JP2002527433A - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 - Google Patents

ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基を示し、ここに、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系を示し；Ａｒ１およびＡｒ２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し；Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを示し、ｍおよびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキシアミド部分に対してオルト位でＡｒに存在するいずれかの置換基は、必ず水素またはメトキシ基であり；ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるような０ないし３の整数を示し；Ｖは結合、ＯまたはＳを示す］で示される化合物およびその塩。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、ドーパミン受容体、特に、Ｄ３受容体に対してアフィニティーを有し、それゆえ、Ｄ３受容体の調節が有益な病状の治療において、例えば、抗精神病薬としての可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体、それらの製法、それら
を含有する医薬組成物および治療におけるドーパミンＤ３受容体のモジュレータ
ーとして、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 米国特許第５２９４６２１号は、式：
【化７】
【０００３】 ［式中、
【化８】 は置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいフェニル環であり
；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、とりわけ水素であり；Ｘは、とりわけ（ＣＨ ２ ）ｍＮＲ７ＣＯであり；ｍは２−４であり；Ａｒ１は置換されていてもよい複
素環式環または置換されていてもよいフェニル環である］ で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を記載している。該化合物は、抗不整脈
剤として有用であると言われている。
【０００４】 ＥＰＡ４３１５８０は、式：
【化９】 ［式中、ＲはＯＲ３、ＮＲ４Ｒ５またはＮ（ＯＲ４）Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ ５ はとりわけ水素、低級アルキル、アロイルまたはヘテロアロイルであり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ１は水素、アリールまたは種々のヘテロアリール基で
あり；ｎは０または１−４であり；Ｒ２は：
【化１０】 である］ で示される化合物を記載している。該化合物は、抗精神病薬、抗高血圧薬として
有用なドーパミン作動性薬剤であり、高プロラクチン血症に関連する病状および
いくつかの中枢神経系障害の治療に有用であると言われている。
【０００５】 ＷＯ９５／１０５１３は、エストロゲンアゴニストとしてベンゾチオフェン誘
導体および関連化合物を記載している。 ＷＯ９７／４３２６２およびＷＯ９８／０６６９９は、テトラヒドロイソキノ
リン誘導体をドーパミンＤ３受容体に対しアフィニティーを有するとして記載し
ている。
【０００６】 発明者らは、この度、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対するアフィニテ
ィーを有し、よって、Ｄ３受容体の調節が有益である病状の治療において、例え
ば、抗精神病薬としての可能性がある一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
を見出した。
【０００７】 （発明の開示） 第一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化１１】
【０００８】 ［式中： Ｒ１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
タフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニ
ルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル
、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホン
アミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリール
スルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４ アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ １−４ アルキル、またはアリールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ ２ ）ｐ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたは
Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（ここに、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水
素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ３Ｒ４はＣ３−６アザシク
ロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し
、ｐは０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（ここに、Ａｒ ３ は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは
６−員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す）から
選択される置換基を示し；
【０００９】 Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）：
【化１２】 （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５
−もしくは６−員の芳香族複素環式環、または置換されていてもよい二環式環系
を示し； Ａｒ１およびＡｒ２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し；
【００１０】 Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹ １ （ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを示し、ｍ
およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示し；但し
、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキシアミド部分に対してオルト位でＡｒ
に存在するいずれかの置換基は必ず、水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す）］ で示される化合物およびその塩を提供する。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 上記の式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は直鎖または分枝鎖
であってもよい。使用できるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれかの分枝異性体、例え
ば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを包含する。
【００１２】 Ｒ１がアリールＣ１−４アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホンアミド、ア
リールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４アルキル、アリール
カルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ１−４アルキルまた
はアリールＣ１−４アルカノイル基である場合、アリール部分は、置換されてい
てもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式
環から選択されうる。基Ｒ１において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミ
ノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキル
アミノ、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルカノイルまたはＲ５Ｒ６ＮＣＯ
（ここに、Ｒ５およびＲ６の各々が独立して水素原子またはＣ１−４アルキル基
を示す）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素であってもよい。 ｑが２の場合、置換基Ｒ１は同一であるかまたは異なっていてもよい。 基Ａｒ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３のいずれかに関して定義されたような置
換されていてもよい５−または６−員の複素環式芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳか
ら選択される１から４個のヘテロ原子を含有しうる。環が２−４個のヘテロ原子
を含有する場合、１つは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、残りのへ
テロ原子は、好ましくはＮである。５および６−員複素環式基の例には、フリル
、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル
、ピリミジニル、ピラゾリルおよびイソキサゾリルが包含される。
【００１４】 Ａｒに関する二環式、例えば、二環式芳香族または複素環式芳香族環系の例に
は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサ
ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、
シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［
３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］
チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、３，４−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３
Ｈ−インドリルが包含される。
【００１５】 環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は各々、独立して、水素またはハロゲン原子、あ
るいはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキレンジオキシ、Ｃ１−４アルカノ
イル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ アルキルチオ、Ｒ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｒ７Ｒ８ＮＳＯ２−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、
Ｒ７Ｒ８ＮＣＯ−またはＲ７ＣＯＮ（Ｒ８）−基（ここに、Ｒ７およびＲ８の各
々が独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ７Ｒ８が
一緒になって、Ｃ３−６アルキレン鎖を形成する）から選択される１以上の置換
基によって置換されていてもよい。
【００１６】 別法で、ＡｒおよびＡｒ２は、Ｃ１−２アルキルまたはＲ７Ｒ８Ｎ−基（ここ
に、Ｒ７およびＲ８は上記のとおりである）によって置換されていてもよい１以
上の上記の５−または６−員複素環式環によって置換されていてもよい。 基ＡｒおよびＡｒ２において、互いにオルト位の置換基が連結して、５−また
は６−員環を形成してもよい。
【００１７】 薬剤に使用する場合、式（Ｉ）の塩が生理学上許容されるべきであることは明
らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば
、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸
、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を
用いて形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、
蓚酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、それは本発明の範
囲に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲
内に含まれる。
【００１８】 式（Ｉ）のある特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本
発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的およに非化学量論的形態を包含
する。 式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキシル環の配置に関して、シス−およびトラン
ス−異性体の形態で存在することができる。Ａが基（ｃ）を示す場合、化合物は
、二重結合の周囲の幾何異性体として存在していてもよい。本発明は、その範囲
内に混合物を含むかかる異性体の全てを含む。好ましくは、本発明の化合物は、
シクロヘキシル環に関してトランス配置である。Ａが基（ｃ）を示す式（Ｉ）の
化合物の場合、二重結合のトランス幾何配置が好ましい。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ１はハロゲン原子、メチル、シア
ノ、アセチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メチルスルホニル
、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基
を示す。また、Ｒ１は基Ａｒ３Ｚ（ここに、Ｚは結合であり、Ａｒ３は少なくと
も１個の窒素と１個の酸素原子を含有する、メチル基で置換されていてもよい、
５−または６−員環の複素環である）であることが好ましい。好ましくは、ｑは
１であって、Ｒ２は好ましくは、水素原子である。 基Ａが式（ａ）の基である場合、Ａｒの好ましい例は、置換されていてもよい
フェニル、インドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、シンノリニル、キ
ノリニル、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはピロロピリジルを包含する。 基Ａが式（ｂ）の基である場合、Ａｒ１の好ましい例は置換されていてもよい
フェニルを包含し、Ｙは結合であることが好ましく、そしてＡｒ２の好ましい例
は置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、
オキサゾリルまたはオキサジアゾリル・・・・を包含する。 基Ａが式（ｃ）の基である場合、Ａｒの好ましい例は置換されていてもよいフ
ェニルを包含する。
【００２０】 また、好ましくは、環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２は各々、独立して、水素また
はハロゲン原子、シアノ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、
アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチ
ルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基
から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物に包含されるある特定の置換された複素環式芳香族環系は、
１以上の互変体形態で存在していてもよい。本発明は、その範囲内に混合物を含
む全てのかかる互変体形態を包含する。
【００２１】 本発明に係る個々の化合物は、以下に具体的かつ明示されているものを包含す
る： トランス-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(３-メチルスルホニル)フェニルプロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
ピン； トランス-３-(２-(１-(４-(２-インドリル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(３-ピリジル)フェニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２
,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-インドリル)アセトアミド)シクロヘキシル)エ
チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エ
チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-６-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
-ベンズアゼピン； トランス-６-メトキシ-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００２２】 トランス-６-メトキシ-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カル
ボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボ
キシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサ
ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド
)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-アセチルアミノ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(３,４-ジヒドロ-３-オキソ)-２Ｈ-
ベンズオキサジニル)カルボキシアミド)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキ
ソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル) エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ-４-アセチルア
ミノ)フェニルプロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オキ
ソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ) シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００２３】 トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ)キノリニル)カルボキ
シアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)
-ベンゾイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４
-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(４-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２,５-ジフルオロ)フェニルアセトアミ
ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン；
【００２４】 トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(２-ナフチルアセトアミド)シクロヘキシル)
エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,４-ジフルオロ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,５-ジフルオロ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロパノイル)アミノ)シク
ロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリ
ニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-ナフチル)カルボキシアミド)シクロ
ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-メトキシ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-メトキシ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン；
【００２５】 トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-メトキシ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-アセチル)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-アセチル)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニルプロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-シアノ)フェニルプロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)ベ
ンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(７-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
ニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Z)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロペノイル)アミノ)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ピリジル)プロペノイル)
アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(１-(４-フルオロ)ナフチル)
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン；
【００２６】 トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-ベンゾジオキサニル)プロ
ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-フルオロ)インドリル
)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(１-メチル)-ベンズイミ
ダゾリル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(７-ベンゾフラニル)プロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)インドリル)
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-(２,３-ジヒドロ-２-オキ
ソ)インドリル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(２-ベンゾフラニルアセトアミド)シクロヘ
キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-(２-メチル)インドリル)
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ベンズイミダゾリル)プロ
ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロペノイル)アミノ
)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン
；
【００２７】 トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,３-メチレンジオキシ)フ
ェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(１-(２-オキソ)ピロリジ
ニル))フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-インドリルアセトアミド)シクロヘ
キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-ベンゾチオフェニルアセトアミド)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-(３-ブロモ)チオフェニル
)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ピリジル)ベンゾイル)アミノ)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ピリミジニル)-ベンゾイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
ピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-シアノフェニル)-ベンゾイル)
アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-エチル)-１,２,４-オキサ
ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-チオフェニル)プロペノイ
ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン；
【００２８】 トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フラニル)プロペノイル)
アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-チオフェニル)プロペノイ
ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-フラニル)プロペノイル)
アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-キノリニル)プロペノイル
)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ピリミジニル)プロペノイ
ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２,４-ジフルオロ)フェニルアセトアミ
ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(１-ナフチル)アセトアミド)シクロヘキ
シル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カル
ボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(４-フルオロ)フェニルアセトアミド)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキ
サジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロ
ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン；
【００２９】 トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンゾチアゾリル)ア
セトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-メチル)-ベンゾチアゾリル)ア
セトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２,３-ジヒドロ-２-オキソ)インド
リル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２,３-ジヒドロ-２-オキソ)インド
リル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-メチルアミノカルボニル)
フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２-アミノ)-ベンズオキサゾリル)
アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
ニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(７-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
ニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-メトキシ)フェニルプロ
ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニルプロペ
ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン；
【００３０】 トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-チオフェニル)プロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オ
キソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(１-ピラゾリル)-ベンゾイル)アミ
ノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-チオフェニル)アセトアミド)シクロ
ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-(５-メチル)-１,３,４-オキサ
ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ナフチル)プロペノイル)
アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-ベンゾチオフェニル)アセトアミ
ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(４-アセトアミド)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンゾチアゾリル)
アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン；
【００３１】 トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノ
リニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(２-アセチル)フェニルプロ
ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(２-ベンゾチオフェニル)アセトアミ
ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-アセチル)インドリル
)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサ
ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)-ベンズイミダゾリル)
アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-キノキサリニル)アセトアミド)シク
ロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(２-アセチル)フラニル)
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンズオキサゾリル)
アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(３,４-ジヒドロ-２-オキソ)-２Ｈ-
ベンズオキサジニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００３２】 トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ-５-アセトアミ
ド)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-チエニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(５-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)ベンゾイル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-アセトアミド-２-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロ
ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-アセチル)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(３-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００３３】 トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２,４-ジフルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２-ナフチル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(７-(３,４-ジヒドロ-３-オキソ)-２Ｈ-ベンズオキサジニル)カルボキシアミド)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(５-(２-メチル)キノリニル) カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２-フルオロ)フェニルアセトアミド) シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２-インドリル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(２-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-チエニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(５-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００３４】 トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)ベンゾイル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
-(４-(３-(２-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シ
クロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ
-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(２-(４-メチル)オキサゾリル)ベンゾイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ
-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-トリフルオロメチル-ベンゾイル)アミノ)シク
ロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-クロロ-２-メチル)キノリニル)カルボキシ
アミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニル-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００３５】 トランス-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(２-フルオロ
)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(４-フルオロ
)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-(５-メチル)オキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-
フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４
-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニ
ルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリミジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェ
ニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(１-ピロリジニルカルボニル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フ
ルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(１-ピロリジニルカルボニル)-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,
３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-ピリミジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェ
ニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-ピリミジニル)-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２
,４-オキサジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン；
【００３６】 トランス-７-(５-ピリミジニル)-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル
)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチ
ル)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(３-シアノ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-シアノ)フェニル
プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ-２-メチル)キノリニル)カルボキ
シアミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ-２-メチル)キノリニル)カルボキ
シアミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニルオキシ-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(２-(５-メチル)オキサゾリル)ベンゾイル)ア
ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン。 これらの化合物は、それらの遊離塩基の形態またはその生理学上許容される塩
の形態、特に、一塩酸塩またはモノメシレート塩であってもよい。
【００３７】 本発明は、また： （ａ）式（ＩＩ）：
【化１３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
基である］ で示される化合物と反応させるか；
【００３８】 （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒、例えば、ト
ランス−ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ブロミドの存在下で
式（ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ２ＣＦ３と
反応させるか； （ｃ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
るには、式（ＩＶ）：
【化１４】 ［式中、Ｒ２およびＡは上記のとおりであり、１のＲ１ａは基Ｗ（ここに、Ｗは
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、またはＷ
はホウ素誘導体、例えば、ボロン酸官能基またはトリアルキルスタンニルのよう
な金属官能基、例えば、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択
される基Ｍである）を示し、ｑが２である場合、他のＲ１ａはＲ１である］ で示される化合物を化合物Ａｒ３−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか；
【００３９】 （ｄ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
調製するには、式（Ｖ）：
【化１５】 ［式中、Ｒ２およびＡは上記のとおりであり、１のＲ１ｂは基ＺＨを示し、ｑが
２である場合、他のＲ１ｂはＲ１を示す］ で示される化合物を基Ａｒ３を導入するための試薬と反応させるか；
【００４０】 （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）：
【化１６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ｗおよびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を化合物Ａｒ２−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１は
ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷが
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ１ は基Ｍである）と反応させるか；
【００４１】 （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
、（ｉ）Ｒ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
Ｒ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
ｉｉｉ）Ｒ１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
Ｓを示す化合物をＹがＳＯ２を示す化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
からＣＨ２へ変換し； （ｇ）常法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって、式（Ｉ）の
化合物のシス−およびトランス−異性体を分離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする式（Ｉ）の化合物
の製法を提供する。
【００４２】 工程（ａ）はアミド結合の形成のための常法によってもたらされてもよい。Ｘ
が活性化エステルの残基である場合、これは、例えば、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミドと共に形成さ
れてもよい。該反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で行ってもよい。
【００４３】 工程（ｃ）による式（ＩＶ）の化合物とＡｒ３Ｗ１との反応、または工程（ｅ
）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ２−Ｗ１との反応は、遷移金属、例えば、二
塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−トリフェニル
ホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下でもたらされても
よい。ＭがＢ（ＯＨ）２のようなボロン酸官能基を示す場合、反応は、塩基性条
件下、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒中における水性炭酸ナトリウムを
用いて行われてもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、反応は、キシ
レンまたはジオキサンのような不活性溶媒中、所望によりＬｉＣｌの存在下で行
われてもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、
反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でもたらされてもよい
。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子、またはトリフルオロメ
チルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり；Ｗ１は、好ましくは
トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）２のような基Ｍである。
【００４４】 工程（ｄ）において、基Ａｒ３を導入するための試薬は、好ましくは、式Ａｒ ３ −Ｈａｌ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物である。ジメチル
ホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応を行っ
てもよい。 工程（ｆ）による相互変換反応は、当該分野で周知の方法を用いて行ってもよ
い。
【００４５】 式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化１７】 ［式中、Ｒ１およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物の対応するケトンへの変換、次いで、還元的アミノ化によって
調製してもよい。これは、（ｉ）水性酸の存在下でのケタールのケトンへの変換
；次いで（ｉｉ）Ｒ２ＮＨ２または酢酸アンモニウムを還元剤の存在下で用いる
ケトンの還元的アミノ化について当該分野で周知の方法によって行ってもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をメタノール、エタノールま
たはジクロロエタンのような溶媒中で行うことができる。
【００４６】 式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】 ［式中、Ｒ１およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を、式（ＩＸ）：
【化１９】 で示される化合物と還元剤の存在下で反応させることによって調製してもよい。
使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で水素化ホウ素
ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムを包含する。都合のよいことには、反応をエタノールまたはジクロロ
エタンのような溶媒中で行うことができる。
【００４７】 式（ＩＩ）の化合物の個々のシス−およびトランス−異性体は、シス−または
トランス−４−アミノ−シクロヘキサン酢酸（T.P. Johnsonら、J. Med. Chem.
1997, (20), 279-290）から出発し、次いで、当該分野で周知の方法を用いて官
能基相互交換および／または保護して、式（Ｘ）：
【化２０】 ［式中、Ｒ２は上記のとおりであり、Ｐは保護基、例えば、トリフルオロアセチ
ルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］ で示される化合物の個々のシス−またはトランス−異性体を得ることによって調
製してもよい。上記のような還元剤の存在下における式（Ｘ）の化合物と式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物とのその後の反応、次いで、標準方法を用いる脱保護により、
Ｒ２が上記のとおりである式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体を得る。
【００４８】 式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または標準方法を用いて調製できる。 式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、上記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ
）および（ｄ）と類似の工程によって調製してもよい。化合物Ａｒ２Ｗ１、Ａｒ ３ Ｗ１およびＡｒ３Ｈａｌは、商業上入手可能であるか、または標準方法によっ
て調製できる。例えば、Ｒ１がハロゲン、メトキシ、アセチル、シアノ、カルボ
ン酸またはカルボキシアミド基である式（ＶＩＩＩ）の化合物は文献において既
知であるか、または既知の方法によって調製できる。式（ＩＸ）の化合物は、同
様に、文献において既知である。 式（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｒ１がシアノまたはアセチル基である）の式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物（Ｒ１が基Ａｒ３Ｚであり、Ａｒがオキサジアゾールまたはイソ
キサゾール環であって、Ｚが結合である）への変換は、（ｉ）常法に従って、式
（ＸＩ）の化合物（Ｒ１およびｑは上記と同じ）に変換するか；（ｉｉ）Ｒ１を
公知技術に従ってシアノからオキサジアゾリルに変換するか、または公知手段を
用いてアセチルからイソキサゾリルに変換するか；（ｉｉｉ）式（ＸＩ）の化合
物を常法に従って脱保護し、式（ＶＩＩＩ）の化合物にすることにより行うこと
ができる。
【化２１】
【００４９】 式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体に対してアフィニテ
ィーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精
神病の治療に有用であると予想される。式（Ｉ）の化合物は、また、ドーパミン
Ｄ２よりもＤ３受容体に対して大きいアフィニティーを有することが見出された
。現在、入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ２受容
体の遮断を経て作用すると考えられるが；該メカニズムは、また、多くの神経弛
緩薬と関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられ
る。理論に縛られることなく、近年特徴付けられたドーパミンＤ３受容体の遮断
は有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された
（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartzら、Clin
ical Neuropharmacology,Vol16, No.4, 295-314, 1993参照）。本発明の好まし
い化合物は、したがって、ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ３受容体に対
して高いアフィニティーを有する化合物である（かかるアフィニティーは、標準
的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定できる）。該化合
物は、有益には、Ｄ３受容体の選択的モジュレーターとして使用してもよい。
【００５０】 式（Ｉ）化合物は、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病性鬱病、躁病
、偏執症および妄想障害の治療において、抗精神病薬として使用できる可能性が
ある。さらに、それらは、パーキンソン病、特にＬ−ＤＯＰＡおよびおそらくド
ーパミン作動性アゴニストのような化合物を用いるパーキンソン病の治療の補助
的治療として、長期間の使用においてこれらの治療によって経験される副作用を
減少させるために有益である（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998
, 26, 236-242参照）。Ｄ３受容体の局在性から、該化合物がＤ３受容体が関与
することが示唆されている物質濫用の治療に有益であることも考えられた（例え
ば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質濫用の例
は、アルコール、コカインおよびニコチン中毒を包含する。該化合物によって治
療されうる他の病状は、パーキンソン病、神経弛緩薬によって誘発されるパーキ
ンソン症候群および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジー障害；鬱病；不安
、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、摂食障害、性的不全
、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、
痴呆、概日リズム障害および胃部運動性障害、例えば、ＩＢＳを包含する。
【００５１】 したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ３受容体の調節
を必要とする病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療法であって、その
必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を
投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明は、また、ドーパミンＤ３受容体の調節を必要とする病状、例えば、精
神分裂病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生
理学上許容される塩の使用を提供する。 本発明によるＤ３アンタゴニストの好ましい使用は、精神分裂病のような精神
病の治療におけるものである。 本発明によるＤ３アゴニストの好ましい使用は、パーキンソン病のようなジス
キネジー障害の治療における使用である。
【００５２】 薬剤における使用の場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物とし
て投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規
な化合物またはその生理学上許容される塩と生理学上許容される担体を含んでな
る医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法、例えば、経口、非経口、バ
ッカル、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって、それに適応した医薬組成物に
よって投与してもよい。
【００５３】 経口投与される場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容さ
れる塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。 液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセ
リンのような水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性
溶媒中の化合物または生理学上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。また
、製剤は、懸濁化剤、防腐剤、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。
【００５４】 錠剤の形態の組成物は、固形製剤の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当
な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム
、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。 カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセルに包む手法を用いて調製できる。
例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製でき、次い
で、ハードゼラチンカプセルに充填でき；別法では、分散液または懸濁液をいず
れかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用
いて調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填
できる。
【００５５】 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
はゴマ油中における化合物または生理学上許容される塩の溶液または懸濁液から
なる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元で
きる。
【００５６】 鼻投与のための組成物は、都合のよいことには、エーロゾル、滴剤、ゲルおよ
び粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学上許容さ
れる水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常
、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態をとること
ができる密封した容器中の滅菌形態で一回の投与量または複数の投与量で提供さ
れる。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻吸入器のような単一の投薬装置
または容器の内容物が空になるとすぐに処分することが意図された測定器付きバ
ルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーであってもよい。投薬形態がエーロ
ゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフル
オロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有す
るであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることがで
きる。
【００５７】 バッカルまたは舌下投与に適する組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴ
ム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と処方さ
れる錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。 直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような通常の坐剤
基部を含有する坐剤の形態である。 経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態
である。
【００５８】 経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の
場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離
の塩基として計算されたその生理学上許容される塩を含有する。 本発明の生理学上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物また
は遊離の塩基として計算されたその生理学上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ
、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量ま
たは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜
２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を一日に１〜４回投与す
る一日の投与計画（成人患者用）で投与されるであろう。適当には、化合物は、
連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。
【００５９】 生物学的試験方法 選択的にヒトＤ３ドーパミン受容体に結合する化合物の能力をクローン化した
受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞に
おいて発現したヒトＤ３ドーパミン受容体に結合する［１２５Ｉ］ヨードスルピ
リド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を以下のよ
うに決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないこと
が明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層として
かまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取ることに
よって（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培地から）によって回収し、リン酸
緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分
離によって収集した。細胞ペレットを−４０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモ
ジナイズ、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャ
ラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。
【００６０】 ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した５０ｍＭトリス
塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２Ｍシュークロース中に
再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホ
モジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃
にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間遠心分離した。膜ペレットを氷冷した
５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）中にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用い
て再懸濁し、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．
で１５分間再び遠心分離した。膜を２回以上、氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ
７．４＠３７℃）で洗浄した。最終的なペレットを５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．
４＠３７℃）中に再懸濁し、タンパク質含量をウシ血清アルブミンを標準として
用いて測定した（Bradford, M. M.(1976) Anal. Biochem. 72, 248-254）。
【００６１】 クローン化ドーパミン受容体における結合実験 粗細胞膜を０．１ｎＭ［１２５Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリ
モル；Amersham, U.K.）および５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０
．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共
に、全容量１ｍｌで３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション
後、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて試料をろ過し、氷冷
した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ
ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２で３回洗浄した。フィルター上
の放射能をＣｏｂｒａガンマカウンター（Canberra Packard）を用いて測定した
。非特異的結合は、１００μＭヨードスルピリドの存在下でのインキュベーショ
ン後に残存する放射性リガンド結合として定義付た。競合曲線のために、１４種
類の濃度（半対数希釈）の競合する冷却した薬物を用いた。競合曲線は、可能な
かぎりいつも同時に、１、２または３種類のサイトモデルに適合できる非線形最
小二乗適合法を用いて解析した。 該方法によって試験した実施例１の化合物は、ヒトクローン化ドーパミンＤ３ 受容体において７．０−９．０の範囲にｐＫｉ値を有した。
【００６２】 クローン化ドーパミン受容体における機能的活性 ヒトＤ２およびヒトＤ３受容体における化合物の機能的活性（すなわち、アゴ
ニズムまたはアンタゴニズム）は、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓ
ｉｏｍｅｔｅｒ（McConnell HMら、Science 1992 257 1906-1912）を用いて測定
してもよい。Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ実験において、細胞（ｈＤ２
ＣＨＯまたはｈＤ３ ＣＨＯ）を１２ｍｍ トランスウェルインサート（Transwe
ll inserts（Costar））中に胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）含有培地中３０００００細
胞／カップにて播いた。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で６時間インキュベートし
た後、ＦＣＳ不含培地に交換した。さらに１６−１８時間後、カップをＣｙｔｏ
ｓｅｎｓｏｒ Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（Molecular Devices）のセン
サーチャンバー中に充填し、チャンバーをランニング培地（２ｍＭグルタミンお
よび４４ｍＭ ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含ダルベッコ修飾イーグル培地）
を用いて流速１００μｌ／分で灌流させた。各ポンプ循環を９０秒続けた。Ｃｙ
ｔｏｓｏｆｔプログラムを用いて、ポンプは最初の６０秒間オンにし、酸性化率
を６８〜８８秒に決定した。試験化合物は、ランニング培地で希釈した。アゴニ
スト活性を決定するための実験において、細胞を半時間の間隔をおいて濃度を高
くした推定アゴニストに曝露した（ｈＤ２の場合４．５分、ｈＤ３の場合７．５
分）。７種類の濃度の推定アゴニストを用いた。各推定アゴニスト濃度に対する
酸性化率のピークを決定し、濃度−応答曲線をＲｏｂｏｆｉｔを用いて作成した
（Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) in
press）。アンタゴニスト能力を決定するための実験においては、最大濃度より
低い適用量のキンピロール（quinpirole）（ｈＤ２細胞の場合１００ｎＭ、ｈＤ
３細胞の場合３０ｎＭ）で５回、３０分間隔で細胞を処理した後、最も低濃度の
推定アンタゴニストに曝露した。次の３０分間隔の終わりに、細胞を再びキンピ
ロールで処理した（アンタゴニストの連続した存在下で）後、次に高い濃度のア
ンタゴニストに曝露した。全部で５種類の濃度のアンタゴニストを各実験に用い
た。各アゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを決定し、濃度−阻害曲線をＲ
ｏｂｏｆｉｔを用いて作成した。 この方法で試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化ドーパミンＤ３受容体
において７．０−１０．０の範囲にあるｐＫｂ値を有するアンタゴニストである
ことが判明した。
【００６３】 医薬処方 以下に、標準的な方法を用いて調製され得る本発明による典型的な医薬処方を
示す。 ＩＶ注入 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 溶媒／錯化剤 １００ｍｌまで
【００６４】 濃縮塊注射 式（Ｉ）の化合物 １−４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７まで 補助溶媒 ５ｍｌまで バッファー：適当なバッファーは、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／塩
酸を包含する。 溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１−１００ｍｇ）および
補助溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアル
コールも包含する。
【００６５】 錠剤 化合物 １−４０ｍｇ 希釈剤／充填剤＊ ５０−２５０ｍｇ 結合剤 ５−２５ｍｇ 崩壊剤＊ ５−５０ｍｇ 潤滑剤 １−５ｍｇ シクロデキストリン １−１００ｍｇ ＊シクロデキストリンを包含してもよい 希釈剤：例えば、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス 崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン 潤滑剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム
【００６６】 経口懸濁液 化合物 １−４０ｍｇ 懸濁化剤 ０．１−１０ｍｇ 希釈剤 ２０−６０ｍｇ 防腐剤 ０．０１−１．０ｍｇ バッファー ｐＨ約５−８まで 補助溶媒 ０−４０ｍｇ フレーバー ０．０１−１．０ｍｇ 着色料 ０．００１−０．１ｍｇ 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微晶質セルロース 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水 防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム バッファー：例えば、クエン酸塩 補助溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、シクロデキストリン
【００６７】 本発明は、さらに、以下の限定しない実施例によって説明される。 記載例１ ２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン エタノール（１５０ｍｌ）に溶かした１,２-フェニレンジアセトニトリル（７
.５ｇ、４８ミリモル）を、予めエタノール（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄したラネー
ニッケル（２ｇ）に加えた。ついで、その混合物を５０℃、５０ｐｓｉ圧で２４
時間振盪しながら水素添加した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土床
を介して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発さ
せて褐色油を得、それをシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し
、ジクロロメタン中２-１０％メタノールで溶出し、褐色油として標記化合物（
２.４５ｇ、３５％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎとして、測定値：１４８（ＭＨ＋ ）、計算値：１４７。
【００６８】 記載例２ トランス-３-(２-(１-(４-(Ｎ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシ
ル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４.３ｇ、２０.４ミリモル）を、１,
２-ジクロロエタン（２００ｍｌ）中２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン（２.０ｇ、１３.６ミリモル）およびトランス-２-(１-(４-(Ｎ-tert-
ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアルデヒドの混合物に加え
、その混合物を室温で０.５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０
０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）、つづいてブライン
（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、つい
で減圧下で蒸発させて灰白色固体を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルで溶出して灰白色固体の標記化合物（３.１３ｇ、６２％
）を得た。 質量スペクトル：（ＡＰＩ＋）：Ｃ２３Ｈ３６Ｎ２Ｏ２として、測定値：３７３
、計算値：３７２。
【００６９】 以下の化合物を記載例２と同様にして調製した。 (ａ）トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル-６-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２Ｏ３として、測定値：４０３（
ＭＨ＋）、計算値：４０２。
【００７０】 ｂ）トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロ
ヘキシル)エチル-７-シアノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として、測定値：３９８（
ＭＨ＋）、計算値：３９７。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９７−１.１３（４Ｈ,ｍ）、１.２２（１Ｈ,
ｍ）、１.３６−１.４７（１１Ｈ,ｍ）、１.７１−１.７９（２Ｈ,ｍ）、１.９
５−２.０４（２Ｈ,ｍ）、２.４８（２Ｈ,ｍ）、２.６１（４Ｈ,ｍ）、２.９０
−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.３７（１Ｈ,ｍ）、４.３５（１Ｈ,ｍ）、７.１７（
１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ,ｓ）、７.５２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）
。
【００７１】 記載例３ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ジクロロメタン（５０ｍｌ）中トランス-２-(２-(１-(４-(Ｎ-tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン（３.１ｇ、８.３ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で１時間、ついで４０℃で１時間攪拌した。反応混合物をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐色
油の標記化合物（２.１４ｇ、９５％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２として、測定値：２７３（ＭＨ ＋ ）、計算値：２７２。
【００７２】 以下の化合物を記載例３と同様にして調製した。 (ａ）トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-６-メトキシ-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏとして、測定値：３０３（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：３０２。
【００７３】 ｂ）トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３として、測定値：２９８（ＭＨ ＋ ）、計算値：２９７。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９２−１.１８（６Ｈ,ｍ）、１.２１（１Ｈ,
ｍ）、１.４１（２Ｈ,ｍ）、１.７５（２Ｈ,ｍ）、１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.４
９（２Ｈ,ｍ）、２.６０（５Ｈ,ｍ）、２.９５（４Ｈ,ｍ）、７.１６（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝５Ｈｚ）、７.３６（１Ｈ,ｓ）、７.４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５Ｈｚ）。
【００７４】 記載例４ トランス-２-(１-(４-(Ｎ- tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシ
ル)酢酸メチルエステル トランス-(４-アミノ)シクロヘキシル酢酸水素硫酸塩（T.P.Johnstonら、J.
Ｍｅd Chem.，１９７７、２０（２）、２７９-２９０）（２７.０ｇ、１０６ミ
リモル）、濃硫酸（３ｍｌ）およびメタノール（３００ｍｌ）の混合物を還流温
度で５時間攪拌した。得られた溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて褐色油
（３６ｇ）を得た。この物質、トリエチルアミン（３６ｍｌ；２６.１ｇ、２５
９ミリモル）、ジクロロメタン（６００ｍｌ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（２
５.５ｇ、１１７ミリモル）の混合物を２０℃で１８時間攪拌した。得られた溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２０
０ｍｌ）の間に分配し、合した抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で
蒸発させて無色固体として標記化合物（２４.６ｇ、８６％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０８（４Ｈ,ｍ）、１.４３（９Ｈ,ｓ）、１.
７６（３Ｈ,ｍ）、２.００（２Ｈ,ｍ）、２.２０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）、３.
３７（１Ｈ,ｍ）、３.６６（３Ｈ,ｓ）、４.３９（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【００７５】 記載例５ トランス-２-(１-(４-(Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシ
ル)アセトアルデヒド アルゴン下、−７８℃の乾燥トルエン（９２０ｍｌ）中トランス-２-(１-(４-
(Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)酢酸メチルエステル
（４６.０ｇ、１７０ミリモル）の攪拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（１Ｍ；２８５ｍｌ；２８５ミリモル）の溶液を０.５時間にわたって滴下し
た。得られた溶液をさらに０.３時間攪拌し、トルエン（５０ｍｌ）中メタノー
ル（２８ｍｌ）の混合物でクエンチし、ついで酒石酸カリウムナトリウム飽和水
溶液（１.２Ｌ）に注いだ。得られた混合物をエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出した
。合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させてワックス
状固体を得、それをシリカゲルを用いて１０-５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出して精製し、無色固体として標記化合物（２１.７７ｇ、５３％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１２（４Ｈ,ｍ）、１.４４（９Ｈ,ｓ）、１.
７８（３Ｈ,ｍ）、２.００（２Ｈ,ｍ）、２.３３（２Ｈ,ｄd,Ｊ＝７, ２Ｈｚ）
、３.３７（１Ｈ,ｍ）、４.４０（１Ｈ,ｍ）、９.７５（１Ｈ,ｍ）。
【００７６】 記載例６ ７-ヒドロキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン臭化水素酸
塩 ４８％水性臭化水素酸（３５０ｍｌ）中の７-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１０ｇ）１００℃で４時間攪拌させた。その混
合物を２０℃に冷却し、ついで減圧下で蒸発乾固させ、褐色固体として標記化合
物（１４.５ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯとして、測定値：１６４（ＭＨ ＋ ）、計算値：１６３。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.８０−３.２５（８Ｈ,ｍ）、４.４２（２Ｈ,ｂ
ｒｓ）、６.５０−６.７０（２Ｈ,ｍ）、６.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、８.
８６（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【００７７】 記載例７ ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-ヒドロキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン ７-ヒドロキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン臭化水素
酸塩（１４.５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（７０ｍｌ）
中溶液に、トリエチルアミン（８ｇ）を、つづいてジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４
ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間
攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の間に分配させた。
水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出液を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧
下で蒸発乾固させた。得られた油をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
ヘキサン中の酢酸エチル（１０％- ３０％）で溶出し、標記化合物（８ｇ）を得
た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３として、測定値：１６４（Ｍ
Ｈ＋−Ｂｏｃ）、計算値：２６３。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ,ｓ）、２.７５−２.８７（４Ｈ,
ｍ）、３.４０−３.６０（４Ｈ,ｍ）、４.９５（１Ｈ,ｓ）、６.５０−６.６２
（２Ｈ,ｍ）、６.９６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００７８】 記載例８ ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-ヒドロキシ-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（７ｇ）およびトリエチルアミン（５.４ｍｌ）の、
アルゴン下、−２０℃での乾燥ジクロロメタン中攪拌溶液に、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（５ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を１６時間にわたっ
てゆっくりと２０℃にまで加温し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０
０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機
抽出液をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧
下で蒸発させてアンバー色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン中酢酸エチル（１０％−３０％）で溶出し、アンバー色油として標記化合
物（７ｇ）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５Ｓとして、測定値：３９
６（ＭＨ＋）、計算値：３９５。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ,ｓ）、２.８５−２.９５（４Ｈ,
ｍ）、３.５−３.６５（４Ｈ,ｍ）、７.００−７.０５（２Ｈ,ｍ）、７.１５−
７.２７（１Ｈ,ｍ）。
【００７９】 記載例９ ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-シアノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-トリフルオロメチルスルホニルオキシ-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（４.７８ｇ、１２.１ミリモル
）、シアン化亜鉛（１.４２ｇ、１５.６ミリモル）およびテトラキス−トリフェ
ニルホスフィンパラジウム（０)（１.４ｇ、１.２ミリモル、１０モル％）の乾
燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、１００℃で３時
間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈
して濾過した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で、ついで
水（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて褐色油を得、それを２０−１００％酢
酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、褐色
油としての標記化合物（０.７６５ｇ、２３％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として、測定値：１７３（
ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、計算値：２７２。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４７（９Ｈ,ｓ）、２.９３（４Ｈ,ｍ）、３.
５６（４Ｈ,ｍ）、７.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４２（２Ｈ,ｍ）。
【００８０】 記載例１０ ７-シアノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-シアノ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン（７６５ｍｇ、２.８１ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（
２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を４０℃で１時間攪拌した。反
応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の
間に分配させた。水層を炭酸カリウムを用いて塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ３
０ｍｌ）で再び抽出した。合した塩基性有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて無色油としての標記化合物（２１２ｍｇ、４４％）を得
た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２として、測定値：１７３（ＭＨ ＋ ）、計算値：１７２。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.０４（１Ｈ,ｂｒｓ）、２.９５（８Ｈ,ｍ）
、７.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３８（２Ｈ,ｍ）。
【００８１】 記載例１１ ７-アセチル-トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シ
クロヘキシル)エチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ３として、測定値：４１５（
ＭＨ＋）、計算値：４１４。
【００８２】 記載例１２ ７-アセチル-トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏとして、測定値：３１５（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：３１４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.８０−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.４１（４Ｈ,
ｍ）、１.６５−１.８５（４Ｈ,ｍ）、２.４８（２Ｈ,ｍ）、２.５７（３Ｈ,ｓ
）、２.６０（５Ｈ,ｍ）、２.９７（４Ｈ,ｍ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ
）、７.７０（２Ｈ,ｍ）。
【００８３】 記載例１３ ７-アセチル-３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-トリフルオロメチルスルホニルオキシ
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１０ｇ、２５.３ミリモ
ル）の、アルゴン下、室温での無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中攪拌
溶液に、トリエチルアミン（７.０５ｍｌ、５０.６ミリモル）、ブチルビニルエ
ーテル（１６.４ｍｌ、１２６.６ミリモル）、１,３-ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)プロパン（０.４１２ｇ、１ミリモル）および酢酸パラジウム（０.２０２ｇ
、０.９ミリモル）を連続して加えた。得られた混合物を８５℃で１.５時間加熱
し、室温に冷却した。４％水性塩酸（１５０ｍｌ）を加え、攪拌を０.５時間続
けた。反応混合物ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合した有機体を
水（４ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で蒸発さ
せて褐色ガム状物を得た。０−３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶出でのシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、無色油として標記化合物（５.８ｇ、７
９％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ,ｓ）、２.５８（３Ｈ,ｓ）、２.
９６（４Ｈ,ｍ）、３.５７（４Ｈ,ｍ）、７.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
７２（２Ｈ,ｍ）。
【００８４】 記載例１４ ７-アセチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン 記載例１０の方法を用いて、７-アセチル-３-(tert-ブチルオキシカルボニル)
-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（６.３ｇ、２１.８ミリモ
ル）から淡黄色油（４.１２ｇ、１００％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８９（１Ｈ,ｓ）、２.５８（３Ｈ,ｓ）、２.
９７（８Ｈ,ｓ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７０（２Ｈ,ｍ）。
【００８５】 記載例１５ ３-(３-ブロモフェニル)-５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール カリウムtert-ブトキシド（７.３３ｇ、６５.４ミリモル）を、アルゴン下、
５分間にわたって氷冷した、攪拌メタノールに加えた。さらに５分後、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（４.９ｇ、７０.４３ミリモル）を一度に加え、得られた混合
物を室温で１時間攪拌した。３-ブロモベンゾニトリル（７.９３ｇ、４３.６ミ
リモル）のメタノール（１２０ｍｌ）中溶液を一度に加え、混合物を還流温度で
４時間加熱し、冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を無水酢酸（
６０ｍｌ）中で３時間還流し、室温に冷却し、氷水（３００ｍｌ）中に注いだ。
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、０−１０％酢酸エチル−ヘキ
サン勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含
有するフラクションをプールし、減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンから再結晶
し、無色結晶として標記化合物（５.２ｇ、５０％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ９Ｈ７ ７９ＢｒＮ２Ｏとして、測定値：２３９
（ＭＨ＋）。計算値：２３８。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.６６（３Ｈ,ｓ）、７.３６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８
Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ,ｍ）、８.０５（１Ｈ,ｍ）、８.２３（１Ｈ,ｍ）。
【００８６】 記載例１６ ３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)安息香酸 ３-(３-ブロモフェニル)-５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール（２.６８ｇ
、１１.３ミリモル）、トリブチルアミン（３.０５ｍｌ、１２.５ミリモル）お
よびトランス-ジ-ブロモビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ)（０.
１３ｇ、０.１６ミリモル）のメタノール（５ｍｌ）中混合物を、３０ｐｓｉお
よび１００℃で１８時間カルボニル化した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ３００ｍｌ）、ブライ
ン（１００ｍｌ）、０.５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で連
続的に洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下で蒸発させて黄色油
を得た（２.４９ｇ）。この２ｇの油試料を水性メタノール（５：３、８０ｍｌ
）に溶かし、水酸化ナトリウム（０.３６ｇ）を加え、その混合物を室温で２０
時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）お
よび水（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を２Ｎ ＨＣlで酸性化し、得られた
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、無色固体として標記化合物（
０.７８ｇ、４２％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３として、測定値：２０５（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：２０４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.７０（３Ｈ,ｓ）、７.７１（１Ｈ,ｍ）、８.
１４（１Ｈ,ｄd,Ｊ＝７,１Ｈｚ）、８.２３（１Ｈ,ｄd,Ｊ＝７, １Ｈｚ）、８.
５４（１Ｈ,ｍ）、１３.３５（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【００８７】 記載例１７ ３-(１-ピラゾリル)安息香酸 ３-ヒドラジノ安息香酸（１.５２ｇ、０.０１ミリモル）およびマロンジアル
デヒドビス(ジメチルアセタール)（２.３９ｍｌ；０.０１モル）のエタノール（
１０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中混合物を還流温度で２時間加熱した。得られ
た溶液を冷却し、蒸発させて標記化合物を（１.８ｇ,；９６％）を黄色固体とし
て得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：６.６０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.６５（
１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１.５Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ,ｄ
d,Ｊ＝８および１.５Ｈｚ）、８.１２（１Ｈ,ｄd,Ｊ＝８および１.５Ｈｚ）、８
.４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）、８.６４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２として、測定値：１８９（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：１８８。
【００８８】 記載例１８ ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ナトリウムメトキシド（０.６ｇ、１１ミリモル）の、アルゴン下にある無水
メタノール（１２ｍｌ）中懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.７６ｇ、
１１ミリモル）を、つづいて３-(tertブチルオキシカルボニル)-７-シアノ-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１.５ｇ、５.５ミリモル）を
加えた。混合物を還流温度下で１６時間攪拌し、ついで室温に冷却した。メタノ
ールを減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（
１００ｍｌ）の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗
浄した。合した有機抽出液を乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体（１.８ｇ）を
得、それを無水酢酸（１５ｍｌ）と混合し、１２０℃で２時間加熱した。過剰量
の無水酢酸を減圧下で蒸発させ、得られた油状残渣をジクロロメタン（２５０ｍ
ｌ）と炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５０ｍｌ）の間に分配した。有機層をさ
らに炭酸水素塩溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油を得た。
酢酸エチル／ヘキサンで溶出する重力シリカゲルクロマトグラフィー に付して
無色油の標記化合物（３.２ｇ、７３％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ,ｓ）、２.６５（３Ｈ,ｓ）、２.
９６（４Ｈ,ｍ）、３.５８（４Ｈ,ｍ）、７.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
８０（２Ｈ,ｍ）。
【００８９】 記載例１９ ７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾ
リル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１.２ｇ、３.６ミ
リモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）中
溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル
（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。水層を炭酸カリウムで飽和させ
、ついでジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾
燥させ、減圧下で蒸発させて油としての標記化合物（０.７４ｇ、８８％）を得
た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして、測定値：２３０（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：２２９。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８０（１Ｈ,ｂｒｓ）、２.６５（３Ｈ,
ｓ）、２.９０−３.００（８Ｈ,ｍ）、７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７
５−７.８５（２Ｈ,ｍ）。
【００９０】 記載例２０ ７-(３-(tert-ブトキシカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピニル)カルボキシアミド 氷浴中で冷却した３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-シアノ-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（５.４４ｇ、２０ミリモル）の溶液に
水（１ｍｌ）中の炭酸カリウム（０.４ｇ）を加え、つづいて３０％ｗ／ｗ過酸
化水素（２.４ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を５℃で５分間攪拌し、つい
で氷浴を取り外した。さらに５分経過した後、水（１００ｍｌ）を加えた。固体
沈殿物を濾過で集め、乾燥させて無色固体としての標記化合物（４.３５ｇ、７
５％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ,ｓ）、２.９６（４Ｈ,ｍ）、３.
５６（４Ｈ,ｍ）、５.６０−６.３０（２Ｈ, brｄ）、７.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８
Ｈｚ）、７.５０−７.８０（２Ｈ,ｍ）。
【００９１】 記載例２１ ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリ
ル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ７-(３-tert-ブトキシカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３ベンズ
アゼピニル)カルボキシアミド（４.２９ｇ、１４.８ミリモル）およびＮ,Ｎ-ジ
メチルアセトアミドジメチルアセタール（６ｍｌ、４１ミリモル）の混合物を、
アルゴン下、１２５℃で加熱した。蒸留コンデンサーを用いて２時間にわたって
反応混合物からメタノールを除去した。さらに反応混合物を減圧下で蒸発させ、
濃褐色油状残渣を得た。この残渣に、ジオキサン（１０ｍｌ）、５Ｍ水酸化ナト
リウム（４ｍｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１.４ｇ、２０ミリモル）およ
び７０％水性酢酸（２０ｍｌ）を順序通りに加えた。合した混合物を室温で１５
時間攪拌し、ついで９０℃で１時間攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で処理
し、ジクロロメタン（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和炭
酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて油を
得た。酢酸エチル／ヘキサンで溶出する重力シリカゲルクロマトグラフィーに付
して無色固体の標記化合物（３.９ｇ、８０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ,ｓ）、２.４７（３Ｈ,ｓ）、２.
９８（４Ｈ,ｍ）、３.６０（４Ｈ,ｍ）、７.２７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
８０−７.９０（２Ｈ,ｍ）。
【００９２】 記載例２２ ７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブトキシカルボニル)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾ
リル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（３.８ｇ、１１.６
ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）
中溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテ
ル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配した。水層を炭酸カリウムで飽
和させ、ついでジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出
液を乾燥させ、減圧下で蒸発させて無色固体の標記化合物（２.４ｇ、９１％）
を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏとして、測定値：２３０（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：２２９。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８６（１Ｈ,ｂｒｓ）、２.４７（３Ｈ,ｓ）
、３.００（８Ｈ,ｍ）、７.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（
２Ｈ,ｍ）。
【００９３】 記載例２３ トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキ
シル)エチル-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 記載例２と同様の方法にて、７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから、収率９６％で調製
した。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３として、測定値：４５５（
ＭＨ＋）、計算値：４５４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.１５−１.２
５（１Ｈ,ｍ）、１.３８−１.４７（１１Ｈ,ｍ）、１.７３−１.８５（２Ｈ,ｍ
）、１.９３−２.０５（２Ｈ,ｍ）、２.４０−２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.５６−
２.７０（７Ｈ,ｍ）、２.９０−３.０５（４Ｈ,ｍ）、３.３５（１Ｈ,ｂｒｓ）
、４.３５（１Ｈ,ｂｒｓ）、７.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８
５（２Ｈ,ｍ）。
【００９４】 記載例２４ トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシ
ル)エチル-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 記載例２と同様の方法にて、７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから、収率９５％で調製
した。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ３として、測定値：４５５（
ＭＨ＋）、計算値：４５４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９５−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.２３（１Ｈ,
ｂｒｓ）、１.４０−１.５０（１１Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８５（２Ｈ,ｍ）、１
.９５−２.１０（２Ｈ,ｍ）、２.４６（３Ｈ,ｓ）、２.４６−２.５２（２Ｈ,ｍ
）、２.６０−２.７０（４Ｈ,ｍ）、２.９０−３.６０（４Ｈ,ｍ）、３.３５（
１Ｈ,ｍ）、４.３５（１Ｈ,ｍ）、７.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−
７.９０（２Ｈ,ｍ）。
【００９５】 記載例２５ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(３-(５-メチル)
-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
ピン 記載例３と同様の方法にて、トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシ
カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキ
サジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから、収率
１００％で調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏとして、測定値：３５５（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：３５４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.４０（２Ｈ,
ｂｒｓ）、１.１２−１.２５（１Ｈ,ｍ）、１.４０−１.５０（２Ｈ,ｍ）、１.
７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.４０−２.５０
（２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.７０（８Ｈ,ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ,ｍ）、
７.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.８５（２Ｈ,ｍ）。
【００９６】 記載例２６ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(５-(３-メチル)
-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
ピン 記載例３と同様の方法にて、トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシ
カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキ
サジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから、収率
１００％にて調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏとして、測定値：３５５（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：３５４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.３７−１.５
０（２Ｈ,ｍ）、１.６４（２Ｈ,ｂｒｓ）、１.７０−１.９５（４Ｈ,ｍ）、２.
４６（３Ｈ,ｓ）、２.４６−２.７０（７Ｈ,ｍ）、２.９０−３.１０（４Ｈ,ｍ
）、７.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ,ｍ）。
【００９７】 記載例２７ ３-アセチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 無水酢酸（６.３７ｇ、０.０６２モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液
を、０℃でのアルゴン下の２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン
（８.３５ｇ、０.０５７モル）およびトリエチルアミン（８.７ｍｌ）のジクロ
ロメタン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。室温で１８時間攪拌した後、水（
８０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。その有機層を０.５Ｍ塩酸（５０ｍｌ）
、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで
乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物（１０.
２４ｇ、９５％）を黄色油として得、それを放置して固化させた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.１８（３Ｈ,ｓ）、２.８５−３.００（４Ｈ,
ｍ）、３.５５−３.６０（２Ｈ,ｍ）、３.７２−３.８０（２Ｈ ,m）、７.１０
−７.２０（４Ｈ,ｍ）。 質量スペクトルＡＰ＋：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯとして、測定値：１９０（ＭＨ＋）、
計算値：１８９。
【００９８】 記載例２８ ３-アセチル-７-クロロスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン ３-アセチル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（４.０ｇ、
０.０２１モル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液を、−７０℃でアルゴン
下でのクロロスルホン酸のジクロロメタン（２５ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。
室温に加温した後、反応物を１８時間攪拌し、氷／水（２００ｍｌ）でクエンチ
した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）させ、溶媒を減圧下で蒸発させて標記化合物（２.７４ｇ、４５％）
を淡黄色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：２.２１（３Ｈ,ｓ）、３.０−３.１０（４Ｈ,
ｍ）、３.６０−３.７０（２Ｈ,ｍ）、３.７４−３.８０（２Ｈ,ｍ）、７.３５
−７.４０（１Ｈ,ｍ）、７.８０−７.８５（２Ｈ,ｍ）。 質量スペクトルＡＰ＋：Ｃ１２Ｈ１４ＮＳＯ２Ｃlとして、測定値：２８８およ
び２９０（ＭＨ＋）、計算値：２８７および２８９。
【００９９】 記載例２９ ３-アセチル-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン 亜硫酸ナトリウム（１.６０ｇ、１２. ６ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（１.１４ｇ、１３.５６ミリモル）の水（２５ｍｌ）中攪拌溶液に、テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の３-アセチル-７-クロロスルホニル-２,３,４,５-テ
トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（２.６ｇ、９.０４ミリモル）を加えた。
反応混合物を７５℃で２時間加熱し、３０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２.８ｍ
ｌ、４５.２０ミリモル）を加えた。５０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物
を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間に分配した。
水層を分離し、さらに酢酸エチル（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。ついで、合した
有機液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（１
.７７ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２.２０（３Ｈ,ｓ）、２.９９−３.０５（４Ｈ,ｍ）
、３.０６（３Ｈ,ｓ）、３.６１−３.６４（２Ｈ,ｍ）、３.７３−３.７７（２
Ｈ,ｍ）、７.３２−７.３７（１Ｈ,ｍ）、７.７−７.７５（２Ｈ,ｍ）。 質量スペクトルＡＰ＋：Ｃ１３Ｈ１７ＮＳＯ３として、測定値：２６８（ＭＨ＋ ）、計算値：２６７。
【０１００】 記載例３０ ７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-アセチル-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン（１.７５ｇ、６.５５ミリモル）の５Ｍ塩酸中溶液を１８時間加熱還
流した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムでｐＨ＝１２の塩基
性にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。その固体残渣を酢酸エチル（５ｘ６０ｍｌ
）で抽出し、合した有機液を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。ついで、溶媒を減
圧下で蒸発させ、標記化合物（４５０ｍｇ、３２％）を淡黄色油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１.８８（１Ｈ,ｂｒｓ）、２.９５−３.１３（８Ｈ,
ｍ）、３.０４（３Ｈ,ｓ）、７.２５−７.３０（１Ｈ,ｄ）、７.６５−７.７２
（２Ｈ,ｍ）。 質量スペクトルＡＰ＋：Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ２として、測定値：２２６（ＭＨ＋ ）、計算値：２２５。
【０１０１】 記載例３１ トランス-３-(２-(１-(４-(Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン ７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（
１.０ｇ、４.６７ミリモル）およびトランス-(１-(４-Ｎ-tertブチルオキシカル
ボニル)アミノ)シクロヘキシルアセトアルデヒド（０.８ｇ、３.３４ミリモル）
のジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で５分間攪拌し、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（０.９５ｇ、４.４９ミリモル）を一度で加えた。室温で４
８時間攪拌した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ
）の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で再び抽出
し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で除去して淡
黄色固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 酢酸エチル ：
メタノール（９：１））で精製し、無色固体として標記化合物（１.３５ｇ、９
０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０.９９−１.１４（４Ｈ,ｍ）、１.２３−１.２９
（１Ｈ,ｍ）、１.４１−１.４６（２Ｈ,ｍ）、１.４６（９Ｈ,ｓ）、１.７３−
１.７９（２Ｈ,ｍ）、２.００−２.０６（２Ｈ,ｍ）、２.５０（２Ｈ, t,Ｊ＝７
.６Ｈｚ）、２.６２−２.６５（４Ｈ,ｍ）、２.９９−３.０２（４Ｈ,ｍ）、３.
０５（３Ｈ,ｓ）、３.３８（１Ｈ,ｂｒｓ）、４.３８（１Ｈ,ｂｒｓ）、７.２７
−７.３０（１Ｈ,ｄ）、７.６７−７.７４（２Ｈ,ｍ）。 質量スペクトル：ＡＰ＋、Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２ＳＯ４として、測定値：３５１（[
Ｍ−Ｂｏｃ］Ｈ＋）、計算値：４５０。
【０１０２】 記載例３２ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニ
ル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tertブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン（１.３ｇ、２.８９ミリモル）のジクロロメタン（２４ｍｌ）および
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。ついで、反応混合
物を減圧下で濃縮し、残渣を水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）の間に分
配した。水層を分離し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、ついで４０％水酸化
ナトリウムでｐＨ＝１４の塩基性にした。その油状懸濁液を酢酸エチル（３ｘ６
０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧
下で蒸発させ、標記化合物（１.０１ｇ、１００％）を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１２（４Ｈ,ｍ）、１.１５−１.２
２（１Ｈ,ｍ）、１.３５−１.４０（２Ｈ,ｍ）、１.７２−１.７８（２Ｈ,ｍ）
、１.８２−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.４５−２.５２（２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.
６２（５Ｈ,ｍ）、２.９８−３.０２（４Ｈ,ｍ）、３.０４（３Ｈ,ｓ）、７.２
７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.５６（１Ｈ,ｓ）、７.６８（１Ｈ,ｄ）。 質量スペクトル：ＡＰ＋、Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２ＳＯ２として、 ３５１（ＭＨ＋）
、計算値：３５０。
【０１０３】 記載例３３ ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-２,３
,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ７-アセチル-３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン（６.１８ｇ、２１.４ミリモル）およびジメチルアセト
アミドジメチルアセタール（８ｍｌ）を１２５℃で攪拌した。メタノール副生成
物をディーン−スターク装置を用いて除去した。８時間後、過剰量のジメチルア
セトアミドジメチルアセタールを減圧下で蒸発させ、粘性の油状残渣を得た。無
水エタノール（２０ｍｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２.５３ｇ、３６.
４ミリモル）を加え、得られた混合物を還流温度で２時間加熱した。エタノール
を減圧下で除去し、粗生成物の残渣をヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油としての標記化合
物（６.１ｇ、８７％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として、測定値：３５１（
ＭＮa＋）、計算値：３２８。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４９（９Ｈ,ｓ）、２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.
９０−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.５０−３.６５（４Ｈ,ｍ）、６.３１（１Ｈ,ｓ
）、７.２１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.５０−７.５３（２Ｈ,ｍ）。
【０１０４】 記載例３４ ７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（５.１ｇ、１５.６ミリモル）
のジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中溶液を還
流温度で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（
１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相を炭酸カリウムで飽和さ
せ、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥さ
せ、減圧下で蒸発させて標記化合物 （３.１５ｇ、８８％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏとして、測定値：２２９（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：２２８。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.８０（１Ｈ,ｂｒｓ）、２.３４（３Ｈ,ｓ）
、２.９０−３.１０（８Ｈ,ｍ）、６.３０（１Ｈ,ｓ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
８Ｈｚ）、７.４０−７.５５（２Ｈ,ｍ）。
【０１０５】 記載例３５ トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキ
シル)エチル-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
１Ｈ-３-ベンズアゼピン 記載例２と同様の方法にて、７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから収率９２％で調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ３として、測定値：４５４（
ＭＨ＋）、計算値：４５３。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.００−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.１５−１.２
５（１Ｈ,ｍ）、１.４４（９Ｈ,ｓ）、１.５５−１.７０（２Ｈ,ｍ）、１.７０
−１.８５（２Ｈ,ｍ）、１.９５−２.０５（２Ｈ,ｍ）、２.３４（３Ｈ,ｓ）、
２.４５−２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.７０（４Ｈ,ｍ）、２.９０−３.０
０（４Ｈ,ｍ）、３.３５（１Ｈ,ｍ）、４.３０−４.４０（１Ｈ,ｍ）、６.３０
（１Ｈ,ｓ）、７.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４５−７.５５（２Ｈ,ｍ）
。
【０１０６】 記載例３６ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-(５-(３-メチル)
イソキサゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン 記載例３と同様の方法にて、トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシ
カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル
)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピンから収率９９％にて調製
した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９０−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.１５−１.２
５（１Ｈ,ｍ）、１.３５−１.５０（４Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）
、１.８０−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.３４（３Ｈ,ｓ）、２.４２−２.５２（２
Ｈ,ｍ）、２.５５−２.７２（５Ｈ,ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ,ｍ）、６.３
０（１Ｈ,ｓ）、７.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４５−７.５５（２Ｈ,ｍ
）。
【０１０７】 記載例３７ ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-ヒドロキシ-２,３,４,５-テトラヒド
ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（３.０ｇ、０.０１１モル）、メタンスルホニルク
ロリド（１.４４ｇ、０.０１３モル）、トリエチルアミン（１.２７ｇ、０.０１
３モル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５
０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物（３.８５ｇ、９
９％）を淡黄色油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４８（９Ｈ,ｓ）、２.８６−２.９２（４Ｈ,
ｍ）、３.１３（３Ｈ,ｓ）、３.５３−３.５６（４Ｈ,ｍ）、７.００−７.０３
（２Ｈ,ｍ）、７.１３−７.１６（１Ｈ,ｍ）。 質量スペクトル（ＡＰ＋）：Ｃ１６Ｈ２３ＮＳＯ５として、測定値：２４２ [Ｍ
−Ｂｏｃ］Ｈ＋、計算値：３４１。
【０１０８】 記載例３８ ７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
ン ３-(tert-ブチルオキシカルボニル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（３.８ｇ、０.０１１モル）、トリフル
オロ酢酸（３.７６ｇ、０.０３３モル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶
液を５０℃で５時間加熱した。ついで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（２０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で洗浄し、４０％水酸化ナトリウムでｐＨ１４の塩基性にした
。ついで懸濁液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥
（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、標記化合物（２.１５ｇ
、８０％）を無色油として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.８８−３.００（８Ｈ,ｍ）、３.１３（３Ｈ,
ｓ）、６.９９−７.０３（２Ｈ,ｍ）、７.１２（１Ｈ,ｄ）。 質量スペクトル（ＡＰ＋）：Ｃ１１Ｈ１５ＮＳＯ３として、測定値：２４２（Ｍ
Ｈ)＋、計算値：２４１。
【０１０９】 記載例３９ トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキ
シル)エチル-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン ７-(メタンスルホニルオキシ)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン（２.０ｇ、８.３ ミリモル）およびトランス-２-(１-(４-Ｎ-tert-ブチ
ルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシルアセトアルデヒド（１.３７ｇ、５.
７ミリモル）のジクロロエタン（３０ｍｌ）中混合物を室温で５分間攪拌し、ト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.６９ｇ、７.９８ミリモル）を一度に添
加した。室温で４８時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ
）を加え、２つの層を分離した。水層をジクロロメタン（３ｘ６０ｍｌ）で抽出
し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して精製し、
標記化合物（２.５４ｇ、９５％）を白色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９−１.２５（７Ｈ,ｍ）、１.４４（９Ｈ,ｓ
）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）、１.９０−２.０５（２Ｈ,ｍ）、２.４２−
２.５０（２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.６５（４Ｈ,ｍ）、２.８８−２.９５（４Ｈ,
ｍ）、３.１２（３Ｈ,ｓ）、３.３６（１Ｈ,ｂｒｓ）、４.３４（１Ｈ,ｂｒｓ）
、６.９８−７.０２（２Ｈ,ｍ）、７.０８−７.１２（１Ｈ,ｄ）。 質量スペクトル（ＡＰ＋）：Ｃ２４Ｈ３８Ｎ２ＳＯ５として、測定値：４６７ [
ＭＨ＋]、計算値：４６６。
【０１１０】 記載例４０ トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニ
ルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-Ｎ-tertブチルオキシカルボニル)アミノ)シクロヘ
キシル)エチル-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
-ベンズアゼピン、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）およびジクロロメタン（３２ｍ
ｌ）の溶液を室温かつアルゴン下で２時間攪拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸
発させ、残渣を水（１５０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配した。水
層を取り出し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ついで、水層を４０％水酸
化ナトリウムでｐＨ１４の塩基性にした。ついで、その懸濁液を酢酸エチル（３
ｘ８０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を
減圧下で蒸発させ、標記化合物（１.７８ｇ、９３％）を油として得、それを放
置して固化させた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０.９５−１.４５（７Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８
０（２Ｈ,ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.４９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.８Ｈ
ｚ）、２.５５−２.６５（５Ｈ,ｍ）、２.８８−２.９５（４Ｈ,ｍ）、３.１２
（３Ｈ,ｓ）、６.９９−７.０２（２Ｈ,ｍ）、７.１１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）
。 質量スペクトル（ＡＰ＋）：Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２ＳＯ３として、測定値：３６７（
ＭＨ＋）、計算値：３６６。
【０１１１】 実施例 次の（表１−３）に列挙した実施例の化合物はすべて、以下の一般的方法にて
調製した。 適当なトランス-２-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.３５ミリモル）、適当な酸（０.
３５ミリモル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩
酸塩（０.３５ミリモル）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）および
ジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を１６時間振盪した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム（４ｍｌ）を加え、その混合物を０.２５時間振盪した。有機層をヘキサン中
５０−１００％酢酸エチルおよび酢酸エチル中０−１０％メタノールを用いる勾
配溶出によるクロマトグラフィーに付して標記化合物を得た。
【０１１２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【０１１３】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【０１１４】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【０１１５】
【表４５】
【０１１６】 表５の化合物用の中間体として必要な置換ベンズアゼピンは、官能基変換およ
び複素環式環合成についての標準的方法を用いて、あるいはパラジウム触媒架橋
反応により、記載例８、９または１３の化合物より調製した。
【０１１７】
【表４６】
【表４７】
【０１１８】 実施例１２ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノ
イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
ズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）
、４-フルオロ桂皮酸（５８ｍｇ、０.３５ミリモル）、１-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）およ
び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロ
メタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪した。反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム（４ｍｌ）で洗浄した。得られた沈殿物を濾過により集め、水（２
ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物（８７ｍｇ、５６％）を無色固体
として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ３Ｏとして、測定値：４４６（
ＭＨ＋）、計算値：４４５。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：０.９４−１.３１（８Ｈ,ｍ）、１.８１（４
Ｈ,ｍ）、２.４０（５Ｈ,ｍ）、３.０４（４Ｈ,ｍ）、３.６３（１Ｈ,ｍ）、６.
