MXPA06003927A - Compuestos y metodos para tratar dislipidemia. - Google Patents

Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.

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Daniel Ray Mayhugh
Xiaodong Wang
Robert Jason Herr
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Ana Maria Escribano
Maria Carmen Fernandez
Todd Fields
Christopher Lawrence Cioffi
Eva Maria Martin De La Nava
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Abstract

Se describen compuestos de la formula I, en donde n, m, p, q, Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen aqui, y composiciones farmaceuticas y metodos de uso, y son utiles para tratar arterosclerosis y sus secuelas.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA TRATAR DISLIPIDEMIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al ca mpo de la qu ímica orgánica, farmacología, y medicina . Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos que demuestran utilidad para tratar estados patológicos generados por la dislipidemia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La "enfermedad cardiaca coronaria" (CHD) es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo tales como obesidad, tabaquismo, la falta de ejercicio, así como el tratamiento de dislipidem ia con cambios dietéticos o terapia de fármaco, la CHD sigue siendo la causa más común de muerte en los Estrados Unidos. Más del 50% de todas las muertes por CHD se deben a la "enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica" fundamental. o La dislipidemia es un factor determinante para la CHD. Los bajos niveles de plasma del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) con niveles ya sea normales o elevados de colesterol de baja densidad (LDL), es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de la arterosclerosis y enfermedad de arterias coronarias en humanos. En efecto, diversos estudios acerca del perfil de la lipoproteína en pacientes de CHD mostraron que, aproximadamente el 50% de pacientes con CHD tienen niveles de colesterol que son considerados por estar en el intervalo normal (<200 mg/dl). Además, dichos estudios han hallado colesterol HDL bajo en aproximadamente 40% de los pacientes CHD normo-colesterolémicos, comparados con la población general reportada en la National Health and Nutrition Examination Survey (por sus siglas en inglés, Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición). Toda vez que los niveles bajos de colesterol HDL incrementan el riesgo de aterosclerosis, métodos de incremento del colesterol HDL en el plasma serían benéficos terapéuticamente, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluyendo, pero no limitado a, aterosclerosis, CHD, apoplej ía y enfermedad vascular periférica. La proteína de transferencia de éster del colesterol (CETP) es una glicoproteína de 74 KD que facilita el intercambio de los esteres del colesterol en HDL por triglicéridos en las lipoproteínas ricas en triglicéridos (A. R. Tall et al. , ( 1 999) 1 999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb. Vasc. Biol. 20: 1 185- 1 1 88.). El resultado neto de la actividad CETP es una disminución del colesterol HDL y un incremento en el colesterol LDL. Este efecto sobre el perfil de la lipoproteína se cree es proaterogénico, especialmente en sujetos cuyos perfiles lípidos constituyen un riesgo creciente para la CHD. La niacina puede aumentar perceptiblemente la HDL, pero tiene secuelas de tolerancia serias que reducen el desempeño. Los fibratos actualmente comercializados e inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan el colesterol de HDL solo modestamente (~1 0-1 2%). Como resultado, existe una necesidad médica significativa no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar perceptiblemente los niveles de HDL de plasma, con lo que se revierte o mengua la progresión de aterosclerosis. La CETP se expresa en tejidos múltiples y es secretada en el plasma, en donde se asocia con HDL (X.C. Jiang et. al. , ( 1 991 ) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol. Chem. 266:4631 -4639) . Humanos y monos, que expresan CETP, tienen colesterol de HDL relativamente bajo, mientras que ratones y ratas no expresan CETP y llevan casi todo su colesterol en HDL. Más aún, la expresión transgénica de CETP en ratones, resulta en niveles de colesterol HDL perceptiblemente reducidos y aterosclerosis severa desarrollada, comparada con ratones de control (K. R. Marotti et al. , (1 993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73-75). La expresión de CETP humana en ratas Dahl hipertensas sensibles a la sal condujo a hiperlipidemia combinada espontánea, enfermedad cardiaca coronaria y disminuyó la supervivencia (V. L. M. Herrera et al. , (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1 383- 1 389). Los anticuerpos tanto inyectados directamente en el plasma o generados a través de la inyección de vacunas, pueden inhibir con eficacia la actividad de CETP en hámsteres y conejos dando por resultado colesterol de HDL elevado (C. W. Rittershaus, (1999)). Antibióticos inducidos mediante vacunas inhiben la actividad de la CETP in vivo y reducen las lesiones aórticas en un modelo de aterosclerosis en conejos. Además, la neutralización de anticuerpos de CETP en conejos ha demostrado ser anti-aterogénica (Arterio. Thromb. Vasc, Biol. 20, 21 06-21 12 ; G . F. Evans et al. , (1 994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution . J. . Lipid Research. 35, 1634-1645) . No obstante, la terapia de anticuerpos y/o vacunas no es actualmente una opción viable para el tratamiento de poblaciones grandes de pacientes en necesidad de tratamiento para dislipidemia y de manifestaciones de estados de enfermedad asociados o resultantes. Las benzazepinas han sido reportadas como útiles para ciertos propósitos terapéuticos. Por ejemplo, Kondo et al. , muestra el uso de ciertos derivados de benzazepinas como antagonistas del receptor de vasopresina V2 de arginina no peptídicos potentes oralmente activos, véase Kondo et al. , 7-chloro-5-hydroxy-1 -[2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4, 5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepine (OPC-41061 ): A potent, Orally Active Vasopressin Non-peptide Arginine Vasopressin V2 Receptor Antagonist, Bioorganic and Medicinal Chemistry 7 (1 999) 1 743-1 754. También ha habido diversos reportes de inhibidores de CETP de moléculas pequeñas. Barrret y colaboradores (J.Am. Chem.
Soc , 188, 7863, (1 996)) y Kuo y colaboradores (J. Am. Chem . Soc. , 1 17, 10629, (1995)), describen inhibidores de CETP que contienen ciclopropano. Pietzonka y colaboradores. (Biorg. Med. Chem . Lett. 6, 1951 (1996)), describen análogos que contienen fosfanato como inhibidores de CETP. Coval y colaboradores. (Bioorg. Med. Chem . Lett. 5, 605, (1995)) , describen sesquiterpinas relacionadas con Wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La solicitud japonesa de patente Número No. 10287662-A, describe compuestos naturales polihidroxílicos, que no contienen amina, policlícilos, que poseen propiedades de inhibición de la CETP. Lee y colaboradores. (J. Antibiotics, 49, 693-96 (1 996)), describen inhibidores de CETP derivados de hongos de insectos. Busch y colaboradores. (Lipids, 25, 216-220 (1990)), describen bromuro de colesterilacetilo como un inhibidor de CETP. Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982)), describen que el p-cloromercurifenil sulfonato, p-hidroximercuribenzoato y mercuritiosalicilato de etilo, inhiben la CETP. Connolly y colaboradores. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 223, 42-47 (1996)), describen otros reactivos de modificación de cisteína como inhibidores de CETP. Xia y colaboradores describen 1 ,3,5-triazinas como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 919-22 (1996)). Bisgaier y colaboradores (Lipids, 29, 81 1 -8 (1994), describen 4-fenil-5-tridecil-4H-1 ,2,4-triazol-tiol como un inhibidor de CETP. Oomura y colaboradores, describen fenoles hexacíclicos y teracíclicos no peptídícos como inhibidores de CETP, en la Solicitud de Patente Japonesa No. 10287662.
La patente Estadounidense No. 6,586,448 B 1 , describe 1 ,2, 3,4- tetrahidroquinolinas 4-carboxamino-2-sustituidas de fórmula I y profármaco's de la misma, así como sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos y dichos profármacos; donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en la presente. De manera similar, las solicitudes de patente PCT WO 03/063868A1 , WO 0017164, No.001 7165, y WO 0017166, describen de diversas formas, formulaciones, métodos de preparación y de uso de compuestos de tetrahidroquinolina, relacionados de manera general con aquellos de la patente Estadounidense 6,586,448 B 1 de la que derivan o son una solicitud divisional de la misma. La publicación internacional del PCT WO 2004/020393 A1 , describe potentes y selectivos compuestos de dibencilamina inhibidores de la actividad de CETP, representados mediante la fórmula general 1 En donde R1 y R2, cada uno es alquilo C?_6 opcionalmente halogenado, etc. ; y R3, R4 y R5 cada uno es hidrógeno, halógeno, etc. , siempre que R3 y R4 pueden formar un homociclo o heterociclo opcionalmente sustituido en cooperación con los átomos de carbono unidos a estos; A es -N(R7)(R8), etc. ; el anillo B es arilo o un residuo heterocíclico; R6 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo d-6, etc. ; y n es un número entero de 1 a 3); un profármaco del compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera. La solicitud de patente Europea No. 81 8448 por Schmidt y colaboradores, describe derivados de tetrahidroquinolina como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo. La solicitud de patente Europea No. 8181 97 de Schmek y colaboradores, describe piridinas con heterociclos fusionados como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. Bryes y colaboradores en la solicitud de patente Alemana No. 19627430, describe derivados de piridina bicíclicos condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. En la patente Estadounidense No. 6,207,671 de Schmidt y colaboradores, describen compuestos de piridina sustituida como inhibidores de CETP. En la solicitud de patente WO No.09839299, y en fa solicitud de patente WO No.03028727 por Muller-gliemann y colaboradores, y Erfinder/Anmelder respectivamente, se describen derivados de quinolina como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo. No obstante las descripciones anteriores, permanece una gran necesidad de compuestos efectivos útiles para tratar y/o prevenir condiciones causadas por, asociadas con o exacerbadas por dislipidemia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde n es 0, 1 , 2, ó 3; m es 0, 1 , 2, ó 3; p es 1 ó 2; q es O, 1 , 2, ó 3; Y es un enlace, C=O, o S(O)t; en donde t es 0, 1 , ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo C?-C6, alquilo, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C?-C6, alquilheterocíclico d-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo d-C6; alquilarilo C?-C6, heterociclilo, alquilalcohol C2-C6, alcoxi C?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC? -C6, alquilheterociclico - Od -d, cicloalquilo -OC3-C8, alquilcicloalquilo -OC,-C6 l -NR7R8 y alquilarilo -Od-C6, -O-heterociclico, y alquilheterocíclico -OC? -C6; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(O)t, CO o cuando n y 'y' son ambos cero; y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3- grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi , halo, alquilo Cr C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, haloalquilo d-d, alquilalcohol d-Cß, CONR1 1 R12, NR1 1SO2R12, N R1 1COR12, alquilo C0- C3NR1 1 R12, alquilo d-C3COR1 1 , alquilo C0-C6COOR1 1 , ciano, alquilcicloalquilo C?-C6, fenilo, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilarilo - OC?-C6, alquilheterociclico -OCrC6, alquilarilo CrC6; R2 está unido únicamente a átomos de carbono y es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo d-C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, haloalquilo d-d, CON R1 1 R12, NR1 1SO2R12, NR1 1COR12, alquilo C0-C6NR1 1 R1 2, alquilo C0-C6COR1 1 , alquilo C0-C6COOR1 1 , ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, y alquilarilo heterociclilo C0-C6, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo d-C6; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR9R10; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo Cr C6, alquilheterociclílo C?-C6, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alcoxi CrC6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -Od C6-alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0- C6CO2R7, alquilo CO-C6CONR7R8, CONR7SO2R8, NR7SO2R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(O),R7, SO2NR7R8, alquilalcohol d-C6 , alquilheterocíclico -Od-C6, y alquilarilo -Od-C6, en donde cada grupo de alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido por oxo, alquiloxi, ariloxí; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclico de 5-7 elementos, opcionalmente sustituido, con el anillo A al cual están unido; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo -d, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi d-d, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -Od-C6, alquilo d-C6NR1 1R12, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilcicloalquilo d-C6; cada R7 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-d, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo -O-d-C6, haloalquilo d-d, -O-arilo, cicloalquilo -OC3- C8, heterocíclico -O-, -NR1 1 R12, alquilcicloalquilo -C?-C6, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilheterocíclico -Od-C6, alquilheterocíclico d-C6, alquilarilo -O d-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo d-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, oxo, alquilo d -C6, alcoxi d -C6, SO2R1 1 , SO2NR1 1 R12, alquilo d- C6SO2NR1 1 R1 2, COOR1 1 , haloalquilo C,-Cß, y NR1 R12, ó R1 1 y R12 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo d-C6; cada R8 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo -Od-C6, haloalquilo d-C6, -O-arilo, cicloalquilo -OC3- C8, heterocíclico -O-, -NR1 1 R12, alquilcicloalquilo -d-C6, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilheterocíclico -Od-d, alquilheterocíclico d-d, alquilarilo -O CrC6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo d-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo C?-Cß, alcoxi d -d, haloalquilo d-C6, y NR1 1 R12, ó R1 1 y R12 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo d-C6; R9 es COR7 o S(O)tR7 en donde R7 es como se define anteriormente; R10 se selecciona del grupo que consiste de arilo, alquilarilo d-C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterocíclico Ci- , alquenilheterocíclico C2-C6, alquilcicloalquilo d-d, alquilo d-C6 , alquilarilo -O-C?-C6, y en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo -Sd-C6, alquilo C?-C6, alquenilo d-C6, alquinilo d-C6, haloalquilo d-C6, halógeno, alcoxi Ci- , ariloxi, alqueniloxi d-C6, haloalcoxialquilo d-C6, alquilo C0-C6 NR1 1 R12, alquilarilo -Od-C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol d-d, y alquilalcohol d -C6; R1 1 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo d -C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquilarilo d-C6, en donde cada grupo arilo cicloalquilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterocíclico d-C6, y haloalquilo Ci - , o R1 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo d-C6, COR7, y SO2R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona un método para modular la actividad de la CETP, que comprende el uso de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades mediadas por la CETP. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir dislipidemia, que comprende la administración un compuesto de fórmula I, sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar o prevenir Enfermedades Cardiovasculares que incluyen CHD así como secuelas de la misma, que comprende la administración un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y prevención de aterosclerosis, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I , sal , solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para el tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con la actividad anormal de la CETP, que comprende la administración de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para incrementar la relación de colesterol HDL del plasma a colesterol LDL del plasma, en un mam ífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de incremento del nivel de colesterol HDL del plasma en un mam ífero, que comprende la administración una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método de disminución del nivel de colesterol LDL del plasma en un mam ífero, que comprende la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, y un portador. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de secuelas patológicas ocasionadas por bajos niveles de HDL del plasma y/o a altos niveles de colesterol LDL en un mam ífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis en un mamífero, que comprende la administración de una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención también proporciona una terapia de combinación que involucra un compuesto de fórmula I y uno o más de otros agentes cardio protectores, tales como por ejemplo, estatinas, leptina y/o otros LXR, CETP, ABC A1 o agentes que regulan los lípidos, útiles para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis.
DESC RIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula I útiles en la modulación de la actividad de la CETP. El término "modulación", podrá incluir, pero no se limita a, regulación ascendente, regulación descendente, inhibición , agonismo, atagonismo de receptores de CETP apropiados para obtener el aumento o disminución de HDL o LDL, junto con la secuela biológica resultante de tal intervención. La frase "enfermedades" o "enfermedades relacionadas a la modulación de CETP" o "enfermedades mediadas por la actividad de CETP", se refiere a estados patológicos en donde la ateroesclerosís y enfermedades cardiovasculares son propensas debido a la dislipidemia y/o a otros factores de riesgo y, por lo tanto, son benéficamente afectadas por la regulación descendente (modulación) de la actividad de CETP. La frase "enfermedades" , como se usa en la presente, también incluye enfermedades causadas por, exacerbadas por, o de otra forma, relacionadas con la actividad de la CETP. Estas enfermedades incluyen , pero no se limitan a hiperlipidemia y secuelas de la misma, tales como aterosclerosis, CHD, presión sanguínea elevada, CHF, apoplejía, hipertensión, hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias incluyendo pero no limitándose a, dermatitis, artritis y dolor, así como enfermedades del sistema nervioso central incluyendo pero no lim itado a demencia , trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer. El término "Enfermedad Cardiovascular" y secuelas de la misma como se utiliza en la presente, incluye aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperlipoproteinemia (tanto alfa como beta), hipercolesterolemia, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto al miocardio, lesión por reperfusión, restenosis angioplásica, hipertensión , complicaciones vasculares de diabetes, obesidad o endotoxemia. El uso de la CETP parar tratar Enfermedades Cardiovasculares como se enumera anteriormente, está soportado por las descripciones, que incluyen la patente Estadounidense No. 6, 140,343. El término "tratamiento" mantiene su significado convencional que incluye prohibir, inhibir, aliviar, interrumpir, retardar, aminorar o revertir el progreso, o reducción de la intensidad de un síntoma patológico relacionado o resultante de la modulación de la actividad de la CETP, particularmente con la relacionada a la elevación de los niveles de plasma de HDL, o disminución de los niveles de colesterol HDL, o incrementar la relación de HDL/LDL o controlar aterosclerosis, hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia.
De manera general, uno de habilidades en la técnica estará consciente que la valencia deberá ser conservada (completamente) para todas las moléculas estables. Por tanto, la implicación necesaria de que los átomos de hidrógeno son necesarios y disponibles para completar la valencia en todas las estructuras, que incluyen la Fórmula I , a menos de que se indique de otro modo, es imputada al conocimiento general de uno de habilidades en la técnica . Términos químicos generales usados en la descripción de compuestos en la presente descritos mantienen sus significados convencionales. Por ejemplo, el término "alquilo Cr6, " o "alquilo(Cr C6)" o "alquilo CrC6", se refieren a una cadena alifática recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, pentilo y hexilo. A menos que se declare de otro modo, el término "alquilo" significa alquilo d-C6. De manera similar, el término "alquilo C0-C6" implica un grupo alquilo como se indica en donde cuando el término C0 aplica, el grupo alquilo no está presente, y los grupos restantes se unen directamente al sustrato. La presente invención también contempla que el término alquilo d-C6, o alquenilo C2-C6, o términos similares abarquen también el grupo alquilo, alquenilo, o similar especificado, el cual puede ser quiral, regio o esteroisomérico. Tales grupos quirales o regio o esteroisoméricos, son también objeto de la presente invención. El término alquilarilo se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo. Por ejemplo alquilarilo d-C6 indica que un grupo alquilo d-C6 está unido al grupo arilo, y que el alquilarilo d-C6 resultante está unido al núcleo, vía el grupo alquilo. Un grupo alquilarilo Más preferentemente es bencilo. El término "fenilo sustituido" o "fenilo opcionalmente sustituido", se refiere a un grupo fenilo que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alcoxi d -C6, hidroxi, -COOR1 , alquilo C0-C6NR1 1 R 12, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, haloalquilo CrC6, haloalcoxialquilo C?-C6, alquilheterocíclico C0-C6. El término "opcionalmente sustituido" como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo en la presente, significa que el grupo sujeto puede se sustituido con uno o más fragmentos o grupos seleccionados de alquilo d-C6, alcoxi d-C6, hidroxi, COR7, -COOR7, alquilo C0-C6NR7R8, nitro, oxo, cloro, fluoro, bromo, ciano, cicloalquilo C3-C8, alquilcicloalquilo d-C6, haloalquilo d-C6, haloalcoxialquilo d-C6, heterocíclico, y alquilheterocíclico C0- Cß. El término "arilo" se refiere a un radical carbocíclico o heterocíclico, aromático o heteroaromático, sustituido o insustituido, seleccionado de un grupo que consiste de 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo 3-tienilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 2-benzofurilo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo, 5-benzofurilo, 6-benzofurilo, 7-benzofurilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 6-benzotienilo, 7-benzotienilo, 1 -indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6- indolilo y 7-indolilo. Como se utiliza en la presente, el término arilo, también abarca el grupo bencilo. El término "cicloalquilo C3-C8" o términos similares se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene desde 2 hasta 8 átomos de carbono. El término "carbociclo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo cíclico que tiene solamente carbono y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término abarca grupos tales como cicloalquilo, cicloalquileno, naftilo, fenilo y similares. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", se refiere a un anillo bicíclico benzofusionado o monocíclico aromático, saturado, parcialmente insaturado, de 5, 6 ó 7 elementos que contiene 1 -5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en donde dicho heterociclo es opcionalmente sustituido en átomo(s) de carbono o nitrógeno, a menos que especifique de otro modo. Los grupos heterocíclicos Más preferentemente incluyen pirolidinilo, piperidinilo, hexametilenimino, morfolino, benzotiofeno, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, y piridinilo. Como corolario, el término "alquilheterocíclico" o "alquilheterociclo", se entiende por indicar que el grupo alquilo está unido al heterociclo y el punto de unión a la estructura molecular o núcleo es el grupo alquilo. El término "haloalcoxialquilo" como se utiliza en la presente, incluye por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH2CF3) y similares. De manera similar, el término "holaoalquil alcohol" implica compuestos tales como CF2CH2OH y similares. El término "Profármacos" describe derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos química o metabólicamente desdobables, y llegan a ser por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas, los compuestos de la invención, los cuáles son farmacéuticamente activos, in vivo. Derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas derivadas de ácido como de base, pero la forma derivada de ácido, frecuentemente presenta desventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en organismos mamíferos (véase, Bundgard, H . , Design of Prodruqs, pp. 7-9, 21 -24, Elsevier, Amsterdam 1 985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos, tales como esteres preparados por reacción del compuesto acídico precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto acídico precursor con una amina adecuada. Esteres alifáticos simples (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butil) o esteres aromáticos derivados de grupos acídicos pendientes de los compuestos de la invención, son profármacos preferidos. Otros esteres preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como esteres de alquilo (aciloxi) o esteres de ((alcoxicarbonil)oxí)alquilo. Como se usa en la presente, el término "grupo protector", se refiere a un grupo útil para enmascarar sitios reactivos en una molécula para mejorar la reactividad de otro grupo o permitir la reacción en otro sitio, o sitios deseados con lo que luego el grupo protector puede removerse. Los grupos protectores usualmente se usan para proteger o enmascarar grupos, que incluyen pero no se limitan a, -OH , -NH y -COOH . Grupos protectores adecuados son conocidos por uno de habilidades en la técnica y son descritos en Protecting groups in Organic Syntesis, 3rd edición, Greene, T. W. ; Wuts, P. G. M. Eds. , John Wiley & Sons, New York, 1 999. Como se emplea en la presente, el término "solvente" , es una forma del compuesto de la invención en donde un cristal o cristales, de un compuesto de la invención, se han formado de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de fórmula I y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un solvente. Los solventes de solvatación típicos incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida. En estos casos en donde un compuesto de la invención posee grupos funcionales acídicos o básicos, varias sales se pueden formar, las cuales son más solubles en agua y/o más fisiológicamente adecuadas que el compuesto precursor. Las sales farmacéuticamente representativas incluyen, pero no se limitan a, las sales álcalis y alcalino terreas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales son convenientemente preparadas a partir del ácido libre, tratando el ácido en solución con una base o por exposición del ácido a una resina de intercambio iónico. Incluida dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables, están las sales de adición de ácido o base, orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de la presente invención. Las sales de adición de base incluyen por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de basicidad suficiente para formar sales con los compuestos de esta invención (véase por ejemplo, S. M. Berge, et al. , "Pharmaceutical Salts, " J. Phar. Sci. , 66: 1 -1 9 (1 977)) . Sin embargo, el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la invención, se pueden hacer reaccionar con los ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados, para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laureato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometan sulfonato, y valerato. Las sales preferidas para propósitos de la invención incluyen, sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, sal de bisulfato, sal de ácido metansulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico, sal de bitartrato, acetato y citrato. Un compuesto de la invención como se ilustra por la fórmula I , puede originarse como cualquiera de sus isómeros posicionales, isómeros estereoquímicos o regio-isómeros , de los cuales todos son objetos de la invención. Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y de este modo, pueden existir en formas ópticamente activas. Del mismo modo, cuando los compuestos contienen un grupo alquileno o alq uenileno, existe la posibilidad de formas cis y trans isoméricas de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas de los mismos, que incluyen mezclas racémicas, as í como también mezclas de enantiómeros o isómeros cis y trans, están contemplados por esta invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos los isómeros, así como también las mezclas de los mismos, están propuestos para estar incluidos en la invención. Si se desea un isómero particular, se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica , usando reacciones estero-específicas con materiales iniciadores que contienen centros asimétricos y están ya resueltos. Se pueden preparar estereoisómeros alternativamente deseados, por métodos que conducen a las mezclas de los estereoisómeros y subsecuente resolución por métodos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede hacer reaccionar con un enantiómero único de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Este cambia la forma racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, debido a que tienen diferentes puntos de fusión , diferentes puntos de ebullición y diferentes solubilidades, y pueden ser separados por medios convencionales, tales como cristalización.
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Se prefieren n, m, p, t y q Preferentemente n es 0, ó 1 . Más preferentemente, n es 0. Preferentemente m es 0, ó 1 . Preferentemente p es 1 , ó 2. Preferentemente t es 0, 1 ó 2. Más preferentemente t es 1 ó 2. Preferentemente, q es 0, 1 ó 2. Más preferentemente q es 1 ó 2. Mayormente preferible, q es 1 . R1 preferido Grupos R1 preferidos se seleccionan del grupo que consiste de ariloxi, haloalquilo -Od-C6, alquilcicloalquilo -OC? -C6, alquilcicloalquilo -C?-C6, alquilcicloalquilo -d-C6NR7R8, alquilcicloalquilo -Od-C6NR7R8, alcoxi d-d, alquilarilo -Od-C6, y alquilheterocíclico -Od-C6. Más preferentemente es un grupo R1 seleccionado de alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, alquilarilo -Od-C6, y alquilcicloalquilo -OC0-C6NR7R8. Más preferentemente es un grupo R1 representado por alcoxi d-C6 o alquilcícloalquilo d-C6, o cicloalquilo C3-C8. R2 preferido Grupos R2 preferidos se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, haloalquilo d-C6, alquilo C?-C6, halo, alquilhaluro d-C6, alquilo -Od-C6, haloalquilo -OC-| -C6, alquilcicloalquílo -Od-C5, alquilo C0-C6NR7R8, alquilarilo -Od-C6, y alquilheterocíclico -Od-C6. Más preferentemente es un grupo R2 seleccionado de hidroxi, alquilo d-C6, halo, alquilhaluro d-C6 y alcoxialquilo d-C6. Más preferentemente es un grupo R2 representado por hidrógeno o alquilo d-C6. R3 preferido R3 es hidrógeno. R4 preferido R4 preferido es el grupo -NR9R10. El grupo -NR9R10 es preferentemente representado por un grupo seleccionado del grupo que consiste de R5 preferido R5 se selecciona preferentemente de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, halo, heterocíclico, arilo, haloalquilo d-C6, alcoxi C, -C6, ariloxi, alquenilo - OC2-C6, haloalquilo -Od-C6, -CH2NR7R8, -NH2, -CN, -COOH, bencilo, y NO2; R6 preferido R6 es en cada caso, seleccionado independientemente de manera preferible de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Cr C6, y alcoxi d-C6, cicloalquilo d-d, alquilarilo C?-C6, alquilheterocíclico C? -C6, y ariloxi. R7 preferido R7 preferido es un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo d-C6, alquilcicloalquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocíclico, y alquilheterocíclico d-C6? alquilo OC?-C6, alquenilo OC2-C6, alquilarilo OC?-C6, ariloO, alquilcicloalquilo d-C6, heterocíclicoO y alquilheterocíclico Od-C6, en donde cada grupo arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de alquilo d-d, halo, y haloalquilo d-C6.
Más preferentemente, R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo d-C6, y fenilo. R8 preferido R8 preferido es un grupo seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo d-C6, fenilo, heterocíclico y alquilheterocíclico d-C6, en donde cada grupo arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de alquilo d-C6, halo, y haloalquilo d-C6. Más preferentemente, R8 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo d -C6, y fenilo. R9 preferido R9 preferido es el grupo COR7 en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquilarilo d -C6, alquilcicloalquilo d-C6, cicloalquilo C3-C8, fenilo, heterocíclico y alquilheterocíclico d-C6 alquilo OCrC6, alquenilo OC2-C6, alquilarilo OC-|-C6, ariloO, alquilcicloalquilo d-C6, heterocíclicoO y alquilheterocíclico Od-C6 en donde cada grupo arilo o heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos independientemente seleccionados de alquilo d-C6, halo, y haloalquilo d-C6. R1 0 preferido R1 0 es preferentemente el grupo arilo, alquilarilo, heterocíclico ó alquilheterocíclico. Más preferentemente es un arilo o alquilarilo opcionalmente sustituido. R1 1 y R1 2 preferidos R1 1 y R12 preferidos son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de alquilo d-d, alquenilo C2-C6, alquilarilo d-C6, y alquilheterocíclico d-C6, en donde cada grupo arilo es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de alquilo d-C6, halo, y haloalquilo d-C6. Un compuesto preferido de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis- trif luorometil-bencil)-amino]-7-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrah idro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster ¡sopropílico del ácido 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrah id robenzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster etílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amíno]-7-tr¡fluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azep¡n-1 -carboxílíco, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif luoromet i l-bencil)-a mi no]-2, 3, 4, 5-tetra h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin- 1 -carboxílico, éster etílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)- m etoxicarboni l-am i no]-7-brom o-2, 3, 4, 5-tetrah i dro-benzo[b] azepin- 1 - carboxílíco, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- benci l)-amino]-7-bromo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepi n-1 - carboxílico, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-7-metoxi-2, 3,4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif luoro meti l-bencil)-amino]-8-trif luoromet i 1-2, 3, 4, 5-tetra h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif luoromet il-bencil)-a mi no]-8-f I uoro-7-trif luoro met i 1-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif luoromet i l-be nci l)-amino]-2-met il-7-t rif luo rometi 1-2, 3, 4, 5-tetra h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetíl-(3, 5-bis-trif luoromet i l-be nci l)-amino]-4, 4-d imet il-7-trif luoromet i 1-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 6-[Acetil-(3, 5-bis-trif I uorom eti l-be nci l)-a mi no]-8-t rif luo rom eti 1-3,4, 5, 6-tet rah id ro-2H-benzo[b]azocina-1 -carboxílíco, éster isopropílico del ácido 6-[Acetil-(3, 5-bis- trifluorometil-bencil)-amino]-9-trifluorometil-3,4, 5,6-tetrahidro-2H- benzo[b]azocin a-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis- trif luo rometi l-be nci l)-a mi no]-9-trif luoro met i 1-3,4, 5, 6-tetrah id ro-2H- benzo[b]azocina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 4-[Acetíl-(3, 5-bis- trif luo rometi l-be nci I )-a mi no]-7-trif luoro met i 1-2 , 3, 4, 5-tetra hidrobenzo [b]azepin-1 -carboxí I ico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trif luoromet i l-be nci l)-am i no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra h id ro-benzo[b]azepi n- 1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, o una sal, solvato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptables, o mezcla de los mismos. Los isómeros geométricos asociados con los átomos de carbono asimétricos de compuestos de fórmula I están también dentro del alcance de la presente invención como útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la modulación de la CETP.
SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA I NVENCIÓN I ntermediarios y compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados como se ilustra en los siguientes esquemas de reacción. Intermediarios de antranilato de la Fórmula I , pueden ser preparados químicamente, por ejemplo, mediante el seguimiento de las rutas sintéticas establecidas en los esquemas de reacción abajo. Sin embargo, la siguiente discusión no está propuesta para ser limitante al alcance de la presente invención . Los reactivos y materiales iniciadores están disponibles comercialmente o por derivación de otros materiales iniciadores disponibles para uno de habilidad ordinaria en la técnica. Otros reactivos necesarios así como materiales iniciadores, pueden ser elaborados mediante procedimientos que son seleccionados de técnicas estándares de química orgánica y heterocíclica, técnicas análogas a la síntesis de intermediarios conocidos, estructuralmente similares y en los procedimientos descritos en las preparaciones y ejemplos abajo, que incluyen cualquier procedimiento nuevo. Éste incluye, pero no está limitado, a la esterificación de ácido carboxilico, hidrólisis de un nitrilo a un ácido carboxílico y esterificación subsecuente. Adicionalmente, uno de habilidad ordinaria en la técnica, apreciará que muchos de los reactivos o materiales iniciadores necesarios, pueden ser fácilmente obtenidos a partir de proveedores comerciales. Los R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, etc. , utilizados en ésta sección con propósitos ilustrativos de varios métodos para sintetizar compuestos de la invención, no necesariamente son sinónimos en alcance o significación con grupos similares utilizados en la estructura genérica para compuestos de fórmula I . No obstante, grupos en posiciones similares para compuestos finales (compuestos de la invención) de los esquemas de reacción, son co-extensivos en alcance y significación, comparados con grupos que ocupan posiciones semejantes, como se define para la estructura genérica de compuestos de fórmula I . Compuestos intermediarios de formula 1 ó 4 útiles para la preparación de los compuestos de la invención pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 .
Esquema 1 o " 13 R! A'R4 R5 1 1 R6 = CQ2R3 De conformidad con el Esquema 1 , la sustitución aromática nucleofílica tiene lugar a través de métodos conocidos en la técnica, (Wells, K. M . er al. , Tetrahedron Letters, 1 996, 37(36), 6439-6442). La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF o DMSO, con una basé, tal como cesio y carbonato, y el benzoato o benzonitrilo apropiadamente sustituido (R6 = CN ó CO2R3) . La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios d ías dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN) ó 1 (R6 = CO2R3) puede ser entonces aislado mediante un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica. Compuestos intermediarios de formula 1 a 4 útiles para la preparación de compuestos de la invención pueden igualmente ser preparados como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2 1 R6= C02R3 En el Esquema 2, el acoplamiento de N-arilo ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Hartwig , J. F. Y colaboradores. Angew. Chem . , Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067). La amina apropiadamente sustituida es disuelta en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base tal como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio, benzoato o benzonitrilo halogenados apropiadamente sustituidos (R6 = CN ó CO2R3), y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio y difenilfosfino ferroceno. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas en cualquier lugar desde 10 minutos hasta varios d ías dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 4 (R6 = CN), ó 1 (R6 = CO2R3), entonces puede ser aislado a través de un levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica. Los compuestos intermediarios de fórmula 1 ó 4 útiles para la preparación de compuestos de la invención, también se pueden preparar como se muestra el Esquema 3.
Esquema 3 En el Esquema 3, la carbonilización ocurre a través de métodos conocidos en la técnica (Heck, Palladium Reagents in Organic Syntesis; Academic Press: New York, 1985, p. 348-358). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como carbonato de cesio o terc-butóxido de sodio y un complejo catalizador adecuado, tal como acetato de paladio o difenilfosnino ferroceno, alcohol apropiado (R3-OH) y saturado con monóxido de carbono. La reacción procede a 0°C a temperaturas elevadas en cualquier parte desde 1 0 minutos hasta varios d ías, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante un levantamiento acuoso estándar, opcionalmente seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización com únmente empleadas en la técnica.
Los compuestos intermediarios de formula 1 ó 4 útiles para la preparación de compuestos de la invención, pueden también ser preparados como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4 En el Esquema 4, la carboxilación aromática ocurre a través de métodos conocidos en la técnica, (Boger, D. L. eí al. , Journal of Organic Chemistry, 1 994, 59(1 7), 4943-4949, Volpin et al. , Organomet. Reactions, 1975, 5, 31 3-386). El bromuro de arilo apropiadamente sustituido es disuelto en un solvente adecuado, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, con un litio alquílico, tal como litio n-butílico o litio ter- butílico o conversiones de magnesio. El anión resultante se apaga con una fuente adecuada de dióxido de carbono, tal como hielo seco o dimetil carbonato. La reacción procede a -78°C a temperatura ambiente en cualquier parte, desde 1 0 minutos hasta varias horas, dependiendo de la estabilidad de los materiales iniciadores. El producto de la estructura 1 puede entonces aislarse mediante levantamiento acuoso estándar, seguido de métodos cromatográficos de fase normal o técnicas de recristalización comúnmente empleadas en la técnica. El Esquema 5 Sintético, muestra la preparación de los intermediarios de benzazepina para compuestos de la invención ilustrados por la Fórmula 1 .
Esquema 5 Por ejemplo, esteres antran ílicos 1 que son también disponibles comercialmente o preparados como se establece en la literatura o en los Esquema 1 -4, pueden ser N-sulfonilados para proporcionar 8 que, en cambio, puede ser alquilado con esteres de ácido 3-bromopropanoico 9, apropiadamente sustituidos o insustituidos, dando así 10. La Ciclización/condensación Dieckmann de 10 proporciona N-tosil benzazepina 1 1 , que es sometida a hidrólisis de ácido y descarboxilación para dar derivados 12 de benz?diazepin-5-ona. La remoción del grupo tosilo con cualquier ácido [por ejemplo, PPA (ácido polifosfóríco)] o TMSI (yodotrimetilsilano), proporciona el intermediario 1 3 benzodiazepin-5-ona. Las benzazepin-5-onas de estructura general 13 son convertidas en compuestos de fórmula I utilizando las etapas resumidas en el Esquema 6.
Esquema 6 La N-acilación de 13 para proporcionar carbamatos de estructura 14 es realizada mediante un tratamiento con un cloroformato de alquilo o arilo apropiadamente sustituido, en la presencia de una base orgánica, tal como piridina. Alternativamente, el tratamiento con un cloruro ácido o un éster activado apropiado, tal como aquellos generados in situ de la reacción de un arilo o alquilo de ácido carboxílico apropiadamente sustituido. La generación derivados de urea de 13, es realizada por tratamiento con un cloruro de carbamoilo en la presencia de base tal como piridina y DMAP (dimetilaminopiridina) o una base alternativa, tal como NaH en DMF. Alternativamente, el tratamiento con fosgeno, o reactivo de carbodiimida (CDI) tal como ciclohexilcarbodiimida o análogo del mismo, seguido de la adición de una amina apropiadamente disustituida, dará ureas de la estructura 14. La formación de derivados de sulfonamida de 13, puede ser realizada por reacción con cloruros de sulfonilo apropiadamente sustituidos en la presencia de base. La conversión de cetona 14 a 17 puede ser efectuada ya sea a través de aminación reductiva directa con un amina de alquilo, o arilo apropiadamente sustituida para dar directamente 1 6, o alternativamente a través de la formación del derivado de amina 15, por reducción de una oxima intermediaria, seguida de alquilación con un haluro, mesilato o tosilato, bencílicos apropiadamente sustituidos, o alquilación reductiva con el aldeh ido, o cetona apropiados, en la presencia de un reactivo de reducción tal como NaCNBH3 16 es convertido en 17 (un compuesto de la invención) por acilación con un anhídrido simétrico o haluros ácidos, apropiadamente sustituidos, para proporcionar amidas, o cloroformatos para proporcionar carbamatos, o isocianatos, cloruros de carbomoilo, etc, para formar ureas, o cloruros de sulfonilo, apropiadamente sustituidos, para proporcionar sulfonamidas. El Esquema 7 muestra, por ejemplo, la síntesis de intermediarios utilizados para la preparación de 1 -benzazacinas de la Fórmula I .
Esquema 7 Por ejempio, la tosilación de 1 para dar 8, seguida por alquilación con 30 proporciona 31 . La ciclización Deickmann (Leonard, eí al. : J. Org. Chem., 1969, 34, 1066) de 31 proporciona 1 -benzazacin-6-ona 32, la cuál es además elaborada a 34 después de descarboxilación y remoción de tosilato. Compuestos de 1 -Benzazacin-6-ona de estructura general 34 son convertidos en compuestos de fórmula I (38) utilizando los pasos resumidos en el Esquema 8.
Esquema i 8 La N-acilación de 34 para dar carbamatos de estructura 35 es realizada por tratamiento con un cloroformato de alquilo, o arilo, apropiadamente sustituido, en la presencia de una base orgánica tal como piridina. Alternativamente, el tratamiento con cloruro ácido o un éster activado apropiado, tal como aquellos generados in situ de la reacción de un arilo o alquilo de ácido carboxílico apropiadamente sustituido. La generación derivados de urea de 34 es realizada por tratamiento con cloruro de carbamoilo en la presencia de base, tal como piridina y DMAP o una base alternativa tal como NaH en DM F. Alternativamente, el tratamiento con fosgeno, o CDI , o un análogo de los mismos, seguido por la adición de una amina apropiadamente disustituida, proporcionará ureas de la estructura 35. La formación de derivados de sulfonamida de 34 puede realizarse por reacción con cloruros de sulfonilo apropiadamente sustituidos en la presencia de base. La conversión de cetona 35 a 38 puede ser efectuada ya sea a través de aminación reductiva directa con un amina de alquilo, o arilo, apropiadamente sustituida para dar directamente 37, o alternativamente a través de la formación del derivado de amina 36, por reducción de una oxima intermediaria, seguida de alquilación con un haluro, mesilato o tosilato, bencílicos apropiadamente sustituidos, o alquilación reductiva con el aldehido, o cetona apropiados, en la presencia de un reactivo de reducción , tal como NaCNBH3 37 es convertido en 38 (un compuesto de la invención) por acilación con un anhídrido simétrico o haluros ácidos apropiadamente sustituidos, para dar amidas, o cloroformatos para dar carbamatos, o isocianatos, cloruros de carbomoilo, etc. , para formar ureas, o cloruros de sulfonilo, apropiadamente sustituidos, para dar sulfonamidas Compuestos de fórmula I donde dos grupos de R5 se combinan para formar un ciclopentano u otro anillo cicloalquilo, pueden ser preparados de conformidad con el siguiente Esquema 9, o variaciones conocidas de los mismos.
Esquema 9 De acuerdo con el Esquema 9, metiléster del ácido 6-aminoindan-5-carboxílico (42) es N-protegido por reacción con isopropilcloroformato para proporcionar el compuesto 42. El compuesto 42 es oxidado en los átomos de carbono bencílicos para dar las mezclas de indanona 43 y 43B. Las mezclas pueden separarse por cromatografía u otras técnicas conocidas por uno de habilidades en la técnica. El compuesto 43A se hace reaccionar con Deoxo-Fluor® (marca registrada de la compañía Aldrich Chemical), disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee Wisconsin, USA, 2004-2005 catálogo de químicos finos, número 49, 41 1 -9. La reacción de fluoración es efectuada en la presencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, para proporcionar el compuesto di-fluorado 44. El compuesto 44 es N-alquilado con ester metílico de D-bromobutilo en la presencia de una base media, tal como carbonato de cesio para dar el diéster 45. El diéster es ciclizado por descarboxilación en la presencia de una base prótica fuerte como por ejemplo, t-butóxido de potasio. La reacción es levantada utilizando condiciones de extracción acuosa, seguidas por asilamiento de la ceto azepina como la sal, preferentemente sal de clorhidrato. La cetoazepina intermediaria es protegida como el isopropilcarbamato 46 por reacción con isopropilcloroformato en la presencia de una base tal como, por ejemplo, piridina en un solvente adecuado tal como diclorometano. El carbamato 46 es entonces aminado reductivamente con el sustituyente deseado, tal como bencilamina, opcionalmente sustituida (por ejemplo, 3,5-bistrifluorometil bencilamina mostrada) , u otro sustituyente deseado. La amina 47 puede ser acilada, o sulfonilada como se mostró, por ejemplo, por el tratamiento de una reactivo apropiado tal como anhídrido acético para proporcionar 48.
El Esquema 1 0 muestra la conversión de otro isómero indeno en un compuesto de fórmula I (por ejemplo, compuestos 54).
Esquema 10 De acuerdo con el Esquema 10, el otro isómero di-fluoro 43B puede convertirse en un compuesto de fórmula I utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos para el Esquema 9. Análogos de N-acilo del compuesto de fórmula 55 y 49, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 1 para preparar un análogo del compuesto 55.
Esquema 1 1 ENSAYO Los siguientes protocolos de ensayo y resultado(s) del mismo, que demuestran la utilidad y eficacia de los compuestos y/o métodos de la presente invención se dan para propósitos de ilustración y no significan limitación en ningún sentido.
ENSAYO IN VITRO DE INHIBIDOR DE CETP: ENSAYO SPA Un ensayo de proximidad por escintilación (SPA) in vitro, ha sido usado para probar la habilidad de compuestos de la presente invención para inhibir la transferencia de esteres de colesterol radioetiquetados entre HDL y LDL. Este ensayo monitorea la inhibición de la transferencia de esteres [3H]colesterol de H DL (Amersham) a LDL biotinilados (Amersham) por una fuente de CETP. La CETP producida por células AV-1 2 que han sido creadas para expresar CETP humana, ha sido utilizada para mediar la transferencia. Después de una incubación de 30 minutos a 37°C en la que el colesterol radioetiquetado es transferido a un amortiguador basado en HEPES-NaCI , la reacción es detenida y el LDL biotinilado está unido a perlillas de SPA recubiertas de estreptavidina/escintilante (Amersham). Luego la señal radioactiva es medida mediante un TopCounter de escintilación de 96 cavidades de Packard con la opción de ventanas totalmente abiertas. Compuestos de la presente invención pueden añadirse a la mezcla de reacción en un solvente adecuado para evaluar su habilidad para inhibir la transferencia de esteres de colesterol radioetiquetados por la CETP, representada por un decremento en la señal radioactiva. La actividad transferida en las mezclas de reacción con solventes de control es nominada a 1 00% de transferencia. La concentración del compuesto a la que la actividad queda en medio entre 1 00% y la actividad registrada más baja, se indica como el valor IC50. Un algoritmo de ajuste de curva logístico superior fijo de tres parámetros, es usado para generar el valor de IC50. Ejemplos de valores de IC50 determinados por éstos métodos se resumen en la Tabla 1 .
Tabla 1 . I nhibición de la actividad de CETP (ensayo SPA) Alternativamente, fuentes adicionales de CETP pueden usarse en este ensayo, para mediar la transferencia del éster de colesterol radioetiquetado. La CETP endógena de plasma humano, CETP de ratones elaborada para expresar CETP humana, CETP de hámsteres y CETP de especies adicionales de mam íferos, pueden utilizarse como una fuente de CETP en éste ensayo. Alternativamente, otras fuentes pueden utilizarse como el amortiguador. Además del amortiguador basado en NaCI que se ha usado en este ensayo, plasma humano, plasma de ratón o un amortiguador Tris que puede ser alto en albúmina, puede usarse como el amortiguador en el que puede ocurrir la transferencia de esteres de colesterol radioetiquetados, de HDL a LDL. Alternativamente, otras fuentes de radioactividad y/o aceptores pueden utilizarse para rastrear la actividad de CETP en este ensayo. Alternativamente, LDL radioetiquetado puede usarse en este ensayo. Uno de habilidades en la técnica, es capaz de practicar las diversas metodologías de ensayo descritas en la presente con m ínima experimentación.
ENSAYO DE ACTIVIDAD DE CETP IN VIVO Una cepa de ratones transgénicos que expresa tanto CETP como apolipoproteína A-1 humana (Taconic, Germantown, NY), es usada para probar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente o IV en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados. En varias ocasiones después de la dosificación que varían de 4 h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. La actividad de la CETP está determinada por un método sim ilar al descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, excepto que el plasma de animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo. La eficacia de compuestos de la ¡nvención in vivo, puede también determinarse utilizando Hámsteres Syrian Golden, que expresan CETP endógena. Los compuestos son administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, durante más de una semana. En varias ocasiones después de la dosificación, que varían de 4h a 24h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. La actividad de la CETP está determinada a través de un método similar al que se ha descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, excepto por que, como fuente de la CETP, en el presente ensayo, se ha empleado suero de animales tratados. Alternativamente, una cepa de ratones transgénicos que expresan CETP (Taconic, Germantown, NY) es usada para probar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente o IV en veh ículos a base de aceite o acuosos seleccionados. En varias ocasiones después de la dosificación que varían de 4 h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. La actividad de la CETP está determinada por un método similar al descrito para el ensayo in vitro de la actividad de la CETP, excepto que el suero de animales tratados es usado como la fuente de CETP en el ensayo.
ENSAYO IN VIVO DE LÍPIDOS PLASMÁTICOS La actividad in vivo de los compuestos de esta invención puede determinarse por el nivel de elevación de colesterol HDL relativo al control por una cantidad dada de compuesto en especies animales que contienen CETP. Se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan, igualmente, CETP humano y apolipoproteína humana A-1 (Taconic, Germantown, NY), para probar los compuestos de la invención presente. Los compuestos de prueba son administrados una vez oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados. En varias ocasiones después de la dosificación , que varían de 4h a 24 h, se obtiene sangre. Se deja a la sangre coagular y se obtiene suero por centrifugación. Los niveles de colesterol HDL en el suero son determinados por HDL-C más reactivos (Roche/Hitachi, Indianapolis, I N), con un analizador de química clínica (Roche/Hitachi, Indianapolis, IN). Lípidos de suero adicionales pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en fracciones de VLDL, LDL y HDL, son analizados por métodos enzimáticos después de la precipitación o cromatografía por exclusión de tamaño. Un ejemplo de la elevación de los niveles de colesterol HDL a 8 hr está resumido en la tabla 2.
Tabla 2. Elevación de niveles de colesterol HDL a 8hr mediante el ejemplo 98 de la invención La eficacia de compuestos de la invención in vivo, puede determinarse también utilizando Hámsteres Syrian Golden. Los compuestos pueden ser probados en hámsteres hechos hiper-colesterolémicos alimentados mediante una dieta de colesterol alto y grasas altas, por lo menos dos semanas, o en hámsteres no hiper-colesterolémicos, alimentados con alimento normal por 2 semanas. Los compuestos de prueba pueden ser administrados oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados, por hasta 1 semana. Se puede obtener suero y los lípidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en la fracciones VLDL, LDL y H DL son analizados por métodos enzimáticos después de la cromatografía por exclusión de tamaño o precipitación. Alternativamente, se ha usado una cepa de ratones transgénicos que expresan CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para probar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los ratones hCETP pueden hacerse colesterolémicos alimentándolos con una dieta de alimento alta en grasas, tal como TD 88051 , como se describe por Nishina et al. , (J Lipid Res. , 31 , 859-869 (1 990)) por al menos durante dos semanas antes de comenzar el estudio. Los compuestos de prueba se pueden administrar oralmente en vehículos a base de aceite o acuosos seleccionados por hasta 1 semana . Puede obtenerse suero y los lípidos pueden analizarse por métodos enzimáticos. Lípidos en las fracciones VLDL, LDL, y HDL son analizados por métodos enzimáticos después de cromatografía por exclusión de tamaño o precipitación.
Método de tratamiento Como se emplea en la presente, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de compuesto de la presente invención, es decir, fórmula I , misma que se capaz de aliviar los síntomas de varias condiciones patológicas en la presente descritas. La dosis específica de un compuesto administrado de conformidad con ésta invención , estará, desde luego, determinada por las circunstancias particulares que delimitan al caso, que incluyen por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado de vida del paciente, y la condición patológica en tratamiento. Una dosis diaria típica contendrá un nivel de dosis no tóxica desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1 00 mg/por día de un compuesto de la presente invención. La dosis diaria preferida generalmente será de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 250 mg por día. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por una diversidad de rutas, que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos preferentemente son formulados previamente a la administración, la selección de cual será decidida por el médico a cargo. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato, profármaco, enantiómero o profármaco de la misma , y un veh ículo, díluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los ingredientes totales activos en tales formulaciones comprenden desde 0.1 % hasta 99.9% por peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable", se entiende que el portador, diluyente, excipientes y sal, deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no ser deletéreos al recipiente de los mismos.
Formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, usando ingredientes muy conocidos y rápidamente adquíribles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden formularse con excipientes comunes, diluyentes o portadores, y formados en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos, y semejantes. Ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: rellenadores y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes enlazantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa; alginatos, gelatina y polivinil pirrolidona; agentes humectantes como el glicerol; agentes desintegrantes tales como el carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución como la parafina; aceleradores resorción tales como compuestos amonio cuaternarios; agentes activos de la superficie tales como alcohol cetílico, monostearato de glicerol, portadores adsortivos tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio y polietilglicoles. Los compuestos pueden ser también formulados como elíxires o soluciones para administraciones orales convenientes o como soluciones apropiadas para administraciones parenterales, por ejemplo, por vías intramuscular, subcutánea o intravenosa. Adicionalmente, los compuestos pueden ser formulados como formas de dosificación de liberación controlada, o similares. Las formulaciones pueden ser constituidas de forma que liberen el ingrediente activo únicamente, o preferentemente, en una ubicación fisiológicamente particular, posiblemente sobre un periodo de tiempo. Los revestimientos, envolturas y matrices protectoras pueden elaborarse, por ejemplo, de sustancias poliméricas o ceras. Los compuestos de formula I , generalmente, pueden ser administrados en una formulación conveniente, determinada por el médico a cargo. Los siguientes ejemplos de formulación son únicamente ilustrativos y no están propuestos para limitar el alcance de la presente invención.
Formulaciones En las formulaciones que siguen , "Ingrediente Activo" significa un compuesto de Fórmula I , una sal, solvato, racemato, diastereómero enantíómero o mezcla de diastereómeros, o profármacos de los mismos, o una combinación de un compuesto de fórmula I y otro agente efectivo para el tratamiento o prevención de dislipidemia o aterosclerosis.
Formulación 1 : Cápsulas de Gelatina Cápsulas de Gelatina sólidas son preparadas utilizando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 0. 1 - 1 000 Almidón, NF 0 - 650 Polvo de almidón fluible 0 - 650 Fluido de silicona de 350 centistokes 0 - 1 5 La formulación anterior puede ser cambiada de conformidad con las variaciones razonables proporcionadas. Una formulación de tableta se prepara usando los siguientes ingredientes: Formulación 2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 2.5-1000 Celulosa microcristalina 200-650 Dióxido de silicio, humeado 10-650 Ácido esteárico 5- 1 5 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas. Alternativamente, cada tableta que contiene 2.5-1000 mg de ingrediente activo, se elabora como sigue: Formulación 3: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalina 35 Polivinilpírrolidona 4 (como 10% de solución en agua) Carboximetilcelulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, almidón y celulosa, se pasan a través de un tamiz U .S. De malla No. 45 y se mezclan completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan entonces a través de un tamiz U . S. De malla No. 14. Los granulos así producidos son secados a 50°- 60°C y se pasan a través de un tamiz U .S. De malla No. 1 8. El carboximetilalmidón de sodio, esterato de magnesio y talco, se pasan previamente a través de un tamiz U.S. De malla No. 60, y después se agregan a los granulos, los cuales después de mezclado, son comprimidos en una máquina formadora de tabletas, para proporcionar tabletas. Las suspensiones que contienen cada una 0.1 -1000 mg de medicamento por 5 ml de dosis, se hacen como sigue: Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5 ml) ' I ngrediente acivo 0.1 -1 000 mg Carboximetilcelulosa de sodio 50 mg Jarabe 1 .25 mg Solución de ácido benzoico 0. 1 0 mL Saborizante c.v. Colorante c.v. Agua purificada para 5 m L El medicamento se pasa a través de un tamiz U.S. De malla 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, saborizante y colorante, se diluye con algo del agua y se agrega con agitación. Se agrega entonces suficiente agua para producir el volumen requerido. Se prepara una solución en aerosol que contiene los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) I ngrediente activo 0.25 Etanol 25.75 Propulsor 22 (clorodifluorometano) 70.00 El ingrediente activo es mezclado con etanol y la mezcla se agrega a una porción del propulsor 22, enfriado a 30°C, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida es entonces alimentada a un recipiente de acero inoxidable y diluida con el propulsor restante. Las unidades de válvulas son entonces ajustadas al recipiente.
Formulación 6: Solución I ntravenosa I ngrediente Cantidad Ingrediente activo 50 mg Salina isotónica 1 ,000 m L La solución de los ingredientes anteriores es intravenosamente administrada a un paciente a una velocidad de aproximadamente 1 ml por minuto.
Ejemplos Los siguientes ejemplos incluyen ejemplos proféticos y actuales. Los ejemplos en la presente no son todos inclusivos y no están propuestos para limitar el alcance de la invención, sino para proporcionar una ilustración de la amplitud y alcance de los compuestos que caen dentro del alcance de la invención. En general, se han usado reactivos comercialmente disponibles. Se han hecho muchos intentos por mostrar procesos y/o procedimientos para preparar reactivos no comerciales. Cuando un procedimiento para elaborar un reactivo no se muestra, se presuma que tal reactivo puede ser elaborado por uno de habilidades en la técnica, los siguientes procedimientos para elaborar reactivos análogos pensados se muestran en la literatura disponible y textos de referencia estándares y/o procedimientos que involucran m ínima experimentación conocida para uno de habilidades en la técnica.
Ejemplo 1 S íntesis de éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico.
Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-(toluen-4-sulfonilamino)-benzoíco A una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-benzoico (900 g, 6 mol) en piridina (6 L) , se agregó cloruro de p- toluensulfonilo ( 1 500 g , 7.5 mol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada, y los precipitados resultantes se colectaron por filtración. Los filtrados se disolvieron en CH2CI2, y la solución se lavó con HCl diluido, H2O, y se secó sobre MgSO4. El residuo así obtenido se cristalizó de etanol para dar éster metílico del ácido 2-(toluen-4-sulfonilamino)-benozico (1454 g , 80%).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3-etoxicarbonil-propil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-benzoico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(toluen-4-sulfonilamino)-benzoico ( 1000 g, 3.27 mol), 4-bromobutirato de etilo (639 g , 3.45 mol) en 2-butanoato (5.6 L), se calentó a reflujo por 24 horas. Después que la reacción se completó, la mezcla se vertió en agua helada, y los precipitados resultantes se colectaron por filtración. Los filtrados fueron lavados con acetato de etilo para dar el éster metílico del ácido 2-[(3-etoxicarboníl-propil)-(toluen-4-sulfonil)-aminoj-benzoico (890 g , 65%).
Etapa 3. Preparación de éster etílico del ácido 5-oxo-1 -(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxílico A una mezcla calentada de t-butóxido de potasio (371 g , 3.58 mol) en tolueno (4 I) a 70°C, se agregó éster metílico del ácido 2-[(3-etoxicarbonil-propil)-(toluen-4-sulfonil)-amino]-benzoico (750 g, 1 .79 mol). Después que la adición se completó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se vertió en agua helada. La extracción con CH2CI2 se hizo sucesivamente, y la capa orgánica se secó sobre MgSO y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo de éster etílico del ácido 5-oxo-1 - (toluen-4-sulfonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxílico (450 g) como una mezcla de esteres de Me y Et.
Etapa 4. Preparación de 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 ,2, 3,4-tetrahidro- benzo[b]azepin-5-ona A la mezcla de éster etílico del ácido 5-oxo-1 -(toluen-4- sulf onil)-2, 3, 4, 5-tetrah idro-1 H-benzo[b]azepin-4-carboxíl ico así obtenida, se agregó AcOH (2.4 I), HCl concentrado (800 ml) y H2O (240 ml). La mezcla se calentó a reflujo por 5 horas y se vertió en agua helada. El pH se ajustó a aproximadamente 7-8 agregando NaOH acuoso diluido. La mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se concentró, y el residuo se cristalizó de la mezcla (4: 1 n-hexano:AcOEt) para dar 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (278 g, 60%) como un polvo blanco.
Etapa 5. Preparación de 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona Al ácido polifosfórico precalentado (PPA, 220 g) a 70- 80°C, se agregó 1 -(toluen-4-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (50.0 g, 0.16 mol). La mezcla se agitó por 3.0 h a la misma temperatura y después se vertió en agua helada. Después que el pH se ajustó a aproximadamente 8-9 por la adición de NaOH acuoso, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, 3: 1 n- hexanos: acetato de etilo), para dar 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin- 5-ona (22 g).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico A una solución enfriada (0°C) de 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (1 .5 g , 9.3 mmol) y piridina (2.26 ml, 27.9 mmol) en diclorometano (30 ml), se agregó 1 M de isopropilcloroformato (solución en tolueno) por goteo durante 10 minutos. Después que la adición se completó, la mezcla se removió del baño frío y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con NaOH 1 N acuoso y se agitó por 30 minutos. Después de la separación de la capa, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, después se secaron (Na2SO4) y concentraron a un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 3: 1 n-hexanos:acetato de etilo) , proporcionó éster isopropílico del ácido 5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (1 .91 g).
Etapa 7. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-(3, 5-bis- trif luorometil-bencilamino)-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico Una mezcla de éster isopropílico del ácido 5-oxo-2 ,3,4,5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (283 mg , 1 .14 mmol), 3, 5- bis(trifluorometil)bencilamina (304 mg , 1 .25 mmol) y titanio(IV)isopropóxido (0.43 ml , 1 .43 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se diluyó con metanol (5 m l) y se trató con borohidruro de sodio (65 mg , 1 .71 mmol) , después se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se trató con NaOH 0.1 N (25 ml) y se agitó por 10 minutos, después se filtró a través de celite. El residuo filtrado se lavó sucesivamente con éter dietíiico y díclorometano. Lo filtrado se transfirió a un embudo separador y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y concentró para proporcionar el éster isopropílico del ácido 5-(3, 5-bis-trifluorometil-bencilam ¡no)-2, 3,4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin- 1 -carboxílico, el cual se elaboró sin purificación.
Etapa 8. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trif I uorometi l-be nci l)-am i no]-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]aze pin- 1 -carboxílico Una solución del éster isopropílico del ácido 5-(3, 5-bis-trif I uorometi l-bencilamino)-2, 3,4, 5-tetra h id ro-benzo[b] azep i n-1 -carboxílico (200 mg , 0.42 mmol) y piridina (0.85 ml, 1 0.5 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, se trató con anhídrido acético (0.79 ml, 8.4 mmol) vía adición por goteo durante 4 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se enfrió (0°C) y se trató con NaOH 1 N y se agitó por 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N , se secaron (Na2SO ) y concentraron a un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 2: 1 n-hexanos:acetato de etilo) proporciona éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico ( 144 mg) . Se prepararon compuestos adicionales utilizando esta misma metodolog ía en la cual, R 1 es variable y es introducida por reemplazo de anhídrido acético con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapa 8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxí lico.
Ejemplo 3 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)- amino]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxí I ico Los compuestos principales se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejem plo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2- amino-4-cloro-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 . EM (ES + ): 551 (M+H).
Ejemplo 4 Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-terahidro-benzo[b]azepin-1 carboxílico Los compuestos principales se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-cloro-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 , as í como también reemplazando anh ídrido acético con cloroformato de metilo en el Ejemplo 1 , Etapa 8. EM (ES+): 567 (M + H) . Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde R 1 es una variable y se introduce por reemplazo de éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bisfluorometilbencil)amino]-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico.
Ejemplo 5 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Purgar una mezcla de isopropil-5-[acetil-(3, 5- bistrif I uorometi I benci l)am i no]-7-bromo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato (0.400 g, 0.672 mmol), trimetilboroxina (0.084 g, 0.672 mmol) , y carbonato de potasio (0.279 g , 2.02 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) con nitrógeno, después agregar éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (0.077 g, 0.067 mmol) y agitar a reflujo por 1 hora. Enfriar mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con agua y salmuera (1 0 mL cada una). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografíar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (20: 1 a 3: 1 ) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco 0.156 g , 44%): ESI EM 531 (M + H). Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 5, en donde R1 es una variable y se introduce por reemplazo de trimetilboroxina con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bisfluorometilbencil)amino]-7-metil-,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo.
Ejemplo 6 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-morfolino-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar tris(dibencílidenacetona)dipaladio(0) (0.031 g, 0.034 mmol) , racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binafilo (0.064 g , 0. 102 mmol) y t-butóxido de sodio (0.045 g , 0.470 mmol) en tolueno (2 m L) y purgar esta suspensión con nitrógeno a temperatura ambiente por 5 minutos. Agregar morfolina (0.033 mL, 0.369 mmol) , seguida por isopropi l-5-[a cet i l-(3, 5-b istrif luorometil bencil)am ino]-7-bromo- 2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[ó]azepín-1 -carboxilato (0.200 g , 0.336 mmol) y calentar esta mezcla a 80°C bajo nitrógeno por 1 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir la mezcla con diclorometano, filtrar a través de Celite y concentrar bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (20: 1 a 1 :2) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.130 g , 64%): APCl EM 603 (M + H). Se prepararon los siguientes Ejemplos utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 6, en donde R1 es una variable y es introducida por reemplazo de morfolina con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bist rif I uorometi I benci l)a mi no]-7-m orf olino-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 10 5-[acet i l-(3, 5-bíst rif luorometil benci l)am i no]-7-amin o-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar ácido clorhídrico 2N (2 mL) a una solución de 5-[acet ¡l-(3,5-bistrif luorometil benci l)am i no]-7-(benzh id riliden ami no)-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (ejemplo 6b) (0.920 g , 1 .32 mmol) en tetrahidrofurano (1 0 mL) a temperatura ambiente, y agitar por 1 5 minutos. Diluir la mezcla con acetato de etilo (20 mL) y lavar con solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio y salmuera (10 mL cada una). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, fitrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (1 : 1 ), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.526 g, 75%); APC EM 531 (M + H).
Ejemplo 11 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amíno]-7-dimetilamino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar cianoborohidruro de sodio (0.035 g, 0.564 mmol) en una porción a una solución de ¡sopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?»]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (0. 100 g, 0.1 88 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (0.020 mL, 0.621 mmol) en acetonitrilo (6 mL) a temperatura ambiente. Agregar ácido acético durante 40 minutos a la solución transparente resultante y agitar por 2 horas. Diluir la reacción con acetato de etilo (30 mL) y lavar con hidróxido de sodio 2N (10 mL) y salmuera (20 mL). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (20: 1 a 3: 1 ) para proporcionar el compuesto principal como una goma incolora (0.059 g, 56%), APCl EM 560 (M + H).
Ejemplo 12 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi I benci l)amino]-7-metansulf oni lam ino- 2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[¿>]azepin-1 -carbox¡lato de isopropilo Agregar cloruro de metansulfonilo (8 D 1 , 0.103 mmol) por goteo a una suspensión de isopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-amino-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato (0.050 g , 0.094 mmol) y piridina ((8 D1 , 0.1 03 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Agitar la suspensión por 30 minutos, después remover el baño enfriante y calentar a temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Diluir la mezcla con diclorometano (30 mL) y lavar con ácido clorhídrico 2N, agua, y salmuera ( 1 0 L cada uno) . Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida.
Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo/hexanos ( 10: 1 a 1 :2), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.037 g , 65%): ESI EM 61 0 (M + H). Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 12 en donde R1 es una variable y se introduce por reemplazo de cloruro de metansulfonilo con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 9 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-dimetilam ino-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[ó]azepin- 1 -carboxilato de isopropilo.
Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 5, en donde R1 es una variable y se introduce por reemplazo de trimetilboroxina con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil,2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 18 5-[acetil-(3,5-bistríf luorometil bencil)amino]-7-metilcarboxilato-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Purgar con una suspensión de isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?b]azepin-1 -carboxilato (0.400 g, 0.671 mmol), trietilamina (0.20 mL, 1 .48 mmol), y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (0.080 g, 0.070 mmol) en acetonitrilo (3 mL) y metanol (1 mL) con gas de monóxido de carbono a temperatura ambiente en un recipiente a alta presión por 5 minutos.
Presurizar el recipiente con gas de monóxido de carbono a 20 psi y se calentó la mezcla a 60°C por 16 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con agua (3 x 10 mL) y salmuera (25 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (20: 1 a 3: 1 ), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.320 g , 83%) : APCl EM 575 (M + H) .
Ejemplo 19 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-form il-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[/b]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 8, en donde se reemplazó el metanol con trietilsilano siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amíno]-7-meti Ica rboxilato-2, 3, 4, 5-tetrah id robenzo[?]azepin-1 -carboxi I ato de isopropilo. ESI EM m/z 545 [C26H26F6N2O4 + H]+.
Ejemplo 20 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-carboxi-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[j[)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar solución de hidróxido de sodio 2N (2 mL) a una solución de isopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato (0.100 g, 0.174 mmol) en metanol (5 mL) a 0°C y dejar agitar por 30 minutos. Acidificar a pH 4 con solución de ácido clorhídrico 2N y extraer la mezcla acuosa con acetato de etilo (3X1 0 mL) . Lavar la capa orgánica con agua y salmuera (10 mL cada una). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida . Purificar el residuo triturando con agua, para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.091 g, 96%): APCl EM 561 (M+H). Se preparó el siguiente ejemplo utilizando la m isma metodolog ía descrita en el Ejemplo 1 , en donde R 1 es una variable y se introduce por reemplazo de éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4, 5- tetrah id robe nzo[? ]azepin-1 -carboxílico.
Ejemplo 22 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Etapa 1 . Preparación de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo Agregar ácido sulfúrico concentrado (7 m L) a una solución de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico comercialmente disponible (25.0 g , 102 mmol) en metanol ( 1 50 mL), y calentar a reflujo por 1 6 horas. Enfriar la reacción se enfrió a temperatura ambiente y verter en agua (500 mL) y ajustar el pH de la suspensión a 9 con carbonato de sodio sólido. Extraer la solución con acetato de etilo (2x250 mL), después combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera ( 1 00 m L) , secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un aceite ámbar pálido, que cristaliza después de reposar (20.5 g , 78%).
Etapa 2. Preparación de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo Agregar cloruro de estaño(l l) (65.9 g , 292 mmol) a una suspensión de 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo ( 1 5.2 g , 58.4 mmol) en ácido clorhídrico concentrado ( 1 20 mL) a temperatura ambiente y agitar por 24 horas. Verter la mezcla lentamente en agua (700 mL) y ajustar el pH a 9 con hidróxido de potasio sólido. Filtrar la suspensión blanca a través Celite, después agitar la torta de filtro con acetato de etilo y filtrar tal suspensión. Separar lo filtrado y extraer la capa acuosa con acetato de etilo (200 mL). Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco ( 1 1 .3 g, 84%).
Etapa 3. Preparación de 4-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo Agregar cloroformato de isopropilo (1 04 mL, 104 mmol, 1.0 M en tolueno) por goteo a una solución de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo ( 14.5 g, 63.0 mmol) y piridina (10.3 mL, 126.0 mmol) en diclorometano (21 0 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitar por 5.5 horas. Verter la reacción en agua (500 mL) y separar las capas. Extraer la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 mL) y combinar los extractos orgánicos y lavar con 2 N HCl , bicarbonato de sodio saturado y salmuera ( 1 00 mL cada uno) , después secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido naranja pálido (1 9.2 g , 96%).
Etapa 4. Preparación de 4-bromo-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonilpropil)amíno]benzoato de metilo Calentar una suspensión de 4-bromo-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo ( 1 9.2 g, 60.7 mmol), 4-yodobutirato de metilo (16.4 mL, 121 mmol) y carbonato de cesio (39.6 g, 121 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (240 mL) bajo nitrógeno a 80°C por 24 horas. Enfriar la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y verter en solución saturada de cloruro de amonio (500 mL) y extraer con acetato de etilo (3x200 mL). Combinar los extractos orgánicos y lavar con agua (2 x 400 mL) , salmuera (1 00 mL), después secar la solución sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40) , para proporcionar el compuesto principal como un aceite naranja (1 5.9 g, 63%): APCl EM 416 (M+H).
Etapa 5. Preparación de 8-bromo-5-oxo-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[í)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo. Agregar una solución de 4-bromo-2-[isopropoxicarbonil-(3- metoxicarbonilpropil)amino]benzoato de metilo (1 5.9 g , 38.2 mmol) en tolueno (500 mL) durante 0.5 h a una suspensión de t-butóxido de potasio (8.57 g , 74.6 mmol) en tolueno (1800 mL) a 70°C bajo nitrógeno. Después de 7 horas, enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y verter la suspensión en agua helada (2000 mL) y ajustar el pH de la solución a 3 con 2 N HCl (25 mL) y separar las capas. Extraer la capa acuosa con acetato de etilo (3x200 mL), después combinar los extractos orgánicos, secar la solución sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar 1 -¡sopropil-4-metil-8-bromo-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 ,4-dicarboxilato como un semi-sólido naranja (1 1 .8 g, 80%). Disolver 1 -¡sopropil-4-metil-8-bromo-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[ ?]azepin-1 ,4-dicarboxilato (1 1 .8 g , 30.7 mmol) en ácido glacial acético (72 mL) y agregar agua (6.5 mL), seguido por ácido clorhídrico concentrado (22.6 mL) y calentar la solución resultante a reflujo por 45 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter la solución en agua helada (500 mL) y ajustar el pH a 8 con hidróxido de potasio (85 g) en agua (200 m L) . Extraer esta mezcla con acetato de etilo (3 x 1 50 mL) y combinar los extractos orgánicos y secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. El material crudo se purifica usando cromatografía en gel de sílice eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo (5.24 g, 52%): ESI EM 326 (M+H).
Etapa 6. Preparación de 5-[acetil-(3,5- bist rif luorometil benci l)amino]-8-bromo-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[?b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (5.47 g, 22.5 mmol) , seguida por isopropóxido de titanio (5.98 mL; 20.1 m mol), a una solución de 8-bromo-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 - carboxilato de isopropilo (5.24 g, 16.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitar la solución por 4 horas. Diluir la reacción con metanol (50 mL) y agregar lentamente borohidruro de sodio (0.921 g, 24.1 mmol) durante 15 minutos a la reacción y agitar a temperatura ambiente por 3.5 horas. Enfriar la reacción rápidamente con adición de 2N NaOH (50 mL) y agua (50 mL) y agitar por 0.5 horas. Filtrar la mezcla y lavar los sólidos con acetato de etilo/etanol (4: 1 , 3 x 100 mL). Separar lo filtrado y lavar la capa orgánica con 2N NaOH , 2 N HCl, y salmuera (50 mL cada uno), después secar la solución sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar isopropil-5-(3,5-bistrifluorometilbencilamino)-8-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[í)]azepin-1 -carboxilato como un sólido blanco. NaOH 2 N anhídrido acético (22.6 mL, 241 mmol) por goteo a una suspensión de 5-(3,5-bistrifluoromet¡lbencilamino)-8-bromo-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[?b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (8.89 g , 1 6.1 mmol) y piridina ( 1 9.6 mL g, 241 mmol) en diclorometano (62 mL) bajo nitrógeno enfriada a 0°C. Después que la adición se completa, remover el baño enfriante y calentar la reacción a temperatura ambiente y agitar por 1 2 h. Diluir la mezcla con diclorometano ( 100 mL) y lavar con ácido clorhídrico 2N (2x50 mL), bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 L). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (7.60 g , 79%, 2 etapas): ESI EM 595 (M + H).
Ejemplo 23 5-[acetil-(3, 5-bistríf luorometil benci l)a mi no]-8-f I uoro-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 22 por reemplazo de 2-amino-4-bromobenzoato de metilo con 2-amino-4-fluorobenzoato, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22, Etapas 1 -6 para la síntesis de 5-[acetil- (3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo. El EM 535 (M+H).
Ejemplo 24 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)am¡no]-8-fenil-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar una solución de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (0.080 g, 0.134 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) a ácido fenilborónico (0.024 g, 0.202 mmol), acetato de paladio (0.0015 g , 0.0067 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0.0047 g, 0.013 mmol) y fluoruro de potasio (0.023 g, 0.403 mmol) y purgar con nitrógeno y agitar por 2 horas a temperatura ambiente, después a 50°C por 12 horas. Después de este periodo inicial, agregar ácido fenilborónico adicional (0.024 g , 0.202 mol) , acetato de paladio (0.001 5 g, 0.0067 mmol), 2-(diciclohexílfosfino)bifenilo (0.0047 g, 0.013 mmol) y fluoruro de potasio (0.023 g , 0.403 mmol) y calentar la reacción a 50°C por 1 hora. Enfriar la reacción a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con hidróxido de sodio 2N y salmuera ( 10 mL cada uno). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.058 g , 72%): ESI EM 593 (M+H).
Ejemplo 25 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil bencil)amino]-8-ciano- 2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Purgar con nitrógeno, una solución de isopropil-5-[acetil-(3, 5-bist rif luorometil benci l)amino]-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[í>]azepin-1 -carboxilato (0.074 g , 0. 1 24 mmol) y cianuro de zinc (0.014 g, 0.124 mmol) en ?/, /V-dimetilformamida (2 mL) en un frasco de microondas de 10 mL. Agregar éster de titan¡o(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0043 g, 0.0037 mmol) e irradiar la mezcla a 1 75°C por 0.5 horas (60-80 Watts) . Agregar una segunda porción de cianuro de zinc (0.014 g, 0.124 mmol) y éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (0.0043 g, 0.0037 mmol) y continuar irradiando por 8 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (35 mL) y lavar con agua (3x25 mL) y salmuera (25 mL cada una), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como una espuma blanca rompible (0.034 g , 51 %): ESI EM 542 (M + H).
Ejemplo 26 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Etapa 1 . Preparación de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-(benzhidrilidenamino)-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.077 g, 0.084 mmol), 2, 2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binafilo (0.1 57 g, 0.252 mmol) y t-butóxido de sodio (0. 1 13 g, 1 . 1 8 mmol) en tolueno (5 m L) y purgar esta suspensión con nitrógeno a temperatura ambiente por 5 minutos. Agregar benzofenoneimina (0.1 55 mL, 0.924 mmol), seguido por isopropi l-5-[a cet i l-(3,5-bist rif luorometil bencil)am ¡no]-8-bromo- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxilato (0.500 g, 0.0840 mmol) y calentar esta mezcla a 80°C bajo nitrógeno por 1 hora. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con diclorometano y filtrar a través de Celite. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un aceite naranja (0.520 g , 89%): APCl EM 696 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?t)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar ácido clorhídrico 2N (0.1 9 mL) a una solución de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-(benzhidrilidenamino)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (0.520 g, 0.747 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a temperatura ambiente y agitar por 3 horas. Diluir la mezcla con acetato de etilo (20 mL) y lavar con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera (10 mL cada una), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (1 : 1 ), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.297 g , 75%):530 (M-H).
Ejemplo 27 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metansulfonilamino- 2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar cloruro de metansulfonilo ( 1 3 G1 , 0. 1 70 mmol) por goteo a una suspensión de isopropil-5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 - carboxílato (0.082 g, 0. 154 mmol) y piridina ( 15 DI, 0. 1 85 mmol) en diclorometano (2 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Agitar la suspensión naranja por 0.5 horas, después remover el baño enfriante y calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Diluir la mezcla con diclorometano (30 m L) y lavar con 2 N HCl, agua y salmuera (10 mL cada una), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (70: 30), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.055 g, 58%) : ESI EM 61 0 (M+H) . Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 27, en donde R1 es una variable y se introduce por reemplazo de cloruro de metansulfonilo con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 27 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8- metansu If oni lam ino-2, 3,4, 5-tetra hidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 31 5-[acet i l-(3,5-bist rif I uorometi I benci l)a min o]-8-met i 1-2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzo[Z)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Purgar con nitrógeno, una suspensión de isopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato (0.1 53 g, 0.257 mmol) , trimetilboroxina (36 DI, 0.257 mmol), y carbonato de potasio (0.1 06 g , 0.771 mmol) en ?/, ?/-dimetilformamida (2 mL) en un recipiente de microondas de 1 0 mL. Agregar éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0) (0.030 g, 0.026 mmol) e irradiar la mezcla a 1 50°C por 20 minutos (50 W). Diluir la mezcla con acetato de etilo (20 mL), lavar con agua y salmuera (10 mL cada una), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40) , para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.056 g , 41 %) : 531 (M + H). Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 31 , en donde R1 es una variable y se introduce por reemplazo de trimetilboroxina con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 31 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 34 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-dimetilamino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar cianoborohidruro de sodio (0.01 1 g, 0.1 75 mmol) en una porción, a una solución de isopropilo-5-[acetil-(3,5-bist rif luoromet i I benci I )am¡no]-8-am i no-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato (0.031 g, 0.058 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (0.014 mL, 0.1 92 mmol) en acetonitrilo (3.2 mL) a temperatura ambiente. Agregar ácido acético durante 40 minutos a la solución transparente resultante y agitar por 2 horas. Diluir la reacción con cloruro de metileno (30 mL) y lavar con 2N NaOH (10 mL) y salmuera (20 mL), después secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40) , para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.021 g, 64%): ESI EM 560 (M+H).
Ejemplo 35 5-[aceti l-(3,5-bistrif I uorometi I benci l)am i no]-8-di eti lami no-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 34, en donde se reemplaza formaldehído con acetaldehído siguiendo el procedimiento del Ejemplo 34 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bístrifluorometilbencil)amino]-8- dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ j]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 36 S íntesis de [5-acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-hidroximeti 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-isopropilo Agregar butillitio (0.157 mL, 0.252 mmol, 1 .6 M en hexanos) por goteo a una solución de isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi Ibe nci l)a mi no]-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato (0.100 g , 0.168 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo nitrógeno a -78°C y agitar por 1 hora. Agregar ?/,?/-dimetilformamida (0.052 L; 0.672 mmol) por goteo a la solución fría y agitar por 40 minutos a -78°C, después calentar a temperatura ambiente. Enfriar rápidamente la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (1 0 mL) y diluir con acetato de etilo (20 mL) . Separar las capas y lavar la capa orgánica con agua (2 x 30 m L) y salmuera (30 mL) , después secar sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el aldehido crudo. Disolver el aldeh ido crudo (0.091 g, 0. 1 67 mmol) en metanol (3 m L) y agregar borohidruro de sodio (0.01 9 g , 0.501 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de agitar por 3 horas, diluir la reacción con acetato de etilo (25 mL) y lavar con salmuera (40 mL), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el material crudo por cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con acetonitrilo para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.008 g, 8%): ESI EM 547 (M + H).
Ejemplo 37 5-[acetil-(3,5-bistrífluorometilbencil)amino]-8-morfolin-4-il-2 , 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.01 5 g, 0.01 7 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binafilo (0.031 g , 0.050 mmol) y t-butóxido de sodio (0.023 g, 0.235 mmol) en tolueno (3 mL) en un recipiente de microondas de 10 mL y purgar esta suspensión con nitrógeno a temperatura ambiente por 5 min utos. Agregar morfolina (0.016 mL, 0.185 mmol), seguida por isopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato (0.1 00 g , 0. 168 mmol) e irradiar esta mezcla a 1 1 0°C por 15 minutos. Diluir la mezcla enfriada con diclorometano y filtrar a través de Celite. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetaldehído (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido amarillo (0.041 g, 40%): ESI EM 602 (M+H). Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 37, en donde R 1 es una variable y es introducida por el reemplazo de morfolina con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 37 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-morfolin-4-il-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?t)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo.
Ejemplo 41 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metox¡-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi lbencil)am i no]-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxilato (0.100 g, 0.1 68 mmol), acetato de paladio (0.001 g, 0.0033 mmol), 2-di-terc-butilfosf¡no-2,,4',6'-triisopropilbifenilo (0.002 g, 0.0041 mmol), carbonato de cesio (0.082 g , 0.252 mmol) y metanol (0.03 mL, 0.67 mmol) en tolueno ( 1 mL), en un recipiente de microondas de 10 mL e irradiar la mezcla a 1 1 0°C por 30 minutos (45 W). Diluir la mezcla con acetato de etilo (20 mL), filtrar a través de Celite® y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.028 g, 30%): ESI EM 547 (M + H).
Ejemplo 42 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-tiometil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxilato (0.1 00 g , 0.1 68 mmol) y timetóxido de sodio (0.018 g, 0.252 mmol) en ?/, ?/-dimetilformamida (0.34 mL) en un recipiente de microondas de 10 mL e irradiar a 100°C por 40 minutos (50 W). Diluir la mezcla con acetato de etilo (20 mL) y lavar con agua (2 x 25 mL) y salmuera (25 mL). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el material crudo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.033 g , 35%): ESI EM 536 (M + H).
Ejemplo 43 5-[acet i l-(3,5-bistrif luorometil benci l)amino]-8-metansulf oni 1-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Agregar una solución de oxona (0.1 1 1 g, 0. 181 mmol) en agua ( 1 mL) por goteo a una solución de 5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-tiometil-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[¿»]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (0.034 g , 0.060 mmol) en metanol (2 L) a 0°C. Calentar una suspensión blanca a temperatura ambiente y agitar por 1 hora. Diluir la reacción con agua (25 mL) y extraer con acetato de etilo (2 x 10 mL). Combinar los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo/hexanos (70:30), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.016 g , 44%): ESI EM 595 (M+H).
Ejemplo 44 5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi lbencil)am i no]-8-benciloxi-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropi l-5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato (0.1 00 g , 0. 168 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladío(0) (0.0031 g , 0.0033 mmol), 2-di- ferc-butilfosfino-2',4' ,6'-triisoprop¡lbifen¡l (0.0043 g , 0.01 0 mmol) , carbonato de cesio (0.082 g, 0.252 mmol) y alcohol bencílico (0.035 mL, 0.336 mmol) en tolueno (0.67 mL) en un tubo sellado, y calentar a 1 10°C por 20 horas. Diluir la mezcla enfriada con diclorometano (50 mL) y se filtró a través de Celite. Remover el solvente bajo presión reducida y purificar el primer residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.054 g , 52%): ESI EM 623 (M + H).
Ejemplo 45 5-[acetil-(3,5-bist rif luorometil benci l)amino]-8-hidroxi-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-benciloxi-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[?()]azepin-1 -carboxilato (0.050 g , 0.080 mmol) y paladio en carbono al 1 0% (50% húmedo, 10 mg) en etanol (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm.) por 19 horas. Filtrar la reacción a través de Celite, enjuagar la torta de filtro con acetato de etilo y se removió el solvente filtrado bajo presión reducida. Purificar el material crudo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.054 g , 52%): ESI EM 533 (M+H).
Ejemplo 46 rerc-butil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5- tetrah¡drobenzo[6]azepin-1 -carboxilato Etapa 1 Preparación de 8-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidrobenzo[6]azepin-5-ona Disolver 1 -isopropil-4-metii-8-bromo-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[?»]azepin-1 ,4-dicarboxilato (4.47 g, 1 1 .6 mmol) en ácido glacial acético (32 mL). Agregar agua (2.9 mL) seguido por HCl concentrado (9.9 m L) y calentar la solución naranja a reflujo por 24 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y remover los solventes bajo presión reducida. Agregar 2N NaOH al residuo y extraer esta mezcla con acetato de etilo (3 x 100 mL), después combinar los extractos orgánicos, secar la solución sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el material crudo usando cromatografía en gel de sílice eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40) , para dar 8-bromo-1 , 2, 3,4- tetrahidrobenzo[?]azepin-5-ona como un sólido naranja (1 .38 g , 50%).
Etapa 2. Preparación de 8-bromo-5-oxo-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[jb]azepin-1 -carboxilato de ferc-butilo Agregar ferc-butil-dicarbonato (0. 1 89 g , 0.866 mmol) a una solución de 8-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidrobenzo[?>]azepin-5-ona (0.104 g, 0.433 mmol), ?/,?/-d¡isoprqpiletilamina (0. 1 5 mL, 0.866 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0.01 0 g, 0.087 mmol) en diclorometano (1 mL) a 0°C y calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 6 horas, agregar más di-ferc-butil-dicarbonato (0. 1 89 g , 0.866 mmol) y ?/, ?/-diisopropiletilamina (0.1 5 mL, 0.866 mmol) y agitar a temperatura ambiente por 15 horas. Remover el solvente bajo presión reducida y purificar el material crudo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para dar 8-bromo-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato de ferc-butilo como un sólido blancuzco (0.097 g , 66%).
Etapa 3. Preparación de 5-[acetil-(3,5-bist rif I uorometi I benci I) ami no]-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de ferc-butilo Agregar 3, 5-bis(trífluorometil)bencilamina (1 .49 g, 6.13 mmol), seguido por isopropóxido de titanio ( 1 .60 mL, 5.47 mmol), a una solución de 8-bromo-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[jb]azepin-1 - carboxilato de ferc-butilo (1 .49 g, 4.38 mmol) en tetrahidrofurano (1 7.5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Diluir la reacción con metanol (35 mL) y agregar lentamente borohidruro de sodio (0.248 g , 6.57 mmol) a la reacción y agitar a temperatura ambiente por 3 horas. Agregar 2N NaOH (20 mL) y agua (20 mL) a la reacción y agitar por 0.5 h . Filtrar la mezcla y lavar los sólidos con acetato de etilo (3 x 75 m L). Separar lo filtrado y lavar la capa orgánica con salmuera (25 mL), después secar la solución sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar 5-(3, 5-bístrif I uorometi I benci lami no)-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxilato de ferc-butilo como un sólido blanco. Agregar anh ídrido acético (6.0 mL, 64.0 mmol) por goteo a una suspensión de 5-(3,5-bistrifluorometilbenilamino)-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[í)]azep¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo (2.42 g, 4.26 mmol) y piridina (5.2 mL, 64.0 mmol) en diclorometano (17 L) bajo nitrógeno enfriado a 0°C. Después que la adición se completa, remover el baño enfriante y calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Diluir la mezcla se diluyó con diclorometano (25 mL) y lavar con sulfato hidrógeno de potasio 2M y bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL cada uno). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40) , para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco.
Ejemplo 47 ferc-butil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2, 3,4, 5- tet ra h id robe nzo[ )]azepin-1 -carboxi I ato Combinar ferc-butil-5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi I benci l)a mi no]-8-2, 3, 4, 5-tetra hidro be nzo[?]aze pin- 1 -carboxilato (0.438 g, 0.719 mmol), ácido metilborónico (0.086 g, 1 .44 mmol), complejo de [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l) con diclorometano (1 : 1 ) (0.059 g, 0.072 mmol) y fluoruro de cesio (0.328 g, 2.16 mmol) en dioxano (2.5 mL) en un recipiente de microondas de 1 0 mL e irradiar esta mezcla a 1 10°C por 80 minutos. Diluir la mezcla enfriada con diclorometano y filtrar a través de Celite®. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo primero usando cromatografía en gel de s ílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.1 16 g, 30%).
Ejemplo 48 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-ciano-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Purgar con nitrógeno, una suspensión de isopropil-5-[a cetil-(3,5-bistrif luo rom etil ben c i I ) a min o]-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxilato (0.1 00 g , 0. 159 mmol) y cianuro de zinc (0.023 g, 0.198 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (3 L) a temperatura ambiente en un recipiente de microondas de 10 mL. Agregar éster de titanio(trífenilfosfina)paladio(0) (0.006 g, 0.0047 mmol) e irradiar la mezcla a 175°C por 5 minutos (50-75 W). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con agua (3 x 10 mL) y salmuera (25 mL), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.051 g , 56%): ESI EM 576 (M + H).
Ejemplo 49 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7,8-dicloro-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Irradiar una suspensión de ¡sopropil-5-[acetil-(3,5-bistrífluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2 , 3,4, 5-tetrahidrobenzo[jb]azepín-1 -carboxilato (0. 100 g, 0. 159 mmol) y cloruro de cobre(l) (0.017 g, 0. 175 mmol) en ?/, ?/-dimetilformamida (1 .5 mL) en un recipiente de microondas de 10 mL a 160°C por 60 minutos (170 W). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con agua (2 x 30 mL) y salmuera (30 mL), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar la mezcla usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), ESI EM 585 (M + H).
Ejemplo 50 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino- 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[jb]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi Ibe nci l)am i no]-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato (0.075 g , 0.1 19 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.003 g , 0.0029 mmol), 2-dicilohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifen¡lo 0.006 g, 0.01 2 mmol), ferc-butóxido de sodio (0.029 g, 0.298 mmol) y dimetilamina (0.071 L, 0.143 mmol, 2.0 M en THF) en tolueno (0.5 mL) en un recipiente de microondas de 1 0 mL e irradiar a 1 1 0°C por 20 minutos (50 W) . Se Agregar un gran exceso de dimetilamina (2 m L, 4 mmol , 2.0 M en THF) e irradiar a 1 10°C por 20 minutos. Diluir la mezcla enfriada con acetato de etilo (25 mL) y filtrar a través de Celite. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.037 g , 52%): ESI EM 594 (M+H).
Ejemplo 51 5-[acet i l-(3,5-bist rif I uorometi I benci l)amino]-8-cloro-7-metoxi-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato (0.050 g , 0.079 mmol) , tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (0.0014 g , 0.001 5 mmol), 2-di-ferc- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (0.002 g, 0.0047 mmol), carbonato de cesio (0.039 g, 0.1 19 mmol) y metanol (0.016 mL, 0.397 mmol) en tolueno (1 mL) en un tubo sellado y calentar a 1 10°C por 24 horas. Diluir la mezcla enfriada con acetato de etilo (25 mL) y filtrar a través de Celite. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar primero el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.017 g , 37%): ESI EM 581 (M+H).
Ejemplo 52 I sopropi l-5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi I benci I )am i no]-7-brom o-8-meti I- 2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[?b] azepin- 1 -carboxilato Agregar bromo (0.016 mL, 0.303 mmol) por goteo a una solución de isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-metil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carbox¡lato (0.1 53 g , 0.288 mmol) en ácido glacial acético (2.8 mL) y calentar a 50°C bajo nitrógeno por 18 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo (50 mL) y lavar con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y tiosulfato de sodio acuoso al 1 0% (50 mL) , después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (=. 176 g, >99%): ESI EM 609 (M+H).
Ejemplo 53 I sopropi l-5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)am ¡ no]-7-cloro-8-met ¡I- 2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato Irradiar una suspensión de isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxilato (0.052 g , 0.087 mmol) y cloruro de cobre(l) (0.013 g, 0.1 30 mmol) en ?/,?/-dimetilformamida (0.35 mL) en un recipiente de microondas de 10 mL a 160°C por 20 minutos (1 10 W). Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (30 mL) y lavar con agua (2 x 40 mL) y salmuera (25 mL), después secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, fitrar y remover el solvente bajo presión reducida. El material crudo fue primero purificado usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.014 g, 29%): ESI EM 565 (M+H).
Ejemplo 54 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-amino-8-metil-2 , 3,4, 5- tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 26, en donde se reemplaza isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato con isopropil-5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas 1 -2 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi lbencil)amino]-8-am i no-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxi!ato de isopropilo. Cl EM 546 (M+H).
Ejemplo 55 lsopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif luoromet¡lbencil)amino]-7-dimet¡lam¡no-8- met i 1-2, 3, 4, 5-tetrah id robenzo[£>]azepin-1 -carboxi lato Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 50, en donde se reemplazó isopropi l-5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil bencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id robe nzo[b]azepin-1 -carboxi lato con isopropi l-5-[acet i I-(3, 5-bistrif I uorometi lbencil)amino]-7-bromo-8~meti 1-2, 3, 4,5-tetrahidrobenzo[í>]azepin-1 -carboxilato, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[£»]azepin-1 -carboxilato de isopropilo. ESI EM m/z 574 (M+H).
Ejemplo 56 I sopropi l-5-[acet i l-(3, 5-bistrif I uorometi I be nci l)a mi no]-7,8-d i meti I- 2, 3, 4, 5-tetrah id robe nzo[o]azepin-1 -carboxi lato Combinar isopropil-5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-metil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin- 1 -carboxilato (0.058 g, 0.095 mmol), ácido metilborónico (0.01 1 g , 0.190 mmol), acetato de paladio (0.0009 g, 0.004 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenilo (0.0036 g, 0.0087 mmol) y monohidrato de fosfato de potasio (0.044 g, 0.190 mmol) en tolueno (2 L) y calentar en un tubo sellado a 1 00°C por 24 horas. Diluir la mezcla enfriada con acetato de etilo (30 mL) y filtrar a través de Celite. Remover el solvente filtrado bajo presión reducida y purificar el residuo usando cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (60:40), para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco (0.020 g, 38%) : ESI EM 545 (M+H).
Ejemplo 57 I sopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)am ino]-7-bromo-8-f luoro- 2, 3, 4, 5-tetrah id robenzo[6]azepin-1 -carboxi lato Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 56, en donde se reemplazó isopropi l-5-[acet i l-(3, 5-bistrif luorometilbencil)amino]-8-met¡ 1-2,3, 4, 5-tet rah idrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato con isopropi l-5-[acetil-(3, 5- bistrif luorometilbencil)amino]-8-fluoro-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 para la síntesis de isopropil-5-[acetil-(3, 5- bistrif I uorometi I benci I) ami no]-7-bromo-8-meti 1-2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato. ESI EM 61 3 (M + H).
Ejemplo 58 5-[acet i l-(3, 5-bistrif I uorometi I benci l)am i no]-8-f luo ro-7-m eti 1-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 56, en donde se reemplazó isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil benci l)amino]-7-8-metil-2, 3,4, 5-tetrah id robe nzo[ )]azepin-1 -carboxilato con isopropil-5-[acetil-(3,5-bistr¡fluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-fluoro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[¿»]azepin-1 -carboxilato, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bi st rif I uorometi I benci l)a mi no]-7, 8-d imet i 1-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato de isopropilo. ESI EM 549 (M+H).
Ejemplo 59 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7,8-dimetox¡-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con 2-amino-4,5,-dimetoxibenzoato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8, para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bistrif luoromet il benci l)a min o]-2, 3, 4, 5-tetra hídrobe nzo[b]azepin-1 -carboxílico. Cl EM 577 (M+H).
Ejemplo 60 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi lbencil)amin o]-2, 3, 4, 5-tetra hidro- nafto[2,3-b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con 3-amino-naftalen-2- carboxilato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil- (3, 5-bistrif luorometil benci l)amino]-2, 3, 4, 5-tetrah ¡drobenzo[b]azepin-1 - carboxílico. Cl EM 567 (M+H).
Ejemplo 61 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbenci I) a mino]-9-metil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con 2-amino-3-metilbenzoato de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxílico. Cl EM 531 (M+H).
Ejemplo 62 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)am i no]-9-metoxi-2 , 3,4, 5- tetrahidrobenzo[/j]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amíno-benzoico con 2-amino-3-metoxibenzoato de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrif luorometil be nci l)am i no]-2, 3, 4, 5-tetrah id robenzo[b] azepin- 1 -carboxílico. Cl EM 547 (M + H).
Ejemplo 63 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometílbencil)am i no]-9-cloro-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con 2-amino-3-clorobenzoato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 - carboxílico. Cl EM 551 (M+H).
Ejemplo 64 5-[acet i l-(3, 5-bistrif I uorometi I bencil)am i no]-9-bromo-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benozico con 2-amino-3-bromobenzoato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi I benci l)am i no]-2, 3, 4, 5-tetrah id robe nzo[¿b] azepin- 1 -carboxílico. Cl EM 595 (M+H).
Ejemplo 65 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)a mi no]-9-trif I uorometoxi-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con 2-amino-3-trifluorometoxibenzoato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8, para la síntesis del éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil) a min o]-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[ ?]azepin-1 -carboxílico. Cl EM 601 (M + H).
Ejemplo 66 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amíno]-9-amino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[ib]azepin-1 -carboxilato de isopropílo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 26, en donde se reemplazó isoprop i l-5-[acet i l-(3, 5-bistrif luoromet ilbe nci l)amino]-8-brom o-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato con 5-[acetil-(3,5- bistrif I uorometi I benci l)am i no]-9-brom o-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas 1 -2, para la síntesis de 5- [aceti l-(3, 5-bistrif I uorometi I be nci l)am i no]-8-a mi no-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[jb]azep¡n-1 -carboxilato de isopropilo. Cl EM 532 (M+H).
Ejemplo 67 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)amino]-9-dimetilamino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[jb]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 50, en donde se reemplazó isopropi l-5-[acet i l-(3, 5-bistrif luorometil bencil) a mino]-7-brom o-8-clo ro-2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[ó]azepin-1 -carboxi lato, con 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi I benci l)amino]-9-bromo-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 50 para la síntesis de 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencíl)amino]-8- cloro-7-dimetilamino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de isopropilo. Cl EM 560 (M+H).
Ejemplo 68 5-[a cet i l-(3, 5-bistrif luorometilbencil)a mi no]-9-bromo-7-m eti 1-2 ,3, 4,5- tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxílato de ¡sopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 1 , en donde se reemplazó éster metílico del ácido 2-amíno-benzoico con 2-amino-3-bromo-5-metílbenzoato de metilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapas 1 -8, para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[/)]azepin-1 -carboxílico. ESI EM 609 (M + H).
Ejemplo 69 5-[acetil-(3,5-bíst rif luorometil benci I) amino]-9-a min o-7-met i 1-2 , 3, 4,5- tetrahidrobenzo[ ?]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 26, en donde se reemplazó iso propi l-5-[acet i l-(3, 5-bistrif I uorometi I be nci I )am i no]-8-brom o-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[¿>]azepin-1 -carboxilato con 5-[acetil-(3, 5-bistrif luo rometi I bencil) a m i no]-9-bromo-7-metil-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxilato de isopropilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 26, Etapas 1 -2 para la síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luoromet i Ibenci I) amino]-8- amino-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[o]azepin- 1 -carboxilato de isopropilo. Cl EM 546 (M + H).
Ejemplo 70 5-[acetil-(3,5-bístrifluorometilbencil)-amino]-9-dimetilamino-7-metil 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 51 , en donde se reemplazó isopropil-5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi I benci I) a m ino]-7-bromo-8-cloro- 2, 3, 4, 5-tetra hidro be nzo[6]azepin-1 -carboxi I ato con 5-[acetil-(3,5- bistrif luorometilbencil)amino]-9-bromo-7-metil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 51 , para la síntesis de 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-dimetilamino-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxilato de isopropilo. Cl EM 574 (M + H). Ejemplo 71 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi I benci l)am i no]-7,9-d¡ met i 1-2, 3, 4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo Este compuesto se preparó utilizando la misma metodolog ía descrita en el Ejemplo 56, en donde se reemplazó isoprop il-5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil be nci l)am i no]-7-bro mo-8-met il-2,3,4, 5-tetrahidrobenzo[ j]azepin-1 -carboxilato con 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometi I benci I )am i no]-9-bromo-7-met¡ 1-2,3, 4, 5-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de isopropilo, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56, para la síntesis de 5-[acetil-(3,5- bist rif luorometil benci I )am i no]-7,8-d imet i 1-2,3, 4,5- tetrahidrobenzo[¿)]azepin-1 -carboxilato de ¡sopropilo. ESI EM 545 (M+H).
Ejemplo 72 Éster isopropílico del ácido (S)-5-[acetil-(3, 5- bistrif luo rom eti I benci l)a mi no]-8-cloro-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico (isómero 1 ) Se obtuvo el compuesto principal por resolución quiral del Ejemplo 3 en una columna Chíralpak AD-H (0.46 x 150 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 40% propan-2-ol en heptano, Rf= 2.72 min, longitud de onda: 225 nm . EE = 1 00%. EM (ES+): 551 (M+H).
Ejemplo 73 Éster isopropílico del ácido (R)-5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxílico Se obtuvo el compuesto principal por resolución quiral del Ejemplo 3 en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 1 50 mm) , velocidad de flujo: 1 .0 ml/min , solventes: 40% propan-2-ol en heptano, Rf= 3.74 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (ES+): 551 (M+H) .
Ejemplo 74 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-trifluorometil2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 . EM (ES+) : 585 (M + H).
Preparación de éster metílico del ácido 2-am¡no-4-trifluorometil- benzoico Una solución de ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico (9.1 5 g, 44.6 mmol) en THF/MeOH (300 ml/75.0 ml), se trató con trimetilsilildiazonio metano (2.00 M en hexano, 23.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente por una hora. La reacción se enfrió rápidamente por ácido acético (3.00 ml). El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyéndose con acetato de etilo 0-10% en hexano, para proporcionar 8.55 g (88%) de cristalino blanco del compuesto principal. La estructura se confirmó por 1H RMN.
Ejemplo 75 Éster isopropílico del ácido 5-[(3, 5- bistrif luorometil bencil)metoxicarbonil-amino]-8-trif luoromet il-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[jb]azep¡n-1 -carboxílico El compuesto principal se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amíno-benzoico con éster metílico del ácido 2- amino-4-trifluorometil-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 , as í como también reemplazando anhídrido acético con cloroformato de metilo en el Ejemplo 1 , Etapa 8. EM (ES+): 601 (M+H).
Ejemplo 76 Éster etílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8- trif luorometil-2, 3, 4, 5tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico Los compuestos principales se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico en el Ejemplol , etapa 1 , así como también reemplazando isopropilcloroformato con cloroformato de etilo en el Ejemplo 1 , Etapa 6. EM (ES+):571 (M+H).
Ejemplo 77 Éster etílico del ácido 5-[(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- a m ino]-8-trif I u oro met i 1-2,3, 4, 5-tetrah id robenzo[b]azepin-1 -carboxí I ico Los compuestos principales se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 ; reemplazando ¡sopropilcloroformato con cloroformato de etilo en el Ejemplo 1 , Etapa 6; así como también reemplazando anhídrido acético con cloroformato de metilo en el Ejemplo 1 , Etapa 8. EM (ES+): 587 (M+H). Los siguientes Ejemplos 78-82, se prepararon utilizando la misma metodología descrita en el Ejemplo 1 , en donde R1 es variable y se introduce por reemplazo de anhídrido acético con reactivos alternativos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , Etapa 8 para la síntesis del éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi lbencil)am i no]-2, 3, 4, 5-tetra hidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico.
Ejemplo 83 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(4-fluoro-bencil)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah id robenzo[ó]azepin-1 -carboxílico Etapa 1. Preparación de éster isopropílico del ácido 8-cloro-5-oxo-2 , 3, 4, 5-tetrah id robe nzo[6]azepin-1 -carboxí I ico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 de la etapa 1 a la etapa 6, reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-cloro-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1. EM (ES+): 282 (M + H).
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido 8-cloro-5- hidroxiim i no-2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[6]azepin-1 -carboxí lico A una solución de éster isopropílico del ácido 8-cloro-5- oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico (3.40 g, 12.1 mmol) en EtOH/H2O (96.0 ml/24.0 ml), se agregó clorhidrato de hidroxilamina (8.39 g, 121 mmol), seguido por acetato de sodio (9.93 g, 121 mmole). La reacción se calentó a 60°C por 3 horas. La mezcla se' dividió entre acetato de etilo (1 00 ml) y 1 .00N de HCl (100 ml). Después las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con más acetato (2x1 00 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (ac), y seguido por salmuera (2x200 ml). Se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para dar el producto crudo (3.45 g, 96%), el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+):297 (M + H).
Etapa 3. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-amino-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id robenzo[b]azepin-1 -carboxílico A una mezcla de éster ¡sopropílico del ácido 8-cloro-5-hidroxiimin o-2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[b]azepin-1 -carboxí I ico (3.33 g , 1 1 .2 mmol) y MoO3 (2.45 g, 1 7.0 mmol) en MeOH (50.0 ml), se agregó una solución de borohidruro de sodio (2.13 g, 56.2 mmol) en DMF (50.0 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó NaOH 2.0N (ac)(100 ml).
Lo precipitado se removió por filtración, y lo filtrado se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x500 ml). Secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron a 1 00 ml, el cual entonces se trató con HCl 4.0N en dioxano (3.50 ml). La remoción de solventes al vacío dio un sólido blanco, el cual se lavó con éter etílico y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto principal como una sal de clorhidrato (2.87 g, 80%). EM (ES+): 283 (M + H).
Etapa 4. Preparación de éster ¡sopropílico del ácido 8-cloro-5-(4-f luoro-benci lam ino)-2, 3,4, 5-tetrah idrobenzo[/j]azepin-1 -carboxílico. A una solución de clorhidrato de éster isopropílico del ácido 5-amino-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxílico (0.100 g, 0.313 mmol) en DMF/HOAc (3.00 ml/0.300 ml), se agregó 4-fluoro-benzaldehído (0.0388 g, 0.31 3 m mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.265 g , 1 .25 mmol) en una porción y la reacción se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo ( 10.0 ml) y Na2SO saturado (ac.)( 10 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 1 0.0 ml). Se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para proporcionar el producto crudo (0. 147 g , 1 00%), el cual se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+): 391 (M + H).
Etapa 5. Preparación de éster ¡sopropílico del ácido 5-[acetil-(4-fluoro-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 - carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo procedimientos descritos en el Ejemplo 1 Etapa 8. EM (ES+): 433 (M+H). Se prepararon los siguientes Ejemplos 83- 100 utilizando esta misma metodología descrita en el Ejemplo 61 , en la cual, R2 es variable y se introduce por reemplazo de 4-fluoro-benzaldehído con reactivos alternativos, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 61 , Etapa 4, para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(4-fluoro-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[//]azep¡n-1 -carboxílico.
Ejemplo 101 Éster bencílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)am¡no]- 8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidro benzo[b]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-benzoico con éster metílico del ácido 2- amino-4-cloro-benzoico en el Ejemplo 1 , etapa 1 , así como también , reemplazando cloroformato de isopropilo con cloroformato de bencilo en el Ejemplo 1 , Etapa 6. EM (ES+): 599 (M + H).
Ejemplo 102 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2,3,4,5- tet rah id robenzo[b]azepin-1 -carboxí I ico Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-4-cloro-benzoico A una solución de éster metílico del ácido 2-amino-4-clorobenzoico ( 1 .85 g , 10.0 mmole) en HOAc (20.0 ml), se inyectó bromo (0.512 ml, 1 0.0 mmole) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se diluyó con éter etílico (200 ml) y después los solventes se decantaron. El residuo se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y 0.100N de NaOH (ac.)(200 ml). Después que se separaron las dos capas, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró para proporcionar el producto crudo (2.08 g , 78%), el cual se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+). 264, 266 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro- 2-isopropoxi carbo ni I amino- benzoico A una solución de éster metílico del ácido 2-amino-5- bromo-4-cloro-benzoico (2.08 g, 7.86 mmol) y piridina ( 1 .91 ml, 23.6 mmol) en diclorometano (75.0 ml) , se agregó 1 .00N de isopropilcloroformato en tolueno por goteo. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 0.500N de HCI(ac)(100ml), y salmuera (3x100 ml), después se secó (Na2SO ) y concentró a un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-1 0% de acetato de etilo en hexanos), proporcionó éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-isopropoxicarbonilamino-benzoico (2.53 g, 92%) como un material cristalino blanco. EM (ES+): 350, 352 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-[¡sopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]benzoico A una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-isopropoxicarbonilamino-benzoico (2.52 g, 7.1 9 mmol) y carbonato de cesio (4.68 g, 14.4 mmol) en DMF (35 ml) bajo nitrógeno, se agregó 4-bromobutirato de metilo (2.60 g, 14.4 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y después se lavó con HCl 0. 1 N (ac.) ( 1 00 ml) y salmuera (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente 0-20% en acetato de etilo en hexanos), proporcionó éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2- [isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-benzoico (2.78 g, 86%) como un aceite. EM (ES+): 450, 452 (M + H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 7-bromo-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetra hidrobenzo[b]azepin-1 ,4-dica rbox ílico A una mezcla calentada de t-butóxido de potasio (1 .27 g, 1 1 .3 mmol) en tolueno (50 ml) a 70°C, se agregó una solución de éster metílico del ácido 5-bromo-4-cloro-2-[isopropoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-benzoico (2.55 g, 5.66 mmol) en tolueno (50.0 ml), durante 30 minutos. Después que la adición se completó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y después se lavó con 1 .00N de HCI(ac.)(120 ml) y salmuera (3x120 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-1 5% de acetato de etilo en hexanos), proporcionó éster metílico del ácido 7-bromo-8-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 ,4-carbox ílico (1 .46 g, 62%) como un aceite. EM (ES+): 418, 420 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido 7-bromo-8- cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[/)]azep¡n- 1 -carboxí lico Una mezcla de éster 4-metílico de 1 -isopropil éster del ácido 7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepín-1 ,4- carboxílico (1 .43 g, 3.42 mmol) en HOAc (30.0 ml), HCl concentrado (9.00 ml) y agua (3.00 ml), se calentó a 100°C por 4 horas y después se enfrió descendentemente a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y NaHCO3 saturado (ac.)(100 ml). La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (20.0 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x120 ml), se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron. El material obtenido se sometió a las condiciones descritas en la etapa 2 para proporcionar éster isopropílico del ácido 7-bromo-8-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (0.990 g, 80%) como un sólido blanco. EM (ES+): 360, 362 (M + H).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-7-bromo-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico Una mezcla de éster isopropílico del ácido 7-bromo-8-cloro-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetra hidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxílíco (0.98 g , 2.72 mmole), 3,5-bistrifluorometilbencilamina (0.682 g, 2.72 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (1 .00 ml, 3.26 mol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.684 g, 10.9 mmol) en MeOH (20.0 ml) y la reacción se continuó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (50.0 ml) y agua (50.0 ml). Lo precipitado se removió por filtración. La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 x 50.0 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x 1 50 ml). Se secaron sobre Na2SO , filtraron y concentraron para dar el producto crudo (1 .47 g , 88%) , el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+): 587, 589 (M+H).
Etapa 7. Preparación de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo8-cloro-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[?b]azepin-1 -carboxílico (2312873) Una mezcla de éster isopropílico del ácido 5-(3, 5-bistrif luorometi l-be ncilamino)-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxílico (1 .40 g, 2.38 mmol), y piridina (5.00 ml), se trató con anhídrido acético (5.00 ml) vía adición por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con acetato de etilo (50.0 ml), se lavó con HCl 1 .00 N (2x50.0 ml) y salmuera (3x150 ml). Se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente 0-40% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el compuesto principal (1 .28 g, 85%) como un sólido espumoso blanco. ES (ES+): 629, 631 (M + H).
Ejemplo 103 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-metil-2,3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico Una mezcla de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrif I uorometi l-bencil)-amino]-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico (0.1 18 g, 0.187 mmol), ácido metilborónico (0.0340 g, 0.561 mmol) y fluoruro de cesio (0.0990 mg , 0.655 mmol) en dioxano (2.00 ml), se purgó con nitrógeno por 10 minutos. A esto se agregó PdCI2(dppf)(0.0240 g) en una porción. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. El sólido se removió por filtración, se lavó con acetato de etilo (30.0 ml) y lo filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-35% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el compuesto principal (0.0820 g , 77%) como un sólido espumoso blanco. EM (ES+): 565 (M+H).
Ejemplo 104 Éster isopropílico del ácido (R)-5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-metil-2, 3,4,5- tet rah id robenzo[o]azepin-1 -carboxí I ico El compuesto principal se obtuvo por resolución quiral del Ejemplo 103 en una columna Chiracel OD-H (0.46 x 250 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 5% de alcohol 3A en heptano, Rf= 6.54 min, longitud de onda: 220 nm. EE = 98.0%. EM (ES+): 564 (M + H).
Ejemplo 105 Éster ¡sopropílico del ácido (S)-5-[acetil-(3,5- bist rif luorometil benci l)a mi no]-8-cloro-7-meti 1-2, 3, 4, 5-tetra h idro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico El compuesto principal se obtuvo por resolución quiral del Ejemplo 103 en una columna Chiracel OD-H (0.46 x 250 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 5% de alcohol 3A en heptano, Rf= 7.554 min, longitud de onda : 220 nm. EE = 99.5%. EM (ES + ): 551 (M + H).
Ejemplo 106 Éster ¡sopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-8-cloro-7-trifluorometil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[//]azepin-1 -carboxílico A una mezcla calentada de éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil ben cíl)amino]-7-bromo-8-cloro-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[//]azepin-1 -carboxílico (Ejemplo 48) (0.335 g, 0.532 mmol) y Cul (0.101 mg, 0.532 mmol) en DMF (5.00 ml)/HMPA (1.00 ml) a 80°C, se agregó difluoroacetato de fluorosulfonilo (0.410 ml, 3.19 mmol). La reacción se continuó a 80°C por una hora. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (50.0 ml) y salmuera (50.0). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x150 ml). Se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-35% de acetato de etilo en hexanos), proporcionó el compuesto principal (0.00520 g, 1 .6%) como un sólido blanco. EM (ES+): 61 9 (M+H).
Ejemplo 107 Éster ¡sopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bist rif luorometil benci l)amino]-7-bromo-8-t rif luoromet il-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 02, reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-4-clorobenzoico con éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico. EM (ES+): 663, 665 (M + H).
Ejemplo 108 Éster ¡sopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistr¡fluorometilbencil)amíno]-7-cloro-8-trifluorometil-2, 3,4,5- tet rah ¡dro benzo[£>]azepin-1 -carboxílico El compuesto principal se preparó siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 102, reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7- bromo-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)a mi no]-7-bromo-8-trif I uorometi 1-2,3, 4,5- tetrahidrobenzo[?]azepin-1 -carboxílico. EM (ES+): 619 (M + H).
Ejemplo 109 Éster isopropílico del ácido 5-[(3,5- bistrif luorometi I ben ci I) m etoxicarboni l-am i no]-7-met i l-8-tp'f I uorometi 2, 3, 4, 5-tetrah ¡drobenzo[ ?]azepin-1 -carboxílíco Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 103, reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acetíl-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxí I ico (Ejemplo 103) con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrif luoromet ilben cil)amino]-7-bromo-8-t rif luoro meti 1-2,3, ,5-tetrahidrobenzo[<fc>]azepin-1 -carboxílico. EM (ES+): 599 (M + H).
Ejemplo 1 10 Éster ¡sopropílico del ácido (R)-5-[acetil-(3,5- bistrif luorometil be nci I) ami no]-7-metil-8-t rif I uorometi 1-2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzo[£>]azepin-1 -carboxí lico Se obtuvo el compuesto principal por resolución quiral del Ejemplo 1 09 en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 1 50 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 1 0% propan-2-ol en heptano, R,= 2.88 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 1 00% . EM (ES+): 599 (M + H).
Ejemplo 1 1 1 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencíl)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[ /]azepin-1 -carboxílico Se obtuvo el compuesto principal por resolución quiral del Ejemplo 109 en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 150 mm) , velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 10% propan-2-ol en heptano, Rf= 4.37 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100% . EM (ES+): 599 (M + H).
Ejemplo 112 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-amino-8-trifluorometil-2,3,4,5- tet rah id robenzo[/)]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 26 reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometílbencíl)amino]-8-bromo-2,3,4,5-tetrah?drobenzo[ib]azepin-1 -carboxílico con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-trif luo rometil-2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[ /]azepin-1 -carboxí I ico. EM (ES+): 600 (M+H).
Ejemplo 1 1 3 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-dimetilamino-8-trífluorometil-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxí I ico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 34 reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-amino-2, 3,4, 5-tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 -carboxílico con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bístrifluorometilbencil)amino]-7-amino-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[? ]azepin-1 -carboxílico. EM (ES+): 628 (M + H).
Ejemplo 1 14 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrif I uorometi I benci l)am i no]-8-trif I uorometi 1-2,3, 4, 5- tetrah id robenzo[o]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 32, reemplazando éster isopropílíco del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8- bromo-2, 3, 4, 5-tetrah ¡dro benzo[?]azepin-1 -carboxílico con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7- bromo-8-t rif luorometil-2, 3, 4, 5-tetra hidro benzo[6]azepin-1 -carboxílico (Ejemplo 107). EM (ES+): 61 1 (M+H).
Ejemplo 115 Éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistp'fluorometilbencil)amino]-7-etil-8-tp'fluorometil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 33, reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acet?l-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-8-viníl-2, 3, 4, 5-tetrah idrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico con éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)am¡no]-8-t rif luorometil-7-vin i 1-2,3, 4, 5-tetrah idrobenzo[6]azep¡n-1 -carboxílíco. EM (ES+): 613 (M+H).
Ejemplo 1 1 6 Éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bist rif luoro meti I benci l)a min o]-7-bromo-8-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5- tet ra hidro be nzo[£>]azepin-1 -carboxí I ico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , reemplazando éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico con éster metílico del ácido 2-amíno-5-bromo-4-trifluorometil-benzoico en la etapa 1 . EM (ES + ): 677, 679 (M+H).
Ejempio 1 17 Éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3, 5- bistrif I uorometi I benci l)am i no]-7-metil-8-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 109, reemplazando éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)am¡no]-7- bromo-8-trif I uorometi 1-2,3, 4, 5-tetra hidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico con éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-bromo-8-t rif luoromet il-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico. EM (ES-): 61 1 (M-H).
Ejemplo 1 18 Éster terc-butílico del ácido (R)-5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[f)]azepin-1 -carboxílico Se obtuvo el compuesto por resolución quiral del Ejemplo 1 17 en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 150 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 10% propan-2-ol en heptano, Rf= 2.54 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 100%. EM (ES+): 61 1 (M + H).
Ejemplo 119 Éster terc-butílico del ácido (S)-5-[acetil-(3,5- bistrif luorometilbencil)amino]-7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5- tetra h id robenzo[6]azepin-1 -carboxílico Se obtuvo el compuesto por resolución quiral del Ejemplo 1 1 7 en una columna Chiralpak AD-H (0.46 x 1 50 mm), velocidad de flujo: 1 .0 ml/min, solventes: 10% propan-2-ol en heptano, R = 3.24 min, longitud de onda: 225 nm. EE = 1 00%. EM (ES+): 61 1 (M+H).
Ejemplo 120 Éster tetrahidro-piran-4-ilo del ácido (S)-5-[acetil-(3,5- bistrif I uorometi I benci l)a mi no]-7-metil-8-t rif I uorometi 1-2,3, 4, 5- tetra h id robenzo[6]azepin-1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-N-(7-metil 8-trif I uorometi 1-2,3, 4, 5-tetrah ¡dro- 1 H-benzo[b]azepin-5-i I )-acetam ida Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-[acetil- (3, 5-bistrif I uorometi I be nci l)amino]-7-metil-8-trif I uorometi 1-2, 3,4, 5- tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxílico (0.920 g, 1 .50 mmol)(Ejemplo 1 10) en 1 : 1 de TFA/DCM (10.0 ml) , se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes se evaporaron en una evaporación rotatoria. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluente, 0-30% de acetato de etilo en hexanos) , proporcionó el compuesto principal (0.736 g , 96%) como un sólido blanco. EM (ES+) : 513 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster tetrahidro-piran-4-ilo del ácido (S)-5-[aceti l-(3, 5-bistrif luorometil benci I) a mino]-7-metil-8-trifluorom eti I-2, 3, 4, 5-tetrah id robe nzo[?b]azepin-1 -carboxí I ico A una mezcla de tetrahidro-piran-4-ol (0.0830 ml, 0.876 mmol) y di-isopropiletilamina (0.153 ml, 0.876 mmol) en DCM (2.00 ml) a 0°C, se agregó una solución de fosgeno en tolueno (0.384 ml, 0.730). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas. Se le agregó N-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci I )-N-(7-m eti l-8-t rif I uorometi 1-2, 3, 4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (Etapa 1 ), seguida por piridina (0.059 ml, 0.730 mmol) y después se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 2.00 ml), se secó sobre Na2SO y concentró, seguida por purificación por cromatografía en gel de s ílice. EM (ES+): 641 (M+H). Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando esta misma metodología descrita en el Ejemplo 120, en donde R30 es variable y se introduce por reemplazo de tetrahidro-piran-4-ol (Ejemplo 120, Etapa 2), con el alcohol correspondiente.
Ejemplo 123 Éster isopropílico del ácido 5-facetil-(3,5- bist rif I uorometi I benci l)am i no]-9-metil-7-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de N-(3,5-bis-trífluorometil-bencil)-N-(7- t rif luoromet i 1-2,3, 4, 5-tetrah idro-1 H_rbenzo[b]azepin-5-il)-aceta mida Se trató éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7-trifluorometil-2, 3,4,5- tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxílico (0. 1 1 8 g, 0. 1 97 mmol) con 1 : 1 de TFA/DCM (2.00 ml) a temperatura ambiente. La evaporación de los solventes proporcionó el compuesto principal, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (ES+): 499 (M + H).
Etapa 2. Preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-bromo-7-trif luoromet il-2, 3,4, 5-tetrah idrobenzo[o]azep i n-5-il)-acetamida A una solución de la N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(7-trif I uorometi I-2 , 3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-aceta mida (0.0980 mg, 0.197 mmol) en HOAc (2.00 ml), se agregó bromuro (0.0106 ml, 0.207 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se removió el solvente en un evaporador rotatorio. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyente, 0-40% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el compuesto principal (0.0850 mg, 75%). EM (ES+): 577, 579 (M + H).
Etapa 3. Preparación de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-metil- 7-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-aceta mida Una mezcla de N-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-bromo-7-trif luoromet il-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-be nzo[H]azepin-5-il)-acetamida (0.0830 g, 0. 144 mmol), ácido metilborónico (0.0260 g, 0.432 mmol) y fluoruro de cesio (0.0770 mg, 0.504 mmol) en dioxano (2.00 ml), se purgó con nitrógeno por 10 minutos. Se agregó PdCI2(dppf) (0.0170 g) en una porción. La mezcla se calentó a 80°C durante la noche. El sólido se removió por filtración, se lavó con acetato de etilo (30.0 ml) y lo filtrado se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluente de gradiente, 0-40%, acetato de etilo en hexano), proporcionó el compuesto principal (0.0460 g, 63%) como un sólido blanco. EM (ES+): 51 3 (M+H).
Etapa 4. Preparación del éster isopropílico del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-9-metil-7-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetra h id robenzo[ )]azepin-1 -carboxílico A una solución de N-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-metil-7-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.0210 g , 0.0410 mmol) y piridina (0.0100 ml, 0. 123 mmol) en diclorometano (1 .00 ml), se agregó 1 M de isopropilcloroformato (solución en tolueno) (0.120 ml), 0.123 mmol) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron en un rotoevaporador (evaporador giratorio). La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluente de gradiente, 0-30% de acetato de etilo en hexano), proporcionó el compuesto principal (0.01 80 g, 72%) como un cristalino blanco. EM (ES+): 599 (M+H).
Ejemplo 124 Éster isopropílíco del ácido 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-7, 9-dimetil-8-trifluorometil-2,3,4,5- tetrahidrobenzo[?b]azepin-1 -carboxílico Se preparó el compuesto principal usando el método descrito en el Ejemplo 123 reemplazando éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3, 5-bistrif I uorometilbenci I) a min o]-7-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico con éster terc-butílico del ácido 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-7-metil-8- trif I uorom et ¡ 1-2,3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxí lico en el Ejemplo 1 17, etapa 1 .
Ejemplo 125 Síntesis de Éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[cetil-(3, 5-bistrif luorometil-bencil)-am i no[-6-fluoro-7-metil-2, 3, , 5-tetra h idro- benzo[b]azepin- 1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-2-hidroxiimino-acetamida A una solución de hidrato doral (2.97 g , 17.98 mmol) y sulfato de sodio anhidro (15.20 g, 107 mmol) en agua (50 ml) se agregó una mezcla de sulfato de hidroxilamina (1 3.67 g , 83.23 mmol) , 3-fluoro-4-metil-fenilamina (2 g, 1 5.98 mmol), ácido clorhídrico concentrado (1 .67 ml) en agua (17 ml). La mezcla se calentó a 45°C por 2 horas y a 75°C por 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y lo sólido de filtró. Lo sólido se lavó con agua y éter de etilo. Lo sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto principal (2.96 g, 94%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.08 (d, J = 1 .0 Hz, 3H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 2. 1 , 8.2 Hz, 1 H) , 7.36 (dd, J = 1 .6 , 1 2.4 Hz, 1 H), 1 0.18 (s, 1 H), 1 2. 1 1 (s, 1 H). EM (ES- ): 1 95 (M-H).
Etapa 2. Preparación de Éster metílico del ácido 6-amino-2-fluoro-3-metil-benzoico Agregar N-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-2-hidroxiimino-acetamida (2.96 g, 15.10 mmol) en porciones pequeñas a 65°C a ácido sulfúrico concentrado (15 ml) y calentar la mezcla a 80°C por 10 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, verter en agua fría (100 ml) y filtrar lo precipitado y lavar con agua. Secar lo sólido para proporcionar 4-fluoro-5-metil-1 H-índol-2, 3-diona y 6-fluoro-5-metil-1 H-indol-1 ,3-diona. Agregar una solución de peróxido de hidrógeno acuoso (4 ml) a una solución de la mezcla de ¡satina (2.70 g , 15. 10 ml) en hidróxido de sodio 2N (30 ml) durante un periodo de 5 minutos, agitar la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Agregar 1 N de ácido clorh ídrico a pH = 5 y extraer con acetato de etilo (3 x 20 ml). Lavar con salmuera, secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (3: 1 ) , para proporcionar ácido 6-amino-2-fluoro-3-metil-benzoico y ácido 2-amino-4-fluoro-5-metil-benzoico (1 .91 % g, 75%). Disolver ácido 6-amino-2-fluoro-3-metil-benzoico y ácido 2-amino-4-fluoro-5-met¡l-benzoico (240 mg, 1 .42 mmol) en acetato de etilo (1 ml) y etanol (1 ml), y agregar (trimetilsililo) diazometano (0.7 ml, 1 .4 mmol, 2M en hexano) a temperatura ambiente y agitar la solución por 16 horas. Remover el solvente bajo presión reducida . Cromatografiar el residuo a cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndose con hexano/acetato de etilo (1 0: 1 ), para proporcionar el compuesto principal (50 mg). 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2.13 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.9 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 0.8, 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1 H). EM (ES+): 184 (M+H).
Etapa 3. Preparación de 6-fluoro-5-metil-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo Agregar cloroformato de isopropilo (0.27 ml, 0.27 mmol, 1 .0 M en tolueno) por goteo a una solución de 2.amíno-6-fluoro-5- metilbenzoato de metilo (50 mg, 0.27 mmol) y piridina (0.055 ml, 0.68 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar a temperatura ambiente por 24 horas. Agregar 1 N de HCl y las capas se separaron. Extraer la capa acuosa en diclorometano (3 x 10 ml) . Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Filtrar a través de un cartucho de sílice eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (8: 1 ), para proporcionar el compuesto principal (65 mg, 90%) : 1 H RMN (CDCI3) d 1 .30 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.21 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.99 (septeto, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 9.56 (br s, 1 H); ES (ES+): 270 (M + H).
Etapa 4. Preparación de 6-fluoro-5-metil-2-[isopropoxícarbonil-(3-metoxicarbonílpropil)amino]benzoato de metilo Calentar una suspensión de 6-fluoro-5-metil-2-isopropoxicarbonilaminobenzoato de metilo (65 mg, 0.24 mmol), 4-bromobutirato de metilo ( 1 74 mg, 0.96 mmol) y carbonato de cesio (313 mg, 0.96 mmol) en N, N-dimetilformamida ( 1 .2 ml) bajo nitrógeno a 80°C por 3 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en agua (5 ml). Extraer con acetato de etilo (3 x 10 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre un cartucho de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (6:1), para proporcionar el compuesto principal (66 mg, 75%): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.11-1.28 (m, 6H), 1.85-2.04 (m, 2H), 2.29-2.46 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 6.90 (br d, 1H), 7.26 (t, J = 6.5 Hz, 1H). ES (ES+): 370 (M+H).
Etapa 5. Preparación de 6-fluoro-7-metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahídrobenzo[b]azepin-1-carboxilato de isoprolilo Agregar una solución de 6-fluoro-5-metil-2-[isopropoxicarbon i l-(3-metoxica rbon i lpropil)am ino] benzoato de metilo (66 mg, 0.18 mmol) en THF (3 mL) a una solución de ferc-butóxido de potasio (0.36 ml, 0.36 mmol, 1M en THF) en THF (2.5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, agregar una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar 1 -isopropl-4-metil-6-fluoro-7-metil-5-oxo- 2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 ,4-dícarboxilato (61 mg, 100% crudo). Disolver el carboxilato (62 mg, 0.18 mmol) en DMSO (1 .5 ml) y agregar agua (1 gota) seguido por la adición de cloruro de litio (1 9 mg , 0.45 mmol) y calentar la solución resultante a 160°C por 45 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en salmuera. Extraer la mezcla con acetato de tilo (3 x 1 0 ml). Cromatografiar el residuo sobre un cartucho de gel de sílice eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (8: 1 ), para proporcionar el compuesto principal (24 mg , 48% sobre dos etapas): EM (ES+): 280 (M+H).
Etapa 6. Preparación de 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbenc¡l)amino]-6-fluoro-7-metil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-lsopropilo Agregar 3,5-bis(trífluoromet¡l)benc¡lamina (23 mg , 0.095 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (0.035 ml, 0. 1 2 mmol) a 6- f I uoro-7-met i l-d-oxo-2,3, 4, 5-tetrah id robe nzo[ó]azepin-1 -carboxi lato de isopropilo (24 mg , 0.086 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 2 días. Filtrar el residuo sobre un cartucho de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (8: 1 ) para proporcionar 5-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)- 6-f I uo ro-7- metil-2 , 3-d i h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxí I ico (34 mg , 79%) . Agregar metanol ( 1 m l) y óxido de platino (2 mg, 0.007 mmol) e hidrogenar la mezcla a 1 atmósfera a temperatura ambiente por 7 horas. Filtrar a través de celite y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar éster isopropílico del ácido 5-(3,5-Bis-trilf uorometi l-be ncila mí no)-6-fluoro-7-met i 1-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (36 mg, cuantitativo) . Agregar anhídrido acético (0. 1 ml, 1 .07 mmol) por goteo a una suspensión de amina (36 mg, 0.071 mmol) y piridina (0.1 ml, 1 .07 mmol) en diclorometano (0.5 ml) bajo nitrógeno enfriado a 0°C. Después que la adición se completa, remover el baño enfriado y calentar la reacción a temperatura ambiente y agitar por 2 horas. Agregar 1 N de ácido clorh ídrico y se extrajo con díclorometano (3 x 10 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo sobre un cartucho de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (6: 1 ), para proporcionar el compuesto principal (1 8 mg, 46%) ; EM (ES+) : 549 (M + H).
Ejemplo 126 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci l)-amino]-2, 3, 6, 7,8, 9-hexa hidro- 1 H-5-aza- ciclohe pta [f]i nde n-5-carboxí lico Etapa 1 . Preparación de 2-hidroxiimino-N-indan-5-il-acetamida A una so (5.56 g, 33.63 mmol) y sulfato de sodio anhidro (28.58 g, 201 .20 mmol) en agua (90 ml) se agregó una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25.63 g , 156.16 mmol), 5-aminoindano (4 g, 30.03 mmol) , ácido clorhídrico concnetrado (3.14 ml) en agua (30 ml). La mezcla se calentó a 45°C por 1 hora y a 75°C por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y lo sólido se filtró. Lo sólido se lavó con agua y éter de etilo. Lo sólido se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto principal (4.98 g, 81 %). 1 H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 .90 (quíntuple, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72 (q , J = 7.8 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 1 .5, 8.2 Hz, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 9.94 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H). EM (ES-) : 203 (M-H).
Etapa 2. Preparación de 1 ,5,6, 7-tetrahidro-1 -aza-indacen-2, 3-diona Agregar 2-hidroxiimino-N-indan-5-il-acetamida (4.66 g, 22.84 mmol) en porciones pequeñas a 65°C a ácido sulfúrico concentrado (22 ml) y calentar la mezcla a 80°C por 15 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, verter en agua fría (200 ml) y filtrar precipitado. Disolver lo sólido en etanol caliente y dejar enfriar durante la noche. Filtrar lo precipitado y lavar con éter de etilo. Secar lo sólido para producir el compuesto principal (3.3 g, 77%). 1 H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.98 (quíntuple, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H) . EM (ES-): 186 (M-H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 6-amino-indan-5-carboxílico Agregar 30% de una solución de peróxido de hidrógeno acuoso (3 ml) a una solución de 1 ,5,6,7-tetrahidro-1 -aza-s-indacen-2,3-diona (2.18 g, 1 1 .66 mmol) en 2 N de hidróxido de sodio (23 ml) durante un periodo de 5 minutos, agitar la mezcla a temperatura ambiente por 3 horas. Agregar 1 N de ácido clorhídrico a pH = 5 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Lavar con salmuera, secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar ácido 6-amino- indan-5-carboxílico (1 .7 g, 86%). Disolver en acetíacetato (2 ml) y etanol (2 ml) y agregar (trimetilsililo)diazometano (9.6 m l, 1 9.2 mmol, 2M en hexano) a temperatura ambiente y agitar la solución por 16 horas. Remover el solvente bajo presión reducida. Cromatografiar el residuo en gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (9: 1 ), para proporcionar el compuesto principal ( 1 . 19 g, 66%). 1 H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.05 (quíntuple, J = 7.3 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.7 Hz, 4H), 6.59 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H). EM (ES+): 192 (M + H).
Etapa 4. Preparación de Éster isopropílico del ácido 9-oxo-2,3,6, 7, 8,9-hexahidro-1 H-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico.
Se preparó el compuesto principal siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de 6-fluoro-7-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1 -carboxilato de isopropilo (ejemplo 1 32, de la etapa 3 a 5) reemplazando 2-amino-6-fluoro-5- metilbenzoato de metilo con éster metílico del ácido 6-amino-indan- carboxílico en el ejemplo 132 etapa 3. EM (ES + ): 288 (M + H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[Aceti (3, 5-bis-trif I uorometil-be nci l)-amino]-2, 3, 6,7,8, 9-hexa hidro- 1 H-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-carboxílico Agregar 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (187 mg, 0.77 mmol) seguido por ¡sopropóxido de titanio (835 mg, 2.94 mmol) a éster isopropílico del ácido 9-oxo-2,3,6,7,8,9-hexanidro-1 H-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (200 mg, 0.7 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 3 días. Agregar metanol (3 ml) y borohidruro de sodio (40 mg , 1 .05 mmol) y agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 16 horas. Agregar una solución saturada de bicarbonato de sodio. Filtrar el residuo se filtró a través de celite y lavar con AcOEt. Separar la capa orgánica y extraer lo acuoso con AcOEt. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro. Filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por un cartucho de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo 9: 1 , para proporcionar éster isopropílico del ácido (+/-)-9-(3, 5-bís-trifluorometil-bencilam ino)-2, 3,6,7, 8, 9-hexahidro-1 H-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (220 mg).
Agregar anhídrido acético (0.22 ml, 2.33 mmol) por goteo a una solución de la amina (80 mg, 0.1 55 mmol) y piridina (0. 1 8 ml, 2.33 mmol) en diclorometano ( 1 ml). Agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de ácido clorhídrico y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cartucho de gel de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo 4: 1 , para proporcionar el compuesto principal (64 mg, 74%); EM (ES+): 579 (M + H + Na).
Ejemplo 127 Síntesis del éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil- bencil)-f orm ¡l-am ino]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico Agregar anhídrido acético (0.22 ml, 2.34 mmol) y formato de sodio (26 mg, 0.39 mmol) a una solución de éster isopropílico del ácido 5-(3,5-Bis-trif I uorometi l-bencilam i no)-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro- benzo[b]azepin-1-carboxílico (véase ejemplo 3)(40 mg, 0.078 mmol) en ácido fórmico (0.5 ml) y agitar a temperatura ambiente por 16 horas. Cromatografiar el residuo sobre un cartucho de sílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo (5:1), para proporcionar el compuesto principal (27 mg, 64%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz, 100°C) d 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.63-2.05 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.70-4.72 ( , 1H), 4.77-4.89 (m, 2 H) 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.23-7.26 (m, 2 H), 7.80-7.86 (m, 3H), 8.46 (s, 1H). EM (ES+): 537 (M+H).
Ejemplo 128 Síntesis del éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[(3,5-Bis-trifluorometil- bencil)-etil-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1- carboxílíco Agregar ácido acético (0.05 ml, 0.078 mmol) y acetaldehído (34 mg, 0.78 mmol) a una solución de éste isopropílico del ácido 5-(3, 5-Bis-t rif I uorometi l-benci lami no)-8-cloro-2, 3,4,5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (véase ejemplo 3) (40 mg, 0.078 mmol) en dimetilformamida (1 ml). Agitar a temperatura ambiente por 2 horas. Agregar triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg , 0.16 mmol) y agitar la mezcla a temperatura ambiente por 2 horas. Agregar una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida . Someter a cromatografía el residuo sobre un cartucho de s ílice, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo ( 1 0: 1 ), para proporcionar el compuesto principal (1 1 mg, 26%). EM (ES+): 537 (M + H).
Ejemplo 129 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be ncil)-a mi no]-2, 3, 6,7,8, 9-hexa hidro- 1 H-1 0-aza- ciclohepta[e]inden-1 0-carboxílico Etapa 1 . Preparación de 2-hidroxiimino-N-indan-4-il-acetamida A una solución de hidrato doral (5.46 g, 33 mmol) y sulfato de sodio anhidro (25.6 g, 180 mmol) en agua (92 ml) agregar una mezcla de sulfato de hidroxilamina (25.6 g, 156 mmol), 4- aminoindano (4 g, 30 mmol), ácido clorhídrico concentrado (3. 1 ml) en agua (30.8 ml). Calentar la mezcla hasta 45°C por 90 m inutos, a 52°C durante 45 minutos y a 75°C por 60 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y filtrar lo sólido. Lavar lo sólido con agua y hexano. Secar lo sólido bajo vacío para proporcionar el compuesto principal (5.54 g, 90%). EM (ES-): 203 (M-H) .
Etapa 2. Preparación de 1 ,6,7,8-Tetrahídro-1 -aza-as-indacen-2, 3-diona Agregar 2-hidroxiimino-N-indan-4-il-acetamida (5.54 g, 27.1 mmol) en porciones pequeñas a 80°C a ácido metansulfónico (21 ml). Agitar la mezcla a esta temperatura por 25 minutos. Enfriar a temperatura ambiente, verter en agua helada y filtrar lo precipitado. Disolver lo sólido en 1 N de NaOH caliente, y neutralizar con ácido acético. Filtrar lo sólido resultante y acidificar lo filtrado con HCl concentrado. Filtrar lo precipitado y lavar con agua. Secar lo sólido para proporcionar el compuesto principal (3.80 g, 72%). EM (ES-): 186 (M-H) .
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 4-amino-indan-5- carboxílico Agregar peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (5 ml) en agua (44 ml) a una solución de 1 ,6,7,8-tetrahidro-1 -aza-as-idacen-2,3-diona (3.80 mg, 20.3 mmol) e hidróxido de sodio (5.03 g, 126 mmol) en agua (97 ml) durante un periodo de 30 minutos, agitar la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Acidular con ácido clorh ídrico 1 N , filtrar lo sólido, lavar con agua y secar para proporcionar ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (3. 13 g, 87%). Disolver ácido4-amino-indan-5-carboxílico (3.07 g, 17.3 mmol) en acetato de etilo (87 ml) y etanol (87 ml) y agregar (trimetilsilil)diazometano (1 7.3 ml, 34.6 mmol), 2M en hexanos) a temperatura ambiente y agitar la solución por 1 hora. Remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (2.50 g , 76%). 1H RMN (MeOD, 300 MHz) d 2. 12 (quíntuple, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H). EM (ES+): 192 (M+H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 4-lsopropoxicarbonilamino-indan-5-carboxílíco.
Agregar cloroformato de isopropilo (2.22 ml, 2.22 mmol, 1 .0M en tolueno) por goteo a una solución de éster metílico del ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (425 mg, 2.22 mmol) y piridina (0.44 ml, 5.5 mmol) en diclorometano (4.4 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar a temperatura ambiente por 24 horas. Agregar 1 M de HCl y separar las capas. Extraer la capa acuosa con diclorometano. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto principal (576 mg, 93%): 1 H RMN (MeOD) d 1 .37 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2. 16 (quíntuple, J = 7.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.97 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). EM (ES+): 278 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster metílico del ácido 4-[(3-Etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amíno]-indan-5-carboxílico.
Agregar una solución de éster metílico del ácido 4- lsopropoxicarbonilamino-indan-5-carboxílico (570 mg , 2.1 mmol) en DMF (8.2 ml) a una suspensión de hidruro de sodio, dispersión de aceite mineral al 60% (82 mg, 2.1 mmol) en DMF (8.2 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y dejar reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Agregar 4-bromobutirato de etilo (0.44 ml, 3.09 mmol) y agitar a temperatura ambiente por 14 horas, después calentar a 65°C por 2 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con acetato de etilo, lavar con 1 M de HCl, agua y salmuera. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (651 mg, 81 %): 1H RMN (MeOD, 300 MHz) d 1 .03-1 .34 (m, 9H), 1 .85 (m, 2H), 2. 10 (m , 2H), 2.30 (m, 2H), 2.82-3.01 (m, 4H), 3.32 (m, 1 H), 3.68 (m, 1 H) , 3.86 (s, 3H), 4.08 ( , 2H), 4.91 (m , 1 H), 7.1 9 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) . EM (ES+): 392 (M+H).
Etapa 6. Preparación de éster isopropílico del ácido 6-Oxo-2, 3,6, 7,8, 9-hexahidro-1 H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico.
Agregar una solución de éster metílico de ácido 4-[(3- Etoxicarboníl-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-indan-5-carboxílico (510 mg, 1 .30 mmol) en THF (20.4 ml) a una solución de ferc-butóxido de potasio (2.60 ml, 2.60 mmol, 1 M en THF) en THF (18 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, verter la mezcla en hielo/agua. Tratar la fase acuosa con 1 M de HCl a pH neutral y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Disolver lo crudo formado en DMSO (1 1 ml) y agregar agua (2 gotas) seguido por adición de cloruro de litio (134 mg , 3.2 mmol) y calentar la solución resultante a 160°C por 30 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en salmuera. Extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía instántanes, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (302 mg, 81 % sobre dos etapas): EM (ES+): 288 (M + H).
Etapa 7. Preparación de éster ¡sopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil (3, 5-bis-trif luorometi l-be ncil)-amino]-2, 3, 6,7, 8, 9-hexa hidro- 1 H-10-aza-ciclohepta [e] i nden-10-ca rbox ílico Agregar 3, 5-b¡s(trifluorometil)bencilamina (349 mg, 1 . 1 5 mmol) seguido por isorpopóxido de titanio (414 mg , 1 .46 mmol) a éster isopropílo del ácido 6-Oxo-2,3,6,7, 8,9-hexahidro-1 H-10-aza- ciclohepta[e]índen-1 0-carboxílico (300 mg , 1 .04 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Agregar metanol (4.3 ml) y borohidruro de sodio (59 mg, 1 .56 mmol) y agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 45 minutos. Agregar 0. 1 M de NaOH , agitar por 30 minutos. Filtrar a través de celite y lavar el residuo con AcOEt. Separar la capa orgánica, extraer con AcOEt acuoso. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro. Filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar éster isopropílico del ácido (+/-)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-2, 3,6, 7,8, 9-hexahidro-1 H-10-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico (443 mg, 83%). Agregar anhídrido acético (0.24 ml, 2.52 mmol) por goteo a una solución de amina (184 mg, 0.36 mmol) y piridina (0.25 ml, 3.06 mmol) en diclorometano (3.1 ml). Agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de ácido clorhídrico y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (149 mg, 74%); EM (ES+): 557 (M + H).
Ejemplo 130 Síntesis de 5-[acet i l-(3, 5-bistrif I uorometi I benci I) a min o]-6-met¡ tetrahidrobenzo[6]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-lsopropílo Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-6-metil-benzoico Disolver el ácido 2-amino-6-metil-benzoico (3.00 g , 19.8 mmol) en etilacetato (100 ml) y etanol (1 00 ml) y agregar (trimetilsilíl)diazometano (19.8 ml, 39.7 mmol, 2M en hexano) a temperatura ambiente y agitar la solución por 1 hora por 30 minutos. Remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (3.30 g, cuantitativo). 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 2.43(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5. 1 1 (brs, 2H), 6.52 (m , 2H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1 H). EM (ES+) : 166 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2- Isopropoxicarbo ni la mino-6-met i I-benzoico Agregar por goteo cloroformato de isopropilo (19.8 ml, 1 9.8 mmol, 1 .0 M en tolueno) a una solución de éster metílico del ácido 2-amino-6-metil-benzoico (3.27 g, 1 9.8 mmol) y piridina (4.0 ml, 50 mmol) en diclorometano (39 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de HCl y separar las capas. Extraer las capas acuosas con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtra y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (3.80 g, 76%): 1 H RMN (CDCI3) d 1 .29 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.00 (septuplet, J = 6.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 8.86 (brs, 1 H). EM (ES+): 252 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3-Etoxica rbon i l-prop¡l)-isopropoxica rbon i I-a i no]-6-met i I-benzoico Agregar una solución de éster metílico del ácido 2- isopropoxícarbonilamino-6-metil-benzoico (3.77 g, 15.0 mmol) en DMF (60 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% de dispersión en aceite mineral (600 mg , 15.0 mmol) en DMF (60 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y permitir alcanzar temperatura ambiente durante 1 hora. Agregar 4-bromobutirato de etilo (3.2 ml, 22 mmol) y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Diluir con acetato de etilo, lavar con 1 M de HCl, agua y salmuera. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (4.60 mg , 84%): 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1 .05-1 .30 (m, 9H), 1 .90 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4. 1 1 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.88 (m , 1 H), 7.02 (m , 1 H), 7. 16 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1 H). EM (ES+): 366 (M + H).
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 6-Metil-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepín-1 -carboxílico Agregar una solución de éster metílico del ácido 2-[(3- Etoxicarboníl-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-6-metil-benzoico (4.60 g , 12.6 mmol) en THF (197 ml) a una solución de terc-butóxido de potasio (25.2 ml, 25.2 mmol, 1 M en TH F) en THF ( 1 75 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 30 minutos, verter la mezcla en hielo/agua. Tratar la fase acuosa con 1 M de HCl a pH neutro y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Disolver lo crudo formado en DMSO (101 ml) y agregar agua (8 gotas) seguido por adición de cloruro de litio (1 .32 g , 31 .5 mmol) y calentar la solución resultante a 1 60°C por 45 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en salmuera. Extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (903 mg , 27% sobre dos etapas): EM (ES+) : 262 (M+H).
Etapa 5. Preparación de 5-[acetil-(3, 5- bistrifluorometilbencil)amino]-6-metil-tetrahidrobenzo[6]azepin-1 - carboxilato de (+/-)-lsopropilo Agregar 3, 5-bis(trifluorometil)bencilamina (423 mg , 1 .62 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (645 mg , 2.27 mmol) a éster isopropílico del ácido 6-Metil-5-oxo-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (423 mg , 1 .62 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Agregar metanol (6.7 ml) y borohidruro de sodio (92 mg , 2.43 mmol) y agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 45 minutos. Agregar 0.1 M de NaOH, agitar por 30 minutos. Filtrar a través de celite y lavar el residuo con AcOEt. Separar la capa orgánica, extraer lo acuoso con AcOEt. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro. Filtrar y remover el solvente bajo presión reducida . Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar éster isopropílico del ácido (+/-)-5-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-6-metil-2, 3, 4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (27 mg , 3%). Agregar por goteo anhídrido acético (0.037 ml, 0.39 mmol) a una solución amina (27 mg , 0.055 mmol) y piridina (0.038 ml, 0.43 mmol) en diclorometano (0.5 ml). Agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de ácido clorhídrico y extraer con diclorometano. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (28 mg, 96%); EM (ES-) : 531 (M + H).
Ejemplo 131 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)amino]-8-bromo-9- m eti l-tet rah id robenzo[o]azepin-1 -carboxi lato de (+/-)-! sopropi lo Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-4-bromo-3-metil-benzoico Preparar el compuesto principal de una manera análoga al procedimiento mostrado en la preparación de éster metílico del ácido 4-Amino-indan-5-carboxílico (véase Ejemplo 129, etapa 3) reemplazando 4-bromoindano con 3-bromo-2-metil-fenilamina en el Ejemplo 1 29, etapa 1 y reemplazando el ácido metansulfóníco por ácido sulfúrico concentrado en el Ejemplo 129, etapa 2. EM (ES + ): 245 (M + H) .
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2- isopropoxicarbonilamino-4-bromo-3-metil-benzoico Agregar por goteo cloroformato de isopropilo ( 14.5 ml, 14.5 mmol, 1 .0M en tolueno) a una solución de éster metílico del ácido 2-Amino-8-bromo-9-metil-benzoico (3.54 g, 14.5 mmol) y piridina (2.9 ml, 36.25 mmol) en diclorometano (29 ml) a 0°c bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de HCl y separar las capas. Extraer la capa acuosa con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (3.36 g , 70%): EM (ES+): 331 (M+H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3-Etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-4-bromo-3-metíl-benzoico. Agregar una solución de éster metílico de ácido 2-isopropoxicarbonilamino-4-bromo-3-metil-benzoico (3.36 g , 10.1 8 mmol) en DMF (37 ml) a una suspensión de hidruro de sodio a 60% de dispersión en aceite mineral (407 mg, 1 0.1 8 mmol) en DMF (37 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y permitir alcanzar temperatura ambiente durante 1 hora. Agregar 4-bromobutirato de etilo (2.2 ml, 1 5.27 mmol) y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Diluir con acetato de etilo, lavar con 1 M de HCl, agua y salmuera. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (3.47 g , 77%): EM (ES+): 445 (M + H) .
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 8-Bromo-9-metil- 5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxí I ico. Agregar una solución de éster metílico del ácido 2-[(3-etoxícarbonil-prop¡l)-ísopropoxicarbon¡l-amino]-4-bromo-3-metil-benzoico (3.47 g, 7.81 mmol) en THF (120 ml) a una solución de terc-butóxido de potasio ( 15.6 ml, 15.62 mmol, 1 M en THF) en THF ( 1 20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, verter la mezcla en hielo/agua. Tratar la fase acuosa con 1 M de HCl a pH neutro y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Disolver lo crudo formado se en DMSO (66 ml) y agregar agua (4 gotas) seguido por la adición de cloruro de litio (0.882 g , 20.8 mmol) y calentar la solución resultante a 160°C por 2 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en salmuera. Extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (2.0 g , 72% en dos etapas) : EM (ES+) : 341 (M + H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[acetil- (3, 5-bis-trif luorometil-bencíl)-amino]-8-bromo-9-metil-2, 3,4, 5- tetra h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico Inyectar isopropóxido de titanio (1 .1 ml, 3.89 mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido 8-bromo-9-metil-5-oxo-2 , 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (882 mg , 2.59 mmol) y 3, 5- bis(trifluorometil)bencilamina (866 mg, 2.85 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Agregar metanol (1 1 .3 ml) y borohidruro de sodio (245 mg , 6.47 mmol) y agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Agregar 0.1 M de NaOH (61 ml) , agitar por 30 minutos. Filtrar a través de celite y lavar el residuo con AcOEt. Separar la capa orgánica, extraer lo acuoso con AcOEt. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro. Filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Agregar por goteo anhídrido acético (0.980 ml, 1 0.36 mmol) y piridina (0.980 ml, 10.36 mmol) a lo crudo formado en diclorometano (9.8 ml), agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de ácido clorh ídrico y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (162 mg, 10% en dos etapas): EM (ES+): 610 (M + H).
Ejemplo 132 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil benci l)amino]-8-cloro-9-metil- tetrahidrobenzo[?>]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-isopropilo Etapa 1 . Preparación de éster isopropílico del ácido 8-Cloro-9-meti l-5-oxo-2,3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 -carboxí I ico En un tubo de vidrio de 10 ml, se colocaron éster isopropílico del ácido 8-Bromo-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (162 mg, 0.47 mmol), DMF seco (1 ml), NiCI2 (247 mg, 1 .9 mmol) y un agitador magnético en barra. El recipiente se selló con un septo y se colocó en la cavidad de microonda. Se usó irradiación de microonda de 100W, la rampa de temperatura es de temperatura ambiente a 1 70°C. Una vez que esta temperatura se alcanzó, la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura por 15 minutos. Después de permitir que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se abrió y los contenidos se vertieron en un matraz de separación y el tubo se lavó con agua y después éter. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (94 mg , 68%); EM (ES + ): 296 (M+H) .
Etapa 2. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[Acetil- (3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-am¡no]-8-cloro-9-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico Inyectar isopropoxido de titanio (0.1 76 ml, 0.60 mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido 8-cloro-9-metil-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (90 mg , 0.30 mmol) y 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (1 37 mg , 0.45 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Agregar metanol (1 .3 ml) y borohidruro de sodio (28 mg , 0.75 ml) y agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Agregar 0.1 M de NaOH, agitar por 30 minutos. Filtrar a través de celite y lavar el residuo con AcOEt. Separar la capa orgánica, extraer lo acuoso con AcEOt. Lavar la capa orgánica con salmuera y secar las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro. Filtrar y remover el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar éster isopropílico del ácido (+/-)-5-(3,5- Bis-trif I uorometi l-be nci lam ino)-8-cloro-9-met il-2, 3, 4, 5-tetra h id ro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico (90 mg, 57%). Agregar por goteo cloruro de acetilo (0.025 ml , 0.34 mmol) a una solución de amina (90 mg, 0.17 mmol) y piridina (0.025 ml, 0.34 mmol) en diclorometano (1 .2 ml) a 0°C. Agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 1 hora 30 minutos. Agregar agua y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (40 mg, 42%); EM (ES+) : 565 (M + H).
Ejemplo 133 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometilbencil)amino]-8,9-di metil tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato (+/-)-lsopropilo Mezclar éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-bromo-9-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (46 mg, 0.075 mmol), trimetilboroxina (0.01 1 ml, 0.075 mmol) , K2CO3 (31 mg, 0.225 mmol) y DMF (0.6 ml) en un tubo de vidrio de 10 ml, proporcionado con un agitador magnético en barra. Purgar la suspensión con nitrógeno. Agregar éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0) (9 mg, 0.0075 mmol). Colocar el recipiente en la cavidad de microondas. Irradiar con 50W, con una rampa de temperatura a temperatura am biente hasta 50°C. Mantener la temperatura a 150°C por 20 minutos. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, abrir el recipiente de reacción y verter los contenidos en matraces separados y lavar el tubo con agua y después acetato de etilo. Separar las capas, lavar la fase orgánica con salmuera y secar sobre sulfato de magnesio, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (7 mg, 17%); EM /ES+): 545 (M + H).
Ejemplo 134 Síntesis de 5-[aceti l-(3, 5-bistrif luorometil benci I) a mín o]-6-f luor- tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxi lato (+/-)-lsopropilo Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-amino-6-fluor-benzoico Disolver ácido 2-amino-6-fluoro-benzoico (3.00 g, 19.3 mmol) en etilacetato (59 ml) y etanol (59 ml) y agregar (trimetilsilil)diazometano (1 9.3 ml, 38.68 mmol, 2M en hexano) a temperatura ambiente y agitar la solución por 1 hora 30 minutos. Remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto de título (3.26 g, cuantitativo) . EM (ES+): 170 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2- lsopropoxicarbonilamino-6-fluor-benzoico. Agregar por goteo cloroformato de isopropilo (20.7 ml, 20.7 mmol, 1 .0 M en tolueno) a una solución de éster metílico del ácido 2-amino-6-flúor-benzoico (3.5 g, 20.7 mmol) y piridina (4.2 ml, 51 .75 mmol) en diclorometano (41 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de HCl y las capas se separaron. Extraer la capa acuosa con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (3.00 g, 63%) . EM (ES+): 256 (M + H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 2-[(3-Etoxicarbonil-propil)-isopropoxicarbonil-amino]-6-flúor-benzoico. Agregar una solución de éster metílico del ácido 2-lsopropoxicarbonilamíno-6-flúor-benzoico (3.0 g , 1 1 .76 mmol) en DMF (43 ml) a una suspensión de hidruro de sodio al 60% de dispersión en aceite mineral (471 mg, 1 1 .76 mmol) en DMF (43 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y se dejó alcanzar temperatura ambiente durante 1 hora. Agregar 4-bromobutirano de etilo (2.5 ml, 17.64 mmol) y agitar a temperatura ambiente por 14 horas. Diluir con acetato de etilo, lavar con 1 M de HCl, agua y salmuera. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash, eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (2.96, 68%). EM (ES+): 370 (M + H) .
Etapa 4. Preparación de éster isopropílico del ácido 6-Flúor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico. Agregar una solución de éster metílico del ácido 2-[(3-Etoxi carbo ni l-prop i I) -iso propoxicarbo ni l-am i no]-6-flúor-benzo ico (2.96 g , 8.01 mmol) en THF ( 1 23 ml) a una solución de terc-butóxido de potasio ( 16 ml, 16 mmol, 1 M en THF) en THF ( 123 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, verter la mezcla en hielo/agua. Tratar la fase acuosa con 1 M de HCl a pH neutro y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Disolver lo crudo formado en DMSO (58 ml) y se agregó agua (4 gotas) seguido por la adición de cloruro de litio (773 mg, 1 8.23 mmol) y calentar la solución resultante a 160°C por 2 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter en salmuera. Extraer la mezcla con acetato de etilo. Secar las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro, filtrar la mezcla y evaporar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash , eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal ( 1 .0 g 47% durante dos etapas): EM (ES+): 266 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[Acetil- (3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-am ino]-6-flúor-2, 3,4, 5-tetrah id robenzo[b]azepin-1 -carboxílico Inyectar isopropóxido de titanio (1 .3 ml, 4.32 mmol) a una mezcla de éster isopropílico del ácido 6-flúor-5-oxo-2, 3,4, 5-tetrahidro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico (572 mg , 2.1 6 mmol) y 3,5-bís(trifluorometil)bencilamina (972 mg, 3.2 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y agitar la solución por 14 horas. Purificar el residuo por cromatografía de flash , eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar éster isopropílico de 5-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílíco (820 mg , 77%). Agregar metanol (9.3 ml) y óxido de platino (37 mg, 0.16 mmol) a éster isopropílico de 5-(3, 5- Bis-trif I uorometi l-be nci lami no)-6-f luo ro-2, 3-di h id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (742 mg, 1 .5 mmol) y la mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera y a temperatura ambiente por 2 horas. Filtrar a través de celite y remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar éster ¡sopropílico del ácido 5-(3, 5-Bis-trifluorometil- bencilamino)-6-fluoro-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (730 mg, cuantitativo). Agregar por goteo anhídrido acético (0.5 ml, 5.78 mmol) a una suspensión de amina ( 1 90 mg, 0.385 mmol) y piridina (0.5 ml, 5.78 mmol) en diclorometano (1 .5 ml) , se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Agregar 1 M de ácido clorh ídrico y extraer con diclorometano. Secar la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, remover y filtrar el solvente bajo presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía de flash , eluyéndose con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el compuesto principal (141 mg, 68%); EM (ES+): 535 (M + H).
Ejemplo 135 Síntesis de 5-[acetil-(3, 5-bistrif luorometil benci l)amino]-9-metil-8- trifluorometil-tetrahidrobenzo[D]azepin-1 -carboxilato de (+/-)- Isopropilo Etapa 1 . Preparación de 7-metil-6-trifluorometil-1 H-indol ,2, 3-diona Agregar una mezcla de sulfato de hidroxilamina (28.5 g, 1 73.68 mmol), 2-metil-3-trifluorometil-fenilamina (5.85 g , 33.4 mmol), ácido clorhídrico concentrado (3.5 ml) en agua (34 ml) a una solución de hidrato doral (6.08 g, 36.74 mmol) y sulfato de sodio anhidro (28.5 g , 200.4 mmol) en agua (102 ml). Calentar la mezcla a 35°C por 1 horas, después calentar hasta 52°C por 90 minutos y a 75°C por 1 hora. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y filtrar lo sólido. Lavar lo sólido con agua y hexanos. Secar lo sólido bajo vacío para proporcionar 2-hidroxíimino-N-(2-met i l-3-trif I uorometi l-fenil)-acetamida. EM (ES+): 245 (M-H). Agregar lo crudo formado en porciones pequeñas a 60°C a ácido sulfúrico concentrado (44 ml) y calentar la mezcla a 80°C por 1 hora. Enfriar a temperatura ambiente, verter en agua helada (100 ml) y filtrar lo precipitado. Lavar lo sólido dos veces con agua fría. Secar lo sólido se secó para proporcionar el compuesto principal (3.54 g, 46% en dos etapas). EM (ES-): 228 (M-H).
Etapa 2. Preparación del ácido 2-Amino-3-metil-4-trifluorometil-benzoico Agregar lentamente una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3.8 ml) en agua (33 ml) a una solución de 7-metil-6-trifluorometil-1 H-indol-2,3-diona (3.54 g , 15.46 mmol) e hidróxido de sodio (3.83 g, 95.84 mmol) en agua (74 ml). Después agitar la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Agregar 1 N de ácido clorhídrico a lo acidulado de la mezcla. Filtrar lo sólido resultante y lavar con agua. Secar lo sólido para proporcionar el compuesto principal (1 .7 g, 50%). EM (ES+): 218 (M-H).
Etapa 3. Preparación de 5-[acetil-(3, 5-bi strif I uorometi I be nci I) ami no]-9-metil-8-trif I uorometi I-tetrahidrobenzo[o]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-lsopropilo Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de 5-[acetil-(3,5- bistrifluorometilbencil)amino]-6-metíl-tetrahidrobenzo[ )]azepin-1 - carboxilato de (+/-)-lsopropilo (Ejemplo 1 30, de la etapa 1 a la etapa 5) reemplazando el ácido 2-Amino-6-metil-benzoico con ácido 2-Amino-3-metil-4-trifluorometil-benzoico en el Ejemplo 1 30, etapa 1 . EM (ES+): 599 (M+H) .
Ejemplo 136 S íntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometil-bencil)-amino]-4-brom 0-2,3,6, 7,8, 9-hexa hidro- 1 H-10-aza- ciclohepta[e]inden-1 0-carboxílico Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 4-Amino-7-bromo-indan-5-carboxílico.
Agregar N-bromosuccinimida (1 .99 g, 1 1 .2 mmol) a éster metílico del ácido 4-amino-indan-5-carboxílico (2.1 5 g, 1 1 .2 mmol) en ácido acético (1 3 ml) . Agitar la mezcla a temperatura ambiente por 48 horas. Verter la mezcla en agua helada y agregar acetato de etilo. Separar las capas y lavar la fase orgánica con NaHCO3 saturado y salmuera y secar sobre sulfato de sodio. Remover el solvente bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (3.10, cuantitativo). EM (ES+): 271 (M+H).
Etapa 2. Éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci l)-am i no]-4-brom 0-2, 3,6,7, 8, 9-hexah id ro-1 H-10-aza- ciclo hepta [e]inden-1 0-carboxí Meo Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos para la preparación 5-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-6-fluoro-7-metil-2, 3,4,5-tetrahidrobenzo[Jb]azepin-1 -carboxilato de (+/-)-lsopropilo (ejemplo 1 32, de la etapa 3 a 6) reemplazando 2-amino-6-fluoro-5-metilbenzoato de metilo con éster metílico del ácido 4-Amino-7-bromo-indan-5-carboxílico en el ejemplo 1 32 etapa 3. EM (ES+): 635.64 (M + H).
Ejemplo 137 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil-(3, 5-bís- trif I uorometi l-be ncíl)-am i no]-4-met i 1-2,3, 6,7, 8, 9-hexa hidro- 1 H- 1 0-aza- ciclohepta[e]inden-1 0-carboxílico Se preparó el compuesto principal en una manera análoga al procedimiento para la preparación de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(9-metil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (ejemplo 123, etapa 3) reemplazando N-(3,5-Bis-trif I uorometi l-bencil)-N-(9-bromo-7-trif I uorometi 1-2,3, 4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida con éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Aceti l-(3, 5-bis-trif I uorometi l-bencil)-am i n o]-4-bromo-2, 3,6,7, 8,9-hexahidro-1 H-1 0-aza-ciclohepta[e]inden-10-carboxílico (ejemplo 144, etapa 2) MS (ES+): 570 (M+H).
Ejemplo 138 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-9-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometil-bencil)-amino]-4-metil-2, 3, 6, 7,8, 9-hexahidro-1 H-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de éster isopropílico del ácido (+/-)-6-[Acetil-(3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-amino]-4-metil-2 ,3,6, 7,8, 9-hexahidro-1 H-1 0-aza-ciclohepta[e]inden- 1 0-carboxílico (ejemplo 1 37) reemplazando éster metílico del ácido 4-amino-indan-5-carboxílico por éster metílico del ácido 6-amino-indan-5-carboxílico en el ejemplo 1 36, etapa 1 .
Ejemplo 139 S íntesis de éster terc-butílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometi l-be nci l)-amino]-7-t rif luoromet il-2, 3, 4, 5-tetrah idro- benzo[6]azepin-1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de Metil-3-trifluorometil-2-aminobenzoato Agregar acetato de paladio (I I) (1 .89 g, 8.4 mmol), 1 , 1 - bis(difenilfosfino)ferroceno (6.83 g, 12.3 mmol), y terietilamina (32 ml, 44.0 mmol) a una solución de 2-bromo-4-trifluorometilamina ( 1 0.0 g , 42.0 mmol) en dimetiisulfóxido (283 ml) y metanol ( 1 87 ml). A 1 00 psi de monóxido de carbono, calentar la mezcla a 80°C. Después del calentamiento por 14-16 horas llevar la reacción a temperatura am biente y filtrar. Diluir los orgánicos con acetato de etilo (500 ml) , lavar con agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml) . Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto crudo usando acetato de etilo/hexanos (100%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (8.0 g , 88%) como un sólido blancuzco: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.93 (s, 3H), 6.1 1 (bs, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparación de Metil-3-trifluorometil-2-f-butoxicarbonilaminobenzoato Agregar dicarbonato de di-t-butilo (2.0 g , 9. 1 mmol) a una solución de metil-3-trifluorometil-2-aminobenzoato (2.0 g , 9.1 mmol) en diclorometano (20 ml). A esta mezcla, agregar trietilamina (9.1 mmol) y agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 72 horas. Diluir la reacción con diclorometano (1 00 ml) y lavar con agua (1 00 ml x 2). Secar la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo vacío.
Cromatografiar el producto en gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (gradiente, acetato de etilo/hexanos al 2-10%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como un sólido incoloro (1.43 g, 49%): H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.54 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 7.75 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.2 Hz), 10.48 (s, 1H).
Etapa 3. Preparación de éster metílico del ácido 2-[terc- Butoxicