CZ389099A3

CZ389099A3 - Tetrahydroisochinolinové deriváty jako modulátory receptorů pro dopamin D3

Info

Publication number: CZ389099A3
Application number: CZ19993890A
Authority: CZ
Inventors: Clive Leslie Branch; Christopher Norbert Johnson; Geoffrey Stemp
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-04-27
Filing date: 1998-04-27
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Rznamená substituent vybraný ze skupiny zahrnující vodík nebo substituent uvedený v připojených patentových nárocích; R2 znamená atomvodíku nebo C j.4a]kylovou skupinu; q znamená 1 nebo 2; A znamená skupinu vzorce a, b nebo c, ve kletých Ar znamená případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-ělenný aromatický heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém; Ar1 aAr2, každý nezávisle znamenají případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; aY znamená vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2- nebo - (CH2)mY1 (CH2) n kdeY1 znamená O, S, SO2 nebo CO a m an každý znamená 0 nebo 1 tak, že součet rrri-nje 0 nebo 1; s výhradou, žejestližeAznamená skupinu vzorce a, jakýkoliv substituent ve skupině Ar v poloze orto vzhledemk karboxamidové skupinějevždy vodík nebo methoxyskupina a jejich soli. Sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli mají afinitu kreceptorůmdopaminu, zejménak receptorůD3, a majítak potenciální využití při léčení stavů, při kterýchje prospěšné modulovatreceptorD3, například ve formě antipsychotických prostředků.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetrahydroisochinolinových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických kompozic které je obsahují a jejich použití jako modulátorů receptorů dopaminu D3, zejména jako antipsychotik.

Dosavadní stav techniky

V U.S.Patentu č. 5,294,621 jsou popsané tetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce:

kde je případně substituovaný thi eny lovy nebo případně substituovaný fenylový kruh; R¹., R²R³ každý znamenají mezi jinými význami vodík; X znamená mezi jinými význami (CH2)mŇR⁷CO; m znamená 2-4; a Ar¹ znamená případně substituovaný fenylový kruh. 0 těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné jako antiarytmika.

V EPA 431,580 jsou popsány sloučeniny vzorce:

kde R znamená OR³, NR⁴R⁵, nebo N(OR⁴)R⁵, R⁴ a R⁵znamenají mezi jinými význami vodík, nižší alkylovou, aroylovou nebo heteroaroylovou skupinu; m je nula, 1 nebo 2; R¹ znamená vodík, arylovou skupinu nebo různé heteroarylové skupiny; n znamená nulu nebo 1-4; a R² znamená :

/“\ 7 —Ν N—R

uvedených sloučeninách se uvádí, že to jsou dopaminergní prostředky vhodné pro použití jako antipsychotika, antihypertensiva a také pro léčení stavů spojených s hyperprolaktinemií a závažnými chorobami centrálního nervového systému.

Ve WO 95/10513 jsou popsány benzothiofenové deriváty a sloučeniny příbuzné jako agonisté estrogenů.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu nalezli třídu tetrahydroisochinolinových derivátů majících afinitu k receptorům dopaminu, zejména k receptorů D3, a mají tedy předpoklady použití pro léčení stavů, ve kterých je prospěšné modulovat receptor D3, například pro použití jako antipsychotik.

Podle prvního aspektu vynálezu vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I):

Vzorec (I) kde: .

R¹ znamená substituční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: atom vodíku nebo halogenu; hydroxy, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluormethansulfoxy, pentafluorethyl, Ci-^alkyl, Ci-4alkoxy, ary1-Ci-4alkoxy,

Ci-^alkylthio, Ci-4alkoxy-Ci-4alkyl,

C3-6cykloalkyl-Ci-4alkoxy, Ci-4alkanoy1, Ci-4alkoxykarbonyl,

Ci-4alkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfonyloxy, Ci-4alky1 sulfony1-Ci-4alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy ary1sulfony1-Ci-4alkyl, Ci-4alkylsulfonamido, Ci-4alkylamido, Ci-4alkylsulfonamido-Ci-4alkyl, Ci-4al.kylamido-Ci -4alky 1, ary1sulfonamido, arylkarboxamido, arylsulfonamido-Ci-4alky1, arylkarboxamido-Ci-4alky1, aroyl, aroyl-Ci-4alky1, nebo ary 1-Ci - 4alkanoy 1; skupinu R³OCO(CH2)P, R³CON(R⁴)(CH2)P, R³R⁴NCO(CH2)P nebo R³R⁴NSO2(CH₂)_P, kde každý substituent R³.a R⁴ nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-4alkylovou skupinu, nebo R³R⁴ tvoří část C3-eazacykloalkanového nebo C3-6(2-oxo)azacykloalkanového kruhu a p zanená nulu nebo číslo od 1 do 4; nebo skupinu Ar³-Z, ve které Ar³ znamená případně f

substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh a Z znamená vazbu, 0, S, nebo CH2;

·· ·<

» · ♦ « ► · · I

E² znamená atom vodíku nebo Ci-4alkylovou skupinu;

q znamená 1 nebo 2;

A znamená skupinu vzorce (a), (b) nebo (c) :

-Ar—Y— Ar²(b) (c) —Ar (a) kde

Ar znamená případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém;

Ar¹ a Ar² každý nezávisle znamená případně usbstituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; a

Y znamená vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, nebo -(CH2)bY¹(CH2)η-, kde Y¹ znamená 0, S, SO2, nebo CO a m, a n každý znamenají nulu nebo 1 tak, aby. součet m+n byl roven nule nebo 1; s výhradou, že jestliže A znamená skupinu vzorce (a), jakýkoli substituent přítomný v A^v poloze orto ke karboxamidové skupině je nezbytně vodík nebo methoxyskupina;

a jejich soli.

Ve sloučeninách vzorce (I) uvedeného výše, alkylová skupina nebo alkylová součást této sloučeniny může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Alkylové skupiny které lze v tomto případě použít zahrnují skupiny zvolené ze skupiny zahrnující » · » í

9 β i' * •« · • · · '· · · · • · ·«< 9 methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a rozvětvené isomery jako isopropyl, terč.butyl, sek.butyl a podobně.

Příklady sloučenin vzorce (I) zahrnují sloučeniny, ve kterých Ar znamená bicyklický aromatický nebo heteroaromatický kruhový systém a ve kterých R¹ má jiný význam než pentafluorethylovou skupinu.

Jestliže R¹ znamená skupinu zahrnující ary1-Ci-4alkoxy, ary1 sulfony1, ary1 sulfonyloxy, arylsulfonyl-Ci-4alkyl, aryIsulfonylamido, arylkarboxamido, arylsulf onylamido-Ci- 4alkyl, ary1karboxamido-Ci-4alkyl, aroyl, aroyl-Ci-4alkyl, nebo aryl-Ci-4alkonoyl, arylová skupina může být zvolena ze skupiny zahrnující případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh. Arylová skupina ve skupině R¹ může být případně substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, amino, kyan, Ci-4alkyl,

Ci-4alkylamino, Ci-4dialkylamino, Ci-4alkylamido,

Ci-4alkanoyl, nebo R⁵R⁶NCO kde každý susbstituent R⁵ a R⁶nezávisle znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující vodík nebo Ci-4alkylovou skupinu.

Atom halogenu obsažený ve sloučeninách vzorce (I) může znamenat fluor, chlor, brom, nebo jod.

Jestliže q znamená 2, substituenty R¹ mohou mít stejný nebo různý význam.

Případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický kruh, definovaný pro některou ze skupin Ar, Ar¹,

Ar² nebo Ar³, může obsahovat od 1 o 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N nebo S. Jestliže tento kruh obsahuje

9 » 9 4·· 9 9 4 4

4 4 4 9 9 9 4 4 4 ‘4 9 9 94 9 · 9 9 9 4 · * · • · · · · · · Φ 4

9 4 · β 9 4 β «9 β β

2-4 heteroatomy, jeden se výhodně zvolí zvolí ze skupiny zahrnující 0, N, a S, a zbývající heteroatomy výhodně znamenají N. Příklady 5- a 6-členných hetrocyklických skupin zahrnují furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazyl, pyrimidinyl, a pyrazolyl.

Příklady bicyklických, například bicyklických aromatických nebo heteroaromatických kruhových systémů pro Ar zahrnují skupiny jako naftyl, indazolyl, indolyl, benzofurany1, benzothienyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazoly1, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, chinolinyl, chinoxoliny1, chinazolinyl, cinnolinyl, isochinolinyl, pyrazolo[1,5-aJpyrimidyl, pyrrolo[3,2-b]pyridyl, pyrrolo [3 ,2-c]pyridyl, thieno[3,2-b]thifenyl, , 2-dihydro-2-oxo-chinolinyl, 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxaz iny 1, 1,2-dihydro-2-oxo“-3H-indo lyl.

Kruhy Ar, Ar¹, nebo Ar² mohou každý nezávisle být substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující: vodík nebo atom halogenu, nebo hydoxy, oxo, kyan, nitro, Ci-4alkyl, Ci-«talkoxy, Ci-4alkylendioxy, Ci-4alkanoyl, Ci-4alkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfinyl, Ci-4alky1thio, R⁷SO2N(R⁸)-, R7R8ňS02-, R7R8N-, R7E8NC0-, nebo R⁷CON(R⁸)-, kde každý substiuent R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo Ci-4alkylovou skupinu, nebo skupiny R⁷R⁸ společně tvoří C3-ealky1enový řetězec.

Alternativně Ar a Ar² mohou být případně substituové jedním nebo více heterocyklickými kruhy definovanými výše, případně substituovanými Ci-₂alkylovou skupinou nebo skupinou R7R8N-; kde R⁷ a R⁸ mají význam uvedený výše.

Ί , 9 1 frfr ·«· • frfr* · · frfr

·. · ♦ · · fr • · · · · 3» * fr fr • fr '·+·_ frfrfr 'fr* fr · « 9'» frfr ·· • · · . · · «ι fr ·· fr · '·.··' fr S fr frfr

V kruzích Ar a Ar² se mohou substituenty Ar a Ar²umístěné v poloze orto vzájemně spojit za tvorby 5- nebo 6-členného kruhu.

Je třeba si uvědomit, že pro použití v lékařství by soli vzorce (I) měly být fyziologicky přijatelné. Vhodné fyziologicky přijatelné soli jsou pracovníkům v oboru známé a zahrnují například adiční soli vytvořené s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou; a s organickými kyselinami například kyselinou jantarovou, maleinovou, octovou, fumarovou, citrónovou, vinnou, benzoovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou nebo naftalensulfonovou. Například pro izolaci sloučenin vzorce (I) lze použít i další, fyziologicky nepřijatelné sole, které jsou rovněžvevynálezu zahrnuty. Vynález rovněž zahrnuje solvaty a hydráty sloučenin vzorce (I) .

Určité sloučeniny vzorce (I) mohou vytvářet adiční soli s kyselinami s jedním nebo s více ekvivalenty kyseliny. Předložený vynález zahrnuje veškeré možné stechiometrické a nestechiometrické formy.

Sloučeniny vzorce (I) mohou existovat ve formě cis- a trans- isomerů vzhledem ke konfiguraci cyklohexylového kruhu. Jestliže A znamená skupinu (c), mohou uvedené sloučeniny rovněž existovat jako geometrické isomery okolo dvojné vazby.

V rozsahu předloženého vynálezu jsou všechny tyto isomery a jejich směsi. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny mající v cyklohexylovém kruhu konfiguraci trans. U sloučenin vzorce (I), ve kterých A znamená skupinu (c) je výhodné trans uspořádání na dvojné vazbě.

• · ·« · .. * '·' · * · · 9 9i • · ·*··*« • * · · · » · «β tee e· «·

Ve sloučeninách vzorce (I) je výhodné, když R^l znamená substituční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: atom halogenu, methyl, kyan, trifluormethyl, pentafluormethyl, nebo trifluormethoxy. Zvláště výhodná je kyanová skupina v poloze 6- nebo 7- tetrahydroisoehinolinového kruhu. Výhodně q znamená 1. R² výhodně znamená atom vodíku.

Skupina A výhodně znamená skupinu vzorce (a) nebo (c). Pokud jde o skupinu (a) výhodné příklady Ar zahrnují skupinu ze skupinu zahrnující případně substituovaný indolyl, pyrazol[1,5-a]pyrimidyl, cinnolinyl, chinolinyl, benzo[b]furanyl nebo pyrrolopyridyl. Pokud jde o skupinu (c) , výhodné příklady zahrnují případně substituované fenylové skupiny.

Rovněž je výhodné, když kruhy Ar, Ar¹, nebo Ar² jsou každý nezávisle případně substituované jedním nebo více substitučními skupinami vybranými ze skupiny zahrnující: atom vodíku nebo halogenu, kyan, methoxy, methylendioxy, acetyl, acetylamino, methylsulfonyl, methylsulfonyloxy, methylaminosulfonyl, methylsulfonylamino, nebo methylaminokarbonyl.

Určité substituované heteroaromatické kruhové systémy zahrnuté ve sloučeninách vzorce (I) mohou existovat v jedné nebo ve více tautomerních formách. V rozsahu vynálezu jsou všechny tyto tautomerní formy a jejich směsi.

Jednotlivé sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny, specifikované v příkladech a uvedené dále. Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v příkladech 1-33, přičemž sloučenina podle příkladu 19, jmenovitě trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-chino1inyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl) 9

, φ’ · · φ '· »· φ φ φ · * φ » φ φ · · • ···»»· « · · , · · ě · · φφφ φ. Φφ φφφ

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, je zvláště výhodná. Tyto sloučeniny mohou být ve formě jejich volných baží nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, zejména ve formě hydrochloridových nebo monomesylatových solí.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) kde uvedený způsob zahrnuje:

a) reakci sloučeniny obecného vzorce (II):

vzorec (II) kde R¹ , R² a q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III):

A-COX vzorec (III) kde A má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek aktivovaného esteru;

b) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou A-Br, nebo A-I, nebo A-OSO2CF3 v přítomností oxidu uhelnatého a katalyzátoru jako je trans-bis-trifenylfosfinpalladium(II)bromid;

c) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R¹znamená Ar³-Z a Z znamená vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV):

R² (B vzorec (IV) kde R² a A mají výše uvedený význam a R^la znamená skupinu W, kde W znamená atom halogenu nebo trifluormethýlsulfonyloxyskupinu, nebo W znamená skupinu M vybranou ze skupiny zahrnující derivát boru, například skupinu kyseliny borité B(OH)2 nebo funkční skupinu obsahující kov jako je trialkylcín, například SnBuj, halogenid zinku nebo halogenid hořčíku, a jestliže q znamená 2, druhý substituent R^la má význam R¹; se sloučeninou Ar³-W^l, kde W¹ znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonylovou skupinu v případě že W znamená skupinu M, nebo v případě kdy W znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu tak W¹ znamená skupinu M;

d) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R¹znamená Ar³-Z a Z znamená 0 nebo S, reakcí sloučeniny obecného vzorce (V):

R²

I (B vzorec j(V) i

kde R² a A mají význam uvedený výše a jeden substituent R^lb znamená skupinu ZH a jestliže q znamená 2, tak druhý substituent R^lb znamená R¹ ; s činidlem vhodným pro zavedení skupiny Ar³;

e) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých Y znamená vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI):

vzorec (VI) kde R¹, R², Ar¹, W a q mají výše uvedený význam, se sloučeninou Ar²-^?¹ , kde W¹ znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, a to v případě, když W znamená skupinu M, nebo W¹ znamená skupinu M v případě, když W znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu ;

f) interkonverzi jedné sloučeniny vzorce (I) na odlišnou sloučeninu vzorce (I) například (i) alkylací sloučeniny (I) ve které R² znamená vodík, (ii) konverzi jedné skupiny R¹znamenající alkoxy (například methoxy) na hydroxyskupinu , nebo (iii) konverzi R¹ ze skupiny znamenající hydroxy na skupinu znamenající sulfonyloxy, například alkylsulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy; (iv) konverzi sloučeniny ve které Y znamená S na sloučeninu ve které Y znamená SOz nebo (v) konverzi Y z CO na CH2;

g) separaci cis- a trans- isomerů sloučenin vzorce (I)

• · · · · ·· · * · te>

• * < · · • · · · · · '· · · · · ··· ·· · · obvyklými způsoby, například chromatografií nebo krystalizací;

a případnou následnou tvorbou soli sloučeniny vzorce (I).

Způsob a) lze provádět obvyklými způsoby pro tvorbu amidové vazby. Jestliže X znamená zbytek aktivovaného esteru, lze použít karbodiimidu jako je l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Reakci lze provést v rozpouštědle jako je dichlormethan.

Reakci sloučeniny vzorce (IV) s Ar³W^J podle způsobu c) nebo sloučeniny vzorce (VI) s Ar²-W¹ podle způsobu e) lze provést v přítomnosti katalyzátoru přechodného kovu, například palladiového katalyzátoru jako je bis-trifenylfosfinpalladiumdichlorid nebo tetrakis-trifenylfosfinpalladium (0). Jestliže M má význam funkční skupiny zahrnující kyselinu boritou jako je B(OH)2, lze reakci provést za bazických podmínek například s použitím vodného uhličitanu sodného v rozpouštědle jako je dioxan. Jestliže M znamená trialky1stannylovou skupinu, reakci lze provést v inertním rozpouštědle jako je xylen nebo dioxan případně v přítomnosti LiCl. Jestliže M znamená halogenid zinku nebo hořčíku, reakci lze provést v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Substituent W výhodně znamená atom halogenu jako je brom nebo sulfonyloxyskupina jako je trifluormethylsulfonyloxyskupina; a W¹ výhodně znamená skupinu M jako je trialky1stannylová Skupina nebo B(OH)2.

Ve způsobu d) je činidlem sloužícím k zavedení skupiny Ar³ výhodně sloučenina vzorce Ar³-Hal, kde Hal znamená atom halogenu. Reakci lze provést v přítomnosti baze jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle jako je dimethylformamid.

Interkonverzní reakce podle způsobu f) lze provést

způsoby v oboru dobře známými.

Sloučeniny vzorce (II) lze připravit konverzí sloučeniny vzorce (VII) , kde R¹ a q mají výše uvedený význam, vzorec (VII) na odpovídající keton, načež následuje redukční aminace. To lze provést rovněž způsoby v oboru dobře známými pro (i) konverzi ketalu na keton v přítomnosti vodné kyseliny; následnou (ii) redukční aminací ketonu s R²NH2 nebo s octanem amonným v přítomnosti redukčního prostředku. Vhodné redukční prostředky které lze použít zahrnují tetrahydroboritan sodný, kyanboran a triacetoxyboran za kyselých podmínek, nebo katalytickou hydrogenaci. Reakce se vhodně provede v rozpouštědle jako je methanol, ethanol nebo dichlormethan.

Samotnou sloučeninu vzorce (VII) lze připravit reakcí sloučeniny vzorce (VIII):

vzorec (VIII) kde R¹ a q mají výše uvedený význam; se sloučeninou vzorce (IX):

4

vzorec (IX) v přítomnosti redukčního prostředku. Vhodné redukční prostředky které lze použít zahrnují tetrahydroboritan sodný, kyanboran a triacetoxyboran v kyselém prostředí, nebo katalytickou hydrogenaci. Reakci lze reakci lze výhodně provést v rozpouštědle jako je ethanol nebo dichlorethan.

Jednotlivé cis- a trans-isomery sloučeniny vzorce (II) lze připravit z výchozí cis- nebo trans-4-amino-cyklohexanoctové kyseliny (T.P.Johnson a sp., J.Med.Chem., 1997, (20), 279-290) s následnou výměnou funkční skupiny a/chráněním způsoby voboru dobře známými se získají jednotlivé cis- nebo trans-isomery sloučeniny vzorce (X):

kde R² má význam uvedený výše a'P znamená chránící skupinu například trifluoracety! nebo terč.butoxykarbony1. Následnou reakcí sloučeniny vzorce (X) se sloučeninou vzorce (VIII) v přítomnosti redukčního prostředku způsobem popsaným výše a následným odstraněním chránící skupiny standardními

ΦΦ - :·· ♦ · Φ * způsoby se získají jednotlivé isomery sloučeniny vzorce (II) ve kterých R² má význam uvedený výše.

Sloučeniny vzorce (III) standardními způsoby.

jsou známé, nebo je lze připravit

Sloučeniny vzorce (IV), (V) nebo (VI) lze připravit způsoby obdobnými jako jsou způsoby (a), (b) , (c) nebo (d) popsané výše. SIoučeniny Ar²W!, Ar³W³, Ar³Hal jsoui obchodně dostupné, nebo je možné je připravit standardními způsoby. Sloučeniny vzorce (VIII) jsou v literatuře popsané, nebo je lze připravit známými způsoby. Podobně sloučeniny vzorce (IX) jsou známé z literárních údajů.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) mají afinitu pro receptory dopaminu,ze jména pro receptor D3, a předpokládá se jejich vhodnost pro léčení chorobných stavů vyžadujících modulaci těchto receptorů jako jsou psychotické stavy. Bylo rovněž zjištěno, že sloučeniny vzorce (I) mají větší afinitu k receptorů dopaminu D3 než k receptorů D2. Všeobecně se předpokládá, že terapeutický účinek běžně dostupných antipsychotických prostředků (neuroleptik) je vyvolán blokádou D2 receptorů; nicméně rovněž se předpokládá, že tento mechanismus vyvolává nežádoucí extrapyramidální vedlejší účinky (eps) spojené s aplikací mnoha neuroleptických prostředků. Bez vazby na dosavadní teorii bylo navrženo, že blokáda v současné době charakterizovaného receptorů dopaminu D3 může zlepšit prospěšnou antipsychotickou aktivitu bez významnějšího eps účinků (viz například Sokoloff a sp.,

Nátuře, 1990; 347:146-151; a Schvartz a sp., Clinical Neuropharmacology, Vol..16, č.4, 295-314, 1993). Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou proto ty, které mají vyšší afinitu k receptorů dopaminu D3 než k receptorů dopaminu D2

Aišt?

(tuto afinitu je možné stanovit standardním způsobem například s použitím klonovaných recpetořů dopaminu). Uvedené sloučeniny lze tedy výhodně použít jako selektivní modulátory receptorů D₃.

Autoři vynálezu zjistili, že určité sloučeniny vzorce (I) jsou antagonisté receptorů dopaminu D3 a jiné mohou působit jako agonisté nebo částeční agonisté. Funkční aktivitu sloučenin podle vynálezu (t.j. zda to jsou antagonisté, agonisté nebo částeční agonisté) lze snadno stanovit způsobem popsaným dále bez nepřípustného experimentování. D3 antagonisté mají možné použití například při léčení schizofrenie, schizo-afektivních stavů, psychotických depresí, mánie, paranoidních a delirantních stavů. Stavy, které lze léčit pomocí agonistů receptorů dopaminu D₃ zahrnují di skinetické poruchy zahrnující Parkinsonovu chorobu, neurolepticky indukovaný parkinsonismus a pozdní diskinezi; depresi; úzkost, poruchy paměti, sexuální dysfunkci a drogovou závislost (například na kokainu).

Další aspekt vynálezu tedy poskytuje způsob léčení stavů vyžadujících modulaci receptorů dopaminu D3, například psychóz jako je schizofrenie, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli subjektu kterého je zapotřebí léčit.

Vynález rovněž poskytuje způsob použití sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčení stavů, vyžadujících modulaci receptorů dopaminu D3 například psychóz jako je schizofrenie.

Výhodné použití antagonistů D3 podle vynálezu je při léčení psychóz jako je schizofrenie.

Výhodné použití agonistů D3 podle vynálezu je při léčení diskinetických chorob jako je Parkinsonova choroba.

Pro použití v medicině se sloučeniny podle vynálezu obvykle podávají ve formě standardních farmaceutických přípravků. Vynález tedy dále poskytuje podle dalšího aspektu vynálezu farmaceutické kompozice obsahující nové sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučeniny vzorce (I) je možné podávat jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím podání orální, parenterální, bukální, sublingvální, nasální, rektální nebo transdermální, formou farmaceutických přípravků vhodných pro dané podání.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné při orálním podání lze zpracovat do formy tekutých nebo pevných prostředků, jako jsou například sirupy, suspenze nebo emulze, tablety, tobolky a pastilky.

Všeobecně tekuté přípravky obsahují suspenzi nebo roztok dané sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli ve vhodném nosiči (nosičích) například vé vodném rozpouštědle jako je voda, ethanol nebo glycerin, nebo v nevodném rozpouštědle jako je polyethylenglykol nebo olej. Ve složení může také být zahrnut suspendační prostředek, konzervační prostředek, prostředek korigujích chuť a vůní, nebo barvivo.

Přípravek ve formě tablet lze připravit s použitím jakéhokoliv farmaceutického nosiče (nosičů) obvykle používaných pro přípravu pevných přípravků. Příklady takovýchto nosičů zahrnují stearan hořečnatý, škrob, laktosu,

·’· ι· ·

9 · 9 sacharosu a celulosu.

Přípravek ve formě tobolek lze připravit obvyklými způsoby užívanými pro zapouzdření. Například s použitím standardních nosičů se připraví peletky obsahující aktivní složku a ty se pak rozplňují do tvrdých želatinových tobolek. Alternativně je možné připravit pomocí jakýchkoli vhodných nosičů jako jsou například vodné gumy, celulosy, silikáty nebo oleje disperzi nebo suspenzi, a uvedenou didperzi nebo emulzi pak rozplnit do měkkých želatinových tobolek.

Typické parenterální kompozice jsou ve formě roztoku nebo suspenze dané sloučeniny nebo její fyziologicky přijatelné soli ve sterilním vodném nosiči nebo pro parenterální použití přijatelném oleji, například v polyethylenglykolů, polyvinylpyrrolidonu, lecithinu, arašídovém oleji nebo v sezamovém oleji. Alternativně může být uvedený roztok lyofi 1 izovaný a před podáním se lyofilizát opět ředí vhodným rozpouštědlem.

Kompozice pro nasální podání lze výhodně formulovat jako aerosoly, kapky, želé a prášky. Aerosolvé přípravky obvykle obsahují roztok nebo jemnou suspenzi aktivní složky ve fyziologicky přijatelném vodném nebo nevodném rozpouštědle a obvykle jsou v jednodávkové nebo vícedávkové sterilní formě v uzavřené nádobce, který může mít také formu zásobníku pro vzorek nebo nové naplňování ve spojení s rozprašovacím zařízením. Alternativně může tato uzavřená nádobka být opatřena dávkovacím jednotkovým zařízením jako je jednodávkový nosní inhalátor nebo aerosolový dávkovač opatřený dávkovacím ventilem určeným po vyprázdnění ke zneškodnění. Jestliže dávková forma jeve formě aerosolvého dávkovače, tak obsahuje stlačený plyn jako je stlačený vzduch nebo organický

• · · · • · · · • · · · · hnací plyn jako je fluorchloruhlovodoík. Aerosolová léková forma může také být ve formě atomizéru opatřeného pumpičkou.

Kompozice vhodné pro podání bukální nebo sublingvální zahrnují tablety, pilulky a pastilky, které obsahují účinnou složku ve spojení s nosičem jako je cukr, arabská guma, tragant, nebo želatina a glycerin.

Vhodné kompozice pro rektální podání jsou ve formě čípků obsahujících vhodný čípkový základ jako je kakaové máslo.

Kompozice vhodné pro transdermální podání zahrnují masti, gely a náplasti.

Výhodně je kompozice v jednodávkové formě jako je tableta, tobolka nebo ampule.

Každá dávková jednotka pro orální podání obsahuje výhodně od 1 do 250 mg (a pro parenterální podání výhodně od 0,1 do 25 mg) sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné sole v přepočtu na volnou bázi.

Uvedené fyziologicky přijatelné sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v denním dávkovém režimu (pro dospělého pacienta) například při orálním podávání v dávce 1 mg až 500 mg výhodně v rozmezí 10 mg až 400 mg, například v rozmezí 10 až 250 mg, nebo intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně v dávce mezi 0,1 mg až 100 mg, výhodně mezi 0,1 až 50 mg, například v dávce 1 až 25 mg sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli počítané jako volné baze, přičemž uvedená sloučenina se podává 1 až 4 krát denně. Vhodné’ je sloučeniny podávát v období kontinuální terapie, například po dobu jednoho týdne nebo po delší období.

• · » ·'· · ·

9 9 9 9 · · 9 · · • · · · · 9 · » · « · ·« φ • · · · · ···« ··· 9 99 999 99 ·«

Biologické zkušební postupy

Schopnost sloučenin selektivně se vázat na lidské receptroy dopaminu D3 lze prokazovat stanovením jejich vazby na klonované receptory. Inhibiční konstanty (Ki) zkoušených sloučenin pro vytěsnění [¹²⁵I]jodsulpridu vazbou, na lidské receptory dopaminu exprivované CHO buňkami se stanoví následujícím způsobem. Buněčné linie, u kterých nebyla prokázána bakteriální, houbová a mykoplasmatická kontaminace se uchovávají zmrazené v tekutém dusíku. Kultury se nechají narůst jako monovrstvy nebo v buněčné suspenzi ve standardních buněčných médiích. Pak se buňky izolují seškrábnutím (u monovrstev) nebo odstředěním (z buněčných suspenzí) a suspenze buněk se dvakrát nebo třikrát promyje fosforečnanovým solným pufrem a potom se oddělí odstředěním. Buněčné pelety se pak Uchovávají zmrazené při -40 °C. Surové buněčné membrány se připraví homogenizací a následným odstředováním při vysokých otáčkách a klonované receptory se charakterizují vazbou s radioligandem.

Příprava CHO buněčných membrán

Buněčné pelety se nechají opatrně roztát při teplotě místnosti a resuspendují se v asi 20 objemech ledově chladného 50 mM tris-sole (pH 7,4 @ 37 °C), 20 mM EDTA, 0,2 M sacharosy. Tato suspenze se homogenizuje v přístroji Ultra-Turrax při maximálních otáčkách po 15 sekund. Homogenizát se odstředuje v odstředivce Sorvall EC5C 20 minut při 4 °C a 18 000 ot/min. Pelet obsahující membrány se resuspenduje v ledově chladném 50 mM tris-sole obsahujícím roztoku (pH 7,4 @ 37 °C) pomocí přístroje Ultra-Turrax, a suspenze se znovu odstředuje 15 minut při 4 °C a 18 000 ® ···· · · · * · · » · · * ·' · · · · ··· ··· « ·< ··· «· ·· ot/min v odstředivce Sorvall RC5C. Membrány se pak promyjí dvakrát nebo vícekrát ledově chladným 50 nM tris-sole obsahujícím roztokem (pH 7,4 @ 37 °C) . Získaný pelet se resuspenduje v 50 mM tris-sole obsahujícím roztoku (pH 7,4 @ 37 °C) a stanoví se obsah proteinu s použitím hovězího sérového albuminu jako standardu (Bradford M.M.

(1976), Anal.Biochem., 72, 248-254).

Stanovení vazby na klonovaných receptorech dopaminu

Surové buněčné membrány se inkubují s 0,1 nM [¹²⁵I]jodsulpridem (asi 2000 Ci/mmol; Amersham, Velká Británie) a testovanou sloučeninou v pufru obsahujícím 50 mM tris-solí (pH 7,4 @ 37 °C) , 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1 % (hmotn./obj.) hovězí sérový albumin, v celkovém objemu 1 ml, době inkubace 30 minut a teplotě 37 °C. Po inkubaci se vzorky zfiltrují s použitím zařízení Brandel Cell Harvester, a promyjí se ledově chladným roztokem obsahujícím tris-sole (pH 7,4 @ 37 °C), 120 mM NaCl, mM KC1, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2. Radioaktivita na filtrech se stanoví gama-počítačem Cobra (Canberra Packard). Nespecifická vazba je definována jako vazba radioligandu zůstávající po inkubaci v přítomnosti 100 μΜ jodsulpridu. Při kompeti čních stanoveních se použije 14 koncentrací (v ředěních odpovídajích polovině logaritmu) konkurenčního testovaného léčiva. Současně se analyzují kompetiční křivky pokud možno s použitím způsobů nelineárního vyrovnávání metodami nejmenších čtverců schopných zpracovat jeden, dva nebo tři zvolené modely.

Sloučeniny uvedené v příkladech testované tímto způsobem vykázaly na lidském klonovaném receptorů D3 hodnoty pKi v rozmezí 7,0-9,1.

• *

. · η ·,·«.· >β· 4 ·'*> *··

Funkční aktivita na klonovaných receptorech dopaminu

Funkční aktivitu sloučenin na lidské receptory D2 a D3 (t.j. agonismus nebo antagonismus), lze stanovit na přistrojí Cytosenzor Microphysiometer (McConnel H.M. a sp., 1992, 257, 1906-1912). Při. práci na přístroji Microphysiometer se buňky (hD2~CHO nebo hDs-CHO) naočkují do vložek jamek průměru 12 mm v množství 300 000 buněk/pohárek do média obsahujícího fetální telecí sérum. Tyto buňky se inkubují 6 hodin při 37 °C v 5 % CO2 a pak se médium vymění za médium prosté TCS. Po dalších 16—18. hodinách se pohárky vkládají do senzorových komůrek přístroje Cytosensor Microphysiometer (molekular Devices) a komůrky se promývají protékajícím médiem (modifikované Eaglovo médium (Dulbecco) bez hydrogenuhličitanu obsahující 2 mM glutaminu a 44 mM NaCl) při průtoku 100 μΐ/rain. Každý cyklus pumpy trvá 90 sekund. Pumpa se zpane na prvních 60 sekund a mezi 68 až 88 sekundou se stanoví stupeň acidifakce s použitím programu Cytosoft. Testované sloučeniny se zředí v protékajícím médiu. V pokusech stanovit agonistickou aktivitu, se buňky expononují zvyšujícím se koncentracím předpokládaného agonisty v intervalech půl hodiny. Pro každou koncentraci předpokládaného agonisty se staví maximální acidifikace a s použitím Robofitu se vyhodnotí křivky koncentrace-odezva (Tilford N.S. , Bowen W.P. , a Baxter G.S.,

Br.J.Pharmacol. (1995) v tisku). V pokusech stanovit antagonistickou účinnost se buňky zpracovávají v 30 minutových intervalech pěti pulzy se submaximální koncentrací chinpirolu (100 nM pro buňky hD2, 30 nM pro buňky hD3), a potom se exponují nejnižší koncentraci předpokládaného antagonisty. Na konci následujícího 30 minutového intervalu se buňky opět vystaví pulzu s),chinpirolem (při pokračující přítomnosti antagonisty) a potom se vystaví expozici další • · ·· · · · · · • •9 t ·> ··» *« ♦·* nejvyšší koncentraci antagonisty. V každém pokusu se vždy použije pět koncentrací antagonisty. Pro každou koncentraci antagonisty se stanoví maximální acifikace a s použitím Robofitu se stanoví se vyhodnotí křivky koncentrace-inhibice.

Sloučeniny uvedené v příkladech a hodnocené výše uvedeným způsobem se projevily jako antagonisté mající hodnoty pKb na klonovaném lidském receptorů D3 v rozmezí 7,0-10,0.

Složení farmaceutických přípravků

Níže jsou uvedena typická složení farmaceutických lékových forem podle vynálezu, které lze připravit standardními způsoby.

Infúze (i.v.):

sloučenina vzorce (I) 1-40 mg pufr pro pH asi 7 rozpouštědlo/komplexotvorný prostředek do 100 ml

Injekce (dávka):

sloučenina vzorce (I) 1-40 mg pufr pro pH asi 7 spolurozpouštědlo do 5 ml pufr: vhodné pufry zahrnují citrát, fosfát, hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková;

rozpouštědlo: obvykle voda, ale může také obsahovat cyklodextriny (1-100 mg) a spolurozpouštědla jako propylenglykol, polyethylenglykol a alkohol.

frfr'· · > ,· frfr··· • ····<·.· fr · · fr frfr · .· · · · ·''·,··:'* • · · á fr · · ·» '· <· * ·

Tableta;

s1oučenina	1—40	mg
ředidlo/plnivo*	50-250	mg
pojivo	5-25	mg
prostředek ovlivňující rozpadavost*	5-50	mg
kluzný prostředek	1-5	mg
cyklodextrin	1-100	mg

*/ rovněž může obsahovat cyklodextriny;

ředidlo: například mikrokrystalická celulosa, laktosa, škrob;

pojivo: například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethy1celulosa;

prostředek ovlivňující rozpadavost: například sodná sůl glykolatu škrobu, krospovidon;

kluzný prostředek: například stearan hořečnatý, stearylfumarat sodný; .

Suspenze pro orální podání:

sloučenina ' .	1-40	mg
suspendační prostředek	0,1-10	mg
ředidlo	20-60	mg
konzervační prostředek	0,01-1,0	mg
pufr ..·	na pH asi	. 5-8
spolurózpouštědlo	0-40	mg
čichové a chuťové korigéns	0,01-1,0	mg

barvivo

0,001-0,1 mg suspendační prostředek : například xanthanová guma, mikrokrystalická celulosa;

ředidlo: například roztok sorbitolu, obvykle voda;

konzervační prostředek: například benzoan sodný;

pufr: například citrát;

spolurozpouštědlo: například alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol, cyklodextrin'.

Vynález je dále popsán pomocí příkladů, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Popis 1

7-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Směs 7-brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (G.E.Stokker, Tetrahedron Letters 1996, 37, 5453) (43,4 g, 0,14 mol), uhličitan drselný (104,3 g, 0,75 mol), methanol (1 1) a voda (150 ml) se zahřívají 1 hodinu při teplotě zpětného toku , potom se směs ochladí a zahustí se ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu (1 1) a dichlormethan (4 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší (NazSCU) a odpařením ve vakuu se získá olej, který se rozpustí v hexanu. Tato směs se zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a získá se tak ve formě oleje titulní sloučenina (17,7 g, 60 %).

• a ·· · '·· ·· • · á t . · a · » · · · • · .· · · · ····'· ······ a a » · a · · · • a « · · ·.··.· • a a '· a· ··# ·· ·· !H NMR (CDCI3) δ: 1,77 (1H, br s), 2,73 (2H, T, J=7 Hz), 3,13 (2H, t, J=7 Hz), 3,98 (2H, s), 6,96 (1H, d, J=9 Hz), 7,16 (1H, d, J=2 Hz), 7,26 (1H, dd, J=9,2 Hz).

Nás 1edující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným jaký je uveden v popise 1.

(a) 7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 159 (MH⁺), sloučenině CioHioN2 odpovídá 158.

(b) 5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 202 (MH⁺), sloučenině C10H10F3N odpovídá 201.

(c) 5-pentafluorethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 252 (MH⁺), sloučenině C11H10F5N odpovídá 251.

(d) 6-pentafluorethyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (ΑΡΓ+): nalezeno 252 (MH⁺), sloučenině Ci1H10F5N odpovídá 251.

(e) 5,6-difluor-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 170 (MH⁺), sloučenině C9H9F2N odpovídá 169.

Popis 2

9

9 • ·

7-kyan-2-tri fluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Směs 7-brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (51,7 g, 0,168 mol), kyanidu mědnatého (I) (31,8 g, 0,35 mol) a N-methy1-2-pyrro1idinonu (620 ml) se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se směs ochladí, rozdělí se mezi zředěný vodný.amoniak (1,5 1) a dichlormethan (5 x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (NazSOů) a odpařením do sucha se získá titulní sloučenina (42,6 g, 100 %) ve formě oleje.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 253 (M-H)⁺; sloučenině C12H9F3N2O odpovídá 254.

Popis 3

2-(8-(1,4-dioxa)spiro [4.5]decyl)acetaldehyd

Roztok 8-(2-hydroxyethyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]děkanu (20,7 g, 111 mmol)(M.A.Ciufolini, N.E.Byrne, J.Am.Chem.Soc., 113, 8016 (1991)) v dimethylsulfoxidu (800 ml) se zpracuje s triethylaminem (150 ml) a potom s komplexem oxid sírový-pyriridin (56,2 g, 350 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, a potom se zamíchání přidá nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný 1 1). Získaná směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 1,5 1), spojené extrakty se vysuší (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá žlutý olej, který přečištěním chromatografií na silikagelu (asi 300 g) pomocí 0-15 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla při gradientové eluci se získá ve formě žlutého oleje titulní sloučenina (17,68 g, 87 %).

Hmotnostní spektrum (API)⁺: nalezeno 185 (MH⁺); sloučenině C10H16O3 odpovídá 184.

* ·· 4 · · ♦ « « · !» · · • · 4 · 4 · 4 4 · ··· 4

1H NMR (CDCH) δ: 1,34 (2H, m), 1,58 (2H, m) , 1,75 (4H, m) , 1,96 (1H, m) , 2,37 (2H, dd, J=7,2Hz), 3,94 (4H, s), 9,87 (1H, t, J=2 Hz).

Popis 4

8-(2-(2-(7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro)isochinolyl)ethy1)-1,4-dioxaspiro[4.5]děkan

Směs 2-(8-(1,4-dioxa)spiro[4.5]decyl)acetaldehydu (3,9 g, 21,2 mmol), 7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in (3,35 g, 21,2 mmol), triacetoxyboran sodný (6,8 g, 32,1 mmol) a

1,2-trichlorethan (200 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs rozdělí mezi dichlormethan (200 ml) a nasycený uhličitan draselný (400 ml). Organický extrakt se promyje solným roztokem (200 ml), vysuší se (NazSO*) a odpařením ve vakuu se získá olej, jehož přečištěním přečištěním filtrací přes silikagel (~ 100 g) pomocí ethylacetátu se získá ve formě oranžového oleje titulní sloučenina (6,11 g, 88 %).

Hmotnosti spektrum (API)⁺: nalezeno 327 (MH⁺); sloučenině C20H26N2O2 odpovídá 326.

iH NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, m), 1,53 (4H, m), 1,72 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,93 (4H, s), 7,18 (1H, d, J=9 Hz), 7,33 (1H, s),

7,41 (1H, ď, J=9 Hz).

Popis 5

7-kyan-2-(2-(l-(4-oxo)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin • '«·

9 9 9 * · '· ···· 4 · · • ·' ·

9 9 9

8-(2-(2-(7-kyan-l,2 ,3,4-tetrahydro)isochinolyl)ethyl)^—1,4—dioxaspiro[4.5]děkan (5,9 g, 18,1 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (600 ml) a vody (600 ml), potom se ke směsi přidá koncentrovaná kyselina sírová (2,65 g, 27 mmol) a směs se míchá 66 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (.1 1) a nasycený uhličitan draselný (400 ml). Organický extrakt se vysuší (Na2SO*) a odpařením ve vakuu se získá ve formě hnědého oleje titluní sloučenina (5, 1 g, 100 %) ·

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 283 (MH⁺); sloučenině C18H22N2O odpovídá 282.

*H NMR (CDCI3) Ó: 1,44 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,85 (ÍH, m) , 2,11 (3H, m), 2,38 (3H, m), 2,61 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,96 (2H, m) , 3,64 (2H, s), 7,21 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,34 (ÍH, s) , 7,43 (ÍH, d, J=9 Hz).

Popis 6 cis a trans 2-(2-(1-(4-amino)cyklohexy1)ethy1-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Směs 7-kyan-2-(2-(1-(4-oxo)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4,5 g, 15,9 mmol), octanu amonného (12,5 g, 158 mmol), kyanboranu sodného (6,9 g, 110 mmol) a methanolu (225 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, potom se směs ochladí a okyselí se 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Tato směs se pak zalkalizuje 2 M hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené extrakty se vysuší (NazSO^) a odpařením ve vakuu se získá ve formě hnědého oleje titulní sloučenina (4,12 g, 92 %).

• ·' tete · · ·' · · tete te · '· ’ tete te*· · 'te' · « · «' te ♦, te > · te • •••te··'' ·' te «. · · · « • · · « ^j· « ·«' · ··· t '«te te'·· · · ··

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 284 (MH*);

sloučenině C18H25N3 odpovídá 283.

1H NMR (CDCI3) Ó: 0,92-1,19 (3H, m), 1,26 (1H, m), 1,46-1,65 (5H, m) , 1,72-2,03 (5H, m) , 2,53 (2H, m) , 2,72 (2H, m) , 2,94 (2H, t, J=7 Hz), 3,60 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,41 (1H, d, j=8 Hz) .

Popis 7

6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v práci H.G.Selnick a sp., Synthetic Communications 25 (20) 3255 (1995).

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 159 (MH*); sloučenině C10H10N2 odpovídá 158.

¹H NMR (CDCI3) <5: 2,47 (1H, br s) , 2,82 (2H, m) , 3,15 (2H, m); 4,05 (2H, s) , 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (2H, m).

Následující sloučenina se připraví podobným způsobem jaký je popsaný v popise 7.

(a) 2-terc.butyloxykarbony1-8-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (CDCls) ó: 1,51 (9H, s), 2,87 (2H, m), 3,68 (2H, m) , 4,76 (2H, s), 7,26 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=7 Hz), 7,52 (1H, d, J=7 Hz).

Popis 8

9' 9 9 « β 9 * · 9 9

9« 9 methylester kyseliny trans-2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)octové

Směs trans-(4-amino)cyklexylmléčné kyseliny ve formě hydrogensíranu (T.P.Johnston a sp., J.Med.Chem., 1977, 20(2), 279-290), (27,0 g, 106 mmo1), koncentrované kyseliny sírové H2SO4 (3 ml) a methanolu (300 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se zfiltruje a odpařením filtrátu ve vakuu se získá hnědý olej (36 g) . Směs tohoto oleje, triethylaminu (36 ml, 26,1 g, 259«mmol), dichlormethanu (600 ml) a di-terc.butyldikarbonatu (25,5 g, 117 mmol) se míchá 18 hodin při 20 °C. Získaný roztok se rozdělí mezi nasycený vodný NaHCCb (500 ml) a dichlormethan (3 x 200 ml), spojené extrakty se vysuší (NA2SO4) a vysušením ve vakuu se získá titulní sloučenina (24,6 g, 86 %) ve formě bezbarvého pevného produktu.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,08 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,76 (3H, m) , 2,00 (2H, m), 2,20 (2H, d, J=7 Hz),.3,37 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,39 (1H, br s).

Popis 9 trans-2-(1-(4-(N-terc.butyloxykárbonyl)amino)cyklohexy1)acetaldehyd

K míchanému roztoku methylesteru kyseliny trans-2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyloctové (46,0 g, 170 mmol) v suchém toluenu (920 ml) se při -78 °C a v atmosféře argonu přidá během 0,5 hodiny a po kapkách roztok di-isobutylaluminiumhydridu (1 M, 285 ml, 285 mmol). Získaný roztok se míchá dalších 0,3 hodiny a pak se reakce přeruší přídavkem směsi methanolu (28 ml) v toluenu (50 ml) a směs se vlije do nasyceného vodného vinanu draselno-sodného (1,2 1).

.0 ., *»

• · ·· « ·· ··

Λ· 9 9 · · · · · · · • · · · · · · · « ♦ «' * ······ ·' · · · · · · • · · '» · · · · '· • ·· * »* ··· ·· ··

Vzniklá směs se extrahuje etherem (4x1 1). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2S04) a odpařením ve vakuu se získá voskovitý pevný produkt, který přčištěním na silikagelu s použitím 10-50 % ethylacetatu/hexanu poskytne titulní sloučeniny (21,77 g, 53 %) ve formě bezbarvého pevného produktu.

íH NMr (CDCI3) 6: 1,12 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,78 (3H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,33 (2H, dd, J=7,2 Hz), 3,37 (1H, m) , 4,40 (1H, m), 9,75 (1H, m).

Popis 10 trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Směs trans-2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)acetaldehydu (6,0 g, 24,9 mmol), 6-kyan-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (3,93 g, 24,9 mmol), triacetoxyboranu sodného (7,7 g, 36,3 mmol) v 1,2-dichlorethanu (270 ml) se míchá 16 hodin při 20 °C. Vzniklý roztok se rozdělí mezi vodný K2CO3 (200 ml) a dichlormethan (100 ml), spojené extrakty se promyjí solným roztokem (200 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu na minimální objem který se zfiltruje přes vrstvu oxidu křemičitého (100 g) za promývání s ethylacetátem. Odpařením filtrátu ve vakuu se získá ve formě žlutého pevného produktu titulní sloučenina (8,33 g, 87 %).

1H NMR (CDCI3) ó: 1,08 (4H, m), 1,28 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,48 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,52 (2H, m),

2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,91 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,63 (2H, m) , 4,40 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (2H, m).

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným « φ φφ φ φφ φφ φφφ φ 'φ φ φ ·' φ · · φ φ' φ φ φ '· φ 'φ φ 'φ '·’ φ · · · φ · · φ 'φ · · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ 'φ φφφ · φ φ φ φ φ 'φ φ φ» způsobu popsanému v přípravě 10.

(a) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexy1)ethyl-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

1H NMR (CDCH) δ: 1,06 (4H, m) , 1,28 (1H, m) , 1,44 (9H, s), 1,47 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,52 (2H, ra),

2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,60 (2H, s), 4,37 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8 Hz).

(b) trans-2-(2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)ethyl-5-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (CDCI3) ó: 1,07 (4H, m), 1,28 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,49 (2H, m), 1,71 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,55 (2H, m) , 2,78 (2H, t, J=7 Hz), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,38 (1H, m) , 3,62 (2H, s), 4,39 (1H, m), 7,23 (2H, m), 7,49 (1H, dd,

J=9,2 Hz).

(c) trans-2-(2-(l-(4-N-terc.butyloxykarbonyl)methylamino)cyklohexyl)ethy1-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in

		iH N	MR (C	DCI3)	6:	1,10 (2H, m), 1,25	(1H, m), 1,40	(2H,
m)		1,46	(9H,	s) , 1	,50	(2H, m), 1,68 (2H,	m), 1,84 (2H,	m) ,
2,	54	(2H,	m) ,	2,73	(5H,	m), 2,95 (2H, m),	3,59 (2H, s),
3,	90	(1H,	m) ,	7,18	(1H,	d, J=9 Hz), 7,31	(1H, d, J=1 Hz)	J
7,	40	(1H,	dd,	J=9,1	Hz)	•
		(d)	trans	-6-br	om-2	-(2-(l—(4-N-terc.b	uty1oxykarbony1	)-

amino)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 437 (MH⁺);

• · ·<

• ·»· • 9

9 9 9 sloučenině C22H33⁷⁹BrN2O2 odpovídá 436.

(e) trans-2-(2-(l-(4-N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cykl ohexy1)ethy1-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 427 (MH⁺); sloučenině C23H33F3N2O2 odpovídá 426.

(f) trans-2-(2-(1-(4-N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexy1)ethy1-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 443 (MH⁺); sloučenině C23H33F3N2O3 odpovídá 442.

(g) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyk 1 ohexy1)ethy1-7-kyan-5-methy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 398 (MH⁺); sloučenině C24H35N3O2 odpovídá 397.

(h) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)ethyl-7-kyan-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

(i) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyk1ohexy1)ethyl-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

(j) trans-2-(2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexy1)ethy1-6-tri fluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 443 (MH⁺); sloučenině C23H33F3N2O3 odpovídá 442.

(k) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexy1)ethy1-5-tri fluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

(l) trans-2-(2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexy1)ethy1-5-pentafluorethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 477 (MH⁺); sloučenině C24H33F5N2O2 odpovídá 476.

(m) trans-2-(2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyk1ohexy1)ethy1-6-pentafluorethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 477 (MH⁺); sloučenině C24H33F5N2O2 odpovídá 476.

(n) trans-2-(2-(1—(4—(N—terč.butyloxykarbonyl)amino)

• φ ·' φ · · · · φ · '· « φ .· '··'

Φ “Φ · Φ 'φ κΦ · .Φ 'φ φ φ φ φ « φ φ φ '♦ φ φ φ φ φ φ cyklohexy1)ethy1-8-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 384 (MH⁺); sloučenině C23H33N3O2 odpovídá 383.

iH NMR (CDCI3) Ó: 1,00-1,60 (16H, m), 1,69-2,10 (4H, m), 2,54-2,61 (2H, m) , 2,72 (2H, m) ,. 2,92 (2H, m) , 3,37 (1H, br s), 3,77 (2H, s), 4,38 (1H, br s), 7,21 (1H, t, J=7 Hz), 7,33 (1H, d, J=7 Hz), 7,45 (1H, d, J=7 Hz).

(o) trans-2-(2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)ethy1-5,6-difluorethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 395 (MH⁺); sloučenině C22H32F2N2O2 odpovídá 394.

Popis 11 trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexy1)ethyl-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Směs trans-2-(2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbony1)amino)cyklohexy1)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (8,3 g, 21,7 mmol), kyseliny trifluoroctové (15 ml), a dichlormethanu (180 ml) se míchá 2 hodiny při 20 °C. Vzniklý roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný K2CO3 (200 ml) a dichlormethan (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem (100 ml), vysuší se (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá ve formě hnědého oleje titulní sloučenina (4,99 g, 81 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 284 (MH⁺);

sloučenině C18H25N3 odpovídá 283.

• 9 · 9 • 9 ··

IH NMR (CDC1₃) δ: 0,91-1,16 (4H, m), 1,22-1,40 (3H, m) , 1,47 (2H, m), 1,72-1,91 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,59 (IH, m),

2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,92 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,11 (IH, d, J=8 Hz), 7,39 (2H, m).

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným jaký je uveden v popise 11.

(a) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-1 , 2,3,4-ťetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 284 (MH⁺); sloučenině C18H25N3 odpovídá 283.

IH NMR (CDCI3) δ: 0,91-1,16 (4H, m), 1,18-1,40 (3H, m) , 1,47 (2H, m), 1,73-1,92 (4H, m), 2,53 (2H, m), 2,62 (IH, m),

2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, m) , 3,60 (2H, s), 7,19 (IH, d, J=8 Hz), 7,32 (IH, s) , 7,41 (IH, d, J=8 Hz).

(b) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-5-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

IH NMR (CDCI3) δ: 0,92-1,18 (4H, m), 1,28 (IH, m),

1,50 (4H, m), 1,84 (4H, m), 2,48-2,70 (3H, m), 2,79 (2H, t,

J=7 Hz), 3,06 (2H, t, J=7 Hz), 3,64 (2H, m), 7,24 (2H, m),

7,49 (IH, dd, J=9,2 Hz).

(c) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-methylamino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 298 (MH⁺); sloučenině C19H27N3 odpovídá 297.

(d) trans-2-(2-(1—(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 337 (MH⁺); sloučenině Ci7H25⁷⁹BrNž odpovídá 336.

(e) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 327 (MH⁺); sloučenině C18H25F3N2 odpovídá 326.

(f) trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl) -6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 343 (MH⁺); sloučenině C18H25F3N2O odpovídá 342.

(g) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-7-kyan5- methy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

(h) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan6- methy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 298 (MH⁺);

sloučenině C19H27N3 odpovídá 297.

φφ .·· (i) trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 327 (MH*); sloučenině C18H25F3N2 odpovídá 326.

(j) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 343 (MH*); sloučenině C18H25F3N2O odpovídá 342.

(k) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinol in

(l) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-5-pentafluorethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 377 (MH*); sloučenině C19H25F5N2 odpovídá 376.

(m) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-pentafluorethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 377 (MH*); sloučenině C19H25F5N2 odpovídá 376.

(n) trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-8-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin • ·· · ·· ·· • · · · · ··«· • · · · · · · · · ···· · · · ······ · · 4 4 4 4 4

iH NMR (CDCI3) δ: 0,98-1,29 (9H, m) , 1,70-1,90 (4H, m), 2,50-2,65 (3H, m), 2,73 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,78 (2H, s), 7,21 (1H, t, J=7 HZ), 7,33 (ÍH, d, J=7 Hz), 7,45 (ÍH, d, J= 7 Hz).

(o) trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-5,6-difluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 295 (MH⁺); sloučenině C17H24F2N2 odpovídá 294.

Popis 12 (E)-3-(3—methyl sulfonyl)fenylpropenová kyselina

Směs methylfenylsulfonu (15,0 g, 96 mmol), vody (180 ml) a kyseliny sírové (98 %, 180 ml) se zpracuje s N-bromsukcinimidem (17,2 g, 96,6 mmol) a potom se směs míchá 4 hodiny při teplotě 85-90 °C. Pak se směs ochladí, rozdělí se mezi vodu (200 ml) a ether (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty se promyjí 10% vodným NaOH (200 ml), vysuší se (Na₂SO4) a odpařením ve vakuu se získá pevný produkt (19,4 g). Tento produktse zahřívá při 140 °C s triethylaminem (22 ml, 0,155 mol), ethylakrylatem (16,8 ml, 0,155 mol), tri-(2-tolyl)fosfinem (3,0 g, 10 mmol) a palladium(II)acetatem (1,1 g, 5 mmol) v acetonitrilu (20 ml) za míchání po dobu 2 hodin a v atmosféře argonu. Pak se směs ochladí, rozdělí se mezi ether (500 ml) a vodu (3 x 300 ml). Organická fáze sevysuší (Na₂SO4) a odpařením do sucha se získá pevný produkt. Chromatografii na oxidu křemičitém s použitím směsi 20-100 %

• · ·· · 99 «φ ·· · ···· · » _v « • · · · · · · · « · • ···» ··· ······ • 9 ··· 9 9 9 · ·· · · ·· ··· >· ·· ethylacetatu-hexanu se získá pevný produkt (20,2 g) , který se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku s hydroxidem sodným (6,4 g, 0,16 mol) a vodou (500 ml). Výsledná směs se ochladí a promyje se ethylacetátem (500 ml). Vodná fáze se okyselí 10 M HCI (16 ml) a získaný pevný produkt se odfiltruje a získá se tak ve formě bezbarvé pevné hmoty titulní sloučenina (15,5 g, 71 %) .

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 225 (M-H⁺). Sloučenině C10H10O4S odpovídá 226.

1H NMR (DMSO-de) δ: 3,40 (3H, s), 6,845 (1H, d, J=16 Hz), 7,79 (1H, t, J=8 Hz), 7,80 (1H, d, J=16 Hz), 8,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8 Hz), 8,36 (1H, s), 12,75 (1H, br s).

Popis 13

6-kyanindol-2-karboxylová kyselina

Roztok 4—kyanbenzaldehydu (1,27 g, 9,69 mmol) a ethyazidoaeetatu (5 g, 38,76 mmol) v methanolu (6 ml) se přidá během 0,16 hodiny po kapkách k míchanému roztoku methoxidu sodného (2,143 g, 39,7 mmol) v methanolu (24 ml) o teplotě -8 °C. Reakční směs se míchá další 3 hodiny za chlazení ledem a pak se vlije do směsi led/voda (500 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Podíl zbytku (0,55 g) se rozpustí v xylenu (15 ml) a přidá se po kapkách během 0,75 hodiny k refluxujíčímu xylenu (35 ml). Po další 1,5 hodině zahřívání při teplotě zpětného toku se směs ochladí a sraženina se zfiltruje, promyje se malým množstvím xylenu a vysuší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodném methanolu (20 ml, 1 : 1) a přidá se hydroxid sodný (1 ekvivalent). Tato směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, potom se zahustí na poloviční objem a vlije se do

V

• ·* • · · » « · · ···· « · « • · « • · ·· • * · φ • · · φ • ·'· · • · « φ • · · · «· φφ vody (50 ml). Vzniklý roztok se promyje ethylacetátem (50 ml) a vodná vrstva se okyselí 2 N HC1. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu (0,209 g,

%) .

iH NMR (DMSO-d*) δ: 7,25 (1H, d, J=1 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,l Hz), 7,91 (2H, m), 12,40 (1H, s), 13,40 (1H, br s).

Popis 14

5-brom-2-trifluoracety1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Titulní sloučenina se připraví způsobem obdobným jaký je popsaný v práci G.E.Stokkera, Tetrahedron Letters 1996, 37, 5453, v 90% výtěžku.

iH NMR (CDCI3) δ: 2,97 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,75 a 4,82 (2H, 2 x s), 7,13 (2H, m) , 7,52 (1H, m).

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v popisu 14.

(a) 7-brom-5-methy1-2-trifluoraeetyl—1,2,3,4-tetrahydro— isochinolin ⁺H NMR (CDCI3) δ: 2,25 (3H, S), 2,77 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,70 a 4,76 (2H, 2 x s), 7,15 a 7,24 (1H, 2 x m), 7,24 a 7,43 (1H, 2 x m).

„(b) 2-trif luoracetyr-5-trif luormethyl—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 290 (MH⁺);

• · • ·

sloučenině C12H9F6NO odpovídá 297.

(c) 5,6-difluor-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 266 (MH⁺); sloučenině CiiHsFgNO odpovídá 265.

Popis 15

5-kyan-l,2,3,4—tetrahydroisochinolin

Titulní sloučenina se získá zpracováním 5-brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu způsobem obdobným způsobu popsanému v popisu 2 ve formě pevného produktu (3,95 g, 86 %) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 159 (MH⁺); sloučenině C10H10N2 odpovídá 158.

1H NMR (DMSO-de) δ: 3,15 (2H, m), 3,51 (2H, m) , 4,30 (2H, m) , 7,45 (1H, t, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 7,80 (1H, d, J=9 Hz), 9,87 (2H, br s), (HCl sůl).

Následující sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v popisu 15.

(a) 7-kyan-5-methyl-l,2,3,4-ter)trahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 173 (MH⁺); sloučenině CiiHizN2 odpovídá 172.

Popis 16

2- (1-(4-(N-terc.butyloxykarbony1)methylamino)cyklohexyl)44 • · ϊ

• · φφ •

φφ φφ ethanol

Směs methylesteru kyseliny 2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)octové (2,10 g, 7,75 mmol), hydridu hlinito-1ithného (0,62 g, 16,3 mmol) a etheru (100 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a zpracuje se s ledem chlazeným nasyceným vodným roztokem vinanu draselno-sodného. Získaný roztok nad sedlinou se dekantuje a odpařením ve vakuu se získá olej (1,3 g) . Chromatografii na oxidu křemičitém s použitím 50 % ethylacetatu/hexanu jako elučního prostředku se získá 2-(l-(4-N-terc.butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)ethanol.

Dalším zpracováním směsí ethylacetat-methanol-0,880 amoniak v poměru 90 : 10 : 1 se získá pevný produkt (0,64 g), který se podrobí zpracování s di-terc.butyldikarbonatem (0,99 g, 4,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml), které se provede při 20 °C po dobu 3 hodin. Pak se získaná směs odpaří ve vakuu na olej. Chromatografii na oxidu křemičitém s použitím gradientově eluce směsí 25 — 100 % ethylacetatu-hexanu se získá ve formě oleje titulní sloučenina (0,89 g, 45 %).

1H NMR (CDC1₃) 6: 1,11 (2H, m), 1,25-1,54 (6H, m) , 1,47 (9H, s), 1,68 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,72 (3H, s), 3,69 (2H, t, J=6 Hz), 3,95 (1H br s).

Popis 17

2-(1-(4-(N-terc.butyloxykarbony1)methylamino)cyklohexyl)acetaldehyd

K míchanému roztoku oxalylchloridu (0,33 ml, 3,9 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se v atmosféře argonu a při -65 °C přidá suchý dimethylsulfoxid (0,58 ml, 82 mmol). Tato směs se míchá při -65 °C 0,2 hodiny a potom se přidá po kapkách a &

i:

• · během 0,1 hodiny roztok 2-(l-(4-(N-terc.butyloxykarbonyl)methylamino)cyklohexyl)ethanolu (0,87 g, 3,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při -70 °C, pak se přidá po kapkách triethylamin (2,5 ml, v přebytku) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při -70 °C a potom 18 hodin při 20 °C. Vzniklá směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ether (80 ml) a vodu (80 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 50 ml), vysuší se (NazSO*) a odpařením do sucha se získá ve formě oleje titulní sloučenina (0,80 g, 93 %) .

1H NMR (CDC1₃) ó: 1,14 (2H, m), 1,43 (ÍH, m), 1,45 (9H, s), 1,50 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,34 (2H, dd, J=7,2Hz), 2,72 (3H, s), 3,95 (ÍH, m), 9,77 (ÍH, t, J=2 Hz).

Popis 18 (E)-3-(3-acetyl)fenylpropenová kyselina

Směs 3-bromacetofenonu (1,99 g, 10 mmol), kyseliny akrylové (0,8 g, 11 mmol), palladium (Il)acetatu (1,1 mg,

0,005 mmol), trifeny1fosfinu (0,026 g, 0,1 mmol) a tributylaminu (5 ml, 21 mmol) se zahřívá 2,5 hodiny při 150 °C v atmosféře argonu. Po ochlazení se přidá voda (20 ml) a potom NaHCO3 (2 g) . Vodná vrstva se oddělí, promyje se dichlormethanem a okyselí se 5 N HCl. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá titulní sloučenina ve formě světležlutého pevného produktu (0,64 g, 34 %) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 189 (Μ-Η⁺); sloučenině C11H10O2 odpovídá 190.

iH NMR (DMSO-de) 6: 2,68 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=16 Hz), 7,62 (ÍH, m), 7,73 (ÍH, d, J=16 Hz), 8,01 (2H, m), 8,30 (ÍH, s), 12,55 (ÍH, br s).

i • 4 · · 4 »· · 4 ♦ · · 9 9 9 9 • · · · · · · aa · a a a a a a a a a · 9 aa a a o' · a · ' 9 9 · 9 (*·· á 99 99 9 9 9 ·«

Popis 19 (E)-3-(acetamido)fenylpropenová kyselina

Připraví se způsobem obdobným jaký je popsán v popise 18 z 3-bromacetani1idu a titulní sloučenina se získá ve formě bezbarvého pevného produktu (1,29 g, 63 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 204 (M-H⁺); sloučenině CiiHiiNO3 odpovídá 205.

1H NMR (DMSO-ds) δ: 2,21 (3H, s) , 6,56 (1H, d, J=16 Hz), 7,50 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=16 Hz), 7,73 (1H, m) , 7,99 (1H, s), 10,20 (1H, s.) , 12,60 (1H, br s) .

Popis 20 (3-trifluormethoxy)f eny1ethylamin-hydrochlorid

K míchanému roztoku chloridu zirkoničitého (IV) (11,8 g, 49,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) se při 20 °C a v atmosféře argonu přidá po částechtetrahydroboritan sodný (7,5 g, 0,197 mol). Tato směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá 3-trifluormethoxyfenylacetonitri 1 (4,2 g, 20,9 mmol). V míchání se pokračuje dalších 24 hodin, potom se po kapkách přidá voda (110 ml) přičemž se vnitřní teplota reakční směsi udržuje pod 10 °C. Pak se směs rozdělí mezi zředěný vodný amoniak (500 ml) a ethylacetat (4 x 100 ml). Organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá olej, který zpracováním s etherickou HCI poskytne titulní sloučeninu (2,1 g, 50 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 206 (MH⁺); sloučenině C9H10F3NO odpovídá 205.

····

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v popise 20.

(a) (3-trifluormethyl)fenethylamin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 190 (MH⁺); sloučenině C9H10F3N odpovídá 189.

(b) (3-brom)fenethylamin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 200 (MH⁺); sloučenině C8Hio⁷⁹BrN odpovídá 199.

(c) (4-brom-2-methyl)fenethylamin-hydrochlorid

NMR (DMSO-ds) δ: 2,27 (3H, s) , 2,88 (4H, m), 7,14 (1H, d J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=2 Hz), 8,20 (3H, br s).

(d) (4-brom-3-methyl)fenethylamin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 216 (MH⁺); sloučenině C9H12^8JBrN odpovídá 215.

(e) (2-trifluormethyl)fenethylamin-hydrochlorid

(f) (2,3-difluor)fenethylamin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 158 (MH⁺); sloučenině C8H9F2N odpovídá 157, • · tete « ·· ·· ·' · te' * · »· · · · >

··> tt · · · β · • ···«· te · te * · ·· · • · tetete · te»· te · *' te te · ·.«· te· «'te

Popis 21

N-(2-(3-trifluormethoxyfenyl)ethyl)trifluoracetamid

K míchané směsi (3-trifluormethoxy)fenethylamin-hydrochloridu (5,85 g, 24,2 mmol) a 2,6-lutidinu (5,65 ml, 5,19 g, 58,6 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C a v atmosféře argonu přidá po kapkách anhydrid kyseliny trifluoroctové (3,42 ml, 5,08 g, 24,2 mmol). Výsledná směs se míchá 18 hodin Při 20 °C a pak se rozdělí mezi vodu (100 ml) a dichlormethan (2 x 100 ml). Organická fáze se promyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (100 ml), vysuší se (NazSOá) a odpařením ve vakuu se získá ve formě oleje titulní sloučenina (6,14 g, 84 %) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 302 (MH⁺); sloučenině C11H9F6NO2 odpovídá 301.

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným jako je způsob uvedený v popise 21.

(a) N-(2-(3-trifluormethylfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Hmotnostní spektrum (API^-): nalezeno 284 (M-H)^-; sloučenině CiiHgFeNO odpovídá 285.

(b) N-(2-(3-bromfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Hmotnostní spektrum (API^-): nalezeno 294 (M-H)^-; sloučenině CioHg⁷9BrF3NO odpovídá 295.

(c) N-(2-(4-brom-2-methylfenyl)ethyl)trifluoracetamid

1H NMR (CDCI3) δ: 2,33 (3H, s), 2,85 (2H, t, J=7 Hz),

3,55 (2H, q, J=7 Hz), 6,45 (lH.br s); 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=2 Hz).

(d) N-(2-(4-brom-3-methylfenyl)ethyl)trifluoracetamid

1H NMR (CDCI3) δ: 2,41 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7 Hz),

3,60 (2H, q, J=7 Hz), 6,30 (1H, br s), 6,89 (1H, dd,

J=8,2 Hz), 7,09 (1H, d, J=2 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz).

(e) N-(2-(2-trifluormethylfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 284 (M-H)⁺; sloučenině C11H9F6NO odpovídá 285.

(f) N-(2-(2,3-difluorfenyl)ethyl)trifluoracetamid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 252 (M-H)⁺; sloučenině CioHeFsNO odpovídá 253.

Popis 22

6-tri fluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-hydrochlorid

N-(2-(3-trifluormethoxyfenyl)ethyl)trifluoracetamid (6,14 g, 19,6 mmol) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v práci G.E.Stokkera, Tetrahedron Letters 37, 5453, 1996. Získaný produkt (6,13 g) se zpracuje s bezvodým uhličitanem draselným (15,0 g, 0,108 mmol) v methanolu (140 ml) s obsahem vody (22 tni) zahříváním při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Pak se směs ochladí, odpaří se ve vakuu,a potom se rozdělí mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (4 x 50 ml).

Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a odpařením ve • * ·« ·'· ·' · · · • · φ φ · • «φφφφφ · • · φ · ’Φ · Φ · · Φ 4 vakuu se získá olej (4,14 g) , který se zpracuje s HCl v etheru. Rekrystali žací získaného pevného produktu z ethanolu se získá titulní sloučenina (2,33 g, 45 %) ve formě bezbarvého pevného produktu.

JH NMR (DMSO-de) δ: 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 3,39 (2H, t, J=7 Hz), 4,29 (2H, s), 7,27 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,32 (ÍH, s) ,

7,40 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,32 (ÍH, s), 7,40 (ÍH, d, J=9 Hz), 9,81 (2H, br s) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 218 (MH⁺); sloučenině C10H10F3NO odpovídá 217.

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným jaký je uveden v popise 22.

(a) 6-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 202 (MH⁺); sloučenině C10H10F3N odpovídá 201.

(b) 6-brom-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-hydrochlorid iH NMR (DMSO-de) δ: 3,08 (2H, t, J=7 Hz), 3,35 (2H, t,

J=7 Hz), 4,23 (2H, s), 7,15 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,36 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,39 (1H, s).

(c) 7-brom-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid íH NMR (DMSO-de) δ: 2,32 (3H, s), 2,94 (2Ή, t, J=6 Hz), 3,33 (2H, t, J=6 Hz), 4,20 (2H, s), 7,21 (ÍH, s), 9,64 (2H, br

• ·

S) .

Popis 23

6—kyan—1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-hydrochlorid

Alternativní způsob ke způsobu uvedenému v popise 7 je způzob, kdy roztok 6-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in-hydrochloridu (6,0 g, 24 mmol) a triethylaminu (7,4 ml 5,36 g, 53 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se zpracuje s anhydridem kyseliny trifluoroctové (3,7 ml, 5,54 g, 26,4 mmol) za chlazení ledem. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 20 °C a pak se rozdělí mezi nasycený vodný NaHCC>3 (250 tni) a dichlormethan (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SO4) a odpařením ve vakuu do sucha se získá pevný zbytek (8,3 g). Směs tohoto zbytku s kyanidem mědným (I) (5,1 g, 56,6 mmol) v 1-methylpyrrolidinonu (100 ml) se zahřívá 4 hodiny v atmosféře argonu při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a rozdělí se mezi vodu (300 ml), 0,880 vodný amoniak (100 ml) dichlormethan (5 x 200 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SOí) a odpařením ve vakuu se získá olej. Tento olej se rozpustí v etheru a zpracováním s HCI v etheru se ve formě bezbarvého pevného produktu získá titulní sloučenina (4,47 g, 85 %) .

Následující sloučenina se připraví způsobem obdobným jaký je popsán v popisu 23.

(a) 7-kyan-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid

·· ·· · · » · • · 9 ·'*

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 173 (MH*); sloučenině Ci1H12N2 odpovídá 172.

Popis 24

8-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Směs 2-terc.butyloxykarhonyl-8-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,4 g, 5,4 mmol) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (20 ml) se míchá 16 hodin při 40 °C. Pak se směs odpaří ve vakuu a získaný zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok uhličitanu draselného. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem dichlormethanu (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší (Na2SCU) a odpařením do sucha se ve formě jantarově zbarveného oleje získá požadovaný produkt (0,9 g, 100 %).

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 159 (MH+); sloučenině C10H10N2 odpovídá 158.

Popis 25

2-terc.butoxykarbonyl-8-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Roztok 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (2,55 g, 17 mmol) a di-terc.butyldikarbonatu (3,9 g, 17,9 mmol) v THF (250 ml) se promíchává za teploty místnosti. Pak se THF odstraní ve vakuu a získaný zbytek se přečistí rychlou chromatografii na silikagelu s pomocí dichlormethanu jako elučního činidla a získá se tak olej. Alikvotní podíl tohoto oleje (3,2 g, 13 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (50 ml). K tomuto roztoku se při -20 °C a v atmosféře argonu přidá triethylamin (2,1 ml) a potom po kapkách anhydrid kyseliny trifluormethylsulfonové (2,4 ml, 14 mmol) v dichlormethanu (2 ·'«

ml). Tato směs se míchá přičemž se teplota nechá zvýšit během 3 hodin z -20 °C na 0 °C. Pak se směs vlije do chladné vodyy a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom solným roztokem avysuší se (Na2SC>4) . Odpařením ve vakuu se získá olej. Rychlou chromatografií na silikagelu s použitím ethylacetátu a hexanu jako elučního prostředku se získá ve formě jantarově zbarveného olej titulní sloučenina (4,3 g, 91 %) .

1H NMR (CDCls) δ: 1,49 (9H, s), 2,88 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,64 (2H, br s), 7,15-7,27 (3H, m) .

Popis 26

5-pentafluorethy1-2-trif luoracetyl-1,2,3,4-tetrahydro- . isochinolin

Směs 5-brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4,0 g, 13 mmol), pentafluorpropionatu sodného (4,85 g, 26 mmol), jodidu mědného (I) (5,22 g, 27,2 mmol), toluenu (70 ml) a dimethylformamidu (70 ml) se zahřívá v atmosféře argonu v Dean-Starkově destilačním uspořádání (oddělí se 70 ml destilátu) a potom se směs zahřívá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Tato směs se ochladí, pak se vlije do směsi vody (150 ml) a 0,880 amoniaku (150 ml). Získaný roztok se extrahuje dichlormethanem (4 x 100 ml), spojené extrakty se vysuší (Na2SCU) a odpařením ve vakuu do sucha se získá pevný produkt. Chromatografií na oxidu křemičitém s použitím gradientově eluce směsí 10-50 % etheru-hexanu se ve formě bezbarvého pevného produktu získá titulní sloučenina (2,97 g, 66 %) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 348 (MH⁺); sloučenině C13H9F8NO odpovídá 347.

4 4 4 · · 9 9 9

9 9 9 99 4' 4 · 4'

9 9 9 9 9 9 9 9 '9

9999 4 4 4 4 · · 4 » 4

4 9 9 9 9 9 9 9 *H NMR (CDC13) ó: 3,16 (2H, m) , 3,83 (2H, m), 4,75 a 4,84 (2H, 2 x s), 7,39 (2H, m) , 7,55 (ÍH, m) .

Popis 27

6-pentafluorethy1-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Ke směsi 6-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu (5,90 g, 23,7 mmol), triethylaminu (8,3 ml, 6 g, 59 mmol) a dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (4,18 ml, 6,22 g, 29,6 mmol). Směs se míchá 18 hodin při 20 °C a potom se rozdělí mezi nasycený vodný NaHCO3 (200 ml) a dichlormethan (4 x 20 ml) . Spojené extrakty se vysuší (Na2S0/t) a odpařením ve vakuu se získá olej (7,9 g). Alikvotní podíl oleje (2,3 g, 7,5 mmol) se zpracuje s pentafluropropionatem sodným (2,79 g, 15 mmol), jodidem mědným (I) (3,0 g, 15,8 mmol), dimethylformamidem (40 mmol) a toluenem (40 ml) způsobem popsaným v popise 26 a získá se tak ve formě bezbarvého pevného produktu (1,85 g, 71 %) titulní sloučenina.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 346 (M-H); sloučenině C13H9F8NO odpovídá 347.

!H NMR (CDCI3) δ: 3,04 (2H, m), 3,89 (2H, m), 4,80 a 4,86 (2H, 2 x s) ,' 7,30 (ÍH, m) , 7,45 (2H, m) .

Popis 28 (4-brom-2-methyl)fenylácetonitri 1

Směs 4-brom-2-methylbenzylalkoholu (36,6 g, 0,18 mol) a triethylaminu (33 ml, 24 g, 0,237 mol) v dichlormethanu (300 • ·« · .φφ· φφ • ΦΦΦ· · φ φ '· • · · · Φ φφφ 1© ml) se po kapkách a za chlazení ledem zpracuje s methylsulfonylchloridem (16 ml, 23,7 g, 0,207 mol). Tato směs se pak míchá 64 hodin při teplotě 20 °C a pak se rozdělí mezi nasycený vodný NaHCCb (1 1) a dichlormethan (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší’ (NaaSOí) a odpařením ve vakuu se získá olej (34,3 g). Tento olej se rozpustí v dimethylformamidu (150 ml) a zpracuje se kyanidem sodným (8,13 g, 0,166 mol). Směs se pak intenzivně míchá 18 hodin při 20 °C a pak se rozdělí mezi ether (600 ml) a vodu (4 x 400 ml). Organická fáze se vysuší (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá ve formě oleje titulní sloučenina (30,48 g, 78 %) .

1H NMR (ČDGI3) δ: 2,35 (3H, s) , 3,51 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (2H, m).

Následující sloučenina se připraví způsobem obdobným způsobů popsanému v popise 28.

(a) (4-brom-3-methy1)f enylacetoni tri 1 ^rH NMR (CDCI3) Ó: 2,42 (3H, s), 3,68 (2H, s), 7,00 (1H, dd, J=8,2 Hz), 7,21 (1H, d, J=2 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 1 trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indoly1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-teťrahydroisochinolin

o ···· fr

Alternativní název: trans-N-[4-[2-(7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolίη-2-y1)ethyl]cyklohexyl]-lH-indo1-2-karboxamíd

Směs cis- a trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (350 mg, 1,24 mmol), kyseliny indol-2-karboxylové (200 mg, 1,24 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimidu (238 mg, 1,24 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu se 16 hodin protřepává. Pak se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný (4 ml) a směs se třepe 0,25 hodiny. Organická vrstva se podrobí chromatografií na oxidu křemičitém gradientovou elucí pomocí 50-100 % ethylacetátu v hexanu a 0-10 % methanolu v ethylacetátu za získání titulní sloučeniny ve formě žlutého pevného produktu (90 mg, 17 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 427 (MH⁺); sloučenině C27H30N4O odpovídá 426.

1H NMR (CDCI3) 6: 1,08-1,36 (4H, m), 1,50-1,70 (4H, m), 1,86 (1H, m), 2,12 (2H, m) , 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,95 (1H, m), 5,97 (1H, d,

J=8 Hz), 6,81 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,42 (2H, t, J=8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8 Hz), 9,22 (1H, br s).

Příklad 2 (E) - trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(6-indoly1)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se z (E)-3-(6-indoly1)propenové kyseliny způsobem obdobným jako je způsob uvedený v příkladu 1. Krystalizací z ethylacetátu se získá titulní sloučenina ve formě žlutého pevného produktu (0,19 g, 34 %) .

»·· · · • · · I • · · « • · · · I • · · « ·· ··

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 453 (MH⁺);

sloučenině C29H32N4O odpovídá 452.

^!H NMR (DMSO-de) Ó; 1,06 (2H, m), 1,21 (2H, m),

1,30 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,51 (2H, m) , 2,67 (2H, m), 2,89 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,62 (1H, m) , 6,46 (1H, d, J=3 Hz), 6,56 (1H, d, J=15 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, d, J=8 Hz), 7,44 (1H, d, J=3 Hz), 7,50 (1H, d, J=15 Hz), 7,56 (4H, m), 7,88 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 3 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(3-methylsulfonyl)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Alternativní název: trans-(E)-N-[4-[2-(6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-yl)ethyl]cyklohexyl]-3-[3-(methylsul f ony 1) f eny 1 ]-2-propenamid

Směs trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,10 g, 0,35 mmol), (E)-3-(3—methy1 sulfonylpropenové kyseliny (0,079 g, 0,35 mmol),

1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropyl)karbod i imid-hydrochloridu (0,067 g, 0,35 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (5) ml) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak ve formě špinavě bíléh pevného produktu titulní sloučenina

(0,065 g, 38 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 492 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O3S odpovídá 491.

1H NMR (DMSO-dó) Ó: 0,97-1,38 (5H, m) , 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,87 (2H, m) , 3,29 (3H, s) , 3,63 (3H, m), 6,81 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,31 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,52 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,61 (2H, m), 7,72 (ÍH, t, J=8 Hz),

7,93 (2H, m), 8,02 (2H, m).

Příklad 4 trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetyl)f enylpropenoyl)amino)cyklohexy1)ethyl-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinol in

Směs trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,10 g, 0,35 mmol), (E)-3-(3-acetyl)fenylpropenové kyseliny (0,066 g, 0,35 mmol), 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodi imid-hydrochloridu (0,067 g, 0,35 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (5 ml) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak ve formě žlutého pevného produktu titulní sloučenina (0,10 g, 63 %).

Hmotnostní spektrum (APÍ ⁺ ).: nalezeno 456 (MH⁺); sloučenině C29H33N3O2 odpovídá 455.

1H NMR (DMSO-dó) δ: 0,83-1,24 (5H, m) , 1,33 (2H, m) ,. 1,6-1,8 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,52 (2H, ra) , 2,69 (2H, ra), 3,48 (3H, m), 6,60 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,35 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,44 (3H, m), 7,68 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,82 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,90 (ÍH, d, J=8 Hz), 8,0 (ÍH, »··'· · · • · ·· 1 • · ·

S) .

Příklad 5 trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4,6-dimethy1)pyrazolo[ 1,5-a] pyrimidyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Směs trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,10 g, 0,353 mmol), kyseliny 4,6-dimethylpyrazolo[1,5-a]karboxylové (0,068 g, 0,353 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu (0,067 g, 0,353 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (4 ml) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak ve formě svět 1ežlutého gumovitého produktu titulní sloučenina (0,096 g, 60 %).

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C27H32N6O odpovídá 456.

^lH NMR (DMSO-de) δ: 0,8-1,40 (7H, m), 1,80 (4H, m),

2,37 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,57 (2H, t, J=5 Hz), 2,71 (3H, s), 2,79 (2H, ra) , 3,48 (2H, s), 3,61 (1H, m) , 6,50 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=5 Hz), 7,47 (2H, m), 8,35 (2H, m).

Příklad 6 trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5—fluor)indoly1)karboxamido)— cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4—tetrahydroisochino1in

Směs trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,10 g, 0,353 mmol), kyseliny 5-fluorindol-2-karboxylové (0,07 g, 0,35 mmol),

1-ethy 1-3-(3-dimethy laminopropy 1 )karbodi imid-hydrochloridu (0,067 g, 0,35 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (8 ml) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak ve formě jantarově zbarveného oleje titulní sloučenina (0,07 g, 40 %),

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 445 (MH⁺); sloučenině C27H29FN4O odpovídá 444.

1H NMR (CDCI3) 6: 1,10-1,40 (5H, m) , 1,45-1,55 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m) , 2,56 (2H, m), 2,74 (2H, ra) , 2,95 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,93 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=8 Hz), 6,75 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,19 (1Η, d, J=8 Hz), 7,22-7,42 (4H, m), 9,25 (IH, br s) .

Příklad 7 trans-7-kyan-2-(2—(1-(4-(2-(6-kyan)indoly1)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Směs trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,10 g, 0,352 mmol), kyseliny 6-kyanindol-2-karboxylové (0,066 g, 0,355 mmol),

1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodi imid-hydrochloridu (0,068 g, 0,355 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (asi 10 ml) se zpracuje způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1 a získá se tak ve formě bezbarvého pevného produktu titulní sloučenina (0,096 g, 60 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 452 (MH⁺); sloučenině C28H29N5O odpovídá 451.

• ···· · · Φ · · · · 9 « .· · · ·· ···· ··· < ·· ♦·· ·· φφ ^VH NMR (CDCls) δ: 1,1-1,35 (SH, m), 1,51 (2Η, m),

1,85 (2Η, m), 2,05 (2Η, m) , 2,55 (2Η, m), 2,75 (2Η, t, J=6 Hz), 2,95 (2Η, t, J=6 Hz), 3,58 (2H, s) , 3,90 (1H, tn) , 6,97 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,30 (4H, m) , 7,4 (1H, dd, J=l,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=8 Hz), 7,78 (1H, s).

Příklad 8 trans-7-kyan-2- (2-(1-(4-(3,4-methylendioxy)benzamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 7 ve 43% výtěžku.

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 432 (MH ⁺ ); sloučenině C26H29N3O3 odpovídá 431.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m) , 2,05-2,16 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m) , 2,90-3,00 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,89 (1H, m) , 5,77 (1H, d, J=8 Hz), 6,01 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=10 Hz), 7,15-7,50 (5H, m).

Následující sloučeniny se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 8.

(a) trans—7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)-N-methyl-karboxamido)cyklohexy1)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (ΑΡΓ+): nalezeno 441 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O odpovídá 440.

^XH NMR (CDC13+CD3OD) δ: 1,05-1,48 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,90 (4H, m), 2,55 (2H, t, J=7 Hz), 2,72 (2H,t, J=7 Hz), 2,94 • φ • ? :

• · ϊ - Λ φφφφ · · ο • · · (2Η, t, J=7 Hz), 2,94 (2Η, t, J=7 Hz), 3,20 (3H, br s), 3,60 (2H, s), 4,53 (1H, m), 6,78 (1H, br s), 7,05-7,48 (6H, m),

7,65 (1H, d, J=9 Hz), 9,44 (1H, br s) .

(b) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(1-methyl)indolyl)-karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 441 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O odpovídá 440.

	1H NMR (DMSO-de) δ: 0,96 (2H, m), 1,12-1,42 (5H, m),
1,75	(4H,	tn)	, 2,41	(2H,	m) ,	2,58	(2H,	ra), 2,80 (2H,	m) ,
3,49	(2H,	m)	, 3,69	(1H,	m) ,	3,88	(3H,	s), 7,00 (2H,	m) ,
7,20	(2H,	m)	, 7,47	(4H,	tn) ,	8,17	(1H,	d, J=8 Hz).

(c) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-nitro)indolyl)-karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 472 (MH⁺); sloučenině C27H29N5O3 odpovídá 471.

1H NMR (DMSO-de) 6: 0,98 (2H, m), 1,13-1,48 (5H, m),

1,76 (4H, m),· 2,40 (2H, m)', 2,57 (2H, m) , 2,79 (2H, m) ,

3,48 (2H, m), 3,68 (1H, m) , 7,21 (1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, s), 7,46 (3H, m), 7,96 (1H, dd, J=9,2Hz), 8,41 (1H, d,

J=8 Hz), 8,60 (1H, d, J=2 Hz), 12,22 (1H, br s).

(d) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-methylsulfony1)-indolyl-karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 505 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O3S odpovídá 504.

• '· ^€ φ

·»

0,93 (2Η, m), 1,09-1,38 (5Η, m),

m), 2,52 (2Η, m), 2,74 (2Η, m),

s), 3,64 (ÍH, m), 7,20 (2Η, m), d, J=2 Hz), 8,32 (ÍH, d, J=8 Hz), ··♦ ·» ♦ · · χ : :: i • * · · • Φ ··

	1H NMR	(DMSO-	de) δ
1,71	(4H,	m)	, 2,34	(2H,
3,04	(3H,	s)	, 3,44	(2H,
7,48	(3H,	m)	, 8,11	(2H,
12,02	(ÍH	, b	r s) .

(e) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-isochinolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 439 (MH⁺); sloučenině C28H3ON4O odpovídá 438.

^lH NMR (CDCI3) δ: 1,11-1,44 (4H, m) , 1,56 (2H, m) ,

1,88 (2H, m), 2,01 (1H, m) , 2,14 (2H, m), 2,58 (2H, m) ,

2,76 (2H, t, J=7 Hz), 2,97 (2H, m), 3,64 (2H, s) , 3,99 (ÍH, m) , 7,19 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,32 (ÍH, s), 7,39 (ÍH, d,

J=8 Hz) , 7,73 (2H, m), 8,04 (3H, m), 8,62 (ÍH, s) , 9,15 (ÍH, s) .

(f) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-methoxy)indolyl) karboxamido)cyklohexyl)ethy 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O2 odpovídá 456.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,15-1,40 (5H, m), 1,50-1,58 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m) , 2,90-3,00 (2H, m), 3,49 (2H, s) , 3,85 (3H, s), 3,95 (ÍH, m), 5,90 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,70 (ÍH, d, J=2 Hz), 6,96 (ÍH, dd, J=2,8 Hz), 7,05 (ÍH, d, J=2Hz), 7,20 (ÍH, d, J=7,5 Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 7,40-7,46 (ÍH, m), 9,08 (ÍH, br s) .

I

•. · · tf <· · · ·

(g) trans-2-(2-(l-(4-(4-(4-acetyl)fenyl)benzoyl)aminocyklohexyl)ethy1-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro-isochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 506 (MH⁺); sloučenině C33H35N3O2 odpovídá 505.

^lH NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (2H, m) , 1,24-1,54 (5H, m),

1,87	(4H,	m) , 2,52	(2H,	m) ,	2,65	(3H,	m) ,	2,68 (2H,	m) ,
2,87	(2H,	s) , 3,64	(2H,	s) ,	3,79	(1H;	m) ,	7,31 (2H,	d, J=8
Hz) ,	7,59	(2H, m),	7,91	(4H	, m) ,	8,00	(2H,	d, J=8 H:	z) .
8,08	(2H,	d, J=8 Hz), 8	,32	(1H, <	i, J=	8 Hz)

. (h) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(7-nitro)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-i sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 572 (MH⁺); sloučenině C27H29N5O3 odpovídá 471.

iH NMR (DMSO-de) δ: 1,07 (2H, m), 1,32 (3H, m), 1,60 (2H, m) , 1,79 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,80-3,25 (6H, m), 3,30 (2H, s), 3,23 (1H, m) ,. 7,28 (1H, t, J=9 Hz), 7,35 (2H, m) ,

7,65 (2H, m), 8,15 (2H, m), 8,29 (1H, d, J=9 Hz), 11,34 (1H, br s) .

(i) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2—(5-methy1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-i sochino 1 in

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 441 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O odpovídá 440.

1H NMR (CDC13+CD3OD) δ: 1,06-1,48 (5H, m), 1,57 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,07 (2H, m) , 2,43 (3H, s), 2,61 (2H, m) , 2,84 > · ·· *· n • O · & · · · · 9 • · ··· ·

·'· · · • A· ·· { :; i '· ' · · ύ »· ·· (2H, t, J=7 Hz), 3,00 (2H, m) , 3,66 (2H, s), 3,90 (1H, m), 6,94 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=9 Hz), 7,15-7,50 (6H, m).

(j) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(lH)-pyrrolo[3,2-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺) ; sloučenině C26H29N5O odpovídá 427.

‘H NMR (CDC13+CD3OD) δ: 1,06-1,65 (7H, m), 1,90 (2H, m),

2,07	(2H,	, m) ,	2,60	(2H, m),	2,75	(2H, m), 2,98 (2H, m) ,
3,65	(2H, s),	3,94	(1H, m),	7,10	(1H, s)	, 7,	24 (2H, m), 7,30
(1H,	s) ,	7,36	(1H,	s), 7,44	(1H,	d, J=9	Hz) ,	7,83 (1H, d,
J=9	Hz) , 8,44	(1H,	d, J=5 Hz).

(k) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-pyrazolyl·)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 378 (MH⁺); sloučenině C22H27N5O odpovídá 377.

iH NMR (CDC13+CD3OD) 6: 1,04-1,45 (5H, m), 1,54 (2H, m),

1,85	(2H,	m) ,	, 2,05	(2H, m), 2,55	(2H, m), 2,75 (2H, m) ,
2,98	(2H,	ra) ,	, 3,63	(2H, s), 3,85	(1H, m), 6,49 (1H, m),
7,22	(1H,	d,	J=9 Hz), 7,34 (1H,	s) , 7,43 (1H, d, J=9 Hz)
7,93	(2H,	br	s) .		«

(1) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-(1-methy1)benzimidazolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin .

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 442 (MH⁺); sloučenině C27H31N5O odpovídá 441.

• · · β »· ♦ 9 9 • · * ft ft

99 9 9 9, 9 ··!

• '· « .. 9 ·χ» « ·· )9 «· š · ·

	1H N	MR (CDCI3)	<5: 1,04-	-1,47	(5H, m), 1,55	(2H,	m) ,
1,87	(2H,	m) , 2,16	(2H, m),	2,56	(2H, m), 2,75	(2H,	t, J=	7
Hz) ,	2,96	(2H, m),	3,64 (2H	. s) ,	3,91 (3H, s),	4,00	(ÍH,	m)
6,04	(ÍH,	d, J=10 H	z), 7,18	(ÍH,	d, J=8 Hz), 7,	,34 C	ÍH, s)	9
7,41	(ÍH,	d, J=8 Hz	), 7,56	(ÍH,	dd, J=9,2 Hz),	7,79	(ÍH,	d,
J=9 '	Hz) ,	7,96 (ÍH,	s), 8,03	(ÍH,	d, J=2 Hz) .

(m) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro)benzofuranylkarboxamido)cyklohexyl)ethyl-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 430 (MH⁺); sloučenině C27H31N3O2 odpovídá 429.

	1H NMR	(CDCI3)	6:	1,05-1,45 (5H, m) ,	1,53	(2H,	m) ,
1,35	(2H,	m)	, 2,09	(2H,	m), 2,54 (2H, m),	2,72	(2H,	t, J=7
Hz) ,	2,95	(2	H, m),‘	3,22	(2H, t, J=10 Hz),	3,62	(2H,	s) ,
3,90	(ÍH,	m)	, 4,63	(2H,	t, J=10 Hz), 6,26	(ÍH,	d, J=	=9 Hz),

7,20 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,33 (ÍH, s), 7,39 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,52 (ÍH, dd, J=9,2 Hz), 7,66 (ÍH, d, J=2 Hz).

(n) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(2-thieno[3,2-b]thiof eny1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API'*'): C25H27N3OS odpovídá 449.

*H NMR (CDCI3) ó: 1,03-1,47

1,85 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,53 2,95 (2H, m), 3,63 (2H, s), 3,94 7,12-7,48 (4H, m), 7,51 (ÍH, d,

nal e;	zeno	450	(MH⁺)	; sloučenině
(5H,	m) ,	1,55	(2H,	m) ,
(2H,	m) ,	2,75	(2H,	m) ,
(ÍH,	ro) ,	5,85	(ÍH,	m) ,
=5 H;	2) ,	7,70	(ÍH,	s) .

φ' Φ φ · 9 ·· · · .

9 '* 9_t Φ 9 9 9 9 9 9

Φ · φ 9-9 Φ « 9 9 · • ΦΦΦΦ · 9 ·« · · φ -Φ Φ φ _φ Φ¹ 9 9 9 φ * · Φ • ΦΦ φ ΦΦ 99 9 99' ΦΦ (ο) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(4-indolyl)karboxamido) cyklohexyl) ethy 1-1,2 ,-3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 427 (MH⁺); sloučenině C27H30N4O odpovídá 426.

		1H N	MR (CDCI3) 6:	1,15	-1,21 (5H,	m), 1,55 (2H, m),
1,	85	(2H,	m), 2,2 (2H,	m) ,	2,55 (2H,	t, J=6 Hz), 2,95 (2H,
m)	9	3,62	(2H, s), 4,05	(ÍH,	m), 6,05	(1H, d, J=8 Hz),
6,	9	(ÍH,	m) , 7,15-7,22	(ÍH,	m), 7,25	(ÍH, s), 7,32 (2H, m),
7,	40	(ÍH,	m), 7,50 (2H,	, m) ,	8,40 (ÍH,	br s) .'

(p) trans-7-kyan-2-(2-(l—(4-(2-(6-methoxy)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (CDCI3) ó: 1,15-1,30 (5H, m),.l,55 (2H, ra),

1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 3,85 (3H, s) ,

3,92 (ÍH', m) , 5,85 (1H, d, J=8 Hz), 6,70 (1H, d, J=1 Hz),

6,80 (ÍH, dd] J=8,l Hz), 6,85 (ÍH, br s), 7,2 (ÍH, d, J=8 Hz),

7,30 (1H„ s), 7,40 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,50 (ÍH, d, J=8 Hz),

7,50 (2H, d, J=8 Hz), 8,90 (1Ή, s) .

(q) trans-7-kyan-2-(2-‘(l-(4-(2r (6-chlor) indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 461 (MH⁺); sloučenině C27H29³⁵C1N4O odpovídá 450.

*H NMR (CDCI3) 6: 1,10-1,32 (5H, m), 1,48-1,60 (2H, m), * ί • · .4 • · • · • · ♦ <·

1,85	(2H,	m) ,	2,08	(2H,	m) , 2,60	(2H,	m) , 2,74 (2H,	m) ,
2,95	(2H,	m) ,	3,62	(2H,	s) , 3,88	C3H,	s), 6,62 (IH,	m) ,
6,85	(IH,	s) ,	7,05	(IH,	dd, J=8,l	Hz)	, 7,20 (IH, d,	J=8 Hz),
7,30	(IH,	m) ,	7,40	(2H,	m), 7,52	(IH,	d, J=8 Hz),
10,22	(IH,	s)

(r) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-fluor)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 445 (MH*); sloučenině C27H29FN4O odpovídá 444.

IH NMR (CDCI3) ó: 1,09-1,35 (5H, m) , 1,50-1,60 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,54-2,62 (2H, m) , 2,76 (2H, t,

J=6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (2H, s), 3,88 (IH, m) ,

6,66 (IH, d, J=8 Hz), 6,90 (2H, ra), 7,10 (IH, dd, J=8,2Hz),

7,22 (IH, d, J=8 Hz), 7,32 (2H, m), 7,42 (IH, dd, J=8,2 Hz),

7,5 (IH, m).

(s) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-methy1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 441 (MH*); sloučenině C28H32N4O odpovídá 440.

	IH N	MR	(CDCI3) 6:1,10-1,35	(5H,	m), 1,53	(2H,	m) ,
1,87	(2H,	m)	, 2,09 (2H, m), 2,46	(3H,	s) , 2,59	(2H,	m) ,
2,78	(2H,	m)	, 3,0 (2H, m), 3,66	(2H,	s), 3,95	(IH,	s) ,
6,95	(2H,	m)	, 7,24 (2H, m), 7,34	(IH,	m) , 7,45	(2H,	m) ,
7,51	(IH,	m)	, 7,98 (IH, m).
	(t)	tra	ns-2-(2-(l-(4-(2-(5-	chlor	)benzofur	anyl)	-

karboxamido)cyklohexyl)ethy1-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro69 isochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 462 (MH⁺); sloučenině C₂7H28³5CIN3O2 odpovídá 461.

íH NMR (DMSO-de) Ó: 0,91-1,36 (7H, m), 1,72 (4H, m), 2,37 (2H, m) , 2,56 (2H, t, J=6 Hz), 2, 76 (2H, t, J=6 Hz), 3,47 (2H, s), 3,63 (ÍH, m), 7,21 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,36 (ÍH, dd,

J=8,2 Hz), 7,42 (ÍH, s) , 7,44 (2H, m), 7,60 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,77 (ÍH, d, J=2 HZ), 8,48 (ÍH, d, J=8 Hz).

(u) trans-2-(2-(l-(4-(2-(3-amino)naftyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 453 (MH⁺); sloučenině C₂₉H₃₂N4O odpovídá 452.

íH NMR (DMSO-de) δ: 0,8-1,40 (7H, m), 1,65 (4H, m) , 2,28

(2H,	m) ,	2,45	(2H,	t, J=6	Hz), 2, 67 (2H, t,	J=6	Hz)	, 3,36
(2H,	s) ,	3,55	(ÍH,	m), 5,83 (2H, br s), 6,73	(ÍH,	s)	>
6,92	(ÍH,	tn) ,	7,10	(2H, m)	, 7,29 (ÍH, d, J=8	,Hz) ,	7,	32 (2H,
m) ,	7,48	(ÍH,	d, J=	=8 Hz),	7,75 (ÍH, s), 8,14	(ÍH,	d,	J=8 Hz)

(v) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-thienyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino 1 in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 394 (MH⁺); sloučenině C₂₃H₂₇N3OS odpovídá 393.

iH NMR (DMSO-de). 6: 1,00-1,60 (7H, tn) , 1,87 (4H, m) , 2,52 (2H, m), 2,71 (2H, t, J-6 Hz), 2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s) , 3,73 (ÍH, m), 7,17 (ÍH, m), 7,35 (ÍH, d, J=8 Hz) , '· · · v *

7,62 (2Η, m) , 7,77 (1H, m) , 7,83 (1H, m) , 8,26 (1H, d, J=7 Hz).

(w) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-naf ty1) — karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 438 (MH⁺); sloučenině C29H31N3O odpovídá 437.

iH NMR (DMSO-de) 6: 1,00-1,70 (7H, m)·, 2,07 (4H, m) , 2,63 (2H, t, J=6 Hz), 3,30 (2H, t, J=6 Hz), 3,73 (2H, s), 3,97 (2H, s), 7,64 (1H, d„ J=8 Hz), 7,75 (4H, m), 8,10 (4H, m) , 8,53 (1H, d, J=8 Hz), 8,58 (1H, s).

(x) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

1H NMR (DMSO-de) 6: 0,9-1,55 (7H, m), 1,82 (4H, m) , 2,46

(2H,	m) ,	2,64	(2H, t, J=6 Hz),	3,55 (2H, s), 3,71 (1H,
m) ,	7,08	(2H,	m), 7,28 (1H, d,	J=8 Hz), 7,37 (1H, m),	7,56
(3H,	m) ,	8,00	(1Ή, d, J=2 Hz),	8,11 <1H, ro) , 11,5 (1H,	br s) .
	(y)	trans	- (E) -7-kyan-2- (2-	-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)

cyklohexy1)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 414 (MH⁺); sloučenině C27H31N3O odpovídá 413.

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,0-1,60 (7H, m), 1,90 (4H, m) , 2,54 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,55 (2H, s), 3,67 (1H, m), 6,69 (1H, d, J=16 Hz), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), • » te • · '· • · ·· ♦’ te · · ··· « • '· » te te ·· ·' tete

7,46 (4H, m) , 7,65 (4H, m) , 8,07 (1H, d, J=8 Hz).

(z) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(1-naf ty1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 438 (MH⁺); sloučenině C29H31N3O odpovídá 437.

1H NMR (DMSO-de) 6: 1,08 (2H, m), 1,30 (3H,m), 1,47 (2H, m) , 1,83 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,67 (2H, m),

2,86 (2H, m)/3,63 (2H, s) , 3,81 (1H, m) , 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,54 (6H, m) , 7,99 (2H, m) , 8,17 (1H, in) , 8,42 (1H, d,

J=8 Hz).

(al) trans-2-(2-(l-(4-(2-benzo[b]thienyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní . spektrum (API*): nalezeno 444 (MH⁺); sloučenině C27H29N3OS odpovídá 443.

1H NMR (DMSO-de) δ: 0,85 (2H, m), 0,99-1,33 (5H, m), 1,66

(4H, m),	2,28	(2H, m),	2,47	(2H,	m)	, 2,	66	(2H,	m), 3,43	(2H,
s), 3,64	(1Ή,	m), 7,09	(1H,	d, J=	=8	Hz) ,	7,	26 (2H, m), 7,	39
(2H, m) ,	7 ”, 7 4	(1H, m),	7,84	(IH,	m)	, 7,	94	(1H,	s), 8,35	(1H,
d, J=8 Hz). ^:

(bl) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

iH NMR (DMSO-de) δ: 0,85 (2H, m), 1,01-1,29 (5H, m), 1,58

.. ,a

•«ř tt • *

• 9 '· ·

I · · · • · « (4H, m), 2,27 (2H, m), 2,44 (2H, m) , 2,63 (2H, m) , 3,40 (2H, s), 3,54 (1H, m) , 6,30 (1H, d, J=3 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (2H, m), 7,38 (3H, m) , 7,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, s), 11,11 C1H, br s) .

(cl) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(6-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API'¹'): nalezeno 427 (ΜΗ⁺) ; sloučenině C27H30N40 odpovídá 426.

1H NMR (DMSO-de) 6: 0,87 (2H, m) , 1,02-1,31 (5H, m), 1,63 (4H, m) , 2,27 (2H, m), 2,64 (2H, m), 3,41 (2H, s), 3,57 (1H, m) , 6,26 (1H, ď, J=3 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (5H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, d, J=8 Hz), 11,16 (1H, br s) .

(dl) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-thieno[3,2-b]thiofenyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 450 (MH⁺); sloučenině C25H27N3OS2 odpovídá 449.

NMR (DMSO-de) δ: 0,88 (2H, m), 1,06-1,34 (5H, m), 1,67 (4H, m) , 2,34 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,56 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,32 (1H, d, J=5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,67 (1H, d, J=5 Hz), 7,95 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8 Hz).

(el) trans-6-kyan-2—(2-(1-(4-(3,4-methy1endioxy)benzamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 432 (MH⁺); sloučenině C26H29N3O3 odpovídá 431.

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,00 (2H, m), 1,08-1,47 (5H, m) , 1,78 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,68 (1H, m), 6,05 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,25 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (2H, m) , 7,56 (2H, m), 7,99 (1H, d,

J=8 Hz).

(f1) trans-2-(2-(1- (4- (2-benzofuranyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺); sloučenině C27H29N3O2 odpovídá 427. .

^lH NMR (DMSO-de) δ: 0,84 (2H, m), 1,02-1,32 (5H, m), 1,61 (4H, m), 2,30·(2H, m), 2,46 (2H, m), 2,63 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,55 (1H, m) , 7,11 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,39 (4H, m),

7,56 (1H, d, J=8 Hz), 8,30 (1H, d., J=8 Hz).

(gl) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(5-(l,2-dihydro-2-oxo)-(3H)-indoly1)propenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 469 (MH⁺); sloučenině C29H32N4O2 odpovídá 468.

iH NMR (DMSO-de) δ: 0,83-1,18 (5H, m), 1,33 (2H, m), 1,68 (4H, m) , 2,38 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,40 (3H, m) , 3,49 (3H, m), 6,33 (1H, d, J=16 Hz), 6,66 (2H, m),

7,21 (4H, m) , 7,48 (2H', m) , 7,75 (1H, m) .

(hl) tra,ns-(E)-6-kýan-2-(2-(l-(4-(3-f enylpropenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺); nalezeno 414 (MH⁺); sloučenině i &

·· ··

* · ?- · ···· '» «

C27H31N3O odpovídá 413.

1H NMR (DMSO-de) 6: 0,83-1,22 (5H, m), 1,34 (2H, m), 1,70 (4H, ra) , 2,38 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2/73 (2H, m), 3,50 (3H, m) , 6,49 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,17 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,29 (4H, m) ,

7,45 (4H, m) , 7,88 (ÍH, d, J=8 Hz). \ v

„t (

( i 1) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-ethy1 sulf ony1)f enylpropenoy 1) amino) cyklohexyl) ethyl -1, 2,3,4-t.etrahydroisochinolin ξ

iH NMR (DMSO-de) ó: 0,86-1,26 (5H, m), 1,37 (2H, m), 1,73 (4H, m) , 2,40 (2H, tn) , 2,56 (2H, m) , 2,76 (2H, m) , 3,16 (3H, s), 3,52 (3H, m), 6,68 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,20 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,40 (ÍH, d J=16 Hz), 7,49 (2H, ra) , 7,72 (2H, d, 1J=8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8 Hz), 8,04 (ÍH, d, J=8 Hz).

(ji) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(4-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexy1) ethy1-6-kyan-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 456 (MH⁺); sloučenině C29H33N3O2 odpovídá 455.

*H NMR (DMSO-de) δ: 0,90-1,28 (5H, m), 1,39 (2H, m), 1,76 (4H, m), 2,42 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,78 (2H, m), 3,54 (3H, m), 6,67 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,22 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,40 (ÍH, d J=16 Hz), 7,52 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=8 Hz), 7,92 (2H, d, J=8 Hz), 8,01 (ÍH, d, J=8 Hz).

«9

• · · 9 9

9-9 · ♦ ··.··,. · .· ····· ^f9 * '· • 9 · ·

999 <♦ ·.. ·* kl) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(3,4-methylendioxy)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 458 (MH⁺); sloučenině C28H31N3O3 odpovídá 457.

1H NMP (DMSO-de) δ: 0,94-1,26 (5H, m), 1,44 (2H, m) , 1,81 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,61 (3H, m) , 6,07 (2H, s), 6,44 (1H, d, J=16 Hz), 6,95 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (2H, m), 7,31 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=8 Hz).

11) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-thi eny1)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 420 (MH⁺); sloučenině C25H29N3OS odpovídá 419.

lH NMR (DMSO-de) 6: 0,92-1,25 (5H, m), 1,42 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,48 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,59 (3H, m) , 6,40 (1H, d, J=16 Hz), 7,29 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=16 Hz), 7,50 (3H, m), 7,77 (1H, d, J=3 Hz), 7,91 (1H, d, J=8 Hz).

ml) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-thienyl)propenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl)-!,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 420 (MH⁺); sloučenině C25H29N3OS odpovídá 419.

1Ή NMR (DMSO-de) δ: 0,83-1,16 (5H, m), 1,31 (2H, m), 1,69 (4H, m), 2,37 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,49 (3H, • · ·· fr ·· ··' ·· · · · ^r·· fr · ·' '· • /'fr · · fr fr · 'fr · · • ···· fr · · · · fr · · ^:· • · · · · · · · · ··· -4 ·· .fr·· ·· ··

m) , 6,24 (IH, d, J=16 Hz), 6,99 (1H, m), 7,17 (IH, d, J=8 Hz), 7,25 (IH, d, J=3 Hz), 7,44 (4H, m) , 7,87 (IH, d, J=8 Hz).

nl) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acety1)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 471 (MH*); sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

IH NMR (DMSO-de) 6: 0,79-1,14 (5H, m), 1,30 (2H, m) , 1,64 (4H, m) , 1,92 (3H, s), 2,31 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2.69 (2H, m) , 3,45 (3H, m), 6,39 (IH, d, J=16 Hz) , 7,03-7,30 (4H, m), 7,42 (4H, m), 7,17 (IH, d, J=8 Hz), 9,61 (IH, s).

o 1) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acety1)f eny1propenoyl)•amino) cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 471 (MH*); sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

iH NMR (DMSO-de) ó: 0,82 (5H, m), 1,33 (2H, m), 1,69

(4H,	ra) ,	1,95	(3H, s), 2,37	(2H,	m), 2,54 (2H, m),	2.73	(2H,
m) ,	3,49	(3H,	m), 6,37 (IH,	d, J=	16 Hz), 7,20 (2H,	m) ,
7,36	(2H,	, m) ,	7,48 (4H, m),	7,83	(IH, d, J=8 Hz),	10,02	(IH,
s) .	Pl)	trans	-(E)-6-kyan-2-	-(2-(1	-(4-(3—(4-méthoxy)f enyl

propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydrοι sochino lin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 444 (MH+); sloučenině C28H33N3O2 odpovídá 443.

• .'· ·· 9 · φφ φφ • Φ 9 9 <9 9 ΦΦΦ φ • , Φφ -φ -'φ 9 Φ * ; · 9 · φ - φφφφ '9* φ φ · ·.· · ·φ φ · . φ φ ’· . φ <φ · φ · φ φφφ ι.φ φφ 'φφφ φ'φ Φ·

1Η NMR (ĎMSO-d*) δ: 1,12-1,43 (5Η, π), 1,61 (2Η, m), 1,98 (4Η, m), 2,71 (2Η, m), 3,02 (2Η, m), 3,78 (3Η, m), 2,96 (3Η, s) , 6,62 (ΊΗ, d, J=16 Hz), 7,14 (2Η, d, J=8 Hz), 7,50 (2H, m), 7,67 (2H, d, 7=8 Hz), 7,75 (2H, tn) , 8,07 (1H, d, J=8 Hz).

q1) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-chlor)f enyIpropenoy1)amino) cyk.lohexyl) ethyl)-6-kyan-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 448 (MH⁺); sloučenině C27H3o³⁵C1N3O odpovídá 447.

1H NMR (DMSO-d*) 6: 0,76-1,09 (5H, tn) , 1,26 (2H, m), 1,63 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,42 (3H,

m) , 6,43 (1H, d, J=16 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,2 (1H, d,

7=8 Hz), 7,29 (2H, m) , 7,37 (4H, tn) , 7,82 (1H, d, J=8 Hz).

r 1) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylaminokarbonyl ) f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 471 (MH⁺); sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

1H NMR (DMSO-d*) δ: 1,09-1,38 (5H, tn), 1,58 (2H, m), 1,96 (4H, m),-2,64 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,97 (5H, m), 3,75 (3H, tn) , 6,85 (1H, d,.J=16Hz), 7,43 (1H, d, J=8'Hz) , 7,58 (1H, d, J=16 Hz), 7,69 (3H, m), 7,82 (1H, tn), 7,95·(1H, m), 8,20 (2H, m), 8,71 (1H, tn) .

sl) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methylaminokarbonyl) f enyIpropenoy1)amino)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-t etrahydroi sochi.no 1 in ·· > .;· · ;· &· 9 '9 '· $· · · · ····>'··,· • · · • · ·· ·9 *'· · • ·

Hmotnostní spektrum (ΑΡΙ⁺): nalezeno 471 (ΜΗ⁺);

sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

1H NMR (DMSO-de) ó: 0,79-1,10 (5H, m), 1,25 (2H, m), 1,62 (4H, m), 2,82 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,61 (5H, m), 3,40 (3H, m) , 6,49 (1H, d, J=16 Hz), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, d, J=16 Hz), 7,40 (4H, m), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (1H, m), 8,29 (1H, m).

tl) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(6-indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 427,2 (MH⁺); sloučenině C27H30N4O odpovídá 426.

1H NMR (CDC1₃+DMSO-de) 6: 1,00-1,40 (5H, m), 1,40-1,60 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,06 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 HZ), 2,95 (2H, m) , 3,62 (2H, s), 3,91 (1H, m), 6,49 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,31 (2H, m) , 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,47 (1H, d, J=8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8 Hz)m 7,99 (1H, s), 10,64 (1H, s).

ul) trans-2-(2-(l-(4-(2-(5-chlor)-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 461,2 (MH⁺); sloučenině C27H29N4³⁵C1O odpovídá 460.

1H NMR (CDC13+DMSO-de) Ó: 1,12 (2H, m), 1,37 (3H, m),

1,51 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,58 (2H, m, částečné překrytý DMSO), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,96 (2H, t,

J=6 Hz), 3,63 (2H, s) , 3,91 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=2 Hz), • J'· ·« · ·· <··' ·· *· · ^;φ Φ· · -♦ · ί· · · '· · · ·ί· · . · • · · ,* · ;·φ « <· • · · .'· < · · · · 'Φ ··· · ·· 99· ·· ··

7,11 (ΓΗ, dd, J=9 a 2 Hz), 7,24 (IH, d, J=8 Hz), 7,40 (2H, m), 7,55 (IH, d, J=2 Hz), 7,76 (2H, m) .

vl) trans-7-kyan-2- (.2— ( l-(4-(3-t*hieny 1) karboxamido)— cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 394 (MH⁺); sloučenině C23H27N3OS odpovídá 393.

IH NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,53 (2H, m),

1,86	(2H,	m) ,	2,08	(2H, tn), 2,55 (2H, t,	J=8
Hz) ,	2,73	(2H,	, J=6	Hz) , 2,95 (2H, t, J=6	Hz) ,	3,62 (2H,	s) ,
3,92	(IH,	m) ,	5,73	(IH, d, J=8 Hz), 7,19	(IH,	d, J=8 Hz)	, 7,34
(3H,	m) ,	7,40	(IH,	dd, J=8, 1,5 Hz), 7,82	(IH,	, dd, J=2,	1,5
Hz) .

wl) trans-2-(2-(1-(4-(2-(3-chlor)benzo[b]thienyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 478 (MH⁺); sloučenině C27H28N3³⁵C1OS odpovídá 477.

NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,5-1,7 (2H, m) ,

1,87 (2H, m), 2,18 (2H, tn) , 2,56 (2H, m) , 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 3,96 (IH, m), 6,97 (IH, d, J=8 Hz), 7,19 (IH, d, J=8 Hz), 7,33 (IH, s), 7,40 (IH, d, J=8 Hz), 7,40 (IH, d, J=8 Hz), 7,50 (2H, m), 7,85 (2H, m).

xl) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 439 (MH⁺);.

• . · ·· • • Λ · • A · · ♦ .

• ···· · * • ♦ · • · · · · · ·· ··

9 9 t'9 , · 9 9

9 9 9 9

9 9 '9

9 9 9 sloučenině C28H30N4O odpovídá 438.

iH NMR (DMSO-de) δ: 1,10-1,30 (2H, m) , 1,30-1,60 (5H, m) , 1,80-2,00 (4H, m), 2,60 (2H, m),’2,75 (2H, ra), 2,96 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,89 (ÍH, m) , 7,39 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,6 (3H, m), 8,15 (ÍH, d, J=8 Hz), 8,26 (ÍH, dd, J=8, 2 Hz), 8,6 (3H, m) ,

9,1 (ÍH, ra).

yl) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2-(3,4-dimethyl)thieno[2,3-b]thiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 504 (MH⁺); sloučenině C29H33N3OS2 odpovídá 503.

iH NMR (CDCI3) 6: 1,10-1,40 (5H, m) , 1,45-1,55 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,54 (3H, s) , 2,40-2,60 (2H, m) , 2,73 (2H, t, J=6 Hz), .2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 3,86 (ÍH, m), 5,36 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,04 (ÍH, d, J=15 Hz), 6,87 (ÍH, s), 7,19 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,33 (ÍH, s), 7,39 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,88 (ÍH, d, J=15 Hz).

zl) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(3-methylaminokarbony 1) f enylpropenoy 1) amino) cyklohexyl) ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní -spektrum (API⁺): nalezeno 471 (MH⁺); sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

iH NMR (CDCI3) δ: 1,20 (5H, m),l,50 (2H, m), 1,70 (2H, ro) , 2,04 (2H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,02 (3H, d, J=5 Hz), 3,61 (2H, s), 3,86 (ÍH, ro) , 5,75 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,41 (ÍH, d, J=16Hz), 6,44 (ÍH, m), • · ·· • · · ' · · .· · · · ♦ · , • ···· · · · • · · · ··· · ·· 'φ.

• « · · • · · · φ · · · · · · · · · • · · ·

7,18 (1Η, d, J=8 Hz), 7,40 (3Η, m), 7,55 (2H, m), 7,67 (ΤΗ, d, J=8 Hz), 7,91 (1H, s) .

a2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-me thoxy)-feny1propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 444 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O2 odpovídá 443

1H NMR (CDCI3) δ: 1,00-1,40 (5H, m) , 1,50 (2H, m), 1,84 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz) ,

2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s) , 3,82 (1H, s) , 3,85 (1H, m) , 5,49 (1H, d, J=8 Hz), 6,34 (1H, d, J=16 Hz), 6,89 (1H, dd, J=8, 2 Hz) , 7,01 (1H, m) , 7,08 (1H, d, J=8 Hz) , 7,19 (1H, d, J=8 Hz), ‘7,28 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=15 Hz).

b2) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetyl)-f eny1propěnoyl)amino) cyklohexyl) ethyl)-7-kyan-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 456 (MH⁺); sloučenině C29H33N3O2 odpovídá 455

1H NMR (CDCI3) δ: 1,20 (5H, m), 1,51 (2H, m), 39582*11,86 (2H, m), 2,05 (2H, m) , 2,54 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 3,88 (1H, m), 5,51 (1H, d, J=8 Hz), 6,44 (1H, d, J=16 Hz), 7,18 (1H, d,

J=8, Hz), 7,32 (1H, s) , 7,43 (2H, m), 7,64 (2H, m), 7,91 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H, s) .

c2) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-chlor)fenylpropenoy1)amino)cyklohexy1)ethy 1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro • · » » · 1 ·· «β • · «· • · · · · · ··· · · • ···· · · · • · · · ··· « ·· · i sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 448 (MH ⁺ );

sloučenině C₂7H3o ³⁵C1N3O odpovídá 447 iH NMR (CDCI3) 6: 1,15 (5H, m), 1,50 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m) , 2,53 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,95 (2H, t, J=6Hz), 3,61 (2H, s), 4,10 (ÍH, m) ,

5,53 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,36 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,18 (ÍH, d,

J=8 Hz), 7,35 (5H, m), 7,48 (ÍH, s), 7,54 (ÍH, d, J=16 Hz).

d2) trans-(E)-7-kyan-2-¢2-(l-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl) amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 420 (MH⁺); sloučenině C₂sH₂9N3OS odpovídá 419 íH NMR (CDCI3) δ: 1,15 (5H, m), 1,50 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=6 Hz),

2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 4,12 (ÍH, m),

5,47 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,19 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,19 (ÍH, d,

J=6 Hz), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, tn) , 7,59 (ÍH, d, J=16 Hz).

e2) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(2-acetamido)fenylpropenoy1) amino)cyklohexyl)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektr	um (API⁺):	nalezeno	471	(MH⁺)	5
sloučenině C₂gH34N4O₂	odpovídá 4	70
íH NMR (CDCI3) δ:	1,00-1,40	(5H, m),	1,52	(2H,	m) ,	1,85
(4H, m), 2,04 (2Η, m),	2,23 (3H,	s), 2,54	(2H,	m) ,	2,74	(2H,
m), 2,95 (2H, m), 3,61	(2H, s),	3,82 (ÍH,	m) ,	5,65	(ÍH,	d, J
Hz), 6,28 (ÍH, d, J=16	Hz), 7,21	(2H, m) ,	7,35	(3H,	m) ,	7,77

9 «9

9 ' · · » « · 9 9 9

99«· 9 · ·

9 99

999 9 99 9 ©9 9 9 '99 9

9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

9· (2Η, m).

f2) trans-2-(2-(1-(4-benzamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 388 (MH⁺); sloučenině C25H29N3O odpovídá 387 ^rH NMR (CDCI3) δ: 1,00-1,45 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 Hz),

2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 4,11 (IH, m), 5,93 (IH, d, J=8 Hz), 7,19 (IH, d, J=8 Hz), 7,33 (IH, s), 7,40 (4H, m),

7,75 (2H, m).

g2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2-naftyl)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 464 (MH⁺); sloučenině C31H33N3O odpovídá 463

IH NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,50 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,08 (2H, m) , 2,54 (2H, m), 2„74 (2H, t, J=6 Hz),

2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 3,91 (IH, m), 5,51 (IH, d, J=8 Hz), 6,47 (IH, d, J=16 Hz), 7,18 (IH, d, J=8 Hz), 7,32 (IH, s), 7,40 (IH, d, J=8 Hz), 7,50 (2H, m), 7,36 (IH, d, J=8 Hz), 7,80 (5H, m).

h2) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indoly1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino lín

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 427 (MH⁺); sloučenině C27H3ON4O odpovídá 426 • »

• · · · ,♦ · · ' t

A · · · « · · · • · · ·

ΙΗ NMR (DMSO de) δ: 0,88 (2H, m) , 1,03-1,32 (5H, m), 1,60 (4H, m) , 2,29 (2H, tn), 2,46 (2H, m) , 2,65 (2H, tn) , 3,42 (2H, m) , 3,56 (1H, tn) , 6,82 (1H, m) , 6,95 (2H, m) , 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (3H, m), 8,01 (1H, d, J=8 Hz), 11,34 (1H, s).

i 2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-thienyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 420 (MH⁺); sloučenině C25H29N3OS odpovídá 419

iH NMR (CDCI3	) δ:	1,04-	1,44	(5H, m), 1,54	(2H, m),	1,84
m), 2,06	(2H,	m) ,	2,54	(2H,	m), 2,74 (2H,	m), 2,94	(2H,
3,63 (3H,	s) ,	3,86	(1H,	m) ,	5,83 (1H, d, J=	40 Hz) ,
(1H, d, ;	1=16	Hz),	7,04	(1H,	m), 7,20 (2H,	m) , 7,30	(2H,
7,41 (1H,	dd,	J=8,	1 Hz)	, 7,	75 (1H, d, J=16	, Hz) .

32) trans-2-(2-(l-(4-(2-benzo[b]thienyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 444 (MH⁺); sloučenině C27H29N3OS odpovídá 443 iH NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,50 (5H, m), 1,53 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,64 (2H, s) , 3,95 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=10. Hz) , 7,13-7,52 (6H, m), 7,84 (2H, m).

k2) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-(pyrrolo[3,2-c]pyridyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 428 (MH⁺);

« · sloučenině C26H29N5O odpovídá 427

1H NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 1,04-1,55 (5H, m), 1,56 (2H, m) ,

1,89 (2H, m), 2,11 (2H,m), 2,59 (2H, m), 2,78 (2H, t, J=7 Hz), 2,97 (2H, m) , 3,65 (2H, s) , 3,90 (ÍH, m) , 7,09 (ÍH, s) ,. 7,25 (ÍH, d, J=9 Hz), 7,40 (3H, m), 8,25 (ÍH, d, J=6 Hz), 8,86 (ÍH, s) .

12) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(4-chlor)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 448 (MH⁺); s loučenině C27H3o ³⁵C1N3O odpovídá 447

1H NMR (CDC13+CD3OD) δ: 1,05-1,43 (5H, m), 1,53 (2H, m),

1,83	(2H,	m) , 2,05 (2H,	m), 2,55	(2H,	m), 2,75 (2H,	t,	J=7
Hz) ,	2,98	(2H, m), 3,64	(2H, s),	3,84	(ÍH, m), 6,13	(ÍH, m),
6,38	(ÍH,	d, J=16 Hz),	7,24 (ÍH,	d, J^:	=9 Hz), 7,34 (4H,	m) ,
7,42	(3H,	m), 7,55 (ÍH,	d, J=16	Hz).

m2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3,4-methylendioxy)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 458 (MH⁺); sloučenině C28H31N3O3 odpovídá 457

	1H NMR (CDCI3)	δ: 1„04-1,42 (5H, m), 1,51	(2H,	m) ,
1,85	(2H„ m) , 2,09	(2H,	m), 2,55 (2H, m)	, 2,75	(2H,	m)	9
2,96	(2H, m), 3,62	(2H,	s), 3,85 (lH,m)	, 5,50	(ÍH,	d,	J=10
Hz) ,	5,99 (2H, s),	6, 19	(ÍH, d, J=16 Hz)	, 6,79	(ÍH,	d,	J=9
Hz) ,	6,98 (2H, m),	7,20	(ÍH, d, J=9 Hz),	7,34	(ÍH,	s) ,	7,41
(ÍH,	d, J=9 Hz), 7,	54 (ÍH, d, J=16 Hz).

,9.9 · * ·« 9 · n2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(5-(l, 2-dihydro-2-οχο) -(3H)-indoly1)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

^lH NMR (DMSO-ds) δ: 0,90-1,38 (5H, m), 1,42 (2H, m),

1,82 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,45-3,71 (5H, m) , 6,46 (1H, d, J=16 Hz), 6,85 (1Ή, d, J=10 Hz), 7,25-7,47 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,87 (2H, d, J=9 Hz), 10,61 (1H, s).

o2) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

	lH NMR (CDC13+CD3OD) δ:	1,04	-1,45 (5H, m),	1,56	, (2H, m) ,
1,85	(2H, m), 2,06 (2H, m),	2, 18	(3H, s), 2,59	(2H,	m) ,
2,81	(2H, m),2,99 (2H, m),	3,66	(2H, s), 3,80	(1H,	m) ,
6,47	(1H, d, J=16 Hz), 6,95	(1H,	m), 7,15-7,60	(7H,	m), 7,80
(1H,	s), 9,24 (1H, br s).

p2) trans-2-(2-(l-(4-(2-benzo[b]furanyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺); sloučenině C27H29N3O2 odpovídá 427.· iH NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,46 (5H, m), 1,55 (2H, m),

• 9 ♦ · » 9 9 9 • · · *

9 · · * '« a · ·

1,89 (2H, m), 2,14 (2H, m) , 2,57 (2H, m) , 2,75 (2H, t , J=7 Hz), 2,95 (2H, m) , 3,63 (2H, s), 2,95 (1H, m),

6,45 (1H, d, J=10 Hz), 7,20 (1H, d, J=9 Hz), 7,25-7,55 (6H, m) , 7,67 (1H, d, J=9 Hz).

q2) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acety 1)f eny1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

1H NMR (DMSO-de) δ : 1,00-1,40 (5H, m), 1,50-1,60 (2H, m) , 1,92 (4H, m), 2,60 (2H, m) , 2,69 (3H, s)., 2,75 (2H, m) , 2,97 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,72 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=16 Hz), 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=16 Hz), 7,66 (2H, m) , 7,95 (2H,d, J=8 Hz), 8,07 (2H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d, J=8 Hz).

r2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methylsulfonyl)f eny 1 propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (DMSO-de) δ : 1,00-1,40 (5H, m), 1,50-1,60 (2H, m) , 1,90 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,66 (2H, s) , 3,72 (1H, m)', 6,84 (1H, d, J=16 Hz), 7,39 (1H, d, J=8 Hz), 7,56 (1H, d, J=16 Hz), 7,66 (2H, m) , 7,86 (2H, d, J=8 Hz), 8,03 (2H, d, J=8 Hz), 8,19 (1H, d, J=8 Hz).

s2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methoxy)feny188 • fr ···· «· ·'· ř fr··/ ► · · ’· propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 444 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O2 odpovídá 443.

NMR (DMSO-de) 6 : 1,00-1,30 (5H, m), 1,50 (2H, m) ,

1,80	(4H,	m), 2,60	(2H,	m)	, 2,73 (2H,	m) , 2,94	(2H, m),
3,62	(2H,	s), 3,68	(IH,	m)	,. 3,85 (3H,	s), 6,51	(IH, d, J=16
Hz) ,	7,04	(2H, d, J	=9 H:	z) ,	7,38 (2H,	m), 7,56	(IH, d, J=9 Hz)
7,63	(2H,	m), 7,95	(IH,	d,	J=8 Hz).

t2) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methylaminokarbonyl) f enylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 469 (MH⁺); sloučenině C29H34N4O2 odpovídá 470.

*H NMR (CDC13+DMSO-de) δ : 1,10-1,40 (5H, m), 1,60 (2H, m) , 1,93 (4H, m), 2,63 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,99 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,73 (IH, m), 6,79 (IH, d, J=16 Hz), 7,43 (2H, d, J=8 Hz), 7,48 (IH, d, J=16 Hz), 7,68 (2H, m), 7,74 (2H, d, J=8 Hz), 7,97 (2H, d, MHz), 8,14 (IH, d, J=8 Hz), 8,60 (IH, m) .

u2) trans-7-kyan-2-(2—(l-(4-(3-chinolinyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 439 (MH⁺); sloučenině C28H30N4O odpovídá 438.

IH NMR (DMSO-de) δ : 1,10-1,30 (3H, m), 1,30-1,60 (4H,

• <·· • 9 9 9

-. 9 ♦ · · _; »···· » · • 99 9 «9 6 9

9' * 9 · * · · '»

9 9 · · · 9

9 ·«

m), 2,60 (2H,	ra) ,	2,72	(2H, m)	, 2,94 (2H,	, m) ,	3,63 (2H, s),
3,85 (1H, m),	7,37	(1H,	d, J=8	Hz), 7,62	(2H,	m), 7,74 (1H, t,
J=7 Hz), 7,92	C1H,	t, J	=7 Hz),	8,14 (2H,	m) ,	8,65 (1H, m),
8,86 (1H, s),	9,31	(1H,	d, J=2	Hz) .

v2) trans-2—(2-(l-(4-(5-benzimidazolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro i sochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH ⁺ ); sloučenině C26H29N5O odpovídá 427.

iH NMR (DMSO-de) δ : 1,10-1,20 (2H, m) , 1,30-1,60 (5H, m) , 1,80-2,00 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,73 (2H, m), .2,95 (2H,

m) , 3,64 (2H, s), 3,84 (1H, m), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), 7,65 (3H, m) , 7,79 (1H, dd, J=8, 1,5 Hz), 8,21 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, s).

w2) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(3-methyl)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 441 (MH⁺); sl.oučenině C28H32N4O odpovídá 440.

!H NMR (DMSO-de) δ : 1,15-1,35 (2H, m) , 1,35-1,65 (5H,

m) ,	1,96	(2H, ra), 2,05	(2H,	ra) , 2,60	(5H,	m) ,	2,	81	(2H,
ra) ,	3,11	(2H’, m) , 3,69	(2H,	s), 3,88	(1H,	m) ,	7,	05	(1H, t,
J=70	Hz) ,	, 7,31 (1H, dt	, J=7	, 1 Hz),	7,43	(1H,	d,	J=	8 Hz), 7,54
(1H,	d, J=8 Hz), 7,69	(3H,	m), 7,82	(1H,	d, J=	=8	Hz)	, 11,20
(1H,	s) .

x2) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(2-methyl)benz imidazoy1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 442 (MH⁺);

sloučenině C27H31N5O odpovídá 441.

!H NMP (CDCI3) δ : 1,13-1,30 (5H, m), 1,52 (2H, m), 1,88 (2H, m) , 2,15 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,74 (2H, m) , 2,95 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,97 (1H, br s), 6,13 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,33 (1H, s) , 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (2H, br s), 8,06 (1H, s).

y2) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(2-methy1)benz imidazoy1) karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-te trahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 442 (MH⁺); sloučenině C27H31N5O odpovídá 441.

z2) trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-acetyl)indolyl)karboxamido)cykl ohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 469 (MH⁺); sloučenině C29H32N4O2 odpovídá 468.

^lH NMR (DMSO-de) δ : 1,10-1,30 (2H, m) , 1,30-1,70 (5H,

m) , 2,10 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,81 (2H, m) , 3,01 (2H, m) , 3,71 (2H, s), 3,89 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,69 (2H, m), 7,93 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,49 (2H, m), 12,03 (1H, br s).

a3) trans-2-(2-(l-(4-(2-(6-acetyl)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochino1in

» -4 4 4 • · · · 4 ·

4 4' 4 4 • ·444 44 4 • 4 . 4 ·

444 4 ·· ·

9 4 4 • 4 « ·

9 9 ·

1H NMR (CDCla) δ : 1,10-1,40 (5H,.m) , 1,55 (2H, m) ,

1,90 (2H, m) , .2,20 (2H, m) , 2,55 (2H, tn) , 2,67 (3H, s) , 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 4,05 (ÍH, m) , 6,13 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,86 (ÍH, d, J=2 Hz), 7,19 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,33 (ÍH, s), 7,40 (ÍH, dd, J=2, 8 Hz), 7,67 (1Ή, m), 7,74 (ÍH, m), 8,13 (ÍH, s), 10,20 (ÍH, br s) .

b3) trans-2-(2-(1-(4-(2~(6-acetyl)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1) —6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisoehinolin

1H NMR (DMSO-de) δ : 0,80-1,50 (7H, m), 1,78 (4H, m) ,

2,44 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,58 (2H, -t, J=6 Hz), 2,76 (2H, m) , 3,54 (2H, s), 3,69 (ÍH, m), 6,00-8,00 (ÍH, br s), 7,14 (1?H, s) , 7,21 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,40-7,70 (4H, ra) , 7,99 (1H, s), 8,31 (ÍH, d, J=8 Hz).

c3) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-raethysulfonyl)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,05-1,65 (7H, m) , 1,90 (4H, tn) ,

2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,97 (2H, t, J=6 Hz), 3,29 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,86 (ÍH, m) , 7,40 (2H, m) , 7’,65 (3H, m), 7,96 (ÍH, d, J=8 Hz), 8,08 (ÍH, s), 8,55 (ÍH, d, J=8 Hz), 12,32 (ÍH, br s) .

d3) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro-oxo)-(3H)-indolyl) karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro ·' Φ ·· φ φφ φφ • Φ · 9 1·· Φ φ φ φ · · · Φ · Φ 9 ί '· • *···»· ν φ 9 9 Φ Φ Φ • · ΦΦ · ΦΦΦΦ

ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ Φ;Φ ΦΦ isochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 443 (MH⁺);

sloučenině C27H30N4O2 odpovídá 442.

ÍH NMR (CDCI3) δ: l,13-1,31 (5H, m), l,52 (2H, m),

1,84 (2H, ra) , 2,19 (2H, m), 2,52 (2H, m) , 2,72 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,56 (2H, s) , 3,61 (2H, s), 3,90 (ÍH, m), 5,78 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,87 (ÍH, m), 7,18 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,33 (ÍH, m), 7,40 ÍH, m), 7,61 (2H, m).

e3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-(l,2-dihydro-oxo)-(3H)-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 443 (MH⁺); sloučenině C27H3ON4O2 odpovídá 442.

	¹H NMR (CD3OD)	δ: 1,00-1,50	(5H,	m) ,	1,59	(2H,	m) ,
1,78-	-2,14 (4H, m),	2,63 (2H, m),	2,83	(2H,	, m) ,	2,98	(2H,
3,34	(2H, m), 3,74	(2H, m), 3,86	(ÍH,	m) ,	4,80	(2H,	m) ,
(1H,	m), 7,28 (ÍH,	m), 7,52 (2H,	m) ,	7,74	(2H,	m) .

f3) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methylthio)indoly 1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro-i sochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 473 (MH⁺); sloučenině C28H32N4OS odpovídá 472.

	lH NI	MR	(CDCI3)	δ:	1,09	— 1,35	(5H,	m), 1,5 (	;2H, m),
1,85	(2H,	m)	, 2,09	(2H,	m) ,	2,52	(2H,	ra), 2,56	(3H, s),
2,72	(2H,	m)	, 2,91	(2H,	m) ,	3,62	(2H,	s), 3,94	(ÍH, m),	6,02
(ÍH,	d, J	=8	Hz), 6,	91 (	ÍH,	m) , 6,	97 (	IH, m), 7,	,12-7,26	(3H,

99 • 9 9 .·' *······ «

9 9 9 •99 · 99 9

m) , 7,33 (1H, s) , 7,36 (1H, m) , 9,47 (1H, s).

g3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-methoxy)indolyl)karboxamido)cyklóhexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 457 (MH ⁺ ); sloučenině C28H32N4O2 odpovídá 456.

!H NMR (DMSO-de) δ: 1,04 ’(2H, m), 1,22-1,55 (5H, m),

1,83 (4H, m), 2,49 (2H, m) , 2,60 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,75 (6H, m) , 6,82 (1H, dd, J=9,2 Hz), 7,03 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,58 (2H, m) , 8,16 (1H, d, J=8 Hz) , .11,37 (1H, brs).

h3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-methylsulfonyl)indo ly1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

!H NMR (DMSO-de) δ: 1,30 (2H, m), 1,47-1,76 (5H, m),

2,08	(4H,	m) ,	2,74	(2H, m),	2,89	(2H, m), 3,06	(2H, m),	3,40
(3H,	s) ,	3,84	(2H,	s), 3,99	(1H,	m), 7,52 (2H,	ra), 7,82	(4H,
m) ,	8,45	(1H,	s) ,	8,65 (1H,	d, J=	=8 Hz), 12,34	(1H, br s)

i3) trans (E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2-indolyl)propenoyl)amino) cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 453 (MH⁺); sloučenině C29H32N4O odpovídá 452.

íH NMR (DMSO-de) δ: 0,80-1,13 (5H, m), 1,29 (2H, m) ,

1,68 (4H, m), 2,32 (2H, m) , 2,48 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,43

·· • · ·· ·* • · · · • · · · • · · « • · · · ·· ♦· (2H, s), 3,51 (1H, m), 5,71 (1H, d, J=13 Hz), 6,56 (1H, s), 6,68 (1H, d, J-13 Hz), 6,83 (1H, t, J=7 Hz), 7,00 (1H, t, J=7 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (4H, m) , 8,31 (1H, d, J=8 Hz) 12,91 (1H, br s) . ' ·' j3) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-indoly 1)propenoy1) amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

	*H NMR (CDCI3)	δ:	l,10-1,39	(5H,	m) , 1,52	(2H,	m) ,
1,85	(2H,	m), 2,10	(2H,	ra), 2,54	(2H,	m) , 2,73	(2H,	t, J	=6
Hz) ,	2,95	(2H, m),	3,61	(2H, s),	3,61	(2H, s),	3,83	(1H,	m) ,
5,56	(2H,	m), 6,69	(1H,	s), 6,77	(1H,	d, J=13	Hz) ,	7,06	(1H,

t, J=7 Hz), 7,20 (2H, m), 7,33 (lH, s), 7,43 (2H, m), 7,60 (IH.d, J=8 Hz), 12,51 (1H, br s).

k3) trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-indolyl)propenoy1) amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (DMSO-de) δ: 0,85-1,50 (7H, m), 1,80 (4H, m),

2,	35	(2H,	m) , 2,61 (2H, m),	2,84	(2H, ro),	3,52	(3H, m),
6,	56	(1H,	d,J=16 Hz), 7,13	(2H,	m) ,	7,27	(1H,	d, J=8 Hz) ,
7,	41	(1H,	d, J=8 Hz), 7,52	(3H,	m) ,	7,69	(2H,	m), 7,84 (1H,
m)		11,50	(1H, br s).

13) trans-2-(2-(l-(4-(2-(7-acetyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in • ft ftft • · · ft ' 95 • · ftft · • ft ft ft · ftft . . · -· · · · · • ··«· ftft ft ' ft · • · ftftft ft·· · ftft ftftft

*H NMP (DMSO-dé) ó: 0,90-1,50 (7H, ro), 1,85 (4H

2,46 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,69 (2H, m), 2,87 (2H, m),

3,56 (2H, s), 3,74 (ÍH, m) , 7,22 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, m) , 7,55 (2H, ra), 8,00 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=8 Hz), 10,90 (ÍH, s).

m3) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 389 (MH⁺); sloučenině C24H28N4O odpovídá 388.

1H NMR (DMSO-de) 6: 0,93-1,68 (7H, m), 1,88 (4H, m),

2,53 (2H, m), 2,70 (2K, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz),

3,61 (2H, s), 4,08 (ÍH, m) , 7,35 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,55 (3H, m) , 8,21 (ÍH, m), 8,45 (ÍH, d, J=8 Hz), 8,73 (ÍH, m), 9,03 (ÍH, d, J=2 Hz).

n3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-fluor)indolyl)~ karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 445 (MH⁺); sloučenině C27H29FN4O odpovídá 444.

iH NMR (DMSO-de) 6: 1,08 (2H, m), 1,42 (5H, m) ,

1,84 (4H, m), 2,50 (2Ή, m), 2,66 (2H, t, J=6 Hz), 2,84 (2H, m) , 3,61 (2H, s), 3,73 (ÍH, m) , ,6,90 (ÍH, m), 7,15 (2H, m), 7,27 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,61 (3H, m), 8,21 (ÍH, d, J=8 Hz), 11,6 (ÍH, s) .

• '· 9 9 * ·· '9 · 9 99 • · · 9 9 '9 • 9999 9 · · 9 • 9 9 · 9 ·· 9 9 · 9 9 9 9 • 9 99 « 9 · · V9

9 · · ·

9 ·· o3) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-methoxy)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C2.8H32N4O2 odpovídá 456.

IH NMR (DMSO-de) δ: 1,11 (2H, m), 1,37 (5H, m),

1,85 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=6 Hz), 2,88 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,75-3,90 (IH, m) ,

6,72	(IH,	dd, J=	2, 8 Hz), 6,94 (IH, d,	J=2 Hz), 7,11 (IH,	m) ,
7,32	(IH,	d, J=8	Hz), 7,49 (IH, d, J=8	Hz), 7,62 (2H, m),	8,10
(IH,	d, J	=8 Hz),	11,35 (IH, s).
	p3)	trans-6	-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6·	-methyl)indolyl)-

karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro i sochino 1in

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 441 (MH ⁺ ) sloučenině C28H32N4O odpovídá 440.

IH NMR (DMSO-de) 6: 1,13 (2H, tn) , 1,42 (5H, m) ,

1.90 (4H, tn) , 2,43 (3H, s), 2,54 (2H, m), 2,70 (2H, t,

J=6 Hz), 2,90 (2H, t, J=6 Hž), 3,65 (2H, s), 3,80 (IH, m),

6.90 (ΙΉ,πι), 7,12 (IH, tn), 7,25 (IH, s), 7,33 (IH, d, J=8 Hz), 7,52. (IH, d, J=8 Hz), 7,63 (2H, m), 8,20 (IH, d, J=8 Hz), 11,4 (IH, s).

q3), trans-2-(2-(l-(4-(2-(7-acetyÍ)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 469 (MH⁺); sloučenině'C29H32N4O odpovídá 468.

!H NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (2H, m), 1,39 (5H,m),

• · tete ·· · te te ΐ. ·· te • ···· te · • · te ··· · ··

1,87	(4H, m),	2,	50	(2H,	m) ,	2,67	(2H,	t,	J=6 Hz), 2,	71	(3H,
s) ,	2,86 (2H,	t,	J=	6 Hz)	, 3	,63 (2H, s)	9	3,77 (IH, m)	9
7,29	(3H, m),	7»	59	(2H,	m) ,	8,00	(2H,	m)	, 8,63 (IH,	d,	J=8
Hz) ,	10,93 (IH,	s) .

r3) trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 452 (MH ⁺ ); sloučenině C28H29N5O odpovídá 451.

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (2H, m), 1,39 (5H, m),

1,85 (4H, m), 2,51 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=6 Hz), 2,85 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,77 (1H, m) , 7,28 (2H, m), 7,53 (4H, m), 8,25 (1H, m), 8,45 (1H, d, J=8 Hz), 12,14 (1H, s).

s3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 452 (MH⁺); sloučenině C28H29N5O odpovídá 451.

^lH NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (2H, m), 1,41 (5H, m),

1,89 (4H, m), 2,51 (2H, m), 2,70 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, m), 3,61 (2H, s), 3,82 (1H, m), 7,35 (2H, m) , 7,55 (4H, m), 8,28 (1H, m), 8,47 (1H, d, J=8 Hz), 12,17 (1H, s).

t3) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(7-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 452 (MH⁺); sloučenině C28H29N5O odpovídá 451.

· · ···· ·· ·· » · · ·« » · · « * · · « » · · « ·· ··

IH NMR (DMSO-de) δ: 1,08 (2H, m), 1,36 (5H, m),

1,86 (4H, m), 2,47 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=6 Hz), 2,84 (2H, m) , 3,61 (2H, s) ,. 3,74 (IH, m) , 7,23 (3H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,71 (IH, d, J=8 Hz), 8,00 (IH, d, J=8 Hz), 8,33 (IH, d, J=8

Hz) , 12,28 (IH, s).

u3) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(7-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

IH NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,55 (7H, m), 1,70-2,05 (4H,

m) ,	2,50	(2H, m), 2,68	(2H,	t, J=6 Hz), 2,90	(2H,	t, J=
3,59	(2H,	s), 3,76 (IH,	m) ,	7,28 (3H, m), 7,58 (2H, m) ,
7,73	(IH,	d, J=8 Hz) ,	8,01	(IH, d, J=8 Hz),	8,35	(IH.
Hz) ,	12,24 (IH, s).
	v3)	trans-5-kyan-2	-(2-	(1-(4-(2-)i ndo1y1)	—

karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

iH NMR (DMSO-de+TFA) δ: 1,14 (2H, m), 1,39 (3H, m),

1,70	(2H,	m), 1,89	(4H,	m) ,	3,00-	-3,55	(5H, m), 3,80 (2	H, m),
4,38	(IH,	m), 4,70	(IH,	m) ,	7,03	(IH,	t, J=9 Hz), 7,12	(2H,
m) ,	7,37-	7,64 (4H,	m) ,	7,85	(IH,	dd, ·	J=9, 1 Hz), 8,24	(IH, d,
J=9	Hz) ,	10,30 (IH,	br	s) ,	11,53	(IH,	br s) .

w3) trans-(E)-5-kyan-2-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin • · ·· · φφ φφ φφ φ φ φφφ φ φφ · φφφ φ φ φ · ·· φ • φ φ φ φ φ φ · φ φ · φ · φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφ ·· φφ

Hmotnostní spektrum (ΑΡΙ⁺): nalezeno 414 (ΜΗ⁺); sloučenině C27H31N3O odpovídá 413.

	1H NMR (CDCI3) Ó:	1,03	-1,42	(5H,	m) ,	1,52	(2H,	m)	, 1	,82
(2H,	m) , 2,07	(2H, tn),	2,54	(2H,	tn) ,	2,75	(2H,	t, J=	=7	Hz)	9
3,05	(2H, m),	3,60 (2H	, s) ,	3,87	(1H,	m) ,	5,55	(1H,	d,	J =	10
Hz) ,	6,35' (1H,	, d, J=16	Hz),	7,21	(2H,	m) ,	7,33	(3H,	m)	, 7	,47
(3H,	m) , 7,61	(1H, d,	J=16	Hz) .

χ3) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methy1 sulfony1) indoly1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

^JH NMR (CDCI3) δ: 1,06-1,35 (5H, m) , 1,48 (2H, m), 1,80

(2H,	m) ,	1,98	(2H, tn),	2,50	(2H, tn) , 2,71	(2H, m), 2,91 (2H,
m) ,	3,10	(3H,	s) , 3,58	(2Ή,	s), 3,84 (1H,	br s), 6,10 (1H, d,
J=8	Hz) ,	7,18	(1H, d,	J=8 Hz), 7,26-7,40	(5H, m), 7,70 (2H, d,
J=8	Hz) .

y3) (±)-trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methy1 sulfiny1)indoly 1) karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 489 (MH⁺); sloučenině C28H32N4O2S odpovídá 488.

^lH NMR (CDCI3) 6: 1,09-1,38 (5H, m), 1,49-1,59 (2H, m), 1,69-1,96 (2H, m), 2,1 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,75 (2H, s),

2,90 (3H, s), 2,98 (2H, m) , 3,60 (2H, m), 3,95 (1H, m) , 6,36 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,25-7,50 (4H, m),

100 ·· ·· ···· ·

7,42 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 10,14 (1H, s).

z3) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(4-pyridyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 389 (MH ⁺ ); sloučenině C24H28N4O odpovídá 388.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,13-1,34 (5H, tn) , 1 „5.2 (2H, m) ,

1,85 (2H, m) , 2,09 (2H, tn) , 2,55 (2H, m) , 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 3,87 (1H, m), 6,06 (1H, tn) , 7,19 (1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, d, J=1 Hz), 7,39 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 7,6 (2H, d, J=6 Hz), 8,72 (2H, d, J=6 Hz).

a4) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

	iH	NMR	(CDC	I3) 6:	1,18-1	,32 (5H, m), 1	,55 (2H, m),
1,90	(2	H, tn)	, 2,	20 (2H	[, m) , 2	,56 (2H, m), 2	,74 (2H, t, J=6
Hz) ,	2,	96 (2	H, t	, J=6	Hz), 3,	62 (2H, s), 4,	10 (1H, m), 5,88
(1H,	d,	J=8	Hz) ,	7,20	(1H, d,	J=8 Hz), 7,33	(1H, s), 7,40 (2H,
m) 7,	61	(1H,	m) ,	7,77	(TH, m)	, 8,15 (2H, m)	, 8,93 (1H, d, J=4
Hz) .

b4) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

101

4444 4 4 ^lH NMR (CDCH) Ó: 1,17-1,32 (5H, m) , 1,55 (2H,

1,89 (2H, m), 2,19 (2H, m) , 2,56 (2H, m), 2,74 (2H,

44 • · 4 · • 4 4 4 • · · 4 • 4 4 4

4 44

m) , t, J=6

Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,95 (1H, m) , 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (3H, m), 7,61 (1H, m) 7,76 (1H, m), 8,12-8,21 (2H, m), 8,92 (1H, m).

c4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2-fluor)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 432 (MH ⁺ ); sloučenině C27H30FN30 odpovídá 431.

1H NMR (CDCH) ó: 1,00-1,45 (5H, m) , 1,50 (2H, m) ,

1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m) , 2,55 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s), 3,69 (1H, m), 5,93 (1H, d, J=8 Hz), 6,50 (1H, d, J=16 Hz), 7,00-7,20 (3H, m), 7,25-7,55 (4H, m), 7,66 (1H, d, J=16 Hz).

d4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-methoxy)f enylpropenoyl) amino) cyklohexyl)ethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 444 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O2 odpovídá 443.

1H NMR (CDCH) 6: 1,05-1,40 (5H, m) , 1,50 (2H, m) ,

1,80	(2H,	m) ,	2,05	(2H,. m)	, 2,	54 (2H, m),	, 2,72 (2H, t,	J=6
Hz) ,	2,92	(2H,	t, ;	Γ=6 Hz) ,	3,6	4 (2H.	, s) ,	3,75-4,0 (1H,	m) ,
3,87	(3H,	s) ,	5,46	(1H, d,	J=8	Hz) ,	6,48	(1H, d, J=16	Hz) ,
6,91	(2H,	m) ,	7,11	(1H, d,	J=8	Hz) ,	7,25-	-7,40 (3H, m),
7,45	(1H,	dd,	J=8,	2 Hz) ,	7,83	(1H,	d, J=	=16 Hz).

* z

102 • · · 9 ' · • 9 9 9 9 9« • · · · · · • «999 99 · · • · 9 9 9 • •9 · ·9 999 e4) trans-(Ε)-2-(2-(1-(4-(3-(2-chlor)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 448 (MH⁺); sloučenině C27H3o³⁵C1N3O odpovídá 447.

	lH NMR (CDCI3) δ	: 1,05-1,45	(5H,	m), 1,50	(2H, m)	J
1,80	(2H,	m), 2,05 (2	Η, m), 2,54	(2H,	m), 2,72	(2H, t,	J = 6
Hz) ,	2,90	(2H, t, J=6	Hz), 3,64	(2H,	s), 3,89 (	IH, m),
5,53	(IH,	d, J=8 Hz) ,	6,36 (IH,	d, J=	16 Hz), 7,	11 (IH,	d, J=8
Hz) ,	7,25	(2H , m), 7 ,	40 (3H, m),	7,55	(IH, m),	7,95 (1	H, d,
J=16	Hz) .

f4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-methyl)fenylpropenoy 1 ) amino) cyklohexyl) ethy1 )-l 2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O odpovídá 427.

*H NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,45 (5H, m), 1,53 (2H, m),

1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,53 (2H, m),

2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,61 (2H, s),

3,89 (IH, m), 5,48 (IH, d, J=8 Hz), 6,25 (IH, d, J=16 Hz), 7,05-7,30 (4H, m), 7,38 (2H, m), 7,48 (IH, m), 7,89 (IH, d, J=16 Hz).

g4) trans-(E)-6—kyan-2-(2-(l-(4-(3-(3-fluor)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro— isochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 432 (MH⁺); sloučenině C27H30FN30 odpovídá 431.

• i·?.:*.··.'

103

	^lH NMR	(CDCI3)	δ:	1,05-1,45	(5H,	m) ,	1,50	(2H,	m) ,
1,81	(2H, m)	, 2,05	(2H,	, m), 2,54	(2H,	s) ,	2,73	(2H,	t,
J=6	Hz) , 3,6	4 (2H,	s) ,	3,87 (ÍH,	m) ,	5,56	(ÍH,	d, J=	=8 Hz),
6,35	(ÍH, d,	J=16 H	z) ,	6,95-7,45	(7H,	m) ,	7,56	(ÍH,	d, J=16

Hz) .

h4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,6-difluor)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 450 (MH ⁺ ); sloučenině C27H30F2N30 odpovídá 449.

1H NMR (CDCI3+CD3OD) 6: 1,03-1,42 (5H, m), 1,53 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,55 (2H, s), 2,75 (2H, t,

J=6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 3,84 (1H,. m),

6,19 (ÍH, br s), 6,70 (1H, d, J=16 Hz), 6,93 (2H, t, J=8 Hz), 7,14 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,28 (ÍH, m), 7,40 (2H, m), 7,69 (ÍH, d, J=16 Hz) .

i 4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,3-methy1endi oxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 458 (MH⁺); sloučenině C28H31N3O3 odpovídá 457.

*H NMR (CDC13+CD3OD) 6: 1,02-1,42 (5H, m), 1,52 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,77 (2H, t,

J=6 Hz) , 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,69 (2H, s), 3,91 (ÍH, m), 6,14 (1Η, s), 6,68 (ÍH, d, J=16 Hz), 6,83 (2H, m), 6,93 (ÍH, m), 7,16 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,40 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,44 (ÍH, s),

104 • ·

7,49 (1H, d, J=16 Hz).

j 4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,3-di fluor) f eny lpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 450 (MH⁺); sloučenině C27H29F2N3O odpovídá 449.

*H NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,45 (5H, m), 1,52 (2H,. m) ,

1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,73 (2H, t,

J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,64 (2H, s), 3,87 (1H, m), 5,56 (1H, d, J=8 Hz), 6,52 (1H, d, J=16Hz), 6,95-7,30 (4H, m), 7,39 (2H, m), 7,63 (1H, d, J-16 Hz).

k4) trans-2-(2-(l-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-6-tri fluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 482 (MH⁺); sloučenině C28H30F3N3O odpovídá 481.

1Ή NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,43 (5H, m), 1,54 (2H, m) ,

1,89 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,75 (2H, t,

J=6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,06 (1H, m) , 5,88 (1H, d, J=8 Hz), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,36 (4H, m) , 7,41 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,77 (1H, m) , 8,17 (2H, m), 8,92 (1H, d, J=4 Hz).

14) trans-2-(2-(l-(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-6-tri fluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

105 • · ···· ·

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 498 (MH⁺); sloučenině C28H30F3N3O2 odpovídá 497.

íH NMR (CDCI3) δ: 1,09-1,37 (5H, m), 1,54 (2H, m),

1,89 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,72 (2H, t,

J=6 Hz), 2,92 (2H, m), 3,60 (2H, s), 4,04 (ÍH, m),

5,87 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,01 (3H, m), 7,41 (ÍH, d, J4 Hz), 7,61 (III, m) , 7,76 (ÍH, m) , 8,15 (2H, m) , 8,93 (lH, d, J=4 Hz) .

m4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methy1 sulfony 1oxy)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 508 (MH⁺); sloučenině C28H33N3O4S odpovídá 507.

iH NMR (CDCI3) δ: 1,00-1,40 (5H, m), 1,52 (2H, m),

1,53 (2H, m) , 2,05 (2H, tn) , 2,55 (2H, m) , 2,73 (2H, t,

J=6 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,17 (3H, s), 3,64 (2H, s),

3,85 (ÍH, m), 5,75 (ÍH, m) , 6,39 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,12 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,25 (ÍH, tn) , 7,4 (5H, tn) , 7,56 (ÍH, d, J=16 Hz).

n4) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(7-benzo[b]furany1)fenylpropenoy 1)amino)cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 454 (MH⁺); sloučenině C29H31N3O2 odpovídá 453.

lH NMR

(CDCls) δ:

1,09

-1,30

(5H,

m) ,

1,51

(2H,

m)

J

1,85

(2H,

m)

, 2,09 (2H,

m) ,

2,55

(2H,

m) ,

2,73

(2H,

t,

J=6

Hz) ,

2,92

(2H,

m)

, 3,65 (2H,

s) ,

3,90

(ÍH,

s) ,

5,52

(ÍH,

d,

J=8

Hz) ,

6,82

(ÍH,

d,

J=2 Hz), 7

,00

(ÍH, ,

d, J=

16) ,

7,11

(ÍH,

d,

J=8

106 • 9 99 '· 9 9

9 9 * • · · · 9 « 9 9 9

9 9 9 • 4

Hz), 7,26 (1H, m), 7,39 (3H, m), 7,59 (1H, dd, J=8, 2 Hz),

7,69 (1H, d, J=2 Hz), 7,76 (1H, d, J=16 Hz).

o4) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(6-methoxy)chinoliny1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in

1H NMR (CDCI3) δ: 1 ,10-1,40 (5H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=8 Hz), 2,74 (2H, t, J=6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 3,93 (3H, s), 4,00-4,10 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=8 Hz),

7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,50 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,00 (1H, d, J=5 Hz), 8,75 (1H, d, J=5 Hz).

p4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(1-naf tyl)propenoyl) amino)cyklohexyl)ethyl) -1 ,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 464 (MH⁺); sloučenině C31H33N3O odpovídá 463.

1H NMR (CDCI3) <5: 1,10-1,45 (5H, m) , 1,53 (2H, m) ,

1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 3,90 (1H, m), 5,49 (1H, d, J=8 Hz), 6,42 (1H, d, J=15 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz) 7,35-7,65 (5H, m), 7,67 (1H, d, J=7 Hz), 7,86 (2H, m), 8,21 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=15 Hz) .

q4) trans-2-(2-(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido) cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

107

99 • · 9

9 9

9 9 9 · 9 · 9 · ·

9 ·

99

Hmotnostní spektrum (API ⁺ ) : nalezeno 482 (MH⁺); sloučenině C28H30F3N30 odpovfdá 481.

!H NMR (DMSO-de) δ: 1,10-1,42 (5H, m), 1,50 (2H, m),

1,85	(2H, m), 1,99 (2H, m),	2,52	(2H,	m) , 2,71	(2H,	ra) ,
2,95	(2H, ra), 3,65	(2H, s),	3,83	(1H,	m) ,	7,83	(2H,	m) ,	7,54
(2H,	m), 7,69 (1H,	m), 7,83	(1H,	m) ,	8,11	(2H,	m) ,	8,68	(1H,
d, J=	=8 Hz), 8,98 (1H, d, J=	4 Hz)

r4) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(kyan)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-5-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API···): nalezeno 482 (MH⁺) ; sloučenině C28H30F3N3O odpovídá 481.

1H NMR (DMSO-de) δ: 0,99-1,38 (5H, m), 1,51 (2H, m), 1,88 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,68 (3H, m), 6,78 (1H, d, J=16 Hz), 7,41 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=15 Hz), 7,59 (1H, m), 7,69 (1H, t, J=8 Hz), 7,90 (2H, m), 8,09 (2H, m).

s4) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C27H31F3N2O odpovídá 456.

IH NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,34 (5H, m), 1,49 (2H, m),

1,88	(4H,	m) ,	2,52	(2H, m)_;	, 2,73 (2H,	m) ,	2,98	(2H, m),
3,67	(3H,	m) ,	6,68	(1H, d,	J=16 Hz),	7,44	(6H,	m), 7,60
(3H,	m) ,	8,06	(1H,	d, J=8	Hz) .

108 • · • · ·· ·· t4) trans-(Ε)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 514 (MH⁺); sloučenině C29H34F3N2O2 odpovídá 513.

^XH NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,30 (5H, m), 1,47 (2H,.m),

1,83 (4H, m),	2,08 (3H,	s) ,	2,51	(2H,	m), 2,69	(2H, m),
2,94 (2H, m),	3,63 (3H,	m) ,	6,58	(ÍH,	d, J=16	Hz), 7,22	(ÍH,
m), 7,37 (4H,	m), 7,50	(2H,	m) ,	7,95	(ÍH, m),	8,11 (ÍH,	d,
J=8 Hz), 10,11	(ÍH, br	s) .

u4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-chino1inyl) propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 465 (MH⁺); sloučenině C30H32N4O odpovídá 464.

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,35 (5H, m), 1,45 (2H, m), 1,85(4H, m), 2,54 (2H, s) , 2,65 (2H, m), 2,85 (2H, m),

3,60 (2H, s), 3,65 (ÍH, m), 6,85 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,30 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,60 (2H, m) , 7,70 (2H, m), 7,85 (ÍH, m), 8,08 (ÍH, m), 8,15 (ÍH, d, J=16 Hz), 8,25 (2H, m), 8,95 (ÍH, d, J=4 Hz) .

v4) trans-5,6-difluor-2-(2-(l-(4-(4-chinolinyl)karboxamido) cyklohexyl)ethy1)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

—?·»·

109 • · ΐΗ NMR (CDCH) 6: 1,12-1,36 (5Η, m) , 1,54 (2Η, m) , φ · φ φ • · · φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ

1,89	(2H,	m) ,	2,18	(2H,	m) ,	2,52 (2H,	m) , 2,	69 (2H, t, J=8
Hz) ,	3,56	(2H,	. s) ,	4,05	(ÍH,	m) , 5,92	(ÍH, d	, J=8 Hz), 6,75
(ÍH,	m) ,	6,93	(ÍH,	m) ,	7,40	(ÍH, d,	J=4 Hz)	, 7,59 (ÍH, m),
7,75	(ÍH,	m) ,	8, 15	(2H,	m) ,	8,91 (ÍH,	d, J=4	Hz).

w4) trans-(Ε)-5,6-difluor-2-(2-(1—(4—(3—fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino lin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 425 (MH⁺); sloučenině C26H30F2N2O odpovídá 424.

		lH N	MR	(CDCI3) δ: 1,08-	-1,42	(5H, m),	1,51	(2H, m) ,
1,	81	(2H,	m)	, 2,06 (2H, m) ,	2,53	(2H, m),	2,71	(2H, m) ,
2,	86	(2H,	m)	, 3,55 (2H, s),	3,89	(ÍH, m),	5,44	(1H, m) ,
6,	35	(1H,	d,	J=16 Hz), 6,75	(ÍH,	m), 6,92	(ÍH,	m), 7,45
ra)	9	7,49	(2H	, m),7,62 (ÍH,	d, J=	=16 Hz).
		x4)	tra	ns-(E)-5,6-di fluor-2-	-(2-(1-(4-	-(3-(3	-methyl-

sulfonamido)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl) -1 , 2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 518 (MH⁺) sloučenině C27H33F2N3O3S odpovídá 517.

	VH NMR	(CDCI3)	δ: 1,05-1,38	(5H,	m) ,	1,51	(2H,	ra)	9
1,82	(2H, m)	, 2,05	(2H, m), 2,53	(2H,	ra) ,	2,71	(2H,	m)	9
2,88	(2H, m)	, 3,01	(3H, s), 3,55	' (2H,	s) ,	3,93	(ÍH,	m)	, 5,63
(ÍH,	d, J=8	Hz), 6,	40 (ÍH, d, J=	16 Hz	), 6,	74 (i	LH, m)	9	6,93
(ÍH,	m) , 7,3	0 (4H,	m) , 7,48 (ÍH,	s) ,	7,60	(ÍH,	d, J=	46	Hz) .

y4) trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluor)nafty1).a i i O • · ·· · »· ·· ·· · · · ·· · · · · • · · · · * • ···· · · · · ·· ·· · • · · · · ···· ··· · ·.· ··· ·· ·· propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 482 (MH⁺); sloučenině C31H32FN3O odpovídá 481.

!H NMR (DMSO-de) δ: 1,05-1,45 (5H, m), 1,50 (2H, m),

1,90 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (2H, m),

3,66 (2H, s), 3,70 (1H, m) , 6,72 (1H, d, J=16 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,45 (1H, ra) , 7,64 (2H, m) , 7,81 (3H, in), 8,16 (3H, m), 8,29 (1H, m).

z4) trans-(E)—2-(2-(l-(4-(3-(4-benzo[b]furanyl)propenoy1) amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,32 (5H, m), 1,47 (2H, m) ,

1,85 (4H, m), 2,52 (2H, m), 2,68 (2H, m), 2,86 (2H, m),

3,62 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=16 Hz), 7,34 (3H, m), 7,48 (1H, m) , 7,63 (4Ή, ro) , 8,07 (1H, m), 8,17 (1H, m).

a5) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(2-kyan)feny1propenoy1)amino) cyk1ohexy1)ethy1)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-1etrahydroi sochino lin

iH NMR (CDCI3) 6: 1,06-1,30 (5H, m), 1,52 (2H, m) , 1,84 (2H, ro), 2,06 (2H, m) , 2,53 (2Ή, m), 2,73 (2H, t, J=6

111

Hz), 3,07 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,87 (IH, m), 5,54 (IH, d,

Hz), 6,66 (IH, d, J=16 Hz), 7,21 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,61 (2H, m) , 7,70 (IH, d, J=8 Hz), 7,78 (IH, d, J=16 Hz).

b5) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-kyan)f eny1propěnoy1)amino) cyklohexyl)ethy1)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 482 (MH*);

sloučenině C28H30F3N3O	odpovídá 481.
^lH NMR (CDCI3) 6:	1,08-1,30 (5H,	m) ,	1,54	(2H,	m) ,
1,85 (2H, m), 2,06 (2H,	m), 2,53 (2H,	m) ,	2,73	(2H,	t, J=6
Hz), 3,07 (2H, m), 3,66	(2H, s), 3,88	(IH,	m) ,	5,54	(IH, d, J=
8 Hz), 6,42 (IH, d, J=1	6 Hz), 7,20 (2H, m)	, 7,	47 (2H, m), 7,62

(2H, m) .

c5) trans-6-pentafluorethy1-2-(2-(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido) cyklohexyl) ethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 532 (MH*); sloučenině C29H30F5N3O odpovídá 531.

³H NMR (CDCls) Ó: 1,10-1,49 (5H, m), 1,91 (2H, m),

2,20 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=6 Hz), 2,75 (2H, t, J=6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 4,05 (IH, m), 5,95 (IH, d, J=

Hz), 7,15 (IH, d, J=8 Hz), 7,33 (2H, m),7,40 (IH, d, J=4 Hz), 7,60 (IH, dt, J=8, 2 Hz), 7,75 (IH, dt, J=8 Hz), 8,15 (IH, d, J=8 Hz), 8,21 (IH, d, J=8 Hz), 8,91 (IH, d, J=4 Hz).

d5) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-(6-fluor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

112 ···· · · · • · · • · · ·· ·· » · · 4 ► · · «

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C28H29FN4O odpovídá 456.

1H NMR (CDCU) δ: 1,05-1,45 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,19 (2Ή, m), 2,56 (2H, m) , 2,74 (2H, t, J=6 Hz),

2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,04 (ÍH, m), 5,97 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,11 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,41 (3H, m), 7,52 (ÍH, m), 7,87 (ÍH, m), 8,12 (ÍH, m) , 8,87 (ÍH, d, J=4 Hz).

e5) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(l-isochinolinyl)~ karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 439 (MH⁺); sloučenině C28H30N4O odpovídá 438.

*H NMR (CDCU) ó: 1,10-1,45 (5H, m) , 1,55 (2H, m) , 1,88 (2H, m) , 2,16 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=6 Hz),

2,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 3,97 (ÍH, m), 7,10 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,40 (3H, m), 7,68 (2H, m), 7,83 (2H, m), 8,05 (ÍH, d, J-8 Hz) , 8,45 (ÍH, d, J=6 Hz), 9,60 (ÍH, m) .

f 5) trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)f enylpropenoy1)amino) cyklohexyl)ethyl)-5-pentafluorethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino lin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 564 (MH⁺); sloučenině C30H34F5N3O2 odpovídá 563.

1H NMR (CDCU)	Ó:	1,00	-1,40	(5H,	m) ,	1,54	(2H, m),	1,83
(2H, m), 2,05	(2H,	m) ,	2,19	(3H,	s) ,	2,54	(2H,	m), 2,76	(2H, t,
J=7 Hz), 1,97	(2H,	m) ,	3,65	(2H,	s) ,	3,82	(ÍH,	m), 5,98	(2H, d,
J=8 Hz), 6,93	(ÍH,	d, .	1=16 :	Hz) ,	7, 19	(2H,	m) ,	7,20-7,48	(4H,

m), 7,41 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,53 (ÍH, d, J=16 Hz), 7,80 (ÍH, br

113

9999 9 9

s) .

g5) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(3-fluor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochino lín

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 457 (MH ⁺ ); sloučenině C28H29FN4O odpovídá 456.

	*H NMR (CDCI3) δ: 1,11	-1,38	(5H, m),	1,55	(2H, m)	, 1,89
(2H,	m), 2,22 (2H, m), 2,56	(2H,	m), 2,74	(2H,	t, J=6	Hz) ,
2,92	(2H, m), 3,65 (2H, s) ,	4,10	(1H, m) ,	5,98	(1H, m)	9
7,11	(1H, d, J=8 Hz), 7,39	(2H,	m), 7,67	(2H,	m), 8,08	(2H,
m) ,	8,82 (1H, s).

h5) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-isochinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

iH NMR (CDCla) 6: 1,10-1,80 (7H, m), 1,80-2,00 (2H, m) , 2,10-2,30 (2H, m) , 2,50-2,65 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m) , 2,85-2,95 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,95-4,12 (1H, m), 5,88 (1H, d, J=8 Hz); 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,38-7,45 (2H, m), 7,55-7,65 (1H, m) , 7,82 (1H, dd, J=6, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d, J=7 Hz), 8,58 (1H, d, J=6 Hz), 9,27 (1H, s).

i5) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-(7-fluor)chinolinyl)karboxamido)cyklóhexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 457 (MH*); sloučenině C28H29FN4O odpovídá 456.

114 • ···* · · · • · · · ··· · ·· · • β · 9

9 9 9

9 9 9 « • · · ·

99

1Η NMR (DMSO-d*) δ: 1,06-1,44 (5H, m), 1,50 (2H, m) , 1,88 (2H, na), 2,05 (2H, m), 2,54 (2H, tn) 2,72 (2H, t, J=6 Hz) ,

2,91 (2H, m), 3,68 (2H, s), 3,88 (1H, m), 7,34 (1H, d, J=8 Hz), 7,57 (1H, d, J=4 Hz), 7,71 (3H, tn) , 7,90 (1H, dd, J=10, 2 Hz)., 8,25 (1H, tn), 8,76 (1H, d, J=8 Hz), 9,05 (1H, d, J=4 Hz).

j5) trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-(l,2-dihydro-2-oxo)chino linyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 455 (MH⁺); sloučenině C28H3ON4O2 odpovídá 454.

iH NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,55 (2H, tn) , 1,88 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 Hz),

2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s) , 3,98 (1H, m), 6,00 a 6,35

(1H,	2 x	ď,	J=8 Hz),	6,73 (1H, m),	7,11	(1H, d,	J=8 Hz), 7,26
(1H,	m) ,	7,	40 (3H, m)	, 7,60 a 7,71	(1H,	2 x s) ,	7,81 a 8,30
(1H,	2 x	d,	J=8 Hz),	11,95 a 12,21	(1H,	2 x br	s) .

k5) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihydro-3-oxo)-(4H)benzoxazinyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino 1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 459 (MH⁺); sloučenině C27H3ON4O3 odpovídá 458.

íH NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,45 (5H, tn) , 1,55 (2H, m) , 1,87 (2Ή, m) , 2,09 (2H, m) , 2,54 (2H, tn), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s) , 3,90 (1H, m) 4,61 (2H, s), 6,00 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, m) , 7,10 (3H, m), 7,40 (2H, m), 10,74 (1H, br s) .

115 ·· ·· • « · » • · · · • · · * • · · · *· ·* • · ·* · ·· · ·. · *· • · · · · · • ······ · · • · · β · ··· · »· ♦··

15) trans-(E)-8-kyan-2-(2-(l-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy 1)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin

Hmotnostní spektrum (API ⁺ ) : nalezeno 414 (MH⁺); sloučenině C27H31N3O odpovídá 413.

!H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,65 (7H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 2,08-2,15 (2H, m) , 2,55-2,65 (2H, m), 2,70-2,77 (2H, m), 2,89-2,95 (2H, m), 3,79 (2H, s), 3,85-4,00 (ÍH, m), 5,39 (2H, t, J=8 Hz), 6,34 (ÍH, t, J=16 Hz), 7,20-7,25 (ÍH, m), 7,287,42 (4H, m), 7,43-7,54 (3H, m), 7,60 (ÍH, d, J=16 Hz).

m5) trans-8-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)karboxaniido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisoehinol in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 427 (MH⁺); sloučenině C27H3ON4O odpovídá 426.

*H NMR (CDCI3) δ: 1,45-1,64 (7H, m), 1,80-1,95 (2H, m) , 2,10-2,18 (2H, m) , 2,55-2,66 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,90-4,00 (ÍH, m) , 5,39 (2H, t, J=8 Hz), 6,79 (ÍH, m) , 7,10-7,45 (6H, m), 7,64 (ÍH, d, J=8 Hz), 9,11 (ÍH, br s).

n5) trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indolyl)karboxamido) cyklohexy1)ethy1)-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydroi soehinolin

1H NMR (DMSO-de+TFA) Ó: 1,15 (2H, m), 1,40 (3H, m) , 1,60-2,05 (6H, m), 2,55 (3H, s), 3,15 (2H, m), 3,26 (3H, m), 3,76 (2H, m), 4,32 (ÍH, m), 4,63 (ÍH, m), 7,05 (ÍH, t, J=8

Cu

116 « φ

Hz), 7,20 (2Η, ra), 7,42 (2H, ra), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 7,71 (1H, s), 8,25 (1H, d), J=8 Hz), 10,26 (1H, br s), 11, 54 (1H, br s) .

o5) trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-nafty1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

1H NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (2H, m), 1,24-1,53 (5H, m), 1,88 (4H, m), 2,52 (2H, m) , 2,67 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,63 (2H, m) , 3,82 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,61 (4H, m), 8,00 (4H, m), 8,42 (2H, m).

p5) trans-2-(2-(l-(4-(4-(4-acetyl)fenyl)benzoyl)aminocyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 506 (MH⁺); sloučenině C33H35N3O odpovídá 505.

'-H NMR (DMSO-de+TFA) δ: 0,85-1,10 (2H, m), 1,12-1,40 (3H, m) , 1,58 (2H, m), 1,62-1,89 (4H, m), 2,50 (3H, m), 3,00-3,43 (5H, m), 3,69 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,57 (1H, m), 7,39 (1H, t, J=9 Hz)), 7,48 (1H, d, J=9 Hz), 7,67-7,80 (5H, m), 7,86 (2H, d, J=9 Hz), 7,95 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (1H, d, J=9 Hz), 10,00 (1H, br s).

q5) trans-(E)-7-kyan-6-methyl-2-(2-(l-(4-(3-fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺);

117 sloučenině C28H33N3O odpovídá 427.

^lH NMR (CDCI3) 6: 1,05-1,43 (5H, tn) , 1,51 (2H, tn) , 1,87 (2H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,46 (3H, s) , 2,54 (2H, tn) , 2,71 (2H, t, J=7 Hz), 2,90 (2H, t, J=7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,87 (IH, m), 5,51 (IH, d, J=8 Hz), 6,36 (IH, d, J=16 Hz), 7,07 (IH, s),

7,29 (IH, s), 7,35 (3H, s) , 7,50 (2H, tn), 7,61 (IH, d, J=16 Hz) .

Příklad 9 trans-(E)-2-(2- (1-(4-(3-(3-acetamido)f enyIpropenoyl)amino)cykl ohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím (E)-3-(3-acetamido)fenylpropenové kyseliny místo (E)-3-(3-methy1sulfonyl)fenylpropenové kyseliny, ve výtěžku 86 %.

iH NMR (DMSO-de) δ: 0,88-1,17 (5H, m), 1,33 (2H, m), 1,70 (4H, m), 1,96 (2H, s) , 2,39 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,74 (2H,

m) , 3,50 (3H, m) , 6,46 (IH, d, J=16Hz), 7,09 (IH, in) , 7,22 (3H, m) , 7,36 (IH, m) , 7,48 (2H, m) , 7,81 (IH, m), 7,97 (IH, d, J=8 Hz), 9,97 (IH, br s) .

Příklad 10 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)fenyIpropenoyl)amino)cyklohexy1)ethy1)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím (E)-3-(3-methoxy)fenylpropenové ___ 4»· ♦ * · · • ·· · .4 >♦ * *

118 ·· kyseliny místo (E)-3-(3-methylsulfonyl)fenylpropenové kyseliny, ve výtěžku 24 %.

1H NMR (DMSO-de) ó: 0,92-1,25 (5H, m), 1,42 (2H, m), 1,79 (4H, tn) , 2,46 (2H, tn) , 2,63 (2H, tn), 2,83 (2H, ra), 3,59 (3H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,59 (1H, d, ,J=16 Hz), 6,93 (1H, m) , 7,10 (2H, tn) , 7,32 (3H, tn) , 7,58 (2H, tn) , 7,96 (1H, d, J=8 Hz).

Příklad 11 trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-chlor)f enylpropenoyl)amino)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochino1in

- Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím (E)-3-(3-chlor)fenylpropenové kyseliny místo (E)-3-(3-methylsulfonyl)fenylpropenové kyseliny, ve výtěžku 72 %.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 448 (MH⁺); sloučenině C27H3o ³⁵C1N3O odpovídá 447.

^XH NMR (DMSO-de) ó: 0,88-1,22 (5H, m) , 1,39 (2Ή, tn) , 1,76 (4H, m), 2,43 (2H, m), 2,59 (2H, tn) , 2,79 (2H, tn) , 3,55 (3H, m) , 6,60 (1H, d, J=16 Hz)., 7,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,33 (3H, m) , 7,50 (4H, tn) , 7,94 (1H, d, J=8Hz).

Příklad 12 trans-2—(2-(1-(4-(4-cinno1iny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v

119 • · • · · ·

příkladu 7 s použitím cinnolin-4-karboxylové kyseliny místo

6-kyanindo1-2-karboxylové kyseliny.

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 440 (MH+); sloučenině C27H29N5O odpovídá 439.

IH NMR (CDCls) δ: 1,10-1,50 (5H, m), 1,50-1,70 (2H, m) , 1,85 (2H, m), 2,25 (2H, m) , 2,57 (2H, t, J=6 Hz), 2,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,62 (2H, s), 4,05 (IH, m), 6,08 (IH, br s) , 7,20 (IH, d, J=8 Hz), 7,33 (IH, s), 7,40 (IH, d, J=8 Hz), 7,80-8,00 (2H, m) , 8,31 (IH, d, J=8 Hz), 8,57 (IH, d, J=8 Hz), 9,28 (IH, s) .

Příklad 13 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)f eny1propenoy1)amino)•cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

alternativní název: trans-(E)-N-[4-[2-(6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolΓη-2-yl)ethyl]cyklohexyl]-3-(4-fluorfenyl)-2-propenamid

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím (E)-(3-(4-flur)fenylpropenové kyseliny místo (E)-3-(3-methansulfonyl)fenylpropenové kyseliny, ve výtěžku 66 %.

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 432 (MH*);

120 , «· · . ·» «·, • * ♦ ·« '* · · ζ • · > . · .* · · · · r, ····«« » · Λ · · · . · ·,!·· '·,»·. · „ · »· - ·»· *· ·» sloučenině C27H30FN3O odpovídá 431.

iH NMR (CDCI3+CD3OD) δ: 1,03-1,40 (5H, m) , 1,54 (2Η, m), 1,84 (2Η, m) , 2,05 (2Η, m), 2,55 (2Η, m), 2,75 (2Η, t, J=7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,82 (ÍH, m), 5,90-6,15 (ÍH, m) , 6,30 (ÍH, d, J=16 Hz), 6,97-7,17 (3H, m), 7,35-7,61 (5H, m) .

Příklad 14 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2, 5-di fluor)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3s použitím (E)-(3-(2,5-diflur)fenylpropenové kyseliny místo (E)-3-(3-methansulfony1)fenylpropenové kyseliny, ve výtěžku 51 %.

Hmotnostní spektrum (API^-): nalezeno 448 (MH~); sloučenině C27H2.9F2N3O odpovídá 449.

1H NMR.(CDCI3) δ: 1,25 (5H, m), 1,53 (2H, m), 1,86 (2H, m) , 2,06 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7 Hz), 2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 3,88 (ÍH, m), 5,45 (ÍH, d,

J=* Hz), 6,45 (1H, d, J=16 Hz), 6,90-7,20 (4H, m), 7,39 (2H, m), 7,62 (lh, d, J=16 Hz). .

Příklad 15 trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

'' -Ti ‘ t

121 « 1

5’ ϊ « alternativní název: trans-N-[4-[2-(6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl]cyklohexyl]-5-chino1 inkarboxami d

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 7 s použitím kyseliny chino1in-5-karboxylové místo kyseliny 6-kyanindol-2-karboxylové v 89% výtěžku.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 439 (MH⁺); sloučenině C28H30N4O odpovídá 438. .

lH NMR ((CD₃)2SO) Ó: 1,10-1,30 (2H, m), 1,30-1,50 (3H, m) , 1,50-1,60 (2H, m), 1,93 (2H, m),.2,07 (2H, m), 2,60 (2H, m) , 2,76 (2H, t, J=6 Hz), 2,95 (2H, t, J=6 HZ), 3,72 (2H, s),

3,90 (ÍH, m), 7,39 (ÍH, d, J=8 Hz), 7,60-7,70 (3H, m) , 7,78 (ÍH, d, J=6 Hz), 7,89 (ÍH, t, J=7 Hz), 8,20 (ÍH, d„ J=8 Hz), 8,61 (ÍH, d, J=8 Hz), 8,69 (1H, d, J=8 Hz), 9,05 (1H, m).

Příklad 16 trans-(E)-6-brom-2-(2-(1-(4-(3-(3-methy1 sulfonyl)f enylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3, s použitím trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethy 1)-6-brom-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu mí sto trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve výtěžku 50 %.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 545 (MH⁺); sloučenině C27H33⁷⁹Br2N2O3S odpovídá 544.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,13 (5H, m), 1,51 (2H, m),'2,05 (2H,

-ί·.·-*-. ·

122 • ·

m) ,	2,52	(2H,	m) ,	2,69	(2H,	t, J=	=6 Hz), 2,87 (2H,	m), 3,07
(3H,	s) ,	3,54	(2H,	s) ,	3,86	(ÍH,	m), 5,62 (ÍH, d,	J=8 Hz) ,
6,49	(ÍH,	d,	J=15	Hz) ,	6,89	(ÍH,	d, J=8 Hz), 7,24	(2H, m) ,
7,63	(3H,	m) ,	7,90	(ÍH,	m) ,	8,10	(ÍH, m).

Příklad 17 trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylsulf ony1)f eny 1propenoy1)amino)cyklohexy1)ethy1-6-tri f1uormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethy 1) -6-tri fluromethy1-1,2,3,4-tetrahydro isochinolinu místo trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1 inu ve výtěžku 50 %.

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 535 (MH⁺); sloučenině CzsHs3F3N2O3S odpovídá 534.

	1H	NMR (CDCI3) <5:	1,17	(5H, m),	1,52	(2H, m)	, 1,83	(2H,
m) ,	2,06	(2H, m), 2,55	(2H,	m), 2,74	(2H,	t, J=6	Hz), 2,	95
(2H,	m) ,	3,07 (3H, s),	3,65	(2H, s) ,	3,86	(ÍH, m)	, 5,52
(ÍH,	d,	J=8 Hz), 6,48	(ÍH,	d , J=15 Hz) , 7,	12 (ÍH,	d, J=8	Hz)

7,36 (2H, m), 7,63 (3H, m), 7,90 (ÍH, m), 8,09 (ÍH, m).

Příklad 18 trans-(£)-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylsulfonyl)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1-6-tri f1uormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 3 s použitím trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethy 1)-6-tri fluromethoxy-1,2,3,4-t etrahydro isochino linu místo

123

ΦΦ φ φ

Φ Φ . Φ Φ '· ♦ · ·

9· é , · · · • · · · · φ φφφφ ·φ · φ • · · · φ 9 Φ Φ * Φ . Φ trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu ve výtěžku 50 %.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 551 (MH⁺); sloučenině C28H33F3N2O4S odpovídá 550,

	1H NMR (CDCI3) 6:	1, 15	(5H, m),	1,52	(2H, m)	, 1,84	(2H,
m) ,	2,06 (2H, m), 2,53	(2H,	m), 2,71	(2H,	t, J=6	Hz), 2,	91
(2H,	m) , 3,07 (3H, s),	3,59	(2H, s),	3,85	(1H, m)	, 5,76
(1H,	d, J=8 Hz), 6,51	(1H, d	, J=15 Hz), 6,	,99 (3H,	m) , 7,	62
(3H,	m), 7,89 (1H, m),	8, 10	(1H, m).

Příklad 19 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in

alternativní název: trans-N-[4-[2-(6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin-2-yl)ethyl]cyklohexyl]-4-chinolinkarboxamid

Směs trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4 g, 14,1 mmol), kyseliny chinolin-4-karboxylové (2,45 g, 14,1 mmol), l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodi imid-hydrochlor idu. (2,71 g, 14,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,251 g, 1,86 mmol), a dichlormethanu (150 ml) se míchá 3 hodiny při teplotě

124 místnosti. Pak se přidá další dichlormethan a v míchání se pokračujw 17 hodin. Potom se přidá dichlormethan (200 ml) a směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (500 ml). Vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem (2 x .250 ml). Spojené organické extrakty se pak vysuší (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu (350 ml) gradientovou elucí s použitím 10-100 % ethylacetatu-hexanu a potom 1-5 % methanolu-ethylacetatu, čímž se získá ve formě bezbarvého pevného produktu titulní sloučenina (3,06 g, 49,4 %). Vzorek rekrystalizovaný z ethylacetatu-dichlormethanu má t.t. 207-210 °C.

¹H NMR (CDCI3) δ: 1,17-1,45 (5H, m), 1,53 (2H, m), 1,89 (2H, m) , 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 4,07 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,38 (3H, m), 7,60 (1H, m),

7,76 (1H, m), 8,12 (1H, m) , 8,19 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=4 Hz); tento záznam podrobněji interperuje spektrum uvedené sloučeniny ve srovnání s příkladem 8b4.

Zpracováním roztoku volné baze (1,54 g, 3,52 mmol) v ethanolu (10 ml) a v dichlormethanu (10 ml) s roztokem kyseliny methansulfonové (0,316 g, 3,3 mmol) v ethanolu (2 ml) s následným odpařením ve vakuu se získá pevný produkt. Rekrystalizací alikvotního podílu (0,60 g) z 1% vodného isopropanolu se získá trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-chinolyl)~ karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinmonomesylat (0,16 g) ve formě špinavě bílé pevné hmoty o t.t. 255-259 °C (za rozkladu).

*4

125 • · · · • > · #* • · · ’· fr · · .fr

IH NMR (DMSO-de) δ: 1,05-1,23 ‘ (2H, tn) , 1,25-1,45 (3H, m) ,

1,69	(2H, m),	1,84	(2H,	m)	, 2,	02 (2H,	m), 2,30 (3H,	s) .	3,15
(2H,	m) , 3,19·	-3,42	(3H,	m)	, 3,	65-3,95	(2H, m), 4,39	(IH,	m) ,
4,70	(IH, m),	7,45	(IH,	d,	J=8	Hz), 7,	51 (IH, d, J=4	Hz)	, 7,66
(IH,	dt, J=8,	2 Hz)	, 7,	71-	7,86	(3H, m)	, 8,09 (2H, m)	, 8,	70
(IH,	d, J=8 H:	z) , 8,	98 (	1H,	d,	J=4 Hz),	9,84 (IH, br	s) .

Zpracováním roztoku volné baze (1,84 g, 4,3 mmol) v methanolu (40 ml) a v dichlormethanu (20 ml) s kyselinou chlorovodíkovou (2 M; 2,15 ml) a s následným odpařením ve vakuu se získá pevný produkt. Rekrystalizaci z ethanolu (250 ml) se získá ve formě špinavě bílé pevné hmoty trans-6-kyan-2-(2—(1-(4-(4-chinoly1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-monohydrochlorid (0,86 g) o t.t. 216-219 OC.

Nalezeno: C 69,59; H 6,49; N 11,61; Cl 7,47. Sloučenině C28H3.oN4O.HCl .0,2 H₂O odpovídá: C 70,33; H 6,73; N 11,72; Cl 7,41 %.

JH NMR (DMSO-de) δ: 1,03-1,25 (2H, m) , 1,25-1,45 (3H, m), 1,67-1,90 (4H, m), 2,01 (2H, m), 3,09 (IH, m), 3,26 (4H, m), 3,72 (IH, m), 3,82 (IH, m) , 4,37 (IH, m), 4,65 (IH, m), 7,45 (IH, d, J=8 Hz), 7,51 (IH, d, J=4 Hz), 7,64-7,87 (4H, m), 8,10 (2H, m) , 8,70 (IH, d, J=8 Hz), 8,97 (IH, d, J=4 Hz), 11,01 (IH, br s) .

Příklad 20 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1 - (4-(3-(2,4-diflur)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in

126 • > ·

alternativní název: trans-(E)-N-[4-[2-(6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)ethyl]cyklohexyl]-3-(2,4-difluorfeny1)-2-propenamid

Směs trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,1 g, 0,353 mmol), kyseliny (E)-3-(2,4-difluor)fenylpropenové (0,065 g, 0,353 mmol),

1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodi imid-hydrochloridu (0,069 g, 0,353 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (4 ml) se zpracuje způsobem obdobným jaký je uveden v příkladu 1 a získá se tak ve formě bezbarvého pevného produktu titulní sloučenina (0,131 g, 82 %).

Hmotnostní spektrum (API*): nalezeno 450 (MH⁺); sloučenině C27H29F2N3O odpovídá 449.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,05-1,45 (5H, m), 1,51 (2H, m), 1,80 (2H, m) , 2,04 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,64 (2H, s), 3,88 (ÍH, m), 5,48 (ÍH, d, J=8 Hz), 6,43 (ÍH, d, J=16 Hz), 6,86 (2H, m), 7,11 (ÍH, d,

J=8 Hz), 7,42 (3H, m), 7,61 (ÍH, d, J=16 Hz).

Příklad 21 trans-2-(2-(1-(4-(3-benzo[b]furanyl)karboxamido)cyklohexyl)• 4

127

4 4 4 4 44 · 4 4 ·

444 4 4 4 444 4 4 ·· ethy1-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

alternativní název: trans-N-[4-[2-(6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-2-yl)ethyl]cyklohexyl]-3-benzofurankarboxamid

Směs trans-2-(2-(l-(4-amino)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,1 g, 0,353 mmol), kyseliny benzo[b]furan-3-karboxylové (0,052 g, 0,353 mmol),

1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)karbodiimid-hydrochloridu (0,067 g, 0,353 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množství) a dichlormethanu (4,5 ml) se zpracuje způsobem obdobným jaký je uveden v příkladu 1 a získá se tak ve formě bezbarvého pevného produktu titulní sloučenina (0,076 g, 51 %).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 428 (MH⁺); sloučenině C27H29N3O2 odpovídá 427.

¹H NMR (CDCH) 6: 1,10-1,80 (7H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=5,5 Hz), 2,93 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,65 (2H, s), 4,00 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (4H, m), 7,50 (1H, m), 7,87 (1H, m) , 8,09 (1H, s).

2¾ 128

Příklad 22 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(7-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny indol-7-karboxylové.

iH NMR (DMSO-de) 6: 1,00-1,20 (2H, m), 1,30-1,60 (5H, m)

I, 80-2,00 (4H, m), 2,50 (2H, m) , 2,70 (2H, t, J=5 Hz), 2,90 (2H, t, J=5 Hz), 3,66 (2H, s), 3,86 (1H, m) , 6,53 (1H, t, J=2 Hz), 7,10 (1H, t, J=8 Hz), 7,33 (1H, d, J=8 Hz), 7,39 (1H, , t, J=3 Hz),. 7,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8 Hz), 7,75 (1H, d, J=8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8 Hz), 11,19 (1H, s).

Příklad 23 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4- (8-fluor)chinolinyl)karboxamido)cyk1ohexy1)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 8-fluor-chinolin-4-karboxýlové (připravené způsoby podle práce McKittrick a sp. , J.Het.Chem.1990, 27(7), 2151; a Senear a sp.,

J. Amer.Chem.Soc . , 1946, 68, 2695).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 457 (MH⁺); sloučenině C28H29N4OF odpovídá 456.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,45 (SH, m), 1,65 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,19 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=6 Hz),

129

2,92 (2H, t, J=6 Hz), J=8 Hz), 7,11 (IH, d, J=8 Hz), 8,95 (IH, d,

3,65 (2H, s), 4,05 (IH, m), J=8 Hz), 7,30-7,65 (5H, m),

6,10 (IH, d, 7,97 (IH, d,

J=4 Hz).

Příklad 24 trans-6-kyan-2-(2— (1- (4-(4-(8-brom)chinoliny1)karboxamido)cyklohexy1)e thy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 8-brom-chinolin-4-karboxylové (připravené způsoby podle práce Holt a sp.,

Proč.Roy.Soc. , 1958, 148, 481; a Senear a sp., J.Amer.Chem.

Soc., 1946, 68, 2695).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 519 (MH⁺); sloučenině C28H29N4O^8vBr odpovídá 518.

!H NMR (CDCI3) ó: 1,10-1,45 (5H, m) , 1,55 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,91 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 4,03 (IH, m), 5,18 (IH, d, J=8 Hz), 7,10 (IH, d, J=8 Hz), 7,25-7,47 (4H, m), 8,10 (IH, dd, J=8, 2 Hz), 8,20 (IH, dd, J=8, 2 Hz), 9,05 (IH, d, J=4 Hz).

Příklad 25 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(8-kyan)chino1iny1)karboxamido)cyklohexy1)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 8-kyan-chinolin-4-karboxylové (připravené z methylesteru kyseliny 8-brom-chinolin-4-karboxylové standardními způsoby).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 464 (MH⁺);

v

130 • 9 99

9 9 9 9 ' 9 9 '9 · 9 • ······ ·

9 9 ·

999 · 99 9 • 9 99

9 9 9 • 9 9 ·

9 9 '9

9 9 9

9'· , '9 9 sloučenině C29H29N5O odpovídá 463; ·

1Η NMR (CDCla) δ: 1,10-1,45 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,19 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 Hz) ,

2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,05 (1H, m), 6,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,40 (2H, m), 7,55 (1H, h, J=4 Hz), 7,66 (1H, m) , 8,11 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8,50 (1H, dd,

J=8, 1 Hz), 9,06 (1H, d, J=4 Hz).

Příklad 26 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(8—fluor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydro i sochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 8-fluor-chinolin-5-karboxylové (připravené z kyseliny 3-amino-4-fluorbenzoové podle práce Bradford a sp., J.Chem.Soc., 1947, 437).

!H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,45 (5H, m), 1,56 (2H, m), 1,89 (2H, m) , 2,18 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s) , 4,0_;5 (1H, m) , 5,85 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,35 (3H, m), 7,54 (1H, m) ,

7,60 (1H, m) , 8,85 (1H, d, J=7 Hz), 9,05 (1H, m).

Příklad 27 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(7-kyan)chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 7-kyan-chino1in-4- ’

131

-karboxylové (připravené z methylesteru kyseliny 7-brom^-

-chinolin-4-karboxylové standardními způsoby).

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 464 (MH⁺); sloučenině C29H29N5O odpovídá 463.

^XH NMR (DMSO-de) δ: 1,00-1,20 (2H, m), 1,20-1,40 (3H, m) , 1,40-1,50 (2H, m) , 1,80-1,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=8 Hz), 2,84 (2H, m), 3,61 (2H, s),

3,80 (IH, m), 7,08 (IH, d, J=8 Hz), 7,56 (IH, d, J=8 Hz), 7,58 (IH, s) , 7,69 (IH, d, J=4 Hz), 7,97 (IH, dd, J=9, 2 Hz), 8,27 (IH, d, J=9 Hz), 8,67 (IH, d, J=2 Hz), 8,77 (IH, d, J=8 Hz), 9,12 (IH, d, J=4 Hz).

Příklad 28 trans-2- (2-(1-(4-(3-(7-f luor)benzo [b] furanyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 21 s použitím kyseliny 7-fluor-benzo[b]furan-3-karboxylové (připravené z 3-brom-7-fluor-benzo[b]furanu standardními způsoby).

Hmotnostní'spektrum (API⁺): nalezeno 446 (MH⁺); sloučenině C27H28N3O2 odpovídá 445.

*H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,45 (5H, m) , 1,55 (2H, m), 1,86 (2H, m) , 2,14 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz), 2,94 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s) , 3,98 (IH, m), 5,80 ( IH, d, J=8 Hz), 7,10 (2H, m) , 7,30 (IH, m) , 7,40 (2H, m) , 7,67 (IH, d, J=8 Hz), 8,09 (IH, s).

Příklad 29

132 • Φ· · ·· ·· • · · · · · · φ · φ · ·· · ··· * φφ·· · · · · · · · φ · • ··· φ · φ · • ·· Φ·Φ ·· φ» trans-2-(2-(1-(4-(3-(5-kyan)benzo[b]furany1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin

Směs trans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)ethyl-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,283 g, 1,0 mmol), 3-brom-5-kyan-benzo[b]furanu (0,212 g, 1,0 mmol) [ připraví se z 5-brom-benzo[b]furanu standardními způsoby], tributylaminu (0,26 ml) a trans-bis—trifenylfosfinpalladium(II)bromidu (0,04 g) v dimethylacetamidu (5 ml), se zahřívá v atmosféře CO při teplotě 100 °C a tlaku 30 psi po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat a organická fáze se vysuší a odpaří se ve vakuu. Chromatografii zbytku (silikagel, eluční činidlo 30—100% EtOAc v hexanu) se získá titulní sloučenina ve formě špinavě bílé pevné hmoty (0,085 g, 20 %) .

Hmotnostní spektrum (API+): nalezeno 453 (MH⁺);. sloučenině C28H28N4O2 odpovídá 452.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,40 (5H, m), 1,52 (2H, m), 1,85 , (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=6 Hz),

2,92 (2H, t, J=6 Hz), 3,65 (2H, s), 3,95 (1H, m), 5,85 ( 1H, d, J=8 Hz), 7,11 (2H, m) , 7,35-7,65 (4H, m), 8,40 (1H, m).

Příklad 30 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(3-methoxy)chino1iny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 3-methoxy-chino1in-4-karboxy1ové.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 469 (MH⁺);

133

9 sloučenině C29H32N4O2 odpovídá 468.

	iH NMR	(CDCI3)	δ:	1,12-1,41	(5H,	m) ,	1,55	(2H, m) , 1,89
(2H,	m) , 2,2	2 (2H,	m) ,	2,56 (2H,	m) ,	2,74	(2H,	t, J=6 Hz),
2,92	(2H, ra)	, 3,65	(2H	, s), 4,06	(3H,	s) ,	4,10	(IH, m), 5,93
(IH,	d, J=8	Hz), 7,'	12	(IH, d, J=	8 Hz)	, 7,39 (2H, m), 7,57 (2H,

m), 7,93 (IH, dd, J=8, 1 Hz), 8,04 (IH, dd, J=8, 1 Hz)), 8,80 (IH, s).

Příklad 31 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(8-chlor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny 8-chlor-chinolin-5-karboxylové (připravené z kyseliny 3-amino-4-chlorbenzoové způsobem podle popsaným v práci Bradford a sp., J.Chem.Soc., 1947, 437) .

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 473 (MH⁺); sloučenině C28H29N4O³⁵C1 odpovídá 472.

¹H NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,45 (5H, m), 1,55 (2H, m), 1,90 (2H, m) , 2,20 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=6 Hz),

2,93 (2H, t, J-6 Hz), 3,66 (2H, s), 4,00 (IH, m), 5,93 (IH, d, J=8 Hz), 7,11 (IH, d, J=8 Hz), 7,40 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,83 (1Ή, d, J=9 Hz), 8,75 (1Ή, dd, J=9, 2 Hz), 9,05 (IH, m).

Příklad 32 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-]pyridy1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

134

• · · · · ·· · • · · · · · · ·· *·» »· ··

Připraví se způsobem obdobným jako je způsob popsaný v příkladu 19 s použitím kyseliny pyrrolo[2, 3-b]pyridin-3-karboxylové (M.M.Robison, B.L.Robison, J.Am.Chem.Soc., 1956, 78, 1247) v 27% výtěku.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 426 (MH⁺); sloučenině C26H29N5O odpovídá 427.

iH NMR (DMSO-de) δ: 0,89-1,12 (2H, m), 1,13-1,50 (5H, m), 1,60-1,90 (4H, m), 2,43 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,77 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,69 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J=8,5Hz), 7,23 (1H, d, J=9 Hz), 7,51 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=9 Hz), 8,09 (1H, d, J=3 Hz), 8,18 (1H, m) , 8,37 (1H, dd, J=9,2 Hz), 11,98 (1H, br s) .

Příklad 33 trans-2-(2-(4-(3-(7-kyan)benzo[b]furanyl)karboxamido)cykl ohexyl)ethyl-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Připraví se z 3-brom-7-kyanbenzo[b]furanu (0,318 g, 1,5 mmol) (který se připraví ze 7-brombenzo[b]furanu standardními způsoby) způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 29 v 18% výtěžku.

Hmotnostní spektrum (API⁺): nalezeno 453 (MH⁺); sloučenině C28H28N4O2 odpovídá 452.

1H NMR (CDCI3) δ: 1,02-1,43 (5H, m), 1,54 (2H, m), 1,89 (2H, na), 2,15 (2H, na), 2,56 (2H, t, J=7 Hz), 2,74 (2H, m),

2,92 (2H, na), 3,65 (2H, s), 3,96 (1H, m), 5,90 (1H, d, J=9 Hz), 7,15 (1H, d, J=9 Hz), 7,34-7,52 (3H, m), 7,68 (1H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9 Hz).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

vzorec (I) kde :

R¹ znamená substituční skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: atom vodíku nebo halogenu; hydroxy, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluormethansulfonyloxy, pentafluorethyl, Ci-4alkyl, Ci-4alkoxy, aryl-Ci-4alkoxy, Ci-4alkylthio, Ci-4alkoxy-Ci-4alkyl,

C3-ecykloalky1-Ci-4alkoxy, Ci-4alkanoy1, Ci-4alkoxykarhony1, Ci-4alkylsulfonyl, Ci-4alkylsulfonyloxy, Ci-4alkylsulfonyl-Ci-4alkyl, ary1 sulfony1, arylsulfonyloxy, aryl sulfony 1-Ci-4alkyl, Ci- 4alky1 sulfonamido, Ci- 4alky1amido, Ci-4alkylsulfonamido-Ci-4alkyl, Ci-4alkylamido-Ci-4alkyl, arylsulfonamido, arylkarboxamido, ary1 sulfonamido-Ci-4alkyl, arylkarboxamido-Ci-4alkyl, aroyl, aroyl-Ci-4alkyl, nebo aryl-Ci-4alkanoy 1; skupinu R³OCO(CH2)p, R³CON(R⁴)(CH2)p, R³R⁴NCO(CH2)P nebo R³R⁴NSO2(CH₂)_P, kde každý substituent R³ a R⁴ nezávisle znamená atom vodíku nebo Ci-4alkylovou skupinu, nebo R³R⁴ tvoří část C3-6azacykloalkanového nebo ' · -Ί-*

136 * * .· · » * . '·

C3 - 6 (2-oxo)azacykloalkanového kruhu a p znamená nulu nebo číslo od 1 do 4; nebo skupinu Ar³-Z, ve které Ar³ znamená případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh a Z znamená vazbu, 0, S, nebo CH2;

R² znamená atom vodíku nebo Ci-4alkylovou skupinu;

q znamená 1 nebo 2;

A znamená skupinu vzorce (a), (b) nebo (c) :

—Ar -Ar—Y—Ar² (a) (b) (c) kde

Ar znamená případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; nebo případně substituovaný bicyklický kruhový systém;

Ar¹ a Ar² každý nezávisle znamená případně substituovaný fenylový kruh nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh; a

Y znamená vazbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, nebo (CH2) mY¹(CH2), kde Y¹ znamená 0, S, SO2, nebo CO a m, a n každý znamenají nulu nebo 1 tak, aby součet m+n byl roven nule nebo 1; s výhradou, že jestliže A znamená skupinu vzorce (a), jakýkoli substituent přítomný v A^v poloze orto ke karboxamidové skupině je nezbytně vodík nebo methoxyskupina;

137 a její sole.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde q znamená 1.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená skupinu obecného vzorce (a) a Ar znamená případně substituovanou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indolyl, pyrazo1 o[1,5-a]pyrimidyl, cinnolinyl, chinolinyl, benzo[b]furany1, nebo pyrrolopyridyl.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená skupinu obecného vzorce (c) a Ar znamená případně substituovanou fenylovou skupinu.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve které každý z kruhů Ar, Ar¹, nebo Ar² je nezávisle případně substituovaný jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující: atom vodíku nebo halogenu, kyan, methoxy, methylendioxy, acetyl, acetylamino, methylsulfonyl, methylsulfonyloxy, methylaminosulfonyl, methy1 sulfony lamino, nebo methylaminokarbony1.
6. Sloučenina vzorce (I), kterou je:

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indoly1)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

(E) -trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(6-indolyl)propenoyljamino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro i sochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylsulfonyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetyl)f eny1propenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro

138 isochinolin;

trans—7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4,6-dimethy1)pyrazoΙοί 1 , 5-a]pyrimidyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino 1in;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-fluor)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2- (1-(4-(3,4-methy1endi oxy)benzamido)cyk1ohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)-N-methylkarboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(l-methyl)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-ni tro)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-methyIsulfony1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-isochinolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2- ( 1-(4-(2-(5-methoxy)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(4-(4-acetyl)feny1)benzoyl)aminocyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(7-ni tro)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-methy1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(ÍH)-pyrrolo[3,2-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1—(4—(3-pyrazolyl)

139 karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-(1-methyl)benzimidazolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro)benzofurany1)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-thieno[3,2-b]thiofenyl)karboxamido)cyk1ohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in; trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(4-indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-methoxy)indoly 1) karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in; trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-chlor)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-fluor)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-methy1)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in; trans-2-(2-(1-(4-(2- (5-ch1or)benzofuranyl)karboxamido)cykl ohexyl)ethyl)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-2-(2-(l-(4-(2-(3-amino)naftyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-thienyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-naftyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-f enyIpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2—(l-(4-(l-naftyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(2-benzo[b]thienyl)karboxamido)cykl ohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

140 trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-indoly1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-6-kyan-2-(2- (1- (4-(6-i ndoly1)karboxamido) cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-thi eno[3,2-b]thiof eny1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3,4-methy1endi oxy)benzamido)cyklohexyl) ethyl) -1 ,2,3,4-t,etrahydro i sochinol in;

trans-2-(2-(l-(4-(2-benzofurany1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1,2-dihydro-2-oxo)~(3H)~indolyl)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2- (2- (1-(4-(3-feny1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-ethylsulfony1)f eny 1propenoy 1) amino) cyklohexyl) ethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol in; ' trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acety1)f eny1propenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3,4-methylendioxy)f eny 1 propenoy 1) amino) cyklohexyl) e,thy 1) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1—(4-(3-(3-thienyl)propenoy1)amino) cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-thi enyl)propenoy1)amino) cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)feny1propenoy1)amino) cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acety1)f enylpropenoy1)amino) cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro i sochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methoxy)fenylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro141 • * · · rf φ < ·· • i Φ Φ · • φ · · '·.· · * *

9 Φ · * ί 9· ΦΦ·» isochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(4-chlor)f enylpropenoy1) amino)cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylaminokarbony1)f eny lpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methy1aminokarbonyl)f enylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(1 — ( 4—(2- (5-chlor)indolyl)karboxamido)cykl ohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1- (4-(3-thi eny1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(2-(3-chlor)benzo[b]thienyl)karboxamido) cyklohexyl) ethyl)-7-kyan-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-( 1- (4-(6-chinoliny1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2-(3,4-dimethyl)thieno£2,3 —b ] thiof eny1)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methy1aminokarbony1)f enylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methoxy)f enylpropenoyl) amino) cyklohexyl) ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetyl)f enylpropenoyl)amino) cyklohexyl)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-chlor)fenylpropenoyl)amino)142 « · cyklohexyl)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(3-thienyl)propenoyl)amino)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acetamido)f enylpropenoy1)am i no)cyklohexyl)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-2-(2-(1-(4-benzamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(l~(4-(3-(2-naf tyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2- (2-(1-(4-(3-(2-thi enyl)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino 1 in; trans-2-(2-(1—(4—(2-benzo[b]thienyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(6-(pyrrol o[3,2-c]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in; trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-chlor)f eny1propenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3,4-methy1endioxy) f eny 1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2- (2-(1-(4-(3-(5-(1,2-dihydro-2-oxo)-(3H)-indolyl)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(2-benzo[b]furany1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acety1)f eny1propenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methy1 sulf ony1)f enyl143 propenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methoxy)feny1propenoyl)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-te trahydrοι sochino 1 in;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-methylaminokarbonyl)f eny1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-chinoliny1)karboxamido) cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(5-benz imidazolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(3-methy1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(2-methy1)benzimidazolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(2-methy1)benzimidazolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro i sochino1in;

trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-acetyl)indolyl)karboxamido)cykl ohexy1)ethy1)-7-kyan-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-2-(2-(l-(4- (2-(6-acetyl)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-2-(2-(l-(4-(2-(6-acetyl)indolyl)karboxamido)— cyklohexyl)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(6-methy1sulfony1)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro-2-oxo)-(3H)-indo ly1)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro-2-oxo)-(3H)-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methylthio)indolyl)144 karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in; trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-methoxy)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in; trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-methy1 sulfonyl)indoly})karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin; trans-(E)-6-kyan-2—(2-(1-(4- (3-(2-indoly1)propenoyl)amino) cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro i sochi no 1in;

t rans-(E)-7-kyán-2-(2-(1-(4-(3-(2-1ndo1y1)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-7-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-indoly1)propenoyl)amino) cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(2-(7-acetyl)indolyl)karboxamido)cykl ohexy1)ethyl)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydro i sochinolin; ,trans-7-kyan-2-(2- (1-(4-(3-pyridyl) karboxamido) cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-fluor)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-methoxy).indolyl)karboxamido)-cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin; trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(6-methyl)indolyl)karboxamido)-cyklohexy1)ethyl)-i,2,3,4-tetrahydroisochino1in; trans-2-(2-(l-(4-(2-(7-acetyl)indolyl)karboxamido)cykl·ohexy1)ethy1)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(5-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-(5-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(7-kyan)indoly1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-6-kyan-2-(2— (1-(4-(2-(7-kyan)indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-5-kyan-2-(2-(1-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

145 trans-(E)-5-kyan-2-(2-(1-(4-(3-f enylpropenoy1)amino)cykl ohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methylsulfonyl)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

(±)trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(2-(4-methylsulf inyl)indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro i sochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(4-pyridy1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-7-kyan-2-(2-(1-(4-(4-chino1inyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-fluor)f enylpropenoy1)amino) cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-methoxy)fenylpropenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-chlor)f enylpropenoy1)amino)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2-methy1)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-fluor)f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,6-difluor)f eny 1propehoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,3-methy1endioxy)f eny 1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,3-difluor)f eny 1propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-!,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-2-(2-(1-(4-(4-chino1inyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl )-6-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

•*f-. -r • · • ·

146 trans-2-(2-(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-tri f1uormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylsulfonyloxy)f eny1propenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydróisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1- (4-(3-(7-benzo[b]furany1)propenoy1)am ino)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-(6-methoxy)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroi sochino 1in;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(1-naf tyl)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2—(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-kyan)f eny1propenoy1)amino)cyklohexylmethyl)-5-tri fluormethy1-1,2,3,4-tetrahydrοι sochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-f eny1propenoyI)amino)cyklohexy1) ethyl)-5-tri fluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-chinoliny1)propenoy1) amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-5,6-di fluor-2-(2-(1-(4-(4-chinoliny1)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-5,6-difluor-2-(2-(1-(4-(3-feny1propenoy1)amino) cyklohexyl)ethyl)-l,2,3, 4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-5,6-di fluor-2-(2-(1-(4-(3-(3-methylsulfonam ido)feny1propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(l-(4-fluor)naftyl)~ propenoy1)amino)cyklohexy1)ethy1)-i,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

147 • · * · • · • · trans -(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-benzo [b] furany 1)propenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(2-kyan)fenyl)propenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethyl-1,2,3,4—tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2- (1-(4-(3-(4-kyan)f eny1)propenoyl) amino)cyklohexyl)ethyl)-5-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-pentaf1uorethy1-2—(2-(1-(4—(4-chinoliny1) karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(6-fluor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-ťetrahydroisochino1in;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(1-isochinolinyl), karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido)f enylpropenoyl)amino) cyklohexyl)ethyl)-5-pentafluorethy1—1; 2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2—(1-(4-(4-(3-fluor)chinolinyl) karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-isochinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochino1in;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(7-fluor)chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)-4Hbenzoxazinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-8-kyan-2-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexy1)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-8-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-7-kyan-2-(2-(l-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-methy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(2-naftyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-7-kyan-6-methy1-2-(2-(i-(4-(3-f enylpropenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(4-(4-acetyl)f eny1)benzoyl)aminocykl ohexyl)ethyl)-5-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-acetamido)f eny1)propenoy1)amino) cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2- (2-(1-(4-(3-(3-methoxy)f eny1)propenoy1)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(Ej-2-(2-(1-(4-(3-(3-chlor)f enyIpropenoy1)aminocyklohexyl)ethyl)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin;

trans-2-(2-(1—(4—(4-cinnolinyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy1)-7-kyan-l,2,3,4-tetrahydroi sochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(4-fluor)fenyIpropenoy1)amino) cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro i sochinolin;

trans-(E)-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluor)f enylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-chinoliny1)karboxamido) cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-6-brom-2- (2-(1-(4-(3-(3-methy1 sulfonyl)fenylpropenoy 1) amino) cyklohexyl) ethy 1) -1,2 , 3 , 4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-methy1 sulfonyl)fenylpropenoy 1) amino)cyklohexyl)ethyl)-6-trifluormethy1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-(E)-2-(2-(l-(4-(3-(3-methylsulfonyl) fenylpropenoy 1)amino)cyklohexyl)ethy1)-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino1in;

149 trans-(E)-6-kyan-2-(2-(l-(4-(3-(2,4-difluor)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in ;

trans-2-(2-(l-(4-(3-benzo[b]furanyl)karboxamido)cyklohexy1)ethyl)-6-kyan-í,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(7-indoly1)karboxamido) cyklohexyl)ethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol in;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(8-fluor)chinolinyl) karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-t etrahydro isochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(8-brom)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethy1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(8-kyan)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(8-fluor)chinoliny1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(7-kyan)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(1-(4-(3-(7-fluor)benzo[b]furanyl)karboxamido)cyklohexy1)ethy i)-6-kyan-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(l-(4-(3-(5-kyan)benzo[b]furanyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(4-(3-methoxy)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in ;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(5-(8-chlor)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-6-kyan-2-(2-(1-(4-(3-pyrrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin;

trans-2-(2-(4-(3-(7-kyan)benzo[b]furany1)karboxamido)cyklohexyl)ethyl)-6-kyan-l,2,3,4-tetrahydroisochino 1in;

150 • · • · . · • · · · ·' · nebo ' jej ich sole.
7. trans-6-kyan-2-(2-(l-(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl) ethy 1)-1,2,3,4-t.etrahydroi sochinol in nebo sůl této sloučeniny.
8. Sůl podle nároku 7, kterou je monohydrochloridová nebo monomesylatová sůl.
9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci sloučeniny ohecného vzorce (II):

N.

vzorec (II) kde R¹ , R² a q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III) :

A-COX vzorec (III) kde A má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek aktivovaného esteru;

b) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí

151 sloučeniny obecného vzorce (II) se sloučeninou A-Br, nebo A-I, nebo A-OSO2CF3 v přítomnosti oxidu uhelnatého a katalyzátoru;

c) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R¹znamená Ar³-Z a Z znamená vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV):

vzorec (IV) kde A, R² a q mají výše uvedený význam a jeden R^laznamená skupinu W, kde W znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, nebo W znamená skupinu M vybranou ze skupiny zahrnující derivát boru nebo funkční skupinu obsahující kov, a jestliže q znamená 2, druhý substituent R^la má význam R¹; se sloučeninou Ar^-W¹, kde W¹znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu v případě že W znamená skupinu M, nebo v případě kdy W znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu tak W¹ znamená skupinu M; .

d) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) ve které R¹znamená Ar³-Z a Z znamená 0 nebo S, reakcí sloučeniny obecného vzorce (V) : «2 (R

152 kde A, R² a q mají význam uvedený výše, jeden substituent R^lb znamená skupinu ZH a jestliže q znamená 2, tak druhý substituent R^lb znamená R¹; s činidlem vhodným pro zavedení skupiny Ar³;

e) přípravu sloučeniny obecného vzorce (I) kde Y znamená vazbu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI):

•W vzorec (VI) kde R¹ , R², q, Ar¹ a W mají výše uvedený význam, se sloučeninou Ar²-W¹, kde W¹ znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, a to v případě, když W znamená skupinu M, nebo W¹ znamená skupinu M v případě, když W znamená atom halogenu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu;

f) interkonverzi jedné sloučeniny vzorce (I) na odlišnou sloučeninu vzorce (I) například (i) alkylaci sloučeniny (I) ve které R.² znamená vodík, (ii) konverzi jedné skupiny R¹znamenající alkoxy (například methoxy) na hydroxyskupinu , nebo (iii) konverzi R¹ ze skupiny znamenající hydroxy na skupinu znamenající sulfonyloxy, například alkylsulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy; (iv) konverzi sloučeniny ve které Y znamená S na sloučeninu ve které Y znamená SO2 nebo (v) konverzi Y z CO na CH2;

153 ·· · • · ·· • · · • · ·

I · · · » · · · » · · · » · · · ·· ··

g) separaci cis- a trans- isomerů sloučenin vzorce (I) obvyklými způsoby;

a případnou následnou tvorbou soli sloučeniny vzorce (I) .
10. Farmaceutická kompozice vyznačující se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a fyziologicky přijatelný nosič.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 nebo její fyziologicky přijatelné soli při přípravě léčiva pro léčení stavu vyžadujícího modulaci receptorů dopaminu.
12. Použití podle nároku 11, kde receptor dopaminu je receptor dopaminu D3 .
13. Použití podle nároku 11 nebo nároku 12, kde je zapotřebí použit antagonisty dopaminu.
14. Použití podle kteréhokoli z nároků 11 až 13, kde uvedeným stavem je psychotický stav.
15. Použití podle nároku 14, kde uvedeným psychotickým stavem je schizofrenie.
16. Způsob léčení stavu vyžadujícího modulaci receptorů dopaminu vyznačující se t í m , že zahrnuje podáni účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli subjektu kterého je zapotřebí léčit.