５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.３２（４Ｈ,ｍ）、７.５９（４Ｈ,ｍ）、７
.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１１９】 実施例１３ トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキ
シアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
アゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）
、３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジルカルボン酸（５６ｍｇ、０.３５ミリモル）、１
-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０
.３５ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０.１５
ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６時間振盪した。反
応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。得られた沈殿
物を濾過により集め、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて標記化合物（８
１ｍｇ、０.１８ミリモル、５３％）を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏとして、測定値：４４２（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：４４１。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：１.０２（２Ｈ,ｍ）、１.１５−１.４５（６
Ｈ,ｍ）、１.８１（４Ｈ,ｍ）、２.５０（５Ｈ,ｍ）、２.９１（４Ｈ,ｍ）、３.
７３（１Ｈ,ｍ）、７.１４（１Ｈ,ｍ）、７.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.
５７（２Ｈ,ｍ）、７.７３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、８.１６（１Ｈ,ｍ）、８.
２５（１Ｈ,ｍ）、８.４２（１Ｈ,ｍ）、１２.０３（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【０１２０】 実施例１４ トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジ
アゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス -３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１０３ｍｇ、０.３５ミリモル）
、３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキソジアゾリル)安息香酸（７１ｍｇ、０.３
５ミリモル）、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸
塩（６７ｍｇ、０.３５ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（２
０ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を室温で１６
時間振盪した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄し
た。有機層をピペットで１０ｇの予め充填したシリカカラム上に移し、３０−１
００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。標記化合物を含有するフラクション
を合し、減圧下で蒸発させて標記化合物（１１９ｍｇ、７１％）を無色固体とし
て得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２として、測定値：４８４、
計算値：４８３。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０８−１.３５（５Ｈ,ｍ）、１.４５（２Ｈ,
ｍ）、１.８４（２Ｈ,ｍ）、２.１２（２Ｈ,ｍ）、２.５０（２Ｈ,ｍ）、２.６
２（４Ｈ,ｍ）、２.６８（３Ｈ,ｓ）、２.９６（４Ｈ,ｍ）、３.９５（１Ｈ,ｍ
）、６.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４
１（２Ｈ,ｍ）、７.５７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.９８（１Ｈ,ｍ）、８.１
７（１Ｈ,ｍ）、８.３２（１Ｈ,ｍ）。
【０１２１】 実施例１５ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド)
シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）、キ
ノリン-５-カルボン酸（０.０５７ｇ、０.３７ミリモル）、１-エチル-３-(３-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０.０６５ｇ、０.３４ミリモ
ル）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（８
ｍｌ）の混合物を１６時間振盪した。飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を加え
、その混合物０.２５時間振盪した。有機層を３０−１００％酢酸エチル／ヘキ
サン、ついで０−１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカ上のク
ロマトグラフィーに付し、標記化合物（０.１３０ｇ、８６％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏとして、測定値：４５３（Ｍ
Ｈ＋）、計算値：４５２。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１２−１.３５（５Ｈ,ｍ）、１.４１−１.５
１（２Ｈ,ｍ）、１.８３−１.８９（２Ｈ,ｍ）、２.１５−２.２４（２Ｈ,ｍ）
、２.４８−２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.６０−２.６６（４Ｈ,ｍ）、２.９１−２.
９９（４Ｈ,ｍ）、３.９７−４.１３（１Ｈ,ｍ）、５.８６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３７−７.４９（３Ｈ,ｍ）、７.６
３−７.７０（２Ｈ,ｍ）、８.１５−８.２０（１Ｈ,ｍ）、８.７１−８.７６（
１Ｈ,ｍ）、８.９４−８.９６（１Ｈ,ｍ）。
【０１２２】 実施例１６ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-アセチルアミノ)フェニルプ
ロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）
、３-アセトアミド桂皮酸（０.０７６ｇ、０.４２ミリモル）、１-エチル-３-(
３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.４２ミリ
モル）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）およびジクロロメタン（
８ｍｌ）を１６時間振盪した。飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を加え、混合
物を０.２５時間振盪した。沈殿固体を濾過し、水、ついでジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.１２ｇ、７４％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２として、測定値：４８５（
ＭＨ＋）、計算値：４８４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１.０２−１.３５（５Ｈ,ｍ）、１
.３５−１.５０（２Ｈ,ｍ）、１.７７−１.８２（２Ｈ,ｍ）、２.００−２.０４
（２Ｈ,ｍ）、２.１７（３Ｈ,ｓ）、２.４７−２.５５（６Ｈ,ｍ）、２.９３−
２.９９（４Ｈ,ｍ）、３.７０−３.８５（１Ｈ,ｍ）、６.４１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
５Ｈｚ）、７.１７−７.３０（４Ｈ,ｍ）、７.３８−７.４３（３Ｈ,ｍ）、７.
５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ,ｓ）。
【０１２３】 実施例１７ トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(３,４-ジヒドロ-３-オキソ)-２Ｈ-ベ
ンゾキサジニル)カルボキシアミド)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.１０ｇ、０.３４ミリモル）
、２,３-ジヒドロ-３-オキソ-４Ｈ-ベンズオキサジン-６-カルボン酸（０.０７
２ｇ、０.４２ミリモル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.４２ミリモル）、１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（触媒量）およびジクロロメタン（８ｍｌ）の混合物を１６時間振盪し
た。 ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間振盪
した。沈殿固体を濾過し、水、ついでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標
記化合物（０.１６ｇ、１００％）を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ３として、測定値：４７３（
ＭＨ＋）、計算値：４７２。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：０.９５−１.５０（７Ｈ,ｍ）、１.７５−１
.９５（４Ｈ,ｍ）、２.４０−２.６５（６Ｈ,ｍ）、２.９３−３.０５（４Ｈ,ｍ
）、３.６９−３.８２（１Ｈ,ｍ）、４.６７（２Ｈ,ｓ）、７.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝８Ｈｚ）、７.３９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４６−７.５０（２Ｈ,ｍ）、
７.６５（２Ｈ,ｍ）、８.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０１２４】 実施例１８ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ
)キノリニル)プロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（２８８ｍｇ、０.９７ミリモル）
、トランス-３-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリニル)-プロペン酸（２５
０ｍｇ、１.１６ミリモル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩（２０４ｍｇ、１.０７ミリモル）、１-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（触媒量）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を１８時間振盪した。飽
和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間振盪した。得ら
れた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（３７０ｍｇ、７７％）を
無色固体として得た。 Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２として、測定値：４９５（ＭＨ＋）、計算値：４９４。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：０.９４−１.０５（２Ｈ,ｍ）、１.１０−１
.３０（３Ｈ,ｍ）、１.３０−１.４０（２Ｈ,ｍ）、１.７４−１.８０（２Ｈ,ｍ
）、１.８０−１.８８（２Ｈ,ｍ）、２.４４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.４
５−２.５５（４Ｈ,ｍ）、２.８５−２.９５（４Ｈ,ｍ）、３.５５−３.６５（
１Ｈ,ｍ）、６.５０−６.６０（２Ｈ,ｍ）、７.２８−７.３５（２Ｈ,ｍ）、７.
４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.５５−７.６０（２Ｈ,ｍ）、７.６８−７.
７２（１Ｈ,ｍ）、７.８１（１Ｈ,ｓ）、７.９３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７
.９４−８.００（２Ｈ,ｍ）。
【０１２５】 実施例１９ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ-４-アセチルアミ
ノ)フェニルプロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１５０ｍｇ、０.５１ミリモル）
、（Ｅ)-(２-フルオロ-４-アセチルアミノ)フェニルプロペン酸（１１３ｍｇ、
０.５１ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（９７ｍｇ、０.５１ミリモル）および１-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールのジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１
６時間振盪した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄
し、沈殿物を濾過で集め、水中に再び懸濁させ、濾過して減圧下で乾燥させて標
記化合物を灰白色固体（２００ｍｇ、７９％）として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、測定値：５０３
、計算値：５０２。１ Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ）： ０.９５−１.３４（５Ｈ,ｍ）、
１.６１（２Ｈ,ｍ）、１.８２（４Ｈ,ｍ）、２.０７（３Ｈ,ｓ）、３.０６（２
Ｈ,ｍ）、３.１８（６Ｈ,ｍ）、３.６８（３Ｈ,ｍ）、６.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７.３４（２Ｈ,ｍ）、７.３９−７.６３（３Ｈ,ｍ）、７.７２（２Ｈ
,ｍ）、８.０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、９.７４（１Ｈ,ｂｒｓ）、１０.２９
（１Ｈ,ｓ）。
【０１２６】 実施例２０ トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ
)キノリニル)プロペノイル)アミノ）シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.２５ｇ、０.８４ミリモル）
、（Ｅ)-３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリニル)プロペン酸（０.２７
ｇ、１.２ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.３ｇ、１.５ミリモル）および１-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（５０ｍg）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を８０℃
で４時間攪拌し、ついで水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿物を濾過により集め
、炭酸水素ナトリウム水溶液に再び懸濁させた。得られた固体を濾過により集め
、ついで水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（
０.４２ｇ、９５％）を黄色固体として得た。 Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４Ｏ２として、測定値：４９５（ＭＨ＋）、計算値：４９４。 δ（ＤＭＳＯ-ｄ６＋ＴＦＡ）： １.００−１.１５（２Ｈ,ｍ）、１.１５−１.
３０（３Ｈ,ｍ）、１.５０−１.７０（２Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８５（２Ｈ,ｍ
）、１.８５−１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.９５−３.３０（８Ｈ,ｍ）、３.６０−
３.８０（３Ｈ,ｍ）、６.４５−６.６０（２Ｈ,ｍ）、７.２３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８
Ｈｚ）、７.４６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.６０−７.８０（４Ｈ,ｍ）、７.
９４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）、７.９５−８.１０（３Ｈ,ｍ）、９.７０（１Ｈ
,ｂｒｓ）。
【０１２７】 実施例２１ トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ)キノリニル)カルボキシ
アミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-シアノ-２,３,
４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.１６２ｇ、０.５４５ミリモ
ル）、８-フルオロキノリン-５-カルボン酸（０.１１５ｇ、０.６ミリモル）、
１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（０.１１５
ｇ、０.６ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０１
ｇ、０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（７ｍｌ）中混合物を１８時間振盪
した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）を加え、振盪を０.５時間続け
た。有機層を分離し、ピペットでシリカ（１０ｇ）カラム上に移した。３０−１
００％酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出し、ついで１−１０％メタノール−酢酸
エチル勾配で溶出し、標記化合物を無色固体（０.２２ｇ、８５％）として得た
。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏとして、測定値：４７１（
ＭＨ＋）、計算値：４７０。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.０５−１.４０（５Ｈ,ｍ）、１.４５（２Ｈ,
ｍ）、１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.２０（２Ｈ,ｍ）、２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.６
３（４Ｈ,ｍ）、２.９６（４Ｈ,ｍ）、４.００（１Ｈ,ｍ）、５.８６（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.３０−７.４５（３Ｈ,ｍ）
、７.５４（１Ｈ,ｍ）、７.６２（１Ｈ,ｍ）、８.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）
、９.０１（１Ｈ,ｍ）。
【０１２８】 実施例２２ トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド)シク
ロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン ７-アセチル-トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.１０５ｇ、０.３３４ミリ
モル）、キノリン-５-カルボン酸（０.０６４ｇ、０.３６８ミリモル）、１-(３
-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７１ｇ、０.
３６８ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.０１ｇ、
０.０６５ミリモル）のジクロロメタン（６ｍｌ）中混合物を１８時間振盪した
。 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）を加え、さらに０.５時間振盪を続
けた。有機層を分離し、ピペットを用いてシリカ（１０ｇ）カラム上に移した。
３０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配で、ついで１−１０％メタノール−酢
酸エチル勾配で溶出し、標記化合物を無色固体として得た（０.１ｇ、６４％）
。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として、測定値：４７０（
ＭＨ＋）、計算値：４６９。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１０−１.４０（５Ｈ,ｍ）、１.４８（２Ｈ,
ｍ）、１.８６（２Ｈ,ｍ）、２.３３（２Ｈ,ｍ）、２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.５
８（３Ｈ,ｓ）、２.６５（４Ｈ,ｍ）、２.９８（４Ｈ,ｍ）、４.０２（１Ｈ,ｍ
）、５.８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２
０（１Ｈ,ｍ）、７.５５−７.７５（４Ｈ,ｍ）、８.１５（１Ｈ,ｍ）、８.７５
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、８.９５（１Ｈ,ｍ）。
【０１２９】 実施例２３ トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シク
ロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
ベンズアゼピン
【化２２】
【０１３０】 トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホ
ニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０.２
９ミリモル）、２-メチル-キノリン-５-カルボン酸（６４ｍｇ、０.３４ミリモ
ル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（５９
ｍｇ、０.３１ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪した。炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間振盪した。その有機
層をシリカカラムに直に加え、３０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで、ついで
０−１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出し、標記化合物（９５ｍｇ、６
６％）を無色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１.１５−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.４４−１.５
０（２Ｈ,ｍ）、１.８２−１.８８（２Ｈ,ｍ）、２.１５−２.２０（２Ｈ,ｍ）
、２.５３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.６２−２.６８（４Ｈ,ｍ）、２.７５
（３Ｈ,ｓ）、２.９８−３.０２（４Ｈ,ｍ）、３.０４（３Ｈ,ｓ）、３.９５−
４.０５（１Ｈ,ｍ）、５.８４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.５６−７.７０（４
Ｈ,ｍ）、８.０８（１Ｈ,ｄ）、８.６２（１Ｈ,ｄ）。 質量スペクトル：ＡＰＩ＋５２０（ＭＨ＋）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３ＳＯ３として、
計算値：５１９。
【０１３１】 実施例２４ トランス-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-
ベンゾイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５
-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)-７-メチルスルホニル-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１００ｍｇ、０.２９ミリモ
ル）、３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)安息香酸（６９ｍｇ、
０.３４ミリモル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩（５９ｍｇ、０.３１ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（触媒量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪した
。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間振盪
した。その有機層をシリカカラムに直に加え、３０−１００％酢酸エチル／ヘキ
サンで、ついで０−１０％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出し、標記化合物
（１０３ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）： １.０８−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.４０−１.
４６（２Ｈ,ｍ）、１.８０−１.８５（２Ｈ,ｍ）、２.０８−２.１５（２Ｈ,ｍ
）、２.５２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.８）、２.６０−２.６５（４Ｈ,ｍ）、２.６８（
３Ｈ,ｓ）、２.９８−３.０２（４Ｈ,ｍ）、３.０５（３Ｈ,ｓ）、３.９０−４.
００（１Ｈ,ｍ）、６.０１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.２８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝
７.２８Ｈｚ）、７.５７（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.６５−７.７０（２Ｈ,
ｍ）、８.０（１Ｈ,ｄ）、８.１９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ,
ｓ）。 質量スペクトル：ＡＰＩ＋５３７（ＭＨ＋）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４ＳＯ４として、
計算値：５３６。
【０１３２】 実施例２５ トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-(
３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,
３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン・塩酸塩 トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)-７-(５-(３-メチル)-１,
２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン
（２１.０ｇ、５９.３ミリモル）、ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル-３-カルボン酸（
１０.５７ｇ、６５.２ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１２.４６ｇ、６４.４ミリモ
ル）およびＨＯＢＴ（０.５ｇ）のジクロロメタン（６３０ｍｌ）およびＤＭＦ
（８４ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
（３５０ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間攪拌した。沈殿物を濾過により集
め、水およびジエチルエーテルを用いて順次洗浄し、減圧下で乾燥させて遊離塩
基の標記化合物（１８.０ｇ、６１％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値：４９９（ＭＨ＋）。 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６ Ｏ２ 計算値：４９８. ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ：０.９０−１.１０（２Ｈ,ｍ）、１.１０−１.４０
（５Ｈ,ｍ）、１.７０−１.９０（４Ｈ,ｍ）、２.４０−２.７０（６Ｈ,ｍ）、
２.９６（３Ｈ,ｓ）、３.３１（４Ｈ,ｍ）、３.８９（１Ｈ,ｍ）、７.１５（１
Ｈ,ｍ）、７.３６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、
７.７５−７.８５（２Ｈ,ｍ）、８.１２（１Ｈ,ｓ）、８.２０（１Ｈ,ｓ）、８.
３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、１２.０２（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【０１３３】 上記した遊離塩基（１８.０ｇ、３６ミリモル）の１０％メタノール-ジクロロ
メタン（５００ｍｌ）中懸濁液に、塩酸のジエチルエーテル（３７.０８ｍｌ）
中１Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をメタノールから
結晶化させ、標記化合物を無色固体として得た（１２.５ｇ、融点２７５−２７
６ oＣ）。
【０１３４】 実施例２６ トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(
４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン
【化２３】 別名:（２Ｅ)-３-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[トランス-４-[２-[２,３,４,５-
テトラヒドロ-７-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-１Ｈ-３-ベ
ンズアゼピン-３-イル]エチル]シクロヘキシル]-２-プロペンアミド
【０１３５】 トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(３-(５-メチ
ル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（Ｅ)-４-フルオロ桂皮酸（０.０４６ｇ
、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６ｇ、０.３１ミリモル）およびＨ
ＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を外界温度で６４
時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機
相を０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、標記化合物（０.１２ｇ、８５％）を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、測定値：５０３
（ＭＨ＋）、計算値：５０２。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１０−１.８０（４Ｈ,ｍ）、１.２５（１Ｈ,ｍ）
、１.４４（２Ｈ,ｍ）、１.７８（２Ｈ,ｍ）、２.０６（２Ｈ,ｍ）、２.５０（
２Ｈ,ｍ）、２.６０−２.７０（７Ｈ,ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.
８５（１Ｈ,ｍ）、５.３９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、
７.４７（２Ｈ,ｍ）、７.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０−７.９０（
２Ｈ,ｍ）。
【０１３６】 トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(３-(５-メチ
ル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン（１６.０ｇ、０.０４５モル）、（Ｅ)-４-フルオロ桂皮酸（７.５ｇ、０
.０４５モル）、ＥＤＣ塩酸塩（９.５３ｇ、０.０５０モル）およびＨＯＢＴ（
０.７８ｇ、０.００６モル）のジクロロメタン（０.７８Ｌ）中混合物を、アル
ゴン下、外界温度で１１１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１Ｌ
）を加え、０.２５時間攪拌した後、その混合物を濾過し、固体を炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液（２ｘ０.２５Ｌ）、水（３ｘ０.２５Ｌ）、ジエチルエーテル
（３ｘ０.２５Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて標記化合物（１８.４ｇ、８１
％）を無色固体として得た。
【０１３７】 濾液を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ０.３Ｌ）で抽出した。合した抽
出液を乾燥させ、減圧下で蒸発させて淡黄色固体（４.５ｇ）を得た。その後、
ジクロロメタン（０.０８Ｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１ｘ０.５Ｌ；
２ｘ０.２Ｌ）、水（３ｘ０.２Ｌ）およびジエチルエーテル（３ｘ０.２Ｌ）で
トリチュレートし、つづいて減圧下で乾燥させて標記化合物（２.８ｇ、１２％
）を無色固体として得た。 両バッチ共、上記したスペクトル分析データと同じデータを示した。 上記した遊離塩基（２１.２ｇ、０.０４２モル）のジクロロメタン（０.５５
Ｌ）およびメタノール（０.１Ｌ）中溶液に、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素
（０.０５１Ｌ、０.０５モル）を加えた。得られた溶液を減圧下で蒸発させ、残
渣をメタノールから結晶化させ、（２Ｅ)-３-(４-フルオロフェニル)-Ｎ-[トラ
ンス-４-[２-[２,３,４,５-テトラヒドロ-７-(５-メチル-１,２,４-オキサジア
ゾール-３-イル)-１Ｈ-３-ベンズアゼピン-３-イル]エチル]シクロヘキシル]-２
-プロペンアミドモノ塩酸塩（１９.８ｇ、９１％）を無色固体として得た；融点
２５９-２６１℃。 ＮＭＲ（Ｄ６-ＤＭＳＯ）δ：１.００−１.０９（２Ｈ,ｍ）、１.１５−１.２８
（３Ｈ,ｍ）、１.６０−１.７０（２Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）、
１.８０−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.６６（３Ｈ,ｓ）、２.９５−３.２５（６Ｈ,
ｍ）、３.３５−３.５０（２Ｈ,ｍ）、３.５５−３.７５（３Ｈ,ｍ）、６.５５
（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.２２−７.２７（２Ｈ,ｍ）、７.３９（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝１６Ｈz）、 ７.４０−７.４５（１Ｈ,ｍ）、７.５５−７.６４（２Ｈ,ｍ）
、７.８０−７.８５（１Ｈ,ｍ）、７.８７（１Ｈ,ｓ）、７.９５−８.０５（１
Ｈ,ｍ）、１０.６０（１Ｈ,ｂｒｓ）。
【０１３８】 実施例２７ トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(
４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-
２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(５-(３-メチ
ル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（Ｅ)-４-フルオロ桂皮酸（０.０４６ｇ
、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６ｇ、０.３１ミリモル）およびＨ
ＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を外界温度で６４
時間攪拌し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機
相を酢酸エチル中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して精製し、標記化合物（０.１２ｇ、８５％）を無色固体として得た。
質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２ として、測定値：５０
３（ＭＨ＋）、計算値：５０２。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１０−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.４０−１.４７（
２Ｈ,ｍ）、１.７８−１.８２（２Ｈ,ｍ）、２.００−２.１０（２Ｈ,ｍ）、２.
４６（３Ｈ,ｓ）、２.４７−２.５２（２Ｈ,ｍ）、２.６０−２.７０（４Ｈ,ｍ
）、２.９５−３.０５（４Ｈ,ｍ）、３.８６（１Ｈ,ｍ）、５.３８（１Ｈ,ｄ,Ｊ
＝８Ｈｚ）、６.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ
）、７.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ,ｄd,Ｊ＝５, ８Ｈｚ）、
７.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.８０−７.９０（２Ｈ,ｍ）。
【０１３９】 実施例２８ トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-
フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル-７-(５-(３-メチル
)イソキサゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（０.１
ｇ、０.２８ミリモル）、４-フルオロフェニル酢酸（０.０４４ｇ、０.２８ミリ
モル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０６５ｇ、０.３１ミリモル）およびＨＯＢＴ（０.
０２ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を外界温度で１６時間攪拌し、つ
いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。有機相を酢酸エチル
中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製
し、標記化合物（０.１ｇ、７３％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ３Ｏ２として、測定値：４９０（
ＭＨ＋）、計算値：４８９。１ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０.９０−１.１０（４Ｈ,ｍ）、１.１０−１.
２０（１Ｈ,ｍ）、１.３０−１.４０（２Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ
）、１.８５−１.９５（２Ｈ,ｍ）、２.３４（３Ｈ,ｓ）、２.４０−２.５０（
２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.７０（４Ｈ,ｍ）、２.９０−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.
５０（２Ｈ,ｓ）、３.６５−３.８０（１Ｈ,ｍ）、５.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、６.３０（１Ｈ,ｓ）、７.０３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１５（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１９−７.２５（２Ｈ,ｍ）、７.４５−７.５２（２Ｈ,ｍ
）。
【０１４０】 実施例２９ トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-(
４-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-(５-(３-メチ
ル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
ゼピン（０.１ｇ、０.２８ミリモル）、（４-フルオロ)フェニル酢酸（０.０４
４ｇ、０.２８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（０.０５４ｇ、０.２８ミリモル）お
よびＨＯＢＴ（０.０１５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を外界温度
で１６時間振盪し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４ｍｌ）を加えた。有機相
をヘキサン中３０−１００％酢酸エチルで、ついで酢酸エチル中０−１０％メタ
ノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化
合物（０.０９５ｇ、７０％）を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ２として、測定値：４９１
（ＭＨ＋）、計算値：４９０。１ Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：０.９０−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.３５−１.
５０（２Ｈ,ｍ）、１.７０−１.８０（２Ｈ,ｍ）、１.８５−１.９５（２Ｈ,ｍ
）、２.４６（３Ｈ,ｓ）、２.４０ ２.５０（２Ｈ,ｍ）、２.５５−２.６５（４
Ｈ,ｍ）、２.９５−３.００（４Ｈ,ｍ）、３.５０（２Ｈ,ｓ）、３.６０−３.８
０（１Ｈ,ｍ）、５.１３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈz）、６.９５−７.０８（２Ｈ,ｍ）
、７.１５−７.３０（３Ｈ,ｍ）、７.８０−７.９０（２Ｈ,ｍ）。
【０１４１】 実施例１５０ トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シク
ロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
Ｈ-３-ベンズアゼピン
【化２４】
【０１４２】 トランス-３-(２-(１-(４-アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホ
ニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン（１５０ｍｇ、
０.４１ミリモル）、２-メチル-キノリン-５-カルボン酸（９２ｍｇ、０.４９ミ
リモル）、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（
８６ｍｇ、０.４５ミリモル）および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（触媒量
）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１８時間振盪した。炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液（４ｍｌ）を加え、混合物を０.２５時間振盪した。つ
いで、有機層をヘキサン中３０−１００％酢酸エチルの勾配で、ついで酢酸エチ
ル中０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカカラムに直に加え、標記化合
物（１６１ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１５−１.３０（５Ｈ,ｍ）、１.４５−１.５
０（２Ｈ,ｍ）、１.８２−１.９０（２Ｈ,ｍ）、２.１５−２.２０（２Ｈ,ｍ）
、２.５０−２.５５（２Ｈ,ｍ）、２.６０−２.６８（４Ｈ,ｍ）、２.７５（３
Ｈ,ｓ）、２.９０−２.９５（４Ｈ,ｍ）、３.１３（３Ｈ,ｓ）、３.９５−４.０
５（１Ｈ,ｍ）、５.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.００−７.０３（２Ｈ,
ｍ）、７.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.８Ｈｚ）
、７.５５−７.７０（２Ｈ,ｍ）、８.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ）、８.６１
（１Ｈ,ｄ）。 質量スペクトル（ＡＰ＋）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３ＳＯ４として、測定値：５３６（
ＭＨ＋）、計算値：５３５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (31)優先権主張番号 ９９１０７１１．２ (32)優先日 平成11年５月７日(1999．5．7) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９９１８０３２．５ (32)優先日 平成11年７月30日(1999．7．30) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マイケル・スチュアート・ハッドリー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 クリストファー・ノーバート・ジョンソン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グレゴー・ジェイムズ・マクドナルド イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ジェフリー・ステンプ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アントニオ・クオック・ケオン・ボン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C034 DQ01 DQ03 DQ05 4C063 AA01 AA03 BB09 CC19 CC22 CC25 CC26 CC29 CC51 CC52 CC54 CC58 CC59 CC62 CC75 CC76 CC82 CC92 CC94 DD06 DD12 DD14 DD19 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK05 LL01 PP18 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC32 BC36 BC39 BC42 BC67 BC69 BC70 BC71 BC74 BC84 CB05 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA18 ZA66 ZA71 ZC42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中： Ｒ１は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペン
    タフルオロエチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリールＣ１−４ アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキルＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニ
    ルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、アリールスルホニル
    、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルアミド、Ｃ１−４アルキルスルホン
    アミドＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミドＣ１−４アルキル、アリール
    スルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ１−４ アルキル、アリールカルボキシアミドＣ１−４アルキル、アロイル、アロイルＣ １−４ アルキル、またはアリールＣ１−４アルカノイル基；基Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ ２ ）ｐ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｐ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐまたは
    Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｐ（ここに、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水
    素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、またはＲ３Ｒ４はＣ３−６アザシク
    ロアルカンまたはＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し
    、ｐは０または１ないし４の整数を示す）；または基Ａｒ３−Ｚ（ここに、Ａｒ ３ は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは
    ６−員の芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ２を示す）から
    選択される置換基を示し； Ｒ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基を示し； ｑは１または２であり； Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）： 【化２】 （式中、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もし
    くは６−員の芳香族複素環式環；または置換されていてもよい二環式環系を示し
    ； Ａｒ１およびＡｒ２は各々、独立して、置換されていてもよいフェニル環また
    は置換されていてもよい５−もしくは６−員の芳香族複素環式環を示し； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）ｍＹ １ （ＣＨ２）ｎ−を示し、ここに、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯを示し、ｍ
    およびｎは各々、ｍ＋ｎの和が０または１であるように０または１を示す；但し
    、Ａが式（ａ）の基を示す場合、カルボキシアミド基に対してオルト位でＡｒに
    存在するいずれの置換基も必ず水素またはメトキシ基であり； ｒおよびｓは独立して、ｒおよびｓの和が１ないし４の整数になるように０な
    いし３の整数を示し； Ｖは結合、ＯまたはＳを示す） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 ｑが１を示す請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 環Ａｒ、Ａｒ１またはＡｒ２が、各々、独立して、水素また
    はハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルア
    ミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、
    メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１また
    はそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、上記請求項のいずれか１項
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
    )エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(３-メチルスルホニル)フェニルプロペノ
    イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
    ピン； トランス-３-(２-(１-(４-(２-インドリル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
    )エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(３-ピリジル)フェニル)カルボキシアミド)シ
    クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２
    ,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-インドリル)アセトアミド)シクロヘキシル)エ
    チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エ
    チル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-６-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
    -ベンズアゼピン； トランス-６-メトキシ-３-(２-(１-(４-(４-キノリニル)カルボキシアミド)シ
    クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-６-メトキシ-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カル
    ボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボ
    キシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサ
    ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド
    )シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-アセチルアミノ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(３,４-ジヒドロ-３-オキソ)-２Ｈ-
    ベンズオキサジニル)カルボキシアミド)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキ
    ソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル) エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ-４-アセチルア
    ミノ)フェニルプロペノイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オキ
    ソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ) シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ)キノリニル)カルボキ
    シアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
    アゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(５-キノリニル)カルボキシアミド)シ
    クロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シ
    クロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)
    -ベンゾイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,
    ５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,
    ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４
    -フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５
    -テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (４-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２,５-ジフルオロ)フェニルアセトアミ
    ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
    ン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(２-ナフチルアセトアミド)シクロヘキシル)
    エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,４-ジフルオロ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,５-ジフルオロ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロパノイル)アミノ)シク
    ロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリ
    ニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-ナフチル)カルボキシアミド)シクロ
    ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-メトキシ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-メトキシ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-メトキシ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-アセチル)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-アセチル)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニルプロペノ
    イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-シアノ)フェニルプロペノ
    イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)ベ
    ンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３
    -ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(７-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
    ニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Z)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロペノイル)アミノ)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ピリジル)プロペノイル)
    アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(１-(４-フルオロ)ナフチル)
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-ベンゾジオキサニル)プロ
    ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
    ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-フルオロ)インドリル
    )プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(１-メチル)-ベンズイミ
    ダゾリル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒ
    ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(７-ベンゾフラニル)プロペノ
    イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)インドリル)
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(６-(２,３-ジヒドロ-２-オキ
    ソ)インドリル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(２-ベンゾフラニルアセトアミド)シクロヘ
    キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-(２-メチル)インドリル)
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ベンズイミダゾリル)プロ
    ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
    ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-フェニルプロペノイル)アミノ
    )シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン
    ； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２,３-メチレンジオキシ)フ
    ェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒド
    ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(１-(２-オキソ)ピロリジ
    ニル))フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-インドリルアセトアミド)シクロヘ
    キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-ベンゾチオフェニルアセトアミド)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-(３-ブロモ)チオフェニル
    )プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ピリジル)ベンゾイル)アミノ)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ピリミジニル)-ベンゾイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼ
    ピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-シアノフェニル)-ベンゾイル)
    アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-エチル)-１,２,４-オキサ
    ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-チオフェニル)プロペノイ
    ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
    アゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フラニル)プロペノイル)
    アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-チオフェニル)プロペノイ
    ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
    アゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-フラニル)プロペノイル)
    アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-キノリニル)プロペノイル
    )アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-ピリミジニル)プロペノイ
    ル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズ
    アゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２,４-ジフルオロ)フェニルアセトアミ
    ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
    ン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(１-ナフチル)アセトアミド)シクロヘキ
    シル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カル
    ボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(４-フルオロ)フェニルアセトアミド)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキ
    サジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロ
    ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
    ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンゾチアゾリル)ア
    セトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-メチル)-ベンゾチアゾリル)ア
    セトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２,３-ジヒドロ-２-オキソ)インド
    リル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２,３-ジヒドロ-２-オキソ)インド
    リル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(４-メチルアミノカルボニル)
    フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒ
    ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２-アミノ)-ベンズオキサゾリル)
    アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
    ニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(７-(１,２-ジヒドロ-２-オキソ)キノリ
    ニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-メトキシ)フェニルプロ
    ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
    ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニルプロペ
    ノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(３-チオフェニル)プロペノ
    イル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベン
    ズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(８-(１,２-ジヒドロ-２-オ
    キソ)キノリニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(１-ピラゾリル)-ベンゾイル)アミ
    ノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
    ン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(２-チオフェニル)アセトアミド)シクロ
    ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-(５-メチル)-１,３,４-オキサ
    ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-ナフチル)プロペノイル)
    アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズア
    ゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-ベンゾチオフェニル)アセトアミ
    ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
    ン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(４-アセトアミド)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンゾチアゾリル)
    アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノ
    リニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
    １Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(３-(２-アセチル)フェニルプロ
    ペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-
    ベンズアゼピン； トランス-７-アセチル-３-(２-(１-(４-(２-ベンゾチオフェニル)アセトアミ
    ド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピ
    ン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-アセチル)インドリル
    )プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサ
    ジアゾリル)-ベンゾイル)アミノ)-シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)-ベンズイミダゾリル)
    アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-キノキサリニル)アセトアミド)シク
    ロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(３-(２-アセチル)フラニル)
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(２-アミノ)-ベンズオキサゾリル)
    アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(６-(３,４-ジヒドロ-２-オキソ)-２Ｈ-
    ベンズオキサジニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-シアノ-３-(２-(１-(４-(３-(２-フルオロ-５-アセトアミ
    ド)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-チエニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
    ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (５-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)ベンゾイル)アミノ)シクロヘ
    キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
    )エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-アセトアミド-２-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロ
    ヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-アセチル)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (３-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２,４-ジフルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
    ５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２-ナフチル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒド
    ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (７-(３,４-ジヒドロ-３-オキソ)-２Ｈ-ベンズオキサジニル)カルボキシアミド)
    シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
    ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２-フルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２,５-ジフルオロ)フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
    ５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２-インドリル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (２-ベンゾチオフェニル)アセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-チエニル)プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,
    ４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (５-キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (３-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,
    ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (８-(１,４-ジヒドロ-４-オキソ)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル
    )エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１-(４-
    (３-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)ベンゾイル)アミノ)シクロヘ
    キシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(３-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)-１,２,４-オキサジアゾリル)-３-(２-(１
    -(４-(３-(２-フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)
    -２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル)カルボキシアミド)シ
    クロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-
    １Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニルプロペノイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ
    -１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(２-(４-メチル)オキサゾリル)ベンゾイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ
    -１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ)シクロ
    ヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベ
    ンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-クロロ-２-メチル)キノリニル)カルボキシ
    アミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メタンスルホニル-２,３,４,５-テトラヒド
    ロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-(３-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(２-フルオロ
    )フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(４-フルオロ
    )フェニルアセトアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-(５-メチル)オキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-
    フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-
    テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(３-(４
    -フルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５
    -テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェニ
    ルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１
    Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリミジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェ
    ニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
    １Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(１-ピロリジニルカルボニル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フ
    ルオロ)フェニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(１-ピロリジニルカルボニル)-３-(２-(１-(４-(３-ピロロ[２,
    ３-ｂ]ピリジル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テト
    ラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(５-ピリミジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-フルオロ)フェ
    ニルプロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-
    １Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-ピリミジニル)-３-(２-(１-(４-(３-(３-(５-メチル)-１,２
    ,４-オキサジアゾリル)ベンゾイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,
    ５-テトラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-７-(５-ピリミジニル)-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチル)キノリニル
    )カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-
    ３-ベンズアゼピン； トランス-７-(３-(５-メチル)イソキサゾリル)-３-(２-(１-(４-(５-(２-メチ
    ル)キノリニル)カルボキシアミド)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(２-シアノ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(３-シアノ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-(Ｅ)-７-(２-ピリジル)-３-(２-(１-(４-(３-(４-シアノ)フェニル
    プロペノイル)アミノ)シクロヘキシル)エチル)-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ
    -３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ-２-メチル)キノリニル)カルボキ
    シアミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニル-２,３,４,５-テトラヒ
    ドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(５-(８-フルオロ-２-メチル)キノリニル)カルボキ
    シアミド)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニルオキシ-２,３,４,５-テ
    トラヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； トランス-３-(２-(１-(４-(３-(２-(５-メチル)オキサゾリル)ベンゾイル)ア
    ミノ)シクロヘキシル)エチル)-７-メチルスルホニルオキシ-２,３,４,５-テトラ
    ヒドロ-１Ｈ-３-ベンズアゼピン； である式（Ｉ）の化合物またはその塩。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物の製法であって、 （ａ）式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｑは上記のとおりである］ で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： Ａ−ＣＯＸ 式（ＩＩＩ） ［式中、Ａは上記のとおりであり、Ｘはハロゲン原子または活性化エステルの残
    基である］ で示される化合物と反応させるか； （ｂ）式（Ｉ）の化合物を調製するには、一酸化炭素および触媒の存在下で式
    （ＩＩ）の化合物を化合物Ａ−ＢｒまたはＡ−ＩまたはＡ−ＯＳＯ２ＣＦ３と反
    応させるか； （ｃ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製す
    るには、式（ＩＶ）： 【化４】 ［式中、Ａ、Ｒ２およびｑは上記のとおりであり、１のＲ１ａは基Ｗ（ここに、
    Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、また
    はＷはホウ素誘導体または金属官能基から選択される基Ｍである）を示し、ｑが
    ２である場合、他のＲ１ａはＲ１である］ で示される化合物を、化合物Ａｒ３−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１ はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷ
    がハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ １ は基Ｍである）と反応させるか； （ｄ）Ｒ１がＡｒ３−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を
    調製するには、式（Ｖ）： 【化５】 ［式中、Ａ、Ｒ２およびｑは上記のとおりであり、１のＲ１ｂは基ＺＨを示し、
    ｑが２である場合、他のＲ１ｂはＲ１を示す］ で示される化合物を、基Ａｒ３を導入するのに供する試薬と反応させるか； （ｅ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するには、式（ＶＩ）： 【化６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ａｒ１およびＷは上記のとおりである］ で示される化合物を、化合物Ａｒ２−Ｗ１（ここに、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ１ はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷ
    がハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である場合、Ｗ １ は基Ｍである）と反応させるか； （ｆ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に相互変換し、例えば
    、（ｉ）Ｒ２が水素を示す式（Ｉ）の化合物をアルキル化するか、（ｉｉ）１の
    Ｒ１をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換するか、または（
    ｉｉｉ）Ｒ１をヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニル
    オキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシへ変換するか；（ｉｖ）Ｙが
    Ｓを示す化合物をＹがＳＯ２である化合物へ変換するか、または（ｖ）ＹをＣＯ
    からＣＨ２へ変換し； （ｇ）常法によって、式（Ｉ）の化合物のシス−およびトランス−異性体を分
    離し、 その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことを特徴とする、方法。
  6. 【請求項６】 請求項１ないし４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物ま
    たはその生理学上許容される塩およびそのための生理学上許容される担体を含ん
    でなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】 ドーパミン受容体の調節を必要とする病状の治療のための薬
    剤の製造における請求項１ないし４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物また
    はその生理学上許容される塩の使用。
  8. 【請求項８】 ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体である請求項７記
    載の使用。
  9. 【請求項９】 ドーパミンアンタゴニストが必要とされる請求項７または８
    記載の使用。
  10. 【請求項１０】 病状が精神病である請求項７ないし９のいずれか１項記載
    の使用。
  11. 【請求項１１】 精神病が精神分裂病である請求項１０記載の使用。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理
    学上許容される塩をドーパミン受容体の調節が必要な対象に投与することを特徴
    とするドーパミン受容体の調節が必要な病状の治療法。
JP2000575857A 1998-10-08 1999-10-06 ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 Withdrawn JP2002527433A (ja)

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