２５℃、３０分反応させた。非特異的結合量は２×
１０^-6Ｍに成るようにサブスタントＰを添加して求め
た。反応後、セルハーベスター（２９０ＰＨＤ，ケンブ
リッジ・テクノロジー・インコーポレイション（Cambri
dge Technology, Inc.）社製、英国）を用いて、グラス
フィルター（ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatman）社製、
米国）上に急速濾過して反応を停止し、２５０μlの
０．０２％牛血清アルブミンを含む５０mＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残
った放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィル
ターは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸
蹟後風乾したものを用いた。薬剤の拮抗活性は上記の条
件下で、５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ
₅₀値）としてμＭで表示した〔表２〕。

【表２】

【００４８】２) ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）から
の受容体を用いた結合阻害活性 A. Margaret〔Molecular Pharmacology ４２，４５８
（１９９２）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒ
トリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調製した。ＩＭ−９
細胞（２×１０⁵ cells／ml）を接種後３日間培養（１
リットル）した後、５００xgで５分間遠心を行い細胞ペ
レットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フロ
ーラボラトリー社，ＣＡＴ．No．２８−１０３−０５）
を用いて１回洗浄後、３０mlの１２０mＭ塩化ナトリウ
ム、５mＭ塩化カリウム、２ug／mlキモスタチン、４０u
g／mlバシトラシン、５ug／mlホスホラミドン、０．５m
Ｍフェニルメチルスルホニルフルオライド、１mＭエチ
レンジアミン四酢酸を含む５０mＭトリス・塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネ
マチカ（Kinematika）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、
４０，０００xgで２０分間遠心した。沈さを３０mlの上
記緩衝液で２回洗浄した後、受容体標品として凍結（−
８０℃）保存した。この標品を０．５mg／mlのタンパク
濃度になるように反応緩衝液〔５０mＭトリス・塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１
mＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２ug／ml
キモスタチン、４０ug／mlバシトラシン、３mＭ塩化マ
ンガン〕に懸濁し、１００ul容量を反応に使用した。サ
ンプル、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢｑ）をも加
え、０．２mlの反応緩衝液中で２５℃、３０分反応させ
た。非特異的結合量は２×１０^-6Ｍに成るようにサブス
タンスＰを添加して求めた。反応後、セルハーベスター
〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコ
ーポレーション（Cambridge Technology, Inc.）社製、
米国〕を用いて、グラスフィルター〔ＧＦ／Ｂ，ワット
マン（Whatman）社製、米国〕上に急速濾過して反応を
停止し、２５０ulの０．０２％牛血清アルブミンを含む
５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄
し、フィルター上に残った放射活性をガンマ・カウンタ
ーで測定した。フィルターは使用前に０．１％ポリエチ
レンイミンに一昼夜浸せき後風乾したものを用いた。薬
剤の拮抗活性は上記の条件下で、５０％阻害を示すに必
要な薬剤濃度（ＩＣ₅₀値）としてuＭで表示した〔表
３〕。

【表３】 表２，３より、本発明化合物（I）またはその塩が優れ
たサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有することがわか
る。

【００４９】

【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳
しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。室温とあるのは通常１
０℃から３５℃を意味する。ＮＭＲスペクトルデータ記
載には下記の略号を用いた。 ｓ，シングレット（singlet）； ｄ，ダブレット（d
oublet）；ｔ，トリプレット（triplet）； ｑ，ク
ワルテット（quartet）；ｍ，マルチプレット（multipl
et）；ｂ，ブロード（broad）；Hz，ヘルツ（Herz）。

【００５０】参考例１ ２,６,７−トリメチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イ
ソキノリノン−３−カルボン酸 工程１ ６,７−ジメチル−４−フェニルイソクマリン−３−カ
ルボン酸 ２−ベンゾイル−４,５−ジメチル安息香酸（１１．４
ｇ），アセトン（３００ml），ジメチルホルムアミド
（１０ml），炭酸カリウム（６．８３ｇ）およびジエチ
ルブロモマロネート（１２．８４ｇ）の混合物を室温で
６０時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加えた。この混合物を水洗し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）
後、溶媒を留去した。残留物に酢酸（１８０ml）と塩酸
（１８０ml）を加えて１１０℃で５時間加熱した。反応
液を濃縮し、濃縮液に水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留
去すると無色結晶が得られた。本結晶を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルから再結晶すると標題化合物が得ら
れた。 融点 ２６５−２６８℃

【００５１】工程２ ２,６,７−トリメチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イ
ソキノリノン−３−カルボン酸 工程１で得た化合物（３．７５ｇ）のメタノール（５０
ml）溶液に４０％メチルアミン−メタノール溶液（２５
ml）を加えて室温で２時間かきまぜた。溶媒を留去し、
残留物に４Ｎ−ＨＣl−酢酸エチル（５０ml）を加えて
室温で２時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物に水を
加えて析出結晶を濾取した。水，アセトン，エチルエー
テルで洗浄すると標題化合物が無色結晶（３．５１ｇ）
として得られた。 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃+DMSO-d₆）ppm：2.25(3H,s), 2.3
9(3H,s), 3.67(3H,s), 6.91(1H,s), 7.39-7.42(5H,m),
8.24(1H,s) 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₇ＮＯ₃として 計算値 Ｃ，74.25； Ｈ，5.58； Ｎ，4.56 実測値 Ｃ，74.40； Ｈ，5.50； Ｎ，4.41 参考例１の工程１で得た化合物を用いて、工程２のメチ
ルアミンの代りに、エチルアミン，ｎ−ブチルアミン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン，アンモニアを用
いて工程２と同様に反応すると参考例２−５の化合物が
無色結晶として得られた。

【００５２】参考例２ ２−エチル−６，７−ジメチル−４−フェニル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ２５４−２５６℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） 参考例３ ２−ｎ−ブチル−６,７−ジメチル−４−フェニル−１
（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ２１８−２１９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 参考例４ ２−（２−ジエチルアミノエチル）−６,７−ジメチル
−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキ ノリノン−３−
カルボン酸 融点 ２９１−２９３℃（クロロホルム−メタノールか
ら再結晶） 参考例５ ６,７−ジメチル−４−フェニル−１（２Ｈ）−イソキ
ノリノン−３−カルボン酸 融点 ３２５−３２７℃（クロロホルム−メタノールか
ら再結晶）

【００５３】参考例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２,６,７−トリメチル
−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 参考例１，工程１の２−ベンゾイル−４，５−ジメチル
安息香酸の代りに４，５−ジメチル−２−（４−フルオ
ロベンゾイル）安息香酸を用いて工程１と同様に反応、
処理すると４−（２−フルオロフェニル）−６,７−ジ
メチルイソクマリン−３−カルボン酸〔融点 ２１４−
２１７℃（酢酸エチルから再結晶）〕が得られた。本化
合物を用いて参考例１の工程２と同様に反応すると標題
化合物が無色結晶として得られた。 融点 ３０９−３１２℃（クロロホルム−メタノールか
ら再結晶） 参考例７ ５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−メ
チル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 ５−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）イソクマ
リン−３−カルボン酸とメチルアミンを用いて参考例１
の工程２と同様に反応すると標題化合物が無色結晶とし
て得られた。 融点 ２５６−２５７℃（アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶）

【００５４】参考例８ ６,７−ジクロロ−２−メチル−４−フェニル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 参考例１，工程１の２−ベンゾイル−４，５−ジメチル
安息香酸の代りに２−ベンゾイル−４，５−ジクロロ安
息香酸を用いて工程１と同様に反応、処理すると６,７
−ジクロロ−４−フェニルイソクマリン−３−カルボン
酸〔融点 ２４３−２４４℃（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶）〕が得られた。本化合物を用い
て参考例１の工程２と同様に反応、処理すると標題化合
物が無色結晶として得られた。 融点 ＞３００℃（クロロホルム−メタノールから再結
晶）

【００５５】参考例９ ２，６，７−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）
−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 工程１ ４，５−ジメチル−２−（２−メチルベンゾイル）安息
香酸−Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチルアミド ４，５−ジメチル−２−（２−メチルベンゾイル）安息
香酸（７．７ｇ）、ジクロロメタン（１００ml）、オキ
ザリルクロリド（２．７４ml）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアルデヒド（３滴）の混合物を室温で２時間かき
まぜた。溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン（５０
ml）を加え、Ｎ−メチルアミノアセトニトリル塩酸塩
（４．８６ｇ）、トリエチルアミン（１２．０ml）およ
びジクロロメタン（７０ml）の混合物に氷冷下かきまぜ
ながら滴加した。この混合物を室温で１２時間かきまぜ
た。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、希
塩酸、炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥
（ＭgＳＯ₄）後、溶媒を留去すると標題化合物が無色油
状物（９．２ｇ）として得られた。 ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.26(3H,s),2.35(3H,s),
2.37(3H,s),2.99(3H,s),4.47(2H,s),7.05-7.40(6H,m)

【００５６】工程２ ３−シアノ−２，６，７−トリメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−１（２Ｈ）−トリメチルイソキノリノン 工程１で得た化合物（９．１ｇ）、トルエン（２００m
l）および１，８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−
ウンデセン（８ml）の混合物を還流下７時間かきまぜ
た。反応液に酢酸エチルを加え、水、希塩酸、炭酸水素
ナトリウム水および水で順次洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）
後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（６．３
ｇ）として得られた。 融点 ２１７−２１８℃（酢酸エチルから再結晶） 工程３ ２，６，７−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）
−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸アミド 工程２で得られた化合物（５．８ｇ）、エタノール（２
０ml）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ml）を還流下
３時間かきまぜた。反応液を濃縮し、濃縮液に希塩酸を
加え、析出結晶を濾取した。水、アセトンおよびエチル
エーテルで洗浄すると標題化合物が無色結晶（６．１
ｇ）として得られた。 融点 ２９６−２９９℃（メタノールから再結晶）

【００５７】工程４ ２，６，７−トリメチル−４−（２−メチルフェニル）
−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 工程３で得られた化合物（１．０ｇ）、酢酸（１５ml）
および濃塩酸（３０ml）の混合物に、亜硝酸ナトリウム
（６．２ｇ）を室温で少量ずつ加えて５時間かきまぜ
た。反応液に水を加えて析出結晶を濾取した。それを
水、アセトンさらにエチルエーテルで洗浄すると標題化
合物が無色結晶（０．９７ｇ）として得られた。 融点 ２９１−２９２.５℃（酢酸エチルから再結晶） 参考例９，工程１の４，５−ジメチル−２−（２−メチ
ルベンゾイル）安息香酸の代わりに、対応する置換基を
有する２−ベンゾイル安息香酸を用いて、工程２から４
と同様に反応、処理すると参考例１０から１５の化合物
が無色結晶として得られた。 参考例１０ ４−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１
（２Ｈ）−イソキノリン−３−カルボン酸 融点 ２８４−２８５.５℃（メタノール−エタノール
から再結晶）

【００５８】参考例１１ ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチ
ル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ２５７.５−２６０℃（酢酸エチル−エタノール
から再結晶） 参考例１２ ２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１（２Ｈ）
−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ２２５−２２７℃（酢酸エチル−エタノールから
再結晶） 参考例１３ ４−（２−エチルフェニル）−２−メチル−１（２Ｈ）
−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 １００−１０２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 参考例１４ ４−（２−エチルフェニル）−２，６，７−トリメチル
−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ２１４−２１５℃（酢酸エチル−エタノールから
再結晶） 参考例１５ ４−（２，６−ジメチルフェニル）−２,６,７−トリメ
チル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸 融点 ＞３００℃（酢酸エチル−エタノールから再結
晶）

【００５９】実施例１ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２，６，７
−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン
−３−イル）−Ｎ−メチルウレア ４−フェニル−２,６,７−トリメチル−１（２Ｈ）−イ
ソキノリノン−３−カルボン酸（３０７mg），ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．２９０ml）およ
びベンゼン（２０ml）の混合物に室温でかきまぜながら
トリエチルアミン（０．１４２ml）を滴加した。この混
合物を室温で１時間，還流下に３０分間かきまぜた後、
Ｎ−メチルベンジルアミン（０．１５４ml）を加えて３
０分間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて、
水，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水，および水で順次洗
浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、溶媒を留去すると標題化
合物が無色結晶（２５０mg）として得られた。 融点 １７４−１７６℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
2.65(3H,s), 3.65(3H,s), 4.39(2H,b), 5.70(1H,s),
6.85(1H,s), 7.0-7.5(10H,m), 8.23(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，75.88； Ｈ，6.53； Ｎ，9.66

【００６０】実施例２−７５ 実施例１と同様の方法を用いて、各々対応する置換基を
有する１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸類
をベンゼン中でＤＰＰＡおよびトリエチルアミンと処理
後、対応する置換基を有するアミン類と反応させると実
施例２−７５の化合物が得られた。 実施例２ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
３−イル）−Ｎ'−ベンジルウレア 融点 ２３４−２３６℃（テトラヒドロフランから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.21(3H,s), 2.33(3H,s),
3.61(3H,s), 4.33(2H,bs), 5.1(1H,b), 5.89(1H,s),
6.86(1H,s), 7.1-7.4(10H,m), 8.14(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，75.89； Ｈ，6.12； Ｎ，10.21 実測値 Ｃ，75.76； Ｈ，6.12； Ｎ，10.13 実施例３ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−メトキシベンジル）−Ｎ'−メチルウレア 融点 ２７０−２７２℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
2.81(3H,s), 3.62(3H,s), 3.74(3H,s), 4.28(2H,s),
6.07(1H,s), 6.80-7.41(10H,m), 8.23(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として 計算値 Ｃ，73.82； Ｈ，6.42； Ｎ，9.22 実測値 Ｃ，73.57； Ｈ，6.43； Ｎ，9.13

【００６１】実施例４ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−メトキシベンジル）ウレア 融点 ２２５（一部分解）−２７０℃（テトラヒドロフ
ラン−メタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
3.54(3H,s), 3.68(3H,s), 4.30(2H,s), 5.27(1H,b),
5.95(1H,s), 6.8-7.4(10H,m), 8.21(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，72.85； Ｈ，6.21； Ｎ，9.48 実測値 Ｃ，72.75； Ｈ，6.14； Ｎ，9.38 実施例５ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−メチル−Ｎ'−フェネチルウレア 融点 １８４−１８８℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
2.59(3H,s), 2.6(2H,m), 3.56(2H,m), 3.54(3H,s), 5.
58(1H,s), 6.85(1H,s), 7.1-7.5(10H,m), 8.23(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.51； Ｈ，6.65； Ｎ，9.56 実測値 Ｃ，76.67； Ｈ，6.69； Ｎ，9.42

【００６２】実施例６ ２,６,７−トリメチル−４−フェニル−３−（４−フェ
ニルピペリジノカルボニル）アミノ−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン 融点 ２４０−２４２℃（アセトンから再結晶） 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，77.39； Ｈ，6.71； Ｎ，9.03 実測値 Ｃ，77.10； Ｈ，6.70； Ｎ，9.00 実施例７ ２,６,７−トリメチル−４−フェニル−３−（４−フェ
ニルピペラジノカルボニル）アミノ−１（２Ｈ）−イソ
キノリノン 融点 ２３８−２４１℃（アセトン−酢酸エチルから再
結晶） 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，74.08； Ｈ，6.52； Ｎ，11.92 実測値 Ｃ，74.05； Ｈ，6.44； Ｎ，11.92

【００６３】実施例８ ３−（４−ベンジルピペラジノカルボニル）アミノ−
２,６,７−トリメチル−−４−フェニル−１（２Ｈ）−
イソキノリノン 融点 ２３３−２３６℃（メタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.26(4H,b),
2.37(3H,s), 3.22(4H,b), 3.46(2H,s), 3.60(3H,s),
5.72(1H,s), 6.86(1H,s), 7.30-7.48(10H,m), 8.22(1H,
s) 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂として 計算値 Ｃ，74.97； Ｈ，6.71； Ｎ，11.66 実測値 Ｃ，75.18； Ｈ，6.69； Ｎ，11.66 実施例９ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−メチル−Ｎ'−フェニルウレア 融点 １６８−１７０℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，75.89； Ｈ，6.12； Ｎ，10.21 実測値 Ｃ，75.54； Ｈ，6.21； Ｎ，１０．００

【００６４】実施例１０ Ｎ−ベンジル−Ｎ’−〔４−（４−フルオロフェニル）
−１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキ
ソ−イソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２５０−２５３℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：2.25(3H,s), 2.
37(3H,s), 3.64(3H,s),4.33(2H,bs), 6.86(1H,s), 7.03
-7.35(9H,m), 8.20(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ・０.２５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，71.96； Ｈ，5.69； Ｎ，9.68 実測値 Ｃ，71.90； Ｈ，5.64； Ｎ，9.66 実施例１１ Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−イソキノリン
−３−イル〕−Ｎ′−（２−メトキシベンジル）ウレア 融点 １９０−１９１℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
2.90(3H,s), 3.60(3H,s), 3.76(3H,s), 4.31(2H,s),
6.06(1H,s), 6.81(1H,s), 6.85-7.30(9H,m), 8.22(1H,
s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆとして 計算値 Ｃ，71.02； Ｈ，5.96； Ｎ，8.87 実測値 Ｃ，70.90； Ｈ，6.01； Ｎ，8.67

【００６５】実施例１２ Ｎ−（２−フルフリル）−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−
２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソ
キノリン−３−イル）ウレア 融点 ２４０°（着色），２５７−２５８℃（テトラヒ
ドロフラン−メタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.24(3H,s), 2.37(3H,s),
3.61(3H,s), 4.31(2H,s), 6.14(1H,d,J=2.4Hz), 6.3(1
H,b), 6.33(1H,m), 6.91(1H,s), 7.24-7.42(6H,m), 8.1
9(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として 計算値 Ｃ，71.80； Ｈ，5.77； Ｎ，10.47 実測値 Ｃ，71.61； Ｈ，5.78； Ｎ，10.29 実施例１３ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−ピリジンメチル）ウレア 融点 ２２１−２２２℃（テトラヒドロフランから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.37(3H,s),
3.60(3H,s), 4.50(2H,d,J=5.8Hz), 6.35(1H,b), 6.88
(1H,s), 7.2-7.4(7H,m), 7.90(1H,m), 8.23(1H,s), 8.4
6(1H,m) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，71.85； Ｈ，5.93； Ｎ，13.41 実測値 Ｃ，71.89； Ｈ，5.80； Ｎ，13.13

【００６６】実施例１４ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−チオフェンメチル）ウレア 融点 ２３６−２３９℃（テトラヒドロフランから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.24(3H,s), 2.37(3H,s),
3.63(3H,s), 4.49(2H,bs), 6.35(1H,b), 6.89-7.42(9
H,m), 8.19(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ，69.04； Ｈ，5.55； Ｎ，10.06 実測値 Ｃ，68.83； Ｈ，5.49； Ｎ，10.04 実施例１５ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ
−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２２４−２２７℃（テトラヒドロフラン−酢酸エ
チルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：0.70-0.95(2H,m), 1.05-
1.40(4H,m), 1.50-1.80(5H,m), 2.23(3H,s), 2.34(3H,
s), 2.94(2H,t,J=6Hz), 3.58(3H,s), 4.96(1H,t,J=6H
z), 6.17(1H,s), 6.89(1H,s), 7.20-7.35(2H,m), 7.35-
7.55(3H,m), 8.14(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，74.79； Ｈ，7.48； Ｎ，10.06 実測値 Ｃ，74.61； Ｈ，7.44； Ｎ， 9.99

【００６７】実施例１６ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（４−メチルベンジル）ウレア 融点 ２１４−２１６℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d₆）ppm：2.21(3H,s), 2.29(3H,
s), 2.35(3H,s), 3.45(3H,s), 4.14(2H,bs), 6.73(1H,
m), 6.85(1H,s), 6.99(2H,d,J=8Hz), 7.11(2H,d,J=8H
z), 7.25(2H,m), 7.45(3H,m), 7.84(1H,s), 8.07(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，76.40； Ｈ，6.52； Ｎ，9.75 実施例１７ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（３−メチルベンジル）ウレア 融点 ２３０−２３３℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d₆）ppm：2.21(3H,s), 2.29(3H,
s), 2.35(3H,s), 3.46(3H,s), 4.15(2H,bs), 6.76(1H,
m), 6.85(1H,s), 6.80-7.55(9H,m), 7.85(1H,s), 8.07
(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，76.00； Ｈ，6.50； Ｎ，９．６１

【００６８】実施例１８ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６,７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−
Ｎ'−（２−メチルベンジル）ウレア 融点 ２３８−２４１℃（クロロホルム−メタノールか
ら再結晶） ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d₆）ppm：2.14(6H,s), 2.35(3H,
s), 3.46(3H,s), 4.15(2H,bs), 6.64(1H,m), 6.85(1H,
s), 6.99(1H,m), 7.12(3H,m), 7.25(2H,m), 7.45(3H,
m), 7.82(1H,s), 8.07(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，76.01； Ｈ，6.65； Ｎ，9.65 実施例１９ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（２−エチル−１，２−ジヒドロ
−６，７−ジメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキ
ノリン−３−イル）ウレア 融点 １６２．５−１６４．５℃（酢酸エチル−メタノ
ールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：1.33(3H,t,J=7H
z), 2.23(3H,s), 2.37(3H,s), 4.03-4.40(2H,m), 4.30
(2H,bs), 6.89(1H,s), 7.03-7.46(10H,m), 8.22(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，75.93； Ｈ，6.41； Ｎ，9.75

【００６９】実施例２０ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−６，７−ジ
メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
イル）ウレア 融点 ２３５−２３７℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.21(3H,s), 2.33(3H,s),
4.28(2H,s), 5.50(1H,b), 6.65(1H,b), 6.74(1H,s),
7.20-7.55(10H,m), 8.10(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，75.55； Ｈ，5.83； Ｎ，10.57 実測値 Ｃ，75.23； Ｈ，5.81； Ｎ，10.47 実施例２１ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−６，７−ジ
メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
イル）−Ｎ−メチルウレア 融点 １７６−１７７℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.22(3H,s), 2.34(3H,s),
2.75(3H,s), 4.33(2H,s), 6.52(1H,s), 6.76(1H,s),
7.01-7.47(10H,m), 8.15(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，75.89； Ｈ，6.12； Ｎ，10.21 実測値 Ｃ，75.71； Ｈ，6.12； Ｎ，10.19

【００７０】実施例２２ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔４−（４−フルオロフェニル）
−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソイソキノ
リン−３−イル〕ウレア 融点 ２１９−２２０℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：3.66(3H,s), 4.
33(2H,bs), 7.03-7.39(9H,m), 7.39-7.57(3H,m), 8.45
(1H,d,J=7.8Hz) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂Ｆとして 計算値 Ｃ，71.81； Ｈ，5.02； Ｎ，10.47 実測値 Ｃ，71.57； Ｈ，5.04； Ｎ，10.48 実施例２３ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ
−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン
−３−イル）ウレア 融点 ２１９−２２０℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：3.65(3H,s), 4.
33(2H,bs), 7.08-7.48(12H,m), 8.38(1H,d,J=8.6Hz) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂Ｃlとして 計算値 Ｃ，68.98； Ｈ，4.82； Ｎ，１０．０６ 実測値 Ｃ，６８．６４； Ｈ，4.86； Ｎ， 9.98

【００７１】実施例２４ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−４−（２−
メトキシフェニル）−２−メチル−１−オキソイソキノ
リン−３−イル〕ウレア 融点 ２１９−２２１℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：3.60(3H,s), 3.
67(3H,s), 4.30(2H,dd,J=15.4,31.6Hz), 6.82-7.55(12
H,m), 8.45(1H,d,J=7.2Hz) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃として 計算値 Ｃ，72.62； Ｈ，5.61； Ｎ，10.16 実測値 Ｃ，72.39； Ｈ，5.66； Ｎ，10.16 実施例２５ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔５−フルオロ−４−（４−フル
オロフェニル）−１，２−ジヒドロ−−２−メチル−１
−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２１４−２１６℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：3.64(3H,s), 4.
32(2H,bs), 6.97-7.44(1H,m), 8.29(1H,d,J=8.0Hz) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂として 計算値 Ｃ，68.73； Ｈ，4.57； Ｎ，10.02 実測値 Ｃ，68.60； Ｈ，4.56； Ｎ， 9.99

【００７２】実施例２６ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：2.24(3H,s), 2.
30(3H,s), 2.37(3H,s),3.65(3H,s), 6.82(1H,d,J=6.8H
z), 6.91(1H,s), 7.00-7.17(2H,m),7.21(1H,bs),7.26-
7.53(6H,m), 8.07(1H,bs), 8.20(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，75.89； Ｈ，6.12； Ｎ，10.21 実測値 Ｃ，75.65； Ｈ，6.28； Ｎ，10.13 実施例２７ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−（１，２
−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−
フェニルイソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃＋DMSO-d₆）ppm：2.24(3H,s), 2.
38(3H,s), 3.66(3H,s),6.72-6.89(2H,m), 6.91(1H,s),
7.27-7.55(5H,m), 7.89(1H,bs), 8.05-8.30(2H,m), 8.2
2(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂として 計算値 Ｃ，69.27； Ｈ，4.88； Ｎ，9.69 実測値 Ｃ，69.36； Ｈ，4.92； Ｎ，9.34

【００７３】実施例２８ Ｎ−（２−エチル−１，２−ジヒドロ−６，７−ジメチ
ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ２３７−２４０℃（アセトン−テトラヒドロフラ
ンから再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂として 計算値 Ｃ，76.21； Ｈ，6.40； Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，75.95； Ｈ，6.47； Ｎ，9.57 実施例２９ Ｎ−（２−ｎ−ブチル−１，２−ジヒドロ−６，７−ジ
メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
イル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ２２２−２２３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：0.85(3H,t,J=7.2Hz), 1.2
2-1.45(2H,m), 1.53-1.80(2H,m), 2.22(3H,s), 2.25(3
H,s), 2.30(3H,s), 3.95-4.40(2H,m), 6.67(1H,bs), 6.
77-6.97(4H,m), 7.02-7.18(2H,m), 7.20-7.55(5H,m),
8.11(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，75.89； Ｈ，6.94； Ｎ，９．１５ 実測値 Ｃ，７５．８７； Ｈ，6.92； Ｎ，8.86

【００７４】実施例３０ Ｎ−〔２−（２−ジエチルアミノエチル）−１，２−ジ
ヒドロ−６，７−ジメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル〕−Ｎ'−（３−メチルフェニ
ル）ウレア 融点 ２２０−２２２℃（クロロホルム−メタノールか
ら再結晶） 実施例３１ Ｎ−〔４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソイソキノリン−
３−イル〕−Ｎ'−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ３２０−３２５℃（分解）（アセトンから再結
晶） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆとして 計算値 Ｃ，72.71； Ｈ，5.63； Ｎ，9.78 実測値 Ｃ，72.34； Ｈ，5.62； Ｎ，9.58

【００７５】実施例３２ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（３−イソプロポキシフェニル）ウレア 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：1.31(6H,d,J=6Hz), 2.24
(3H,s), 2.37(3H,s), 3.65(3H,s), 4.56(1H,q,J=6Hz),
6.53(1H,dd,J=8.0,1.8Hz), 6.73(1H,dd,J=8.0,1.4Hz),
6.91(1H,s), 7.02-7.65(8H,m), 8.20(2H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₃として 計算値 Ｃ，73.82； Ｈ，6.42； Ｎ，9.22 実測値 Ｃ，73.77； Ｈ，6.47； Ｎ，9.47 実施例３３ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−チアゾリル）ウレア 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.25(3H,s), 2.38(3H,s),
3.65(3H,s), 6.75-6.93(1H,m), 6.90(1H,s), 7.13-7.6
0(6H,m), 8.22(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０.５ＥtＯＨとして 計算値 Ｃ，64.62； Ｈ，5.42； Ｎ，13.10 実測値 Ｃ，64.94； Ｈ，5.29； Ｎ，12.92

【００７６】実施例３４ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−〔２−（４−メチルチ）アゾリル〕ウレア 融点 ２６８−２７１℃（テトラヒドロフランから再結
晶） 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓとして 計算値 Ｃ，66.01； Ｈ，5.30； Ｎ，13.39 実測値 Ｃ，65.82； Ｈ，5.29； Ｎ，13.34 実施例３５ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−〔２−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾリル）〕
ウレア 融点 ３１０−３１５℃（メタノール−クロロホルムか
ら再結晶） 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０.２５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，62.32； Ｈ，5.11； Ｎ，16.52 実測値 Ｃ，62.27； Ｈ，4.96； Ｎ，16.52

【００７７】実施例３６ Ｎ−〔２−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジ
アゾリル）〕−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
３−イル）ウレア 融点 １８３−１８８℃（テトラヒドロフランから再結
晶） 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₂Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，63.41； Ｈ，5.32； Ｎ，15.40 実測値 Ｃ，63.52； Ｈ，5.09； Ｎ，15.40 実施例３７ Ｎ−（６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ＞３００℃（クロロホルム−メタノールから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl₃）ppm：2.31(3H,s), 3.67(3H,s),
6.84(1H,d,J=7.6Hz), 7.00-7.64(10H,m), 8.19(1H,b
s), 8.53(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｃl₂・Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，61.29； Ｈ，4.50； Ｎ，8.93 実測値 Ｃ，61.46； Ｈ，4.29； Ｎ，8.77

【００７８】実施例３８ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（４−メトキシベンジル）ウレア 融点 ２１０〜２１１℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.17(3H,s),2.24(3H,s),
3.50(3H,s),3.77(3H,s),4.17(2H,bs),5.57(1H,bs),6.37
(1H,s),6.78(2H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,s),7.04(2H,d,J=
8.8Hz),7.05-7.20(2H,m),7.30-7.40(2H,m),7.96(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ として 計算値 Ｃ，73.45; Ｈ，6.16; Ｎ，9.52 実測値 Ｃ，73.11; Ｈ，6.09; Ｎ，9.45 実施例３９ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（３−メトキシベンジル）ウレア 融点 ２２１.５〜２２２.５℃（テトラヒドロフラン−
イソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.35(3H,s),
3.62(3H,s),3.79(3H,s),4.29(2H,bs),6.10(1H,bm),6.70
-6.85(3H,m),6.89(1H,s),7.05(1H,s),7.15-7.45(6H,m),
8.17(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃ として 計算値 Ｃ，73.45; Ｈ，6.16; Ｎ，9.52 実測値 Ｃ，73.32; Ｈ，6.12; Ｎ，9.35

【００７９】実施例４０ Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２４５℃付近（分解）（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.34(3H,s),
3.60(3H,s),4.26(2H,bs),6.18(1H,bm),6.87(1H,s),7.00
-7.45(10H,m),8.14(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.03; Ｈ，5.42; Ｎ，9.42 実測値 Ｃ，69.77; Ｈ，5.39; Ｎ，9.25 実施例４１ Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２０８〜２１０.５℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz，CDCl₃）ppm: 2.13(3H,s),2.16(3H,s),
3.47(3H,s),4.19(2H,d,J=5.0Hz),6.15(1H,m),6.69(1H,
s),6.77(1H,s),6.85-7.00(1H,m),7.05-7.20(5H,m),7.25
-7.40(3H,m),7.81(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.03; Ｈ，5.42; Ｎ，9.42 実測値 Ｃ，69.91; Ｈ，5.38; Ｎ，9.32

【００８０】実施例４２ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２３０℃付近(分解)（テトラヒドロフラン−イソ
プロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.34(3H,s),
3.59(3H,s),4.38(2H,bs),6.20(1H,bm),6.88(1H,s),7.10
-7.45(10H,m),8.15(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.03; Ｈ，5.42; Ｎ，9.42 実測値 Ｃ，69.73; Ｈ，5.34; Ｎ，9.13 実施例４３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｎ'−（１，２
−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−
フェニルイソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２００.５〜２０１℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.17(3H,s),2.26(3H,s),
3.57(3H,s),4.00(2H,d,J=5.6Hz),5.14(2H,s),5.96(1H,
m),6.48(1H,s),6.84(1H,s),7.20-7.50(10H,m),8.01(1H,
s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・０.１Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，71.35; Ｈ，5.82; Ｎ，8.92 実測値 Ｃ，71.13; Ｈ，5.85; Ｎ，9.03

【００８１】実施例４４ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔４−（２−エチ
ルフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソイソキノリン−３−〕−Ｎ−メチルウレア融点 １
５８−１６１℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.94(3H,t,J=7.6Hz),2.3
4(2H,m),2.70(3H,s),3.67(3H,s),4.58(2H,s),5.17(1H,b
s,NH),6.83(1H,dd,J=7.2,2.0Hz),6.93(1H,dd,J=7.0,2.2
Hz),7.17-7.52(9H,m),8.48(1H,dd,J=7.0,2.6Hz) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.50; Ｈ，5.70; Ｎ，9.14 実測値 Ｃ，70.11; Ｈ，5.78; Ｎ，8.83 実施例４５ Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニ
ルエチル〕−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−ト
リメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３
−イル）ウレア 融点 １７５〜１７６℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.40(9H,s),2.22(3H,s),
2.35(3H,s),2.35(2H,t?),3.30-3.40(2H,m),3.58(3H,s),
5.39(1H,m),6.24(1H,s),6.88(1H,s),7.20-7.30(2H,m),
7.35-7.50(3H,m),8.17(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄ として 計算値 Ｃ，69.47; Ｈ，6.95; Ｎ，9.35 実測値 Ｃ，69.44; Ｈ，6.96; Ｎ，9.47

【００８２】実施例４６ Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ'−（１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２３９〜２４１℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.23(3H,s),2.36(3H,s),
3.62(3H,s),4.39(2H,bs),6.34(1H,m),6.90(1H,s),7.10-
7.60(10H,m),8.18(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｂr・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，63.22; Ｈ，4.98; Ｎ，8.51 実測値 Ｃ，63.11; Ｈ，4.95; Ｎ，8.53 実施例４７ Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−
ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フ
ェニルイソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２３７℃付近（分解）（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.23(3H,s),2.36(3H,s),
3.61(3H,s),4.65(2H,bs),6.18(1H,m),6.91(1H,s),7.15-
7.45(9H,m),8.17(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃl₂ として 計算値 Ｃ，65.01; Ｈ，4.83; Ｎ，8.75 実測値 Ｃ，64.68; Ｈ，4.91; Ｎ，8.43

【００８３】実施例４８ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−（２−ニトロベンジル）ウレア 融点 ２１６〜２１６.５℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.35(3H,s),
3.58(3H,s),4.58(2H,d,J=6.6Hz),6.57(1H,m),6.88(1H,
s),7.10-7.70(9H,m),8.06(1H,dd,J=8.2,1.2Hz),8.17(1
H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₄ として 計算値 Ｃ，68.41; Ｈ，5.30; Ｎ，12.27 実測値 Ｃ，68.34; Ｈ，5.45; Ｎ，12.18 実施例４９ Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ'−〔４−（２−エチル
フェニル）−１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル
−１−オキソイソキノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウ
レア 無色油状物 ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.13(3H,t,J=7.6Hz),1.4
0-1.80(9H,m),2.23(3H,s),2.32(2H,m),2.39(3H,s),2.89
(3H,s),3.45(3H,s),3.86(2H,bs),6.70(1H,s),7.10-7.34
(4H,m),8.26(1H,s)

【００８４】実施例５０ Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−
ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フ
ェニルイソキノリン−３−イル）ウレア 融点 ２１２.５〜２１４℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.34(3H,s),
3.58(3H,s),4.32(2H,ds),6.31(1H,m),6.88(1H,s),7.05-
7.45(9H,m),8.14(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃl₂ として 計算値 Ｃ，65.01; Ｈ，4.83; Ｎ，8.75 実測値 Ｃ，65.01; Ｈ，4.96; Ｎ，8.72 実施例５１ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ'
−[（４−ジメチルアミノ)ベンジル]ウレア 融点 ２１５〜２１５.５℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.20(3H,s),2.30(3H,s),
2.92(6H,s),3.54(3H,s),4.16(2H,d,J=5.4Hz),5.17(1H,
t,J=5.4Hz),6.12(1H,s),6.64(1H,d,J=8.8Hz),6.85(1H,
s),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.18(2H,m),7.37(3H,m),8.09(1
H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₂ として 計算値 Ｃ，73.98; Ｈ，6.65; Ｎ，12.33 実測値 Ｃ，73.80; Ｈ，6.54; Ｎ，12.49

【００８５】実施例５２ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−（１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルウレア融点 ２
０７℃付近（分解）（テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.23(3H,s),2.36(3H,s),
2.72(3H,s),3.62(3H,s),4.49(2H,s),5.81(1H,s),6.84(1
H,s),6.94(1H,m),7.15-7.50(8H,m),8.21(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.50; Ｈ，5.70; Ｎ，９．１４ 実測値 Ｃ，70.69; Ｈ，5.80; Ｎ，8.98 実施例５３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ
−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル）ウレア 融点 １５３〜１５５℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.88(3H,t,J=7.1Hz),2.2
3(3H,s),2.36(3H,s),3.14(2H,m),3.61(3H,s),4.32(2H,
s),5.69(1H,s),6.84(1H,s),7.00-7.10(2H,m),7.26(5H,
m),7.42(3H,m,),8.22(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂・０.４Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，75.28; Ｈ，6.72; Ｎ，9.41 実測値 Ｃ，75.18; Ｈ，6.79; Ｎ，9.15

【００８６】実施例５４ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
３−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）ウレア 融点 １６１〜１６４℃（テトラヒドロフラン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.06(6H,d,J=6.6Hz),2.2
1(3H,s),2.35(3H,s),3.53(3H,s),3.89(1H,m),4.18(1H,
m),4.47(1H,m),5.53(1H,s),6.80(1H,s),6.98(2H,m),7.1
5-7.35(5H,m),7.46(3H,m),8.19(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂ として 計算値 Ｃ，76.79; Ｈ，6.89; Ｎ，9.26 実測値 Ｃ，76.39; Ｈ，6.88; Ｎ，9.40 実施例５５ Ｎ,Ｎ−ジベンジル−Ｎ'−（１，２−ジヒドロ−２,６,
７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリ
ン−３−イル）ウレア 融点 １９２〜１９３.５℃（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.22(3H,s),2.35(3H,s),
3.56(3H,s),4.31(4H,bs),5.76(1H,s),6.81(1H,s),7.04
(4H,m),7.20-7.55(11H,m),8.20(1H,s) 元素分析値 Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，78.45; Ｈ，6.26; Ｎ，8.32 実測値 Ｃ，78.49; Ｈ，6.46; Ｎ，8.60

【００８７】実施例５６ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ
イソキノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 １７０〜１７４℃（分解）（酢酸エチルから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.02(3H,s),2.22(3H,s),
2.37(3H,s),2.61(3H,s),3.66(3H,s),4.34(2H,bs),5.66
(1H,bs,NH),6.66(1H,s),6.98(2H,m),7.12-7.39(7H,m),
8.24(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，75.89; Ｈ，6.69; Ｎ，9.48 実測値 Ｃ，75.89; Ｈ，6.57; Ｎ，9.32 実施例５７ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソ
イソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 １９８〜２００.５℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.97(3H,s),2.21(3H,s),
2.35(3H,s),3.62(3H,s),4.30(2H,bt,J=5.8Hz),4.49(1H,
bt,J=4.4Hz,NH),5.79(1H,s,NH),6.65(1H,s),7.03-7.36
(9H,m),8.18(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂ として 計算値 Ｃ，76.21; Ｈ，6.40; Ｎ，9.87 実測値 Ｃ，75.87; Ｈ，6.62; Ｎ，9.73

【００８８】実施例５８ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−４−（２−メチルフェニ
ル）−１−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２１９〜２２１℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.92(3H,s),2.20(3H,s),
2.32(3H,s),3.56(3H,s),4.36(2H,d,J=5.6Hz),5.50(1H,b
t,NH),6.39(1H,s,NH),6.65(1H,s),7.02-7.32(8H,m),8.1
0(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₂Ｃl・０.１Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，70.22; Ｈ，5.72; Ｎ，9.10 実測値 Ｃ，70.08; Ｈ，5.80; Ｎ，8.80 実施例５９ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔４−（２−エチルフェニル）−
１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチル−１−オキソ
イソキノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 １８０〜１８２℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.96(3H,t,J=7.6Hz),2.2
1(3H,s),2.32(2H,m),2.36(3H,s),2.61(3H,s),3.65(3H,
s),4.33(2H,bs),5.67(1H,bs,NH),6.66(1H,s),6.96(2H,b
t,J=3.6Hz),7.12-7.41(7H,m),8.22(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂ として 計算値 Ｃ，76.79; Ｈ，6.89; Ｎ，9.26 実測値 Ｃ，76.43; Ｈ，6.92; Ｎ，9.39

【００８９】実施例６０ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔４−（２−エチ
ルフェニル）−１，２−ジヒドロ−２,６,７−トリメチ
ル−１−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２０４〜２０７℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.95(3H,t,J=7.4Hz),2.2
1(3H,s),2.28(2H,m),2.36(3H,s),3.61(3H,s),4.39(1H,b
d,J=4.0Hz),5.07(1H,bt,NH),5.75(1H,s,NH),6.6(1H,s),
7.01(1H,d,J=7.0Hz),7.12-7.38(7H,m),8.20(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₂Ｃl・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，70.42; Ｈ，5.99; Ｎ，8.80 実測値 Ｃ，70.15; Ｈ，5.77; Ｎ，8.72 実施例６１ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−２,６,７−
トリメチル−４−（２,６−ジメチルフェニル）−１−
オキソイソキノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 ２１２〜２１４℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.97(6H,s),2.22(3H,s),
2.38(3H,s),2.60(3H,s),3.67(3H,s),4.32(2H,bs),5.53
(1H,s,NH),6.61(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.12-7.31(6H,
m),8.26(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・０.３Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，75.89; Ｈ，6.93; Ｎ，9.15 実測値 Ｃ，75.75; Ｈ，6.85; Ｎ，9.22

【００９０】実施例６２ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔１，２−ジヒド
ロ−２,６,７−トリメチル−４−（２,６−ジメチルフ
ェニル）−１−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２５８〜２６１.５℃（酢酸エチル−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.89(6H,s),2.21(3H,s),
2.37(3H,s),3.63(3H,s),4.38(2H,d,J=5.8Hz),5.11(1H,b
s,NH),5.61(1H,s,NH),6.59(1H,s),7.08-7.36(7H,m),8.2
2(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₂Ｃl・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，70.42; Ｈ，5.99; Ｎ，8.80 実測値 Ｃ，70.29; Ｈ，6.05; Ｎ，8.48 実施例６３ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−２−メチル
−４−（２−メチルフェニル）−１−オキソイソキノリ
ン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 １６６〜１６８℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.02(3H,s),2.63(3H,s),
3.68(3H,s),4.35(2H,bs),5.71(1H,bs,NH),6.89-7.00(3
H,m),7.17-7.50(9H,m),8.49(1H,dd,J=7.0,2.4Hz) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，75.23; Ｈ，6.17; Ｎ，10.12 実測値 Ｃ，75.33; Ｈ，6.04; Ｎ，10.18

【００９１】実施例６４ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔１，２−ジヒド
ロ−２−メチル−４−（２−メチルフェニル）−１−オ
キソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２０８.５〜２１０.５℃（酢酸エチルから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.93(3H,s),3.60(3H,s),
4.38(2H,d,J=5.8Hz),5.28(1H,bt,J=5.8Hz,NH),6.12(1H,
s,NH),6.91(1H,dd,J=7.2,1.6Hz),7.03-7.49(10H,m),8.3
9(1H,dd,J=7.4,1.6Hz) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，69.52; Ｈ，5.13; Ｎ，9.73 実測値 Ｃ，69.71; Ｈ，5.06; Ｎ，9.98 実施例６５ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔４−（２−エチルフェニル）−
１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソイソキノリ
ン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 １７９〜１８０℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.95(3H,t,J=7.4Hz),2.3
4(2H,m),2.63(3H,s),3.68(3H,s),5.68(1H,bs,NH),6.90-
7.48(12H,m),8.48(1H,dd,J=7.2,2.2Hz) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，75.57; Ｈ，6.44; Ｎ， 9.79 実測値 Ｃ，75.63; Ｈ，6.44; Ｎ，10.03

【００９２】実施例６６ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔４−（２−エチ
ルフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 １８９.５〜１９１.５℃（酢酸エチルから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 0.93(3H,t,J=7.6Hz),2.2
7(2H,m),3.61(3H,s),4.39(2H,d,J=6.2Hz),5.21(1H,bt,J
=6.2Hz,NH),5.93(1H,s,NH),6.93(1H,dd,J=7.2,2.4Hz),
7.03(1H,d,J=7.2Hz),7.11-7.45(9H,m),8.39(1H,dd,J=7.
2,2.2Hz) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃl として 計算値 Ｃ，70.03; Ｈ，5.42; Ｎ，9.42 実測値 Ｃ，75.00; Ｈ，5.58; Ｎ，9.53 実施例６７ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔１，２−ジヒドロ−２−メチル
−４−（２,６−ジメチルフェニル）−１−オキソイソ
キノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 ２００〜２０２.５℃（酢酸エチル−メタノール
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.97(6H,s),2.62(3H,s),
3.69(3H,s),4.34(2H,bs),5.58(1H,s,NH),6.88(1H,dd,J=
6.6,2.4Hz),6.94-7.49(10H,m),8.51(1H,dd,J=6.4,2.4H
z) 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂ として 計算値 Ｃ，76.21; Ｈ，6.40; Ｎ， 9.87 実測値 Ｃ，75.13; Ｈ，6.54; Ｎ，10.07

【００９３】実施例６８ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔１，２−ジヒド
ロ−２−メチル−４−（２,６−ジメチルフェニル）−
１−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 １８５〜１８７.５℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.88(6H,s),3.61(3H,s),
4.38(2H,d,J=6.0Hz),5.55(1H,bt,J=7.6Hz,NH),6.20(1H,
s,NH),6.84(1H,d,J=7.6Hz),7.04-7.49(9H,m),8.36(1H,d
d,J=7.2,1.8Hz) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃl・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，69.46; Ｈ，5.86; Ｎ，9.34 実測値 Ｃ，69.17; Ｈ，5.60; Ｎ，9.24 実施例６９ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−〔４−（４−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）−１,２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソイソキノリン−３−イル〕−Ｎ−メチルウレア 融点 １００〜１０２℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.96(3H,s),2.76(3H,s),
3.65(3H,s),4.39(2H,bs),5.68(1H,bs,NH),6.87(1H,dd,J
=7.0,2.4Hz),6.92-7.52(10H,m),8.47(1H,dd,J=7.2,2.4H
z) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ・０.３Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，71.81; Ｈ，5.70; Ｎ，9.66 実測値 Ｃ，71.76; Ｈ，5.70; Ｎ，9.60

【００９４】実施例７０ Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−〔４−（４−フル
オロ−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソイソキノリン−３−イル〕ウレア 融点 ２２０.５〜２２２℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 1.91(3H,s),3.61(3H,s),
4.40(2H,d,J=6.6Hz),5.32(1H,bt,J=6.6Hz,NH),6.11(1H,
s,NH),6.75-7.55(10Hm),8.40(1H,dd,J=7.9,0.9Hz) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂ＣlＦ として 計算値 Ｃ，66.74; Ｈ，4.70; Ｎ，9.34 実測値 Ｃ，66.44; Ｈ，4.81; Ｎ，9.16 実施例７１ Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（６−クロロ−１,２−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
３−イル）−Ｎ−メチルウレア 融点 １２３〜１２５℃（分解）（酢酸エチル−メタノ
ールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.67(3H,s),3.64(3H,s),
4.39(2H,brs),5.73(1H,s,NH),7.04(2H,m),7.22-7.44(10
H,m),8.40(1H,d,J=8.6Hz) 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｃl・０.５Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，68.10; Ｈ，5.26; Ｎ，9.53 実測値 Ｃ，68.25; Ｈ，4.97; Ｎ，9.83

【００９５】実施例７２ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−
Ｎ′−（３，５−ジメチルベンジル）ウレア 融点 ２３０℃付近（分解）（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm：2.22(3H,s), 2.29(6H,
s), 2.33(3H,s), 3.60(3H,s), 4.24(2H,bd,J=4.8Hz),
5.96(1H,m), 6.81(2H,s), 6.88(2H,s), 6.95(1H,s),7.2
0-7.45(5H,s), 8.14(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，75.89; Ｈ，6.69; Ｎ，9.48 実測値 Ｃ，76.01; Ｈ，6.79; Ｎ，9.31

【００９６】実施例７３ Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−
Ｎ′−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ′−メチルウ
レア 融点 １８４〜１８５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.30(6H,
s), 2.37(3H,s), 2.65(3H,s), 3.64(3H,s), 4.29(2H,b
s), 5.71(1H,s), 6.74(2H,s), 6.86(1H,s), 6.92(1H,
s), 7.20-7.45(5H,m), 8.23(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏとして 計算値 Ｃ，76.49; Ｈ，6.91; Ｎ，9.23 実測値 Ｃ，76.30; Ｈ，6.93; Ｎ，9.30

【００９７】実施例７４ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−Ｎ′−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル
−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）
ウレア 融点 ２３０℃付近（分解）（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm：2.23(3H,s), 2.35(3H,
s), 3.63(3H,s), 4.45(2H,bs), 6.58(1H,m), 6.89(1H,
s), 7.15-7.50(6H,m), 7.71(2H,s), 7.78(1H,s), 8.17
(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆として 計算値 Ｃ，64.43; Ｈ，4.23; Ｎ，7.67 実測値 Ｃ，64.47; Ｈ，4.54; Ｎ，7.84 実施例７５ Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル〕
−Ｎ′−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル
−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）
−メチルウレア 融点 ２３０℃付近（分解）（酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm：2.24(3H,s), 2.37(3H,
s), 2.57(3H,s), 3.65(3H,s), 4.55(2H,bs), 5.91(1H,
s), 6.87(1H,s), 7.20-7.45(5H,m), 7.66(2H,s), 7.83
(1H,s), 8.22(1H,s) 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆として 計算値 Ｃ，62.03; Ｈ，4.49; Ｎ，7.48 実測値 Ｃ，61.81; Ｈ，4.60; Ｎ，7.20

【００９８】実施例７６ Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ'−（１,２−ジヒドロ
−２,６,７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル〕ウレア 実施例４８で得た化合物を用いてテトラヒドロフランと
エタノールの混合溶媒中でパラジウム−炭素を触媒とす
る接触還元反応に付すと標題化合物が無色結晶として得
られた。 融点 ２１７.５〜２１８.３（テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz, CDCl₃）ppm: 2.23(3H,s),2.37(3H,s),
3.61(3H,s),4.24(2H,m),4.42(2H,bs),6.34(1H,m),6.55-
6.75(2H,m),6.85-7.15(3H,m),7.20-7.45(6H,m),8.17(1
H,s) 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂・０.２Ｈ₂Ｏ として 計算値 Ｃ，72.60; Ｈ，6.19; Ｎ，13.03 実測値 Ｃ，72.71; Ｈ，6.22; Ｎ，12.85

【００９９】製剤例 錠剤 実施例１の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４３．４ｍｇ ハイドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ ２００ｍｇ／錠 上記組成に従い、実施例１の化合物、コーンスターチお
よび乳糖をあらかじめ混合したものに、ハイドロキシプ
ロピルセルロース水溶液を加え、練合後、乾燥および粉
砕することにより整粒した。この整粒末に、あらかじめ
コーンスターチで倍散したステアリン酸マグネシウムを
添加、混合し、打錠機で打錠して、錠剤を得た。

【０１００】

【発明の効果】本発明は、新規な優れたタキキニン受容
体拮抗剤を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ 405/12 ２１７ 7602−4Ｃ 409/12 ２１７ 7602−4Ｃ 413/12 ２１７ 7602−4Ｃ 417/12 ２１７ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 217:00 277:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 217:00 285:00）

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
   ンゼン環を、Ｒは水素原子または置換基を有していても
   よいアルキル基を、Ｒ¹は水素原子または置換基を有し
   ていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置換基を有していて
   もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
   環基を示し、Ｒ¹とＲ²は結合して隣接する窒素原子と共
   に置換基を有していてもよい環を形成してもよい。〕で
   表わされる化合物またはその塩を含有することを特徴と
   するタキキニン受容体拮抗剤。
2. 【請求項２】Ａ環が、式 【化２】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵は同一または相異なって炭素数１
   ないし４のアルキル基を示す。〕で表される基である請
   求項１記載の拮抗剤。
3. 【請求項３】Ａ⁴およびＡ⁵がメチル基である請求項１記
   載の拮抗剤。
4. 【請求項４】Ｂ環が、式 【化３】 〔式中、Ｂ¹はハロゲン原子、炭素数１ないし４のアル
   キル基または炭素数１ないし４のアルコキシ基を示し、
   Ｂ⁷およびＢ⁸は同一または相異なってハロゲン原子、ま
   たは炭素数１ないし４のアルキル基を示す。〕で表され
   る基である請求項１記載の拮抗剤。
5. 【請求項５】Ｒ²が、(i)ハロゲン原子、 (ii)ニトロ基、(iii)シアノ基、(iv)ヒドロキシル基、
   (v)Ｃ_1-4アルコキシ基、(vi)Ｃ_1-4アルキルチオ基、(vi
   i)アミノ基、(viii)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
   ミノ基、(ix)ピロリジノ基、(x)ピペリジノ基、(xi)モ
   ルホリノ基、(xii)Ｃ_1-4アルキル−カルボニルアミノ
   基、(xiii)アミノカルボニルオキシ基、(xiv)モノ−ま
   たはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノカルボニルオキシ基、(x
   v)Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基、(xvi)Ｃ_1-4アル
   コキシ−カルボニル基、(xvii)ベンジルオキシカルボニ
   ル基、(xviii)カルボキシル基、(xix)Ｃ_1-6アルキル−
   カルボニル基、(xx)Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル
   基、(xxi)カルバモイル基、(xxii)モノ−またはジ−Ｃ
   _1-4アルキルカルバモイル基、(xxiii)Ｃ_1-6アルキルス
   ルホニル基、(xxiv)Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_3-6シクロアル
   キル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルコ
   キシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、アミノ基、モノ−また
   はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カル
   ボニル基、カルボキシル基およびＣ_1-6アルキル−カル
   ボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有してい
   てもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、
   イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ
   ダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
   １,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
   リル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,
   ４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,
   ２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テト
   ラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
   ラジニルまたはトリアジニル基、および(xxv)１ないし
   ３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-4アル
   キル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
   もよい炭素数６ないし８のアリール基または炭素数７な
   いし１３のアラルキル基である請求項１記載の拮抗剤。
6. 【請求項６】タキキニン受容体がサブスタンスＰ受容体
   である請求項１記載の拮抗剤。
7. 【請求項７】式 【化４】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
   ンゼン環を、Ｒは水素原子または置換基を有していても
   よいアルキル基を、Ｒ¹は水素原子または置換基を有し
   ていてもよいアルキル基を、Ｒ²は置換基を有していて
   もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
   環基を示し、Ｒ¹とＲ²は結合して隣接する窒素原子と共
   に置換基を有していてもよい環を形成してもよい。ただ
   し、Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²がアルキルまたはハロゲンで
   置換されたフェニル基のとき、Ａ環は２個のアルキルま
   たはハロゲンで置換され、かつＢ環は無置換またはハロ
   ゲンで置換されている。〕で表わされる化合物またはそ
   の塩。
8. 【請求項８】Ａ環およびＢ環が、(i)ハロゲン原子、(i
   i)１ないし５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
   _1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはＣ_1-6アルキルチ
   オ基、(iii)Ｃ_1-7アシルアミノ基、(iv)Ｃ_1-3アシルオ
   キシ基、(v)ヒドロキシル基、(vi)ニトロ基、(vii)シア
   ノ基、(viii)アミノ基、(ix)モノ−またはジ−Ｃ_1-4ア
   ルキルアミノ基、(x)ピロリジノ基、(xi)ピペリジノ
   基、(xii)モルホリノ基、(xiii)Ｃ_1-4アルキル−カルボ
   ニルアミノ基、(xiv)Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ
   基、(xv)Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、(xvi)カルボ
   キシル基、(xvii)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、(xvii
   i)カルバモイル基、(xix)モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキ
   ルカルバモイル基、および(xx)Ｃ_1-6アルキルスルホニ
   ル基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されてい
   てもよいベンゼン環である請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】Ａ環が、式 【化５】 〔式中、Ａ¹、Ａ²およびＡ³はそれぞれ、ハロゲン原
   子、Ｃ_1-4アルキル基またはＣ_1-4アルコキシ基を示
   す。〕で表される基である請求項７記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ａ環が、式 【化６】 〔式中、Ａ⁴およびＡ⁵はそれぞれ、炭素数１ないし４の
    アルキル基を示す。〕で表される基である請求項７記載
    の化合物。
11. 【請求項１１】Ｂ環が、式 【化７】 〔式中、Ｂ¹、Ｂ²、Ｂ³、Ｂ⁴、Ｂ⁵およびＢ⁶はそれぞ
    れ、ハロゲン原子、炭素数１ないし４のアルキル基また
    は炭素数１ないし４のアルコキシ基を示す。〕で表され
    る基である請求項７記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｂ環が、式 【化８】 〔式中、Ｂ¹は、ハロゲン原子、炭素数１ないし４のア
    ルキル基または炭素数１ないし４のアルコキシ基を示
    し、Ｂ⁷およびＢ⁸はそれぞれ、ハロゲンまたはＣ_1-4ア
    ルキル基を示す。〕で表される基である請求項７記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】Ｒが水素原子または１個のジメチルアミ
    ノで置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル
    基である請求項７記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基であ
    る請求項７記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒ¹が水素原子または１個のフェニルで
    置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基で
    ある請求項７記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｒ¹が炭素数１ないし４のアルキル基で
    ある請求項７記載の化合物。
17. 【請求項１７】Ｒ²がハロゲン原子、炭素数１ないし４
    のアルキル基および炭素数１ないし４のアルコキシ基か
    ら選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
    いフェニルまたはＣ_7-8アラルキル基である請求項７記
    載の化合物。
18. 【請求項１８】Ｒ²が窒素原子、酸素原子および硫黄原
    子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよい５または６員の複素環基である請求項７記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】Ｒ²が１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6
    シクロアルキルで置換されていてもよいフリル、ピリジ
    ル、チエニル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基であ
    る請求項７記載の化合物。
20. 【請求項２０】Ｒ²が１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-6
    シクロアルキルで置換されていてもよいチアゾリルまた
    はチアジアゾリル基である請求項７記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ｒ²がＣ_3-7シクロアルキルメチルである
    請求項７記載の化合物。
22. 【請求項２２】Ｒ¹とＲ²が結合して隣接する窒素原子と
    一緒になって、式 【化９】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は置換基を有していてもよい炭化
    水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
    す。〕で表される基である請求項７記載の化合物。
23. 【請求項２３】Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、炭素
    数１ないし４のアルキル基および炭素数１ないし４のア
    ルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有して
    いてもよいベンゼン環、Ｒが水素原子または炭素数１な
    いし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原子または１個のフェ
    ニルで置換されていてもよい炭素数１ないし４のアルキ
    ル基、Ｒ²が（i）１または２個のＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4
    アルコキシ、ニトロ、アミノまたはジメチルアミノで置
    換されていてもよい炭素数７または８のアラルキル基、
    （ii）１個のＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル
    で置換されていてもよいチアゾリルまたはチアジアゾリ
    ル、（iii）Ｃ_3-7シクロアルキルメチル、（iv）１個の
    Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニルまたはベンジルオキシカ
    ルボニルで置換されている炭素数１ないし６のアルキル
    基または（v）１個のフリル、ピリジルまたはチエニル
    で置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル
    基、あるいはＲ¹とＲ²が結合して隣接する窒素原子と一
    緒になって、式 【化１０】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は置換基を有していてもよい炭化
    水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
    す。〕で表される基である請求項７記載の化合物。
24. 【請求項２４】Ａ環が、１個のハロゲン原子または２個
    の炭素数１ないし４のアルキル基で置換されているベン
    ゼン環、Ｂ環がハロゲン原子、炭素数１ないし４のアル
    キル基および炭素数１ないし４のアルコキシ基から選ば
    れる１または２個の置換基で置換されていてもよいベン
    ゼン環、Ｒが水素原子または炭素数１ないし４のアルキ
    ル基、Ｒ¹が、水素原子または１個のフェニルで置換さ
    れていてもよい炭素数１ないし４のアルキル基およびＲ
    ²が１または２個のハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル、ニト
    ロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシまたはジメチルアミノで
    置換されていてもよい炭素数７または８のアラルキル基
    である請求項７記載の化合物。
25. 【請求項２５】Ａ環が１個のハロゲン原子または２個の
    炭素数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい
    ベンゼン環、Ｂ環がハロゲン原子および炭素数１ないし
    ４のアルキル基から選ばれる１または２個の置換基を有
    していてもよいベンゼン環、Ｒが水素原子または炭素数
    １ないし４のアルキル基、Ｒ¹が炭素数１ないし４のア
    ルキル基、およびＲ²が１または２個のハロゲン原子、
    Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されていて
    もよいベンジル基である請求項７記載の化合物。
26. 【請求項２６】Ａ環が１個のハロゲン原子または２個の
    炭素数１ないし４のアルキル基で置換されていてもよい
    ベンゼン環、Ｂ環がハロゲンで置換されていてもよいベ
    ンゼン環、Ｒが水素原子またはジメチルアミノメチルで
    置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基、
    Ｒ¹が水素原子または炭素数１ないし４のアルキル基、
    およびＲ²が２個のハロゲンまたはＣ_1-4アルキルで置換
    されていてもよいフェニル基である請求項７記載の化合
    物。
27. 【請求項２７】Ａ環が２個のアルキルで置換されている
    ベンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン環、Ｒが１ないし
    ４のアルキル基およびＲ¹とＲ²が結合して隣接する窒素
    原子と一緒になって、式 【化１１】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、置換基を有していてもよい炭
    化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
    す。〕で表される基である請求項７記載の化合物。
28. 【請求項２８】Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキ
    ル基で置換されているベンゼン環、Ｂ環が無置換のベン
    ゼン環、Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水
    素原子およびＲ²がＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-7シクロア
    ルキルで置換されていてもよいチアゾリルまたはチアジ
    アゾリル基である請求項７記載の化合物。
29. 【請求項２９】Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキ
    ル基で置換されているベンゼン環、Ｂ環が炭素数１ない
    し４のアルキル基で置換されていてもよいベンゼン環、
    Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原子ま
    たは炭素数１ないし４のアルキル基およびＲ²がＣ_3-7シ
    クロアルキルメチルである請求項７記載の化合物。
30. 【請求項３０】Ａ環が２個の炭素数１ないし４のアルキ
    ル基で置換されているベンゼン環、Ｂ環が無置換のベン
    ゼン環、Ｒが炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水
    素原子およびＲ²が１個のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル
    またはベンジルオキシカルボニルで置換されていてもよ
    い炭素数１ないし４のアルキル基である請求項７記載の
    化合物。
31. 【請求項３１】Ａ環が２個のアルキルで置換されていて
    いるベンゼン環、Ｂ環が無置換のベンゼン環、Ｒが炭素
    数１ないし４のアルキル基、Ｒ¹が水素原子およびＲ²が
    １個のフリル、ピリジルまたはチエニルで置換されてい
    てもよい炭素数１ないし４のアルキル基である請求項７
    記載の化合物。
32. 【請求項３２】（i）Ｎ−ベンジル−Ｎ'−（１，２−ジ
    ヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−フ
    ェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−メチルウレア、
    （ii）Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチ
    ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
    ル）−Ｎ'−（２−メトキシベンジル）−Ｎ'−メチルウ
    レア、（iii）Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ'−
    （１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オ
    キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−メ
    チルウレア、（iv）Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−Ｎ'−
    （１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オ
    キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）ウレアま
    たは(v)Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメ
    チル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
    ル）−Ｎ'−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ'−メチ
    ルウレアである請求項７記載の化合物。
33. 【請求項３３】式 【化１２】 〔式中の各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
    わされる化合物またはその塩と、式 【化１３】 〔式中の各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
    わされる化合物またはその塩とを反応させることからな
    る請求項７記載の化合物の製造法。
34. 【請求項３４】式 【化１４】 〔式中の各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
    わされる化合物またはその塩と、式 【化１５】 〔式中の各記号は請求項７記載と同意義を示す。〕で表
    わされる化合物またはその塩あるいは反応性誘導体とを
    反応させることからなる請求項７記載の化合物の製造
    法。
35. 【請求項３５】請求項７記載の化合物を含有することを
    特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
36. 【請求項３６】請求項７記載の化合物を含有することを
    特徴とするサブスタンスＰ受容体拮抗剤。