KR20010085898A - 도파민 ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체 Download PDF

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크리스토퍼 노버트 존슨
그레고 제임스 맥도날드
제프리 스템프
안토니오 쿠크 켕 봉
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피터 기딩스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R2는 수소 원자 또는 C1-4알킬 기를 나타내고;
q는 1 또는 2이고;
A는 화학식 a, b, c 또는 d의 기를 나타내고,
<화학식 a>
-Ar
<화학식 b>
-Ar1-Y-Ar2
<화학식 c>
<화학식 d>
(CH2)r-V-(CH2)sAr
이때, Ar은 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족헤테로시클릭 고리 또는 임의로 치환된 비시클릭 고리계를 나타내고,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
Y는 결합, -NHCO-, -CONH-, -CH2- 또는 -(CH2)mY1(CH2)n- (이때, Y1은 O, S, SO2또는 CO를 나타내고, m 및 n은 m + n이 0 또는 1이 되도록 각각 0 또는 1을 나타내되, 단 A가 화학식 a의 기를 나타내는 경우에는 Ar에서 카르복스아미드 잔기에 대해 오르토 위치에 존재하는 임의의 치환기가 필수적으로 수소 또는 메톡시 기임)을 나타내고,
r 및 s는 r + s가 1 내지 4의 정수가 되도록 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고,
V는 결합, O 또는 S를 나타낸다. 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 도파민 수용체, 특히 D3수용체에 대해 친화성을 가지므로, D3수용체가 유용한 상태의 치료에 예를 들어 정신병 치료제로서 효능이 있다.

Description

도파민 Ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한 테트라히드로벤즈아제핀 유도체{Tetrahydrobenzazepine Derivatives Useful as Modulators of Dopamine D3 Receptors (Antipsychotic Agents)}
본 발명은 신규 테트라히드로벤즈아제핀 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유한 제약 조성물 및 도파민 D3수용체 조절제, 특히 정신병 치료제로서의 그의 치료적 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제5,294,621호에는 하기 화학식의 테트라히드로피리딘 유도체가 기재되어 있다:
상기 식에서,는 임의로 치환된 티에닐 또는 임의로 치환된 페닐 고리이고, R1, R2및 R3는 각각 특히 수소이고, X는 특히 (CH2)mNR7CO이고, m은 2 내지 4이고, Ar1은 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 치환된 페닐 고리이다. 이 화합물은 부정맥 치료제로 유용하다고 기재되어 있다.
EPA 431,580에는 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
상기 식에서, R은 OR3, NR4R5또는 N(OR4)R5이고, R4및 R5는 특히 수소, 저급 알킬, 아로일 또는 헤테로아로일이고, m은 0, 1 또는 2이고, R1은 수소, 아릴 또는 다양한 헤테로아릴기이고, n은 0 또는 1 내지 4이고, R2는이다. 이 화합물은 정신병 치료제, 고혈압 치료제로서 유용하고, 고프로락틴혈증-관련 증상 및 여러 중추 신경계 질병의 치료에도 사용되는 도파민성 치료제로 기재되어 있다.
WO 95/10513에는 에스트로겐 아고니스트로서의 벤조티오펜 유도체 및 관련 화합물이 기재되어 있다.
WO 97/43262 및 WO 98/06699에는 도파민 D3수용체에 대해 친화성을 갖는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체가 기재되어 있다.
이제, 본 발명자들은 도파민 수용체, 특히 D3수용체에 대해 친화성이 있는, 즉 D3수용체 조절이 유익한 증상의 치료에 강력한, 예컨대 정신병 치료제로서의 테트라히드로벤즈아제핀 유도체를 발견하였다.
제1면으로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서, R1은 수소 또는 할로겐 원자; 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술포닐옥시, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1-4알킬, C1-4알킬술폰아미도, C1-4알킬아미도, C1-4알킬술폰아미도C1-4알킬, C1-4알킬아미도C1-4알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴술폰아미도C1-4알킬, 아릴카르복스아미도C1-4알킬, 아로일, 아로일C1-4알킬 또는 아릴C1-4알카노일 기; R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p또는 R3R4NSO2(CH2)p기 (이때, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬 기이거나, 또는 R3R4는 C3-6아자시클로알칸 또는 C3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리의 일부를 형성하고, p는 0 또는 1 내지 4의정수를 나타냄); 또는 Ar3-Z 기 (이때, Ar3은 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, Z는 결합, O, S 또는 CH2를 나타냄)로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1-4알킬 기를 나타내고;
q는 1 또는 2이고;
A는 화학식 a, b, c 또는 d의 기를 나타내고,
-Ar
-Ar1-Y-Ar2
(CH2)r-V-(CH2)sAr
이때, Ar은 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 치환된 비시클릭 고리계를 나타내고,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
Y는 결합, -NHCO-, -CONH-, -CH2- 또는 -(CH2)mY1(CH2)n- (이때, Y1은 O, S, SO2또는 CO를 나타내고, m 및 n은 m + n이 0 또는 1이 되도록 각각 0 또는 1을 나타냄)을 나타내나, 단 A가 화학식 a의 기를 나타내는 경우, 카르복스아미드 잔기에 대해 오르토 위치에 존재하는 Ar의 임의의 치환기는 필수적으로 수소 또는 메톡시 기이고,
r 및 s는 r + s가 1 내지 4의 정수가 되도록 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고,
V는 결합, O 또는 S를 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물에서, 알킬 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 사용될 수 있는 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 그들의 임의의 분지형 이성질체, 예컨대 이소프로필, t-부틸, sec-부틸 등이 포함된다.
R1이 아릴C1-4알콕시, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1-4알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴술폰아미도C1-4알킬, 아릴카르복스아미도C1-4알킬, 아로일, 아로일C1-4알킬 또는 아릴C1-4알카노일 기인 경우, 아릴 잔기는 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택될 수 있다. R1기에서, 아릴 잔기는 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬아미노, C1-4디알킬아미노, C1-4알킬아미도, C1-4알카노일 또는 R5R6NCO (이 때, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
q가 2인 경우에는, 치환기 R1은 동일 또는 상이할 수 있다.
Ar, Ar1, Ar2또는 Ar3기 중 어느 하나에 대해 정의된 바와 같이, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭방향족 고리는 O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 고리가 2 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 경우, 하나는 O, N 또는 S로부터 선택되는 것이 바람직하고, 나머지 헤테로 원자들은 N인 것이 바람직하다. 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 기의 예로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 피리미디닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴이 포함된다.
Ar에 대한 비시클릭 고리, 예컨대 비시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리계의 예로는 나프틸, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴,벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀸옥솔리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 피롤로[3,2-c]피리딜, 티에노[3,2-b]티오페닐, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴놀리닐, 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤즈옥사지닐, 1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌릴이 포함된다.
고리 Ar, Ar1또는 Ar2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬렌디옥시, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술피닐, C1-4알킬티오, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- 또는 R7CON(R8)- 기 (이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬 기를 나타내거나, 또는 R7R8은 함께 C3-6알킬렌 쇄를 형성함)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
대안적으로, Ar 및 Ar2는 상기 정의된 하나 이상의 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환될 수 있고, C1-2알킬 또는 R7R8N- 기 (이때, R7및 R8은 상기 정의된 바와 같음)에 의해 임의로 치환될 수 있다.
Ar 및 Ar2고리에서, 서로에 대해 오르토 위치에 있는 치환기는 5- 또는 6-원 고리를 형성하기 위해 연결될 수 있다.
약제에 사용하기 위해서는 화학식 I의 염은 생리학적으로 허용가능해야 한다는 것을 이해해야 할 것이다. 적합한 생리학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 유기산, 예컨대 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤젠산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산과 함께 형성된 산부가염이 포함된다. 다른 비-생리학적으로 허용가능한 염, 예컨대 옥살산염도 예를 들어 화학식 I의 화합물을 단리하는데 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물의 일부는 일 당량 이상의 산과 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 본 발명의 범위에 포함시킨다.
화학식 I의 화합물은 시클로헥실 고리의 구조에 대하여 시스- 및 트랜스- 이성질체 형태로 존재할 수 있다. A가 c의 기를 나타내는 경우, 화합물은 이중 결합 주변에서 기하 이성질체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명은 혼합물을 비롯한 이러한 모든 이성질체를 본 발명의 영역에 포함시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 시클로헥실 고리에 대하여 트랜스 구조이다. A가 c의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 이중 결합의 트랜스 기하 구조가 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, R1이 할로겐 원자, 메틸, 시아노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메톡시 기로부터 선택된 치환기를 나타내는 것이 바람직하다. 대안적으로, R1이 Ar3Z (이때, Z는 결합이고, Ar3은 메틸 기에 의해 임의로 치환된, 적어도 하나의 N 및 하나의 O를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리임)를 나타내는 것이 바람직하다. 바람직하게는, q는 1이다. R2는 수소 원자인 것이 바람직하다.
A 기가 화학식 a의 기인 경우, Ar의 바람직한 예로는 임의로 치환된 페닐, 인돌릴, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 벤조[b]푸라닐 또는 피롤로피리딜이 포함된다.
A 기가 화학식 b의 기인 경우에는, Ar1의 바람직한 예로는 임의로 치환된 페닐이 포함되고, Y는 결합인 것이 바람직하고, Ar2의 바람직한 예로는 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴이 포함된다.
A 기가 화학식 c의 기인 경우에는, Ar의 바람직한 예로는 임의로 치환된 페닐이 포함된다.
또한, 고리 Ar, Ar1또는 Ar2가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 아세틸, 아세틸아미노, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸아미노술포닐, 메틸술포닐아미노 또는 메틸아미노카르보닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물에 포함되는 치환된 헤테로방향족 고리계의 일부는 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 혼합물을 비롯한 이러한 모든 호변 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명에 따라 특별한 화합물로는 하기에 구체적으로 예시하고 명명한 것들이 포함된다:
트랜스-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-메틸술포닐)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀,
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(3-피리딜)페닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-6-메톡시-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-6-메톡시-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀,
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-디히드로-3-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)카르복스아미도)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로-4-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2,5-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(2-나프틸아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-디플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-디플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로파노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-나프틸)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)이속사졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(Z)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-피리딜)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-플루오로)나프틸)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-벤조디옥사닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-플루오로)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-메틸)벤즈이미다졸릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(7-벤조푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(2-벤조푸라닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-메틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-벤즈이미다졸릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-메틸렌디옥시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-옥소)피롤리디닐))페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-브로모)티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-피리딜)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-피리미디닐)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-에틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-피리미디닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2,4-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(1-나프틸)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-메틸)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-메틸아미노카르보닐)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2-아미노)벤즈옥사졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀,
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(1-피라졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-메틸)-1,3,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-나프틸)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(4-아세트아미도)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(2-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-아세틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)벤즈이미다졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-퀸옥살리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-아세틸)푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤즈옥사졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-디히드로-2-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로-5-아세트아미도)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-티에닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세트아미도-2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2,4-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-나프틸)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-디히드로-3-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-티에닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-메틸)옥사졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-(5-메틸)옥사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-피리미딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(5-피리미딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-피리미디닐)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(5-피리미디닐)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(3-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-메틸)옥사졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀.
이들 화합물은 그의 유리 염기 형태 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 형태, 특히 모노히드로클로라이드 또는 모노메실레이트염 형태일 수 있다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법,
(b) 일산화탄소 및 트랜스-비스-트리페닐포스핀팔라듐(II)브로마이드와 같은 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화합물 A-Br, A-I 또는 A-OSO2CF3와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
(c) 화학식 IV의 화합물을 화합물 Ar3-W1(이때, W가 M 기인 경우에는 W1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기인 경우에는 W1은 M 기임)과 반응시킴으로써, R1이 Ar3-Z이고 Z가 결합인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
(d) 화학식 V의 화합물을 Ar3기를 도입하기 위해 작용하는 시약과 반응시킴으로써, R1이 Ar3-Z이고 Z가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
(e) 화학식 VI의 화합물을 화합물 Ar2-W1(이때, W가 M 기인 경우에는 W1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기인 경우에는 W1은 M 기임)과 반응시킴으로써, Y가 결합인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
(f) 화학식 I의 한 화합물을, 예를 들어 (i) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화시킴으로써, (ii) 하나의 R1을 알콕시 (예, 메톡시)로부터 히드록시로 전환시킴으로써, (iii) R1을 히드록시로부터 술포닐옥시, 예컨대 알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시로 전환시킴으로써, (iv) Y가 S인 화합물을 Y가 SO2인 화합물로 전환시킴으로써, 또는 (v) Y를 CO에서 CH2로 전환시킴으로써, 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 방법,
(g) 화학식 I의 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성질체를 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 통해 분리하는 방법
및 이후 임의로 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 방법
을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
A-COX
상기 식에서, R1, R2, A, Ar1및 q는 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W는 보론산 관능기 B(OH)2와 같은 보론 유도체, 또는 트리알킬스타닐 (예, SnBu3), 할로겐화아연 또는 할로겐화마그네슘과 같은 금속 관능기로부터 선택된 M 기이고, X는 할로겐 원자 또는 활성 에스테르의 잔기를 나타내고, 하나의 R1a는 W를 나타내고, q가 2인 경우에는 나머지 R1a는 R1을 나타내고, 하나의 R1b는 ZH 기를 나타내고, q가 2인 경우에는 나머지 R1b는 R1을 나타낸다.
방법 (a)는 아미드 결합의 형성을 위한 통상적인 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. X가 활성 에스테르의 잔기인 경우에는, 이는 예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드와 함께 형성될 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
방법 (c)에 따른 화학식 IV의 화합물과 Ar3W1의 반응 또는 방법 (e)에 따른 화학식 VI의 화합물과 Ar2W1의 반응은 팔라듐 촉매와 같은 전이 금속 촉매, 예컨대 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스-트리페닐포스핀팔라듐(O)의 존재하에 이루어질 수 있다. M이 B(OH)2와 같은 보론산 관능기를 나타내는 경우에는, 예를 들어 디옥산과 같은 적합한 용매 중의 수성 탄산나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 반응을 수행할 수 있다. M이 트리알킬스타닐인 경우에는, 크실렌 또는 디옥산과 같은 불활성 용매 중에서 임의로 LiCl의 존재하에 반응을 수행할 수 있다. M이 할로겐화아연 또는 할로겐화마그네슘인 경우에는, 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 반응을 수행할 수 있다. 치환기 W는 브롬과 같은 할로겐 원자이거나, 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 술포닐옥시 기인 것이 바람직하고, W1은 트리알킬스타닐 또는 B(OH)2와 같은 M 기인 것이 바람직하다.
방법 (d)에서, Ar3기를 도입하기 위해 작용하는 시약은 화학식 Ar3-Hal (이때, Hal은 할로겐 원자임)의 화합물인 것이 바람직하다. 반응은 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 이루어질 수 있다.
방법 (f)에 따른 전환 반응은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 이루어질 수 있다.
화학식 II의 화합물은 R1및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 상응하는 케톤으로 전환시킨 후 환원적으로 아미노화시킴으로써 제조될 수 있다. 이는 (i) 수성 산의 존재하에 케탈을 케톤으로 전환시킨 후, (ii) 환원제의 존재하에 케톤을 R2NH2또는 아세트산암모늄을 이용하여 환원적으로 아미노화시키는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 이루어질 수 있다. 이용될 수 있는 적합한 환원제로는 산성 조건 또는 촉매적 수소첨가반응 하의 소듐 보로히드리드, 시아노보로히드리드 또는 트리아세톡시보로히드리드가 포함된다. 반응은 메탄올, 에탄올 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 편리하게 이루어질 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 환원제의 존재하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 자체적으로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 환원제로는 산성 조건 또는 촉매적 수소첨가반응 하의 소듐 보로히드리드, 시아노보로히드리드 또는 트리아세톡시보로히드리드가 포함된다. 이 반응은 에탄올 또는 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 편리하게 이루어질 수 있다.
상기 식에서, R1및 q는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물의 각 시스- 및 트랜스- 이성질체는, 시스- 또는 트랜스- 4-아미노-시클로헥산아세트산 (문헌[T.P. Johnson, et al., J. Med, Chem., 1997, (20), 279-290])으로부터 출발하여, 당업자에게 공지된 방법을 이용한 관능기 교환 및(또는) 보호를 통해 화학식 X의 시스- 또는 트랜스- 이성질체를 수득함으로써 제조될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 환원제의 존재하에 화학식 X의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 후속 반응시킨 후, 표준 방법을 이용하여 탈보호시킴으로써 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 개별 이성질체를 수득한다.
상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같고, P는 보호기, 예컨대 트리플루오로아세틸 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
화학식 III의 화합물은 공지된 것이거나, 또는 표준 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학시 IV, V 또는 VI의 화합물은 상기 기재된 (a), (b), (c) 및 (d)와 유사한 방법을 통해 제조될 수 있다. 화합물 Ar2W1, Ar3W1및 Ar3Hal은 시판되는 것이거나, 또는 표준 방법을 통해 제조할 수 있다. R1이 할로겐, 메톡시, 아세틸, 시아노, 카르복실산 또는 카르복스아미드 기인 화학식 VIII의 화합물은 문헌에 공지된 것이거나, 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IX의 화합물도 마찬가지로 문헌에 공지된 것이다.
R1이 시아노 또는 아세틸 기인 화학식 VIII의 화합물을 R1이 Ar3Z (이때, Ar은 옥사디아졸 또는 이속사졸이고, Z는 결합임)인 화학식 VIII의 화합물로 전환시키는 것은 (i) 표준 방법을 이용하여 R1및 q가 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물로 전환시키고, (ii) 공지된 방법을 이용하여 R1을 시아노로부터 옥사디아졸릴로 전환시키거나, 또는 공지된 방법을 이용하여 아세틸을 이속사졸릴로 전환시키고, (iii) 표준 방법을 이용하여 화학식 XI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물로 탈보호시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 도파민 수용체, 특히 D3수용체에 대한 친화성을 나타내는 것이 밝혀졌으며, 이러한 수용체의 조절을 요하는 질병 상태, 예컨대 정신병 상태의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 또한, 화학식 I의 화합물이 D2수용체에 비해 D3수용체에 대해 친화성이 더 큰 것으로 밝혀졌다. 현재 이용되는 정신병 치료제 (신경 이완제)의 치료 효과는 D2수용체의 차단을 통해 이루어지는 것으로 일반적으로 알려져 있으나, 이 메카니즘 또한 여러 신경 이완제와 관련된 바람직하지 않은 추체외로 부작용 (eps)을 일으키는 것으로 여겨진다. 이론에 구애되는 것은 아니지만, 최근 특성화된 도파민 D3수용체의 차단이 유의한 eps 없이도 유익한 정신병 치료 활성을 일으킬 수 있다는 것이 제안되었다. (예를 들어, 문헌[Sokoloff et al., Nature, 1990; 347: 146-151] 및 [Schwartz et al., ClinicalNeuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993] 참조). 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 도파민 D2수용체에 비해 도파민 D3수용체에 대해 고도의 친화성을 갖는 화합물이다 (이러한 활성은 예를 들어 클로닝된 도파민 수용체를 이용하는 표준 방법을 통해 측정될 수 있다). 상기 화합물은 D3수용체의 선택적 조절제로서 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 정신 분열증, 분열정동형 정신병, 정신병적 우울증, 조증, 편집증 및 망상증의 치료에 있어서 정신병 치료제로서의 잠재적 용도를 갖는다. 또한, 이들은 파킨슨병의 장기간 치료시 나타난 부작용을 감소시키기위해, 파킨슨병에서 특히 L-DOPA와 같은 화합물 및 가능한 도파민성 아고니스트와의 보조 치료제로서 유용하다 (예를 들어, 문헌[Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242] 참조). D3수용체의 국소화로부터, 이 화합물이 D3수용체가 관련된 것으로 제안되었던 물질 남용의 치료에 또한 사용될 수 있다는 것 또한 예상할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252] 참조). 상기 물질 남용의 예로는 알콜, 코카인 및 니코친 남용이 포함된다. 상기 화합물에 의해 처치될 수 있는 다른 증상으로는 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 신경 이완제-관련 파킨슨증 및 지연성 운동 장애; 우울증; 불안증, 알쯔하이머병과 같은 기억 장애를 비롯한 인지 장애, 식이 장애, 성기능 장애, 수면 장애, 구토, 이동 장애, 강박성 장애, 기억 상실증, 공격성, 자폐증, 현기증, 치매, 일주기 율동 장애 및 위운동 장애, 예컨대 IBS가 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가의 면은 도파민 D3수용체의 조절을 요하는 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D3수용체의 조절을 요하는 증상, 예컨대 정신 분열증과 같은 정신병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 도파민 D3수용체의 조절을 요하는 증상, 예컨대 정신 분열증과 같은 정신병 치료용 약제 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 D3길항제는 정신 분열증과 같은 정신병의 치료에 바람직하게 사용된다.
약제로 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 보통 표준 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 발명은 추가의 면으로 화학식 I의 신규 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 임의의 편리한 방법으로, 예컨대 경구, 비경구, 협측, 설하, 비(鼻)측, 직장 또는 경피 투여의 방법으로, 그에 따라 채택된 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
경구 투여시 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 그의 염은 액체 또는 고체, 예컨대 시럽제, 현탁제 또는 에멀젼제, 정제, 캡슐제 및 로젠지제로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들) (예를 들어, 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매, 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 비수성 용매) 중의 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 현탁제 또는 용액제로 구성될 것이다. 상기 제형은 또한 현탁화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조시 일반적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들)을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 스테아르산마그네슘, 전분, 락토즈, 수크로즈 및 셀룰로즈가 포함된다.
캡슐제 형태의 조성물은 일반적인 캡슐화 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유한 펠렛을 표준 담체를 이용하여 제조한 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키고, 별법으로는 분산제 또는 현탁제를 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로즈, 실리케이트 또는 오일을 이용하여 제조한 다음, 이 분산제 또는 현탁제를 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
통상적인 비경구용 조성물은 무균 수성 담체 또는비경구용으로 허용가능한 오일 (예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름) 중의 상기 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용액제 또는 현탁제로 구성된다. 별법으로, 용액제는 동결 건조된 다음, 투여 직전에 적합한 용매를 이용하여 재구성할 수 있다.
비측 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 통상적으로 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성용매 중의 활성 성분의 용액제 또는 미분산제를 포함하며, 보통 밀봉 용기 중의 무균 형태로 단일투여량 또는 다투여량으로 투여되고, 밀봉 용기는 카트리지 형태일 수 있고, 또는 분무 장치를 이용하여 재충전될 수 있다. 대안적으로, 밀봉 용기는 단일 투여용 비측 흡입기와 같은 단일 분산 장치일 수도 있고, 또는 용기 내용물이 비워지는 즉시 처리하도록 하는 계량 밸브가 장착된 에어로졸 분산기일 수도 있다. 투여 형태가 에어로졸 분산기인 경우, 이는 압축 공기와 같은 압축 기체일 수 있는 추진제 또는 플루오로클로로히드로카본과 같은 유기 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태를 취할 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물로는 정제, 로젠지제 및 파스틸제가 포함되며, 활성 성분은 설탕 및 아카시아, 트래거캔쓰, 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제제화된다.
직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약용 기재를 함유한 좌약 형태인 것이 편리하다.
경피 투여에 적합한 조성물로는 연고, 겔 및 패치가 포함된다.
바람직하게는, 조성물은 정제, 캡슐제 또는 앰플제와 같은 단위 투여 형태이다.
경구 투여를 위한 각 투여 단위는 바람직하게는 유리 염기로서 계산했을 때 1 내지 250 mg의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 함유한다 (비경구 투여용으로는 바람직하게는 0.1 내지 25 mg을 함유한다).
본 발명의 생리학적으로 허용가능한 화합물은 보통 1일 투여 방식 (성인 환자의 경우)으로 유리 염기로서 계산했을 때 예를 들어 1 내지 500 mg, 바람직하게는 10 내지 400 mg, 예를 들어 10 내지 250 mg의 경구 투여량, 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg, 예를 들어 1 내지 25 mg의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량으로 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염을 투여할 것이며, 상기 화합물을 하루에 1 내지 4회 투여할 것이다. 적합하게는, 상기 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 투여될 것이다.
생물학적 시험 방법
화합물이 인간 D3도파민 수용체에 선택적으로 결합하는 능력을 클로닝된 수용체에 결합하는 것을 측정함으로써 입증할 수 있다. CHO 세포에서 발현된 인간 D3도파민 수용체에 결합하는 [125I] 요오도술프리드를 치환시키는 것에 대한 시험 화합물의 억제 상수 (Ki)를 하기와 같이 결정하였다. 세포주에는 박테리아, 진균류 및 미코플라스마균이 없는 것으로 나타났고, 각각의 원액을 액체 질소에서 냉동 저장하였다. 배양물이 표준 세포 배양 매질 중에서 단일층으로서 또는 현탁액으로 성장하였다. 세포를 (단일층으로부터) 스크랩핑하여 또는 (현탁 배양물로부터) 원심분리하여 회수하였고, 인산염 완충된 염수 중의 현탁액으로 2 또는 3회 세척한 후, 원심분리를 통해 수집하였다. 세포 펠렛을 -40℃에서 냉동 저장하였다. 조 세포 막을 균질화한 후, 고속 원심분리하여 제조하고, 클로닝된 수용체의 특성을 방사선 리간드 결합에 의해 획득하였다.
CHO 세포 막의 제조
세포 펠렛을 실온에서 서서히 녹이고, 빙냉의 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃), 20 mM EDTA, 0.2 M 수크로즈 약 20 부피에 재현탁시켰다. 현탁액을 15초 동안 전속력으로 울트라-투락스 (Ultra-Turrax)를 이용하여 균질화하였다. 균질물을 소르발 (Sorvall) RC5C 원심분리기에서 18,000 rpm에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 막 펠렛을 울트라-투락스를 이용하여 빙냉의 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃)에 재현탁시키고, 소르발 RC5C에서 18,000 rpm에서 15분 동안 4℃에서 재원심분리하였다. 막을 빙냉의 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃)로 2회 이상 세척하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃)에 재현탁시키고, 단백질 함량을 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하여 측정하였다 (문헌[Bradford, M.M. (1976) Aanl. Biochem, 72, 248-254]).
클로닝된 도파민 수용체에 대한 결합 실험
조 세포 막을 0.1 nM [125I] 요오도술프리드 (~2000 Ci/mmol, 영국 아머샴 (Amersham)), 및 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민을 함유한 완충액 중의 시험 화합물과 함께, 총 부피 1 ㎖로 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 시료를 브란델 셀 하베스터 (Brandel Cell Harvester)를 이용하여 여과하고, 빙냉의 50 mM 트리스 염 (pH 7.4, 37℃), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2로 3회 세척하였다. 여액에 대한 방사선 활성을 코브라 (Cobra) 감마 계수기 (캔베라 팩카드 (Canberra Packard))를 이용하여 측정하였다. 비특이적 결합을 요오도술프리드 100 μM의 존재하에 인큐베이션한 후 남아있는 방사선 리간드 결합으로 정의하였다. 경쟁 곡선을 위하여, 14가지 농도의 경쟁 저온 약물 (반로그 (half-log) 희석)를 이용하였다. 경쟁 곡선을 하나, 둘 또는 세 위치 모델을 적용할 수 있는 비선형 최소 자승 방법을 이용하여 가능할 때는 언제나 동시에 분석하였다.
이 방법에 따라 시험한 실시예의 화합물은 클로닝된 인간 도파민 D3수용체에서 pKi값이 7.0 내지 9.0 범위이었다.
클로닝된 도파민 수용체에서 기능적 활성
인간 D2및 인간 D3수용체에서 화합물의 기능적 활성 (즉, 아고니즘 또는 길항작용)을 사이토센서 마이크로피지오미터 (Cytosensor Microphysiometer)를 이용하여 측정할 수 있다 (문헌[McConnell HM et al., Science 1992 257 1906-1912]). 마이크로피지오미터 실험에서, 세포 (hD2_CHO 또는 hD3_CHO)를 송아지 태아 혈청 (FCS)-함유 배지 중에서 300000 세포/컵으로 12 mm 트랜스웰 (Transwell) 삽입물 (코스타 (Costar))에 씨딩하였다. 세포를 5% CO2중에서 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션한 후, FCS-무함유 배지로 교체하였다. 16 내지 18시간이 더 지난 후, 컵을 사이토센서 마이크로피지오미터 (몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices))의 센서 챔버에 놓고, 챔버에 100 ㎕/min의 유속으로 유동성 배지 (2 mM 글루타민 및 44 mM NaCl을 함유한 중탄산염-무함유 둘페코 (Dulbecco) 변형 이글 (Eagles) 배지)를 뿌렸다. 각 펌프 싸이클은 90초 지속되었다. 펌프를 처음 60초 동안 작동시키고,산성화 속도를 68과 88초 사이에 사이토소프트 (Cytosoft) 프로그램을 이용하여 측정하였다. 시험 화합물을 유동성 배지에서 희석시켰다. 아고니스트 활성을 측정하기 위한 실험에서는, 세포를 30분 간격으로 예상 아고니스트에 이의 농도를 증가시키면서 노출시켰다 (hD2의 경우에는 4.5분, hD3의 경우에는 7.5분). 7가지 농도의 예상 아고니스트를 이용하였다. 각 예상 아고니스트 농도에 대한 피크 산성화 속도를 측정하고, 농도-반응 곡선을 로보피트 (Robofit)를 이용하여 맞추었다 (문헌[Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) in press]). 길항제 능력을 측정하기 위한 실험에서는, 세포를 30분 간격으로 최대 농도 미만의 퀸피롤 (quinpirole) (hD2 세포의 경우에는 100 nM, hD3 세포의 경우에는 30 nM)로 5회 펄스시킨 후, 예상 길항제의 최저 농도에 노출시켰다. 다음 30분 간격의 마지막에, 세포를 (길항제를 계속 존재시키면서) 다시 퀸피롤로 펄스시킨 후, 다음 최고 농도의 길항제에 노출시켰다. 모두, 5가지 농도의 길항제를 각 실험에 이용하였다. 각 아고니스트 농도에 대한 피크 산성화 속도를 측정하고, 농도-억제 곡선을 로보피트를 이용하여 맞추었다.
이 방법에 따라 시험한 실시예의 화합물은 클로닝된 인간 도파민 D3수용체에서 pKb값이 7.0 내지 10.0 범위인 길항제인 것으로 나타났다.
제약 제제
표준 방법을 이용하여 제조할 수 있는 본 발명에 따른 전형적인 제약 제제를 하기에 나타내었다.
IV 주입
화학식 I의 화합물 1 내지 40 mg
완충액 약 pH 7로
용매/착화제 100 ml로
거환 주사
화학식 I의 화합물 1 내지 40 mg
완충액 약 pH 7로
보조 용매 5 ml로
완충액: 구연산염, 인산염, 수산화나트륨/염산을 포함하는 적당한 완충액.
용매: 전형적으로는 물이지만, 시클로덱스트린 (1-100 mg), 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 알콜과 같은 보조 용매를 포함할 수도 있다.
정제
화합물 1-40 mg
희석제/충전제* 50-250 mg
결합제 5-25 mg
붕해제* 5-20 mg
활제 1-5 mg
시클로덱스트린 1-100 mg
*시클로덱스트린도 포함할 수 있음
희석제: 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 전분
결합제: 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스
붕해제: 예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈
활제: 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트
경구 현탁제
화합물 1-40 mg
현탁제 0.1-10 mg
희석제 20-60 mg
방부제 0.01-1.0 mg
완충액 pH 약 5-8에 맞춘 것
보조 용매 0-40 mg
향미제 0.01-1.0 mg
색소 0.001-0.1 mg
현탁제: 예를 들어, 잔탄검, 미세결정성 셀룰로스
희석제: 예를 들어, 소비톨 용액, 전형적으로는 물
방부제: 예를 들어, 벤조산나트륨
완충액: 예를 들어, 구연산염
보조 용매: 예를 들어, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린
본 발명은 하기 제한되지 않은 실시예에 의해 더 자세히 설명된다.
<설명 1>
2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
에탄올 (150 ml)에 용해된 1,2-페닐렌디아세토니트릴 (7.5 g, 48 mmol)을 에탄올 (3 X 20 ml)로 미리 세척된 라니 Ni (2 g)에 첨가하였다. 그 다음으로, 이 혼합물을 24시간 동안 진탕하면서 50 psi 압력 하에 50℃에서 수소화하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 키젤구르 (kieselguhr)의 패드를 통해 여과한 다음 에탄올 (100 ml)로 철저히 세척하였다. 여액을 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 얻은 후, CH2Cl2중 2-10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 (100 g) 크로마토그래피로 상기 오일을 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (2.45 g, 35%)을 얻었다.
<설명 2>
트랜스-3-(2-(1-(4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.3 g, 20.4 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (200 ml) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2.0 g, 13.6 mmol), 및트랜스-2-(1-(4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세트알데히드의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)으로 희석하고 포화된 탄산칼륨 수용액 (200 ml)으로 세척한 후 염수 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공하에 증발시켜 회백색 고체를 얻고, 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 상기 고체를 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (3.13 g, 62%)을 얻었다.
하기 화합물은 설명 2와 유사한 방식으로 제조되었다.
(a)트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아자핀
(b)트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
<설명 3>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
CH2Cl2(50 ml) 중의트랜스-2-(2-(1-(4-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (3.1 g, 8.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 ml)으로 희석하고 포화된 탄산칼륨 수용액 (2 X 100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 (2.14 g, 95%)을 얻었다.
하기 화합물은 설명 3과 유사한 방식으로 제조되었다.
(a)트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
(b)트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
<설명 4>
트랜스-(2-(1-(4-(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세트산, 메틸 에스테르
트랜스-(4-아미노)시클로헥실락트산 히드로겐 술페이트 (T.P. Johnston et al.; J. Med. Chem., 1977, 20 (2), 279-290) (27.0 g, 106 mmol), 농축 황산 (3 ml) 및 메탄올 (300 ml)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜 갈색 오일 (36 g)을 얻었다. 이 물질, 트리에틸아민 (36 ml; 26.1 g, 259 mmol), 디클로로메탄 (600 ml) 및 di-t-부틸디카르보네이트 (25.5 g, 117 mmol)의 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화된 탄산수소나트륨 수용액 (500 ml)과 디클로로메탄 (3 X 200 ml)에 분배시키고, 모은 추출물을 건조시킨 후 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (24.6 g, 86%)을 얻었다.
<설명 5>
트랜스-2-(1-(4-(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세트알데히드
아르곤 하에 -78℃에서 디-이소부틸알루미늄 히드라이드 (1 M; 285 ml, 285 mmol) 용액을 0.5시간에 걸쳐 무수 톨루엔 (920 ml) 중의트랜스-2-(1-(4-(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)아세트산, 메틸 에스테르 (46.0 g, 170 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0.3시간 동안 더 교반하고 톨루엔 (50 ml) 중의 메탄올 혼합물 (28 ml)로 켄칭한 다음, 포화된 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 수용액 (1.2 L)에 부었다. 이 생성 혼합물을 에테르 (4 X l L)로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 밀초색 고체를 얻고, 10-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔을 이용하여 상기 고체를 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (21.77 g, 53%)을 얻었다.
<설명 6>
7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 히드로브로마이드
48% 브롬산 수용액 (350 ml) 중의 7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (10 g)을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃까지 냉각시킨 후 진공하에 증발 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 (14.5 g)을 얻었다.
<설명 7>
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
트리에틸아민 (8 g)에 이어서 THF (20 ml) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14 g) 용액을 테트라히드로푸란 (100 ml)과 물 (70 ml) 중의 7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 히드로브로마이드 (14.5 g) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)와 물 (200 ml)에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 ml)로 세척하고 건조시킨 후 (황산나트륨) 진공하에 증발 건조시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 (10%-30%) 중의 에틸 아세테이트로 용출하여 표제 화합물 (8 g)을 얻었다.
<설명 8>
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (5 ml)을 아르곤 하에 -20℃에서 무수 디클로로메탄 중의 3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (7 g)과 트리에틸아민 (5.4 ml)의 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 16시간에 걸쳐 서서히 20℃까지 가온한 후 포화된 중탄산나트륨 (200 ml) 수용액에 붓고 디클로로메탄 (2 x 150 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수 (150 ml)로 세척하고 건조시킨 후 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 호박색 오일을 얻었다. 헥산 중의 에틸 아세테이트 (10-30%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 호박색 오일로서 표제 화합물을 (7 g)을 얻었다.
<설명 9>
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
무수 디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (4.78 g, 12.1 mmol), 시안화 아연 (1.42 g, 15.6 mmol) 및테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (1.4 g, 1.2 mmol, 10 mol%)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 ml)로 희석하고 여과하였다. 여액을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 ml), 물 (2 x 50 ml)에 이어서 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 갈색 오일을 얻고, 이 오일을 20-100% 에틸 아세테이트-헥산 용출액을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물 (0.765 g, 23%)을 얻었다.
<설명 10>
7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (20 ml) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (765 mg, 2.81 mmol)과 트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml)에 분배시켰다. 탄산칼륨을 이용하여 수층을 염기성화시키고 에틸 아세테이트 (2 X 30 ml)로 다시 추출하였다. 모은 염기성 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (212 mg, 44%)을 얻었다.
<설명 11>
7-아세틸-트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
<설명 12>
7-아세틸-트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
<설명 13>
7-아세틸-3-(tert-부틸옥시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
아르곤 하에 실온에서 트리에틸아민 (7.05 ml, 50.6 mmol), 부틸 비닐 에테르 (16.4 ml, 126.6 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.412 g, 1 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.202 g, 0.9 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (10 g, 25.3 mmol) 교반 용액에 연달아 첨가하였다. 생성 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각시켰다. 4% 염산 수용액 (150 ml)을 첨가하고 0.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 300 ml)으로 추출하고, 모은 유기물을 물 (4 X 500 ml)로 세척하고 건조시킨 후 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 0-30% 에틸 아세테이트-헥산 농도구배 용출을 이용하는 실리카 겔 상 크로마토그래피를 수행하여 무색 고체로서 표제 화합물 (5.8 g, 79%)을 얻었다.
<설명 14>
7-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀
설명 10의 방법을 이용하여 7-아세틸-3-(tert-부틸옥시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (6.3 g, 21.8 mmol)으로부터 담황색 오일 (4.12 g, 100%)을 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였다.
<설명 15>
3-(3-브로모페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
포타슘 tert-부톡시드 (7.33 g, 65.4 mmol)를 아르곤 하에 빙냉 교반 메탄올에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 5분 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.9 g, 70.43 mmol)를 한번에 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (120 ml) 중의 3-브로모벤조니트릴 (7.93 g, 43.6 mmol) 용액을 한번에 첨가하고 이 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고 냉각한 후 여과하여 얻은 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 무수물 (60 ml)에서 3시간 동안 환류하고 실온까지 냉각시킨 후 빙냉수 (300 ml)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 진공하에 건조시켰으며, 0-10% 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 모아 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 헥산으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 표제 화합물 (5.2 g, 50%)을 얻었다.
<설명 16>
3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조산
메탄올 (5 ml) 중의 3-(3-브로모페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (2.68 g, 11.3 mmol), 트리부틸아민 (3.05 ml, 12.5 mmol) 및트랜스-디브로모비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.13 g, 0.16 mmol)의 혼합물을 30 psi, 100℃에서 18시간 동안 카르보닐화시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석하고, 포화된 탄산수소나트륨 (2 X 300 ml), 염수 (100 ml), 0.5 N 염산 (200 ml), 염수 (100 ml)로 연달아 세척한 후, 건조시키고 (황산나트륨) 진공하에 증발시켜 황색 오일 (2.49 g)을 얻었다. 이 오일의 2 g 샘플을 메탄올 수용액 (5:3, 80 ml)에 용해시키고 수산화나트륨 (0.36 g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)와 물 (100 ml)에 분배시켰다. 수층을 2N 염산으로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과한 후, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (0.78 g, 42%)을 얻었다.
<설명 17>
3-(1-피라졸릴)-벤조산
에탄올 (10 ml)과 물 (15 ml) 중의 3-히드라지노벤조산 (1.52 g, 0.01 mmol)과 말론디알데히드비스(디메틸아세탈) (2.39 ml; 0.01 mol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 생성 용액을 냉각 및 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (1.8 g, 96%)을 얻었다.
<설명 18>
3-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
아르곤 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.76 g, 11 mmol)에 이어서 3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1.5 g, 5.5 mmol)을 무수 메탄올 (12 ml) 중의 소듐 메톡시드 (0.6 g, 11 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 메탄올을 진공하에 증발시키고 얻은 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)과 물 (100 ml)에 분배시켰다. 수층을 더욱더 CH2Cl2(100 ml)으로 세척하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 고체 (1.8 g)를 얻고, 이를 아세트산 무수물 (15 ml)과 혼합하고 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 과량의 아세트산 무수물을 진공하에 증발시키고 생성된 유성 잔류물을 CH2Cl2(250 ml)과 포화된 중탄산나트륨 수용액 (250 ml)에 분배시켰다. 유기층을 더욱더 중탄산나트륨 (200 ml)으로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜 오일을 얻었다. 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출하는 중력 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로서 표제 화합물 (3.2 g, 73%)을 얻었다.
<설명 19>
7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
CH2Cl2(15 ml)과 트리플루오로아세트산 (15 ml) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1.2 g, 3.6 mmol) 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (50 ml)와 물 (50 ml)에 분배시켰다. 수층을 탄산칼륨으로 포화시킨 후 CH2Cl2(2 X 100 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 오일로서 표제 화합물 (0.74 g, 88%)을 얻었다.
<설명 20>
7-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제피닐)카르복스아미드
물 (1 ml) 중의 탄산칼륨 (0.4 g)을 냉각조에서 냉각된 3-tert-부틸옥시카르보닐-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (5.44 g, 20 mmol) 용액에 첨가한 후, 30 중량/중량% 과산화수소 (2.4 ml)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 추가 5분 후, 물 (100 ml)을 첨가하였다. 고체 침전물을 여과하여 모으고 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (4.35 g, 75%)을 얻었다.
<설명 21>
3-(tert-부톡시카르보닐)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
7-(3-tert-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제피닐)카르복스아미드 (4.29 g, 14.8 mmol)와N,N-디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈 (6 ml, 41 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 125℃에서 가열하였다. 2시간에 걸쳐 증류 농축기로 메탄올을 상기 반응물로부터 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 더 증발시켜 두터운 갈색 유성 잔류물을 얻었다. 디옥산 (10 ml), 5 M 수산화나트륨 (4 ml), 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.4 g, 20 mmol) 및 70% 아세트산 수용액 (20 ml)을 상기 잔류물에 순서대로 첨가하였다. 모은 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 (100 ml)로 처리하고 CH2Cl2(2 X 150 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 포화된 중탄산나트륨 (100 ml)으로 세척하고 건조시킨 후 진공하에 증발시켜 오일을 얻었다. 헥산 중의 에틸 아세테이트로 용출하는 중력 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 무색 고체로서 표제 화합물 (3.9 g, 80%)을 얻었다.
<설명 22>
7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
CH2Cl2(50 ml)과 트리플루오로아세트산 (12 ml) 중의 3-(tert-부톡시카르보닐)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀(3.8 g, 11.6 mmol) 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (200 ml)와 물 (200 ml)에 분배시켰다. 수층을 탄산칼륨으로 포화시킨 후 CH2Cl2(3 X 200 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (2.4 g, 91%)을 얻었다.
<설명 23>
트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 2와 유사한 방식으로 7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 96% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
<설명 24>
트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 2와 유사한 방식으로 7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 94% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
<설명 25>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 3과 유사한 방식으로트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 100% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
<설명 26>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 3과 유사한 방식으로트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 100% 수율로 표제 화합물을 제조하였다.
<설명 27>
3-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (50 ml) 중의 아세트산 무수물 (6.37 g, 0.062 mol) 용액을 아르곤 하에 0℃에서 디클로로메탄 (50 ml) 중의 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (8.35 g, 0.057 mol)과 트리에틸아민 (8.7 ml)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 (80 ml)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 0.5 M의 염산 (50 ml), 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 물 (50 ml)로 세척한 후 건조시켰다 (황산나트륨). 진공하에 용매를 증발시켜 방치할 때 고체화되는 표제 화합물 (10.24 g, 95%)을 황색 오일로서 얻었다.
<설명 28>
3-아세틸-7-클로로술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (25 ml) 중의 3-아세틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (4.0 g, 0.021 mol) 용액을 아르곤 하에 -70℃에서 디클로로메탄 (25 ml) 중의 클로로술폰산 교반 용액에 적가하였다. 실온까지 가온한 후, 이 반응물을 얼음/물(200 ml)에서 켄칭하기 전에 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 100 ml)로 추출하고 건조시킨 후 (황산나트륨), 진공하에 용매를 증발시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (2.74 g, 45%)을 얻었다.
<설명 29>
3-아세틸-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 7-3-아세틸-7-클로로술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2.6 g, 9.04 mmol)을 물 (25 ml) 중의 소듐 술파이트 (1.60 g, 12.6 mmol)와 탄산수소나트륨 (1.14 g, 13.56 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, 30℃까지 냉각시킨 후 메틸 요오다이드 (2.8 ml, 45.20 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (100 ml)에 분배시켰다. 그 다음으로, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (2 x 80 ml)로 추출하였다. 그 후, 모은 유기물을 건조시키고 (황산나트륨) 용매를 진공하에 제거하여 담황색 오일로서 표제 화합물 (1.77 g, 73%)을 얻었다.
<설명 30>
7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
5 M 염산 중의 3-아세틸-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1.75 g, 6.55 mmol) 용액을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 탄산칼륨으로 pH = 12까지 염기성화시킨 후 용매를 진공하에 증발시켰다. 그 다음, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 X 60 ml)로 추출하고 모은 유기물을 건조시켰다 (황산나트륨). 그 다음으로, 용매를 진공하에 증발시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 (450 mg, 32%)을 얻었다.
<설명 31>
트랜스-3-(2-(1-(4-(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-메틸술포닐-2,3,4,5,-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (20 ml) 중의 7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1.0 g, 4.67 mmol)과트랜스-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실아세트알데히드 (0.8 g, 3.34 mmol) 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.95 g, 4.49 mmol)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물 (50 ml)과 디클로로메탄 (100 ml)에 분배시켰다. 수층을 분리하고 디클로로메탄 (2 X 50 ml)으로 다시 추출한 후, 모은 유기층을 건조시켰다 (황산나트륨). 그 다음으로, 용매를 진공하에 제거하여 담황색 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트: 메탄올; 9:1)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (1.35 g, 90%)을 얻었다.
<설명 32>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (24 ml)과 트리플루오로아세트산 (6 ml) 중의트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (1.3 g, 2.89 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 물 (60 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml)에 분배시켰다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출한 후, 40% 수산화나트륨으로 pH = 14까지 염기성화시켰다. 그 다음, 유성 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 X 60 ml)로 추출하고 모은 유기층을 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 진공하에 증발시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (1.01 g, 100%)을 얻었다.
<설명 33>
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
7-아세틸-3-(tert-부틸옥시카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (6.18 g, 21.4 mmol)과 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (8 ml)의 혼합물을 125℃에서 교반하였다. 메탄올 부산물을 딘-스탁 장치로 제거하였다. 8시간 후, 과량의 디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈을 진공하에 증발시켜 두터운 유성 잔류물을 얻었다. 무수 에탄올 (20 ml) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.53 g, 36.4 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고 헥산 중의 10-100% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 조 생성물 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 (6.1 g, 87%)을 얻었다.
<설명 34>
7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
CH2Cl2(30 ml)과 트리플루오로아세트산 (10 ml) 중의 3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (5.1 g, 15.6 mmol) 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (150 ml)와 물 (150 ml)에 분배시켰다. 수층을 탄산칼륨으로 포화시킨 후 CH2Cl2(2 X 200 ml)으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물 (3.15 g, 88%)을 얻었다.
<설명 35>
트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 2와 유사한 방식으로 7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 표제 화합물을 92% 수율로 제조하였다.
<설명 36>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
설명 3과 유사한 방식으로트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀으로부터 표제 화합물을 99% 수율로 제조하였다.
<설명 37>
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (3.0 g, 0.011 mol), 메탄술포닐클로라이드 (1.44 g, 0.013 mol), 트리에틸아민 (1.27 g, 0.013 mol) 및 디클로로메탄 (50 ml)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)과 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 물 (50 ml)로 세척한 후 건조시켰다 (황산나트륨). 그 후, 용매를 진공하에 증발시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 (3.85 g, 99%)을 얻었다.
<설명 38>
7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
3-(tert-부틸옥시카르보닐)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (3.8 g, 0.011 mmol), 트리플루오로아세트산 (3.76 g, 0.033 mol) 및 디클로로메탄 (50 ml)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그 다음으로, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 (200 ml)과 에틸 아세테이트 (150 ml)에 분배시켰다. 수층을 제거하고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 세척한 후 40% 수산화나트륨으로 pH 14까지 염기성화시켰다. 그 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하고 모은 유기층을 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물 (2.15 g, 80%)을 얻었다.
<설명 39>
트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (30 ml) 중의 7-(메탄술포닐옥시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (2.0 g, 8.3 mmol)과트랜스-2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실 아세트알데히드 (1.37 g, 5.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.69 g, 7.98 mmol)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 ml)을 첨가하고 두 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하고 모은 유기층을 건조시켰다 (황산나트륨). 그 다음으로, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서표제 화합물 (2.54 g, 95%)을 얻었다.
<설명 40>
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
트랜스-3-(2-(1-(4-N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노)시클로헥실)에틸-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 트리플루오로아세트산 (8 ml)과 디클로로메탄 (32 ml)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물 (150 ml)과 에틸 아세테이트 (60 ml)에 분배시켰다. 그 다음으로, 수층을 제거하고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하였다. 수층을 40% 수산화나트륨으로 pH 14까지 염기성화시켰다. 그 후, 현탁액을 에틸 아세테이트 (3 x 80 ml)로 추출하고 모은 유기층을 건조시켰다 (황산나트륨). 용매를 진공하에 증발시켜 방치할 때 결정화되는 오일로서 표제 화합물 (1.78 g, 93%)을 얻었다.
하기 표 (표 1 내지 3)에 나타낸 실시예의 화합물을 모두 하기 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다:
적합한 트랜스-2-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.35 mmol), 적합한 산 (0.35 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.35 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량) 및 디클로로메탄 (5㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 포화된 탄산수소 나트륨 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 유기층을 헥산 중 50 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올 구배 용출하는 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 얻었다.
표 5의 화합물에 대한 중간체로서 필요한 치환된 벤즈아제핀은 관능기 변형 및 헤테로시클릭 고리 합성에 대한 표준 방법을 사용하여 또는 팔라듐-촉매된 가교-결합 반응에 의해 설명 8, 9 또는 13의 화합물로부터 제조하였다.
<실시예 12>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (103 ㎎, 0.35 mmol), 4-플루오로신남산 (58 ㎎, 0.35 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 ㎎, 0.35 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (20 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 (4 ㎖)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 물 (2×10 ㎖)로 세척하고, 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (87 ㎎, 56 %)를 얻었다.
<실시예 13>
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (103 ㎎, 0.35 mmol), 3-피롤로[2,3-b]피리딜 카르복실산 (56 ㎎, 0.35 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 ㎎, 0.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (20 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (4 ㎖)로 세척하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 모으고, 물 (2×10㎖)로 세척하고, 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (81 ㎎, 0.18mmol, 53 %)를 얻었다.
<실시예 14>
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (103 ㎎, 0.35 mmol), 3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥소디아졸릴)벤조산 (71 ㎎, 0.35 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (67 ㎎, 0.35 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (20 ㎎, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (4 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 미리 채운 실리카 컬럼 10 g 상에 피펫팅하고, 핵산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트로 용출하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 진공하에 증발시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (119 ㎎, 71 %)를 얻었다.
<실시예 15>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀 (0.10 g, 0.34 mmol), 퀴놀린-5-카르복실산 (0.057 g, 0.37 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.065 g, 0.34 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량) 및 디클로로메탄 (8 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 포화된 중탄산 나트륨 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 유기층을 헥산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올의 구배로 용출하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (0.130 g, 86 %)를 얻었다.
<실시예 16>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.10 g, 0.34 mmol), 3-아세트아미도 신남산 (0.076 g, 0.42 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.071g, 0.42 mmol), 1-히드록시벤조트라이졸 (촉매량) 및 디클로로메탄 (8 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 포화된 중탄산 나트륨 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 물에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.12 g, 74 %)를 얻었다.
<실시예 17>
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-디히드로-3-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)카르복스아미도)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.10 g, 0.34 mmol), 2,3-디히드로-3-옥소-4H-벤즈옥사진-6-카르복실산 (0.072 g, 0.42 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.071 g, 0.42 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량) 및 디클로로메탄 (8 ㎖)의 혼합물을 16 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 포화된 탄산수소 나트륨 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 물에 이어서 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.16 g, 100 %)를 얻었다.
<실시예 18>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (288 ㎎, 0.97 mmol), 트랜스-3-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)-프로펜산 (250 ㎎, 1.16 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (204 ㎎, 1.07 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량) 및 DMF (20 ㎖)의 혼합물을 18 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 포화된 중탄산 나트륨 (8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (370 ㎎, 77 %)를 얻었다.
<실시예 19>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로-4-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (10 ㎖)중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (150 ㎎, 0.51 mmol), (E)-(2-플루오로-4-아세틸아미노)페닐프로펜산 (113 ㎎, 0.51 mmol), EDC. 히드로클로라이드 (97 ㎎, 0.51 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (4 ㎖)로 세척하고, 침전물을 여과하여 모은 후, 물에 재현탁시키고, 여과한 후 진공하에 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 (200 ㎎, 79 %)를 얻었다.
<실시예 20>
트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
DMF (10 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.25 g, 0.84 mmol), (E)-3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로펜산 (0.27 g, 1.2 mmol), EDC. 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (50 ㎎)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반한 후, 물 (500 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과하여 모으고, 중탄산 나트륨 수용액에 재현탁하였다. 얻어진 고체를 여과하여 모은 후, 물 및 디에틸 에테르로세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 (0.42 g, 95 %)를 얻었다.
<실시예 21>
트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (7 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.162 g, 0.545 mmol), 8-플루오로퀴놀린-5-카르복실산 (0.115 g, 0.6 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.115 g, 0.6 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.01 g, 0.065 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 진탕하였다. 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 (6 ㎖)를 첨가하고, 0.5 시간 동안 계속 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 (10 g)의 컬럼 상에 피펫팅하였다. 30 내지 100 % 에틸 아세테이트-헥산 구배에서 1 내지 10 % 메탄올-에틸 아세테이트 구배로 용출하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.22 g, 85 %)를 얻었다.
<실시예 22>
트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (6 ㎖) 중 7-아세틸-트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.105 g, 0.334 mmol), 퀴놀린-5-카르복실산 (0.064 g, 0.368 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.071 g, 0.368 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.01 g, 0.065 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 진탕하였다. 포화된 탄산수소 나트륨 수용액 (6 ㎖)를 첨가하고, 추가 0.5 시간 동안 계속 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 실리카 (10 g)의 컬럼 상에 피펫팅하였다. 30 내지 100 % 에틸 아세테이트-헥산 구배에서 1 내지 10 % 메탄올-에틸 아세테이트 구배로 용출하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.1 g, 64 %)를 얻었다.
<실시예 23>
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (100 ㎎, 0.29 mmol), 2-메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (64 ㎎, 0.34 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (59 ㎎, 0.31 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 중탄산 나트륨 포화 용액 (4㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 유기층을 헥산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올로 용출하는 실리카 컬럼에 직접 적용하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (95 ㎎, 66 %)를 얻었다.
<실시예 24>
트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (100 ㎎, 0.29 mmol), 3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-벤조산 (69 ㎎, 0.34 mmol), 1-에틸-3-(3-이메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (59 ㎎, 0.31 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 중탄산 나트륨 포화 용액 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 유기층을 헥산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올 구배로 용출하는 실리카 컬럼에 직접 적용하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (103 ㎎, 69 %)를 얻었다.
<실시예 25>
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀, 히드로클로라이드
CH2Cl2(630 ㎖) 및 DMF (84 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (21.0g, 53.9 mmol), 피롤로[2,3-b]피리딜-3-카르복실산 (10.57 g, 65.2 mmol), EDC 히드로클로라이드 (12.46 g, 64.4 mmol) 및 HOBT (0.5 g)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (350 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 물 및 디에틸 에테르로 차례로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물의 유리 염기 (18.0 g, 61 %)를 얻었다.
10 % 메탄올-디클로로메탄 (500 ㎖) 중 상기 유리 염기 (18.0 g, 36 mmol)의 현탁액에 디에틸 에테르 중 HCl 1M 용액 (37.08 ㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (12.5 g, 융점 275 내지 276 ℃).
<실시예 26>
트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
별도 명칭:
(2E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[트랜스-4-[2-[2,3,4,5-테트라히드로-7-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-3-벤즈아제핀-3-일]에틸]시클로헥실]-2-프로펜아미드
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.1 g, 0.28 mmol), (E)-4-플루오로신남산 (0.046 g, 0.28 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.31 mmol) 및 HOBT (0.015 g)의 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반한 후, 포화된 탄산수소 나트륨 수용액 (4 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.12 g, 85 %)를 얻었다.
디클로로메탄 (0.78 ℓ) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (16.0 g, 0.045 mol), (E)-4-플루오로신남산 (7.5 g, 0.045 mol), EDC 히드로클로라이드 (9.53 g, 0.050 mol) 및 HOBT (0.78 g, 0.006 mol)의 혼합물을 아르곤하 주위 온도에서 11 시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (1 ℓ)를 첨가하고 0.25 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (2×0.25 ℓ), 물 (3×0.25 ℓ), 디에틸 에테르 (3×0.25 ℓ)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물 (18.4 g, 81 %)를 얻었다.
여액을 분리하고, 수층을 디클로로메탄 (2×0.3 ℓ)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 담황색 고체 (4.5 g)을 얻었다. 디클로로메탄 (0.08 ℓ), 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (1×0.5 ℓ; 2×0.2 ℓ), 물 (3×0.2 ℓ), 및 디에틸 에테르 (3×0.2 ℓ)로 차례로 분쇄하고, 진공하에 건조시켜, 무색 고체로서 표제 화합물 (2.8 g, 12 %)를 얻었다.
2개의 뱃치는 모두 다 상기 언급된 것과 동일한 분광학적 데이터를 나타내었다.
디클로로메탄 (0.55 ℓ) 및 메탄올 (0.1 ℓ) 중 상기 수득된 유리 염기 (21.2 g, 0.042 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (0.051 ℓ, 0.05 ㏖) 중 1M 염화 수소를 첨가하였다. 얻어진 용액을 진공하에 건조시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, (2E)-3-(4-플루오로페닐)-N-[트랜스-4-[2-[2,3,4,5-테트라히드로-7-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-3-벤즈아제핀-3-일]에틸]시클로헥실]-2-프로펜아미드 모노히드로클로라이드 (19.8 g, 91 %)를 무색 고체로서 얻었다. 융점 259 내지 261 ℃.
<실시예 27>
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.1 g, 0.28 mmol), (E)-4-플루오로신남산 (0.046 g, 0.28 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.06 g, 0.31 mmol) 및 HOBT (0.015 g)의 혼합물을 주위 온도에서 64 시간 동안 교반한 후, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (4 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.12 g, 85 %)를 얻었다.
<실시예 28>
트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
CH2Cl2(8 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.1 g, 0.28 mmol), 4-플루오로페닐아세트산 (0.044 g, 0.28 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.065 g, 0.31 mmol) 및 HOBT (0.02 g)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 포화된 중탄산 나트륨 (4 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.1 g, 73 %)를 얻었다.
<실시예 29>
트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(4-플루우로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (5 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (0.1 g, 0.28 mmol), (4-플루오로)페닐아세트산 (0.044 g, 0.28 mmol), EDC 히드로클로라이드 (0.054 g, 0.28 mmol) 및 HOBT (0.015 g)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 진탕하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액 (4 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 헥산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (0.095 g, 70 %)를 얻었다.
<실시예 150>
트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
디클로로메탄 (10 ㎖) 중 트랜스-3-(2-(1-(4-아미노)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀 (150 ㎎, 0.41 mmol), 2-메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (92 ㎎, 0.49 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (86 ㎎, 0.45 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (촉매량)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하였다. 중탄산 나트륨 포화 용액 (4 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0.25 시간 동안 진탕하였다. 그 다음, 유기층을 헥산 중 30 내지 100 % 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 % 메탄올로 용출하는 실리카 컬럼에 직접 적용하여, 무색 고체로서 표제 화합물 (161 ㎎, 74 %)를 얻었다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그의 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1은 수소 또는 할로겐 원자; 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 펜타플루오로에틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아릴C1-4알콕시, C1-4알킬티오, C1-4알콕시C1-4알킬, C3-6시클로알킬C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬술포닐, C1-4알킬술포닐옥시, C1-4알킬술포닐C1-4알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐옥시, 아릴술포닐C1-4알킬, C1-4알킬술폰아미도, C1-4알킬아미도, C1-4알킬술폰아미도C1-4알킬, C1-4알킬아미도C1-4알킬, 아릴술폰아미도, 아릴카르복스아미도, 아릴술폰아미도C1-4알킬, 아릴카르복스아미도C1-4알킬, 아로일, 아로일C1-4알킬 또는 아릴C1-4알카노일 기; R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p또는 R3R4NSO2(CH2)p기 (이때, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4알킬 기이거나, 또는 R3R4는 C3-6아자시클로알칸또는 C3-6(2-옥소)아자시클로알칸 고리의 일부를 형성하고, p는 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타냄); 또는 Ar3-Z 기 (이때, Ar3은 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, Z는 결합, O, S 또는 CH2를 나타냄)으로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1-4알킬 기를 나타내고;
    q는 1 또는 2이고;
    A는 화학식 a, b, c 또는 d의 기를 나타내고,
    <화학식 a>
    -Ar
    <화학식 b>
    -Ar1-Y-Ar2
    <화학식 c>
    <화학식 d>
    (CH2)r-V-(CH2)sAr
    이때, Ar은 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 임의로 치환된 비시클릭 고리계를 나타내고,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
    Y는 결합, -NHCO-, -CONH-, -CH2- 또는 -(CH2)mY1(CH2)n- (이때, Y1은 O, S, SO2또는 CO를 나타내고, m 및 n은 m + n이 0 또는 1이 되도록 각각 0 또는 1을 나타냄)을 나타내나, 단 A가 화학식 a의 기를 나타내는 경우, 카르복스아미드 잔기에 대해 오르토 위치에 존재하는 Ar의 임의의 치환기는 필수적으로 수소 또는 메톡시 기이고,
    r 및 s는 r + s가 1 내지 4의 정수가 되도록 독립적으로 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    V는 결합, O 또는 S를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, q가 1을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 Ar, Ar1또는 Ar2가 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 메톡시, 메틸렌디옥시, 아세틸, 아세틸아미노, 메틸술포닐, 메틸술포닐옥시, 메틸아미노술포닐, 메틸술포닐아미노 또는 메틸아미노카르보닐 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 트랜스-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-메틸술포닐)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(3-피리딜)페닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-6-메톡시-3-(2-(1-(4-(4-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-6-메톡시-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-디히드로-3-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)카르복스아미도)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로-4-아세틸아미노)페닐프로페노일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2,5-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(2-나프틸아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-디플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-디플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로파노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-나프틸)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)이속사졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(Z)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-피리딜)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-플루오로)나프틸)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-벤조디옥사닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-플루오로)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-메틸)벤즈이미다졸릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(7-벤조푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(2-벤조푸라닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-메틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-벤즈이미다졸릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-메틸렌디옥시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-옥소)피롤리디닐))페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-브로모)티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-피리딜)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-피리미디닐)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-에틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-피리미디닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2,4-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(1-나프틸)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-메틸)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-디히드로-2-옥소)인돌릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(4-메틸아미노카르보닐)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2-아미노)벤즈옥사졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-메톡시)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(3-티오페닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-디히드로-2-옥소)퀴놀리닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(1-피라졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(2-티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-메틸)-1,3,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-나프틸)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(4-아세트아미도)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤조티아졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(3-(2-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-아세틸-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-아세틸)인돌릴)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)-시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)벤즈이미다졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-퀸옥살리닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-아세틸)푸라닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(2-아미노)벤즈옥사졸릴)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-시아노-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-디히드로-2-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-시아노-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로-5-아세트아미도)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-티에닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세트아미도-2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-아세틸)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2,4-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-나프틸)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-디히드로-3-옥소)-2H-벤즈옥사지닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2,5-디플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-인돌릴)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-벤조티오페닐)아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-티에닐)프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-디히드로-4-옥소)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(3-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(2-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-메틸)옥사졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-클로로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미드)시클로헥실)에틸)-7-메탄술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-(3-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(2-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(4-플루오로)페닐아세트아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-(5-메틸)옥사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-피리미딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(1-피롤리디닐카르보닐)-3-(2-(1-(4-(3-피롤로[2,3-b]피리딜)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(5-피리미딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-플루오로)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-피리미디닐)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-메틸)-1,2,4-옥사디아졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(5-피리미디닐)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-7-(3-(5-메틸)이속사졸릴)-3-(2-(1-(4-(5-(2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(2-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(3-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-(E)-7-(2-피리딜)-3-(2-(1-(4-(3-(4-시아노)페닐프로페노일)아미노)시클로헥실)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(5-(8-플루오로-2-메틸)퀴놀리닐)카르복스아미도)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀;
    트랜스-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-메틸)옥사졸릴)벤조일)아미노)시클로헥실)에틸)-7-메틸술포닐옥시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법,
    (b) 일산화탄소 및 촉매의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화합물 A-Br, A-I 또는 A-OSO2CF3와 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
    (c) 화학식 IV의 화합물을 화합물 Ar3-W1(이때, W가 M 기인 경우에는 W1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기인 경우에는 W1은 M 기임)과 반응시킴으로써, R1이 Ar3-Z이고 Z가 결합인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
    (d) 화학식 V의 화합물을 Ar3기를 도입하기 위해 작용하는 시약과 반응시킴으로써, R1이 Ar3-Z이고 Z가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
    (e) 화학식 VI의 화합물을 화합물 Ar2-W1(이때, W가 M 기인 경우에는 W1은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기인 경우에는 W1은 M 기임)과 반응시킴으로써, Y가 결합인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법,
    (f) 화학식 I의 한 화합물을, 예를 들어 (i) R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화시킴으로써, (ii) 하나의 R1을 알콕시 (예, 메톡시)로부터 히드록시로 전환시킴으로써, (iii) R1을 히드록시로부터 술포닐옥시, 예컨대 알킬술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시로 전환시킴으로써, (iv) Y가 S인 화합물을 Y가 SO2인 화합물로 전환시킴으로써, 또는 (v) Y를 CO에서 CH2로 전환시킴으로써, 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 방법,
    (g) 화학식 I의 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성질체를 통상적인 방법으로 분리하는 방법
    및 이후 임의로 화학식 I의 화합물의 염을 형성하는 방법
    을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    A-COX
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    상기 식에서, R1, R2, A, Ar1및 q는 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 기이거나, 또는 W는 보론 유도체 또는 금속 관능기로부터 선택된 M 기이고, X는 할로겐 원자 또는 활성 에스테르의 잔기를 나타내고, 하나의 R1a는 W를 나타내고, q가 2인 경우에는 나머지 R1a는 R1을 나타내고, 하나의 R1b는 ZH 기를 나타내고, q가 2인 경우에는 나머지 R1b는 R1을 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용가능한 그의 염 및 이를 위한 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 도파민 수용체 조절을 요하는 상태 치료용 약제 제조에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 도파민 수용체가 도파민 D3수용체인 용도.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 도파민 길항제가 필요한 용도.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상태가 정신병 상태인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 정신병 상태가 정신 분열증인 용도.
  12. 도파민 수용체 조절을 요하는 개체에게 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 도파민 수용체의 조절을 요하는 증상의 치료 방법.
KR1020017004442A 1998-10-08 1999-10-06 도파민 ｄ3 수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체 KR20010085898A (ko)

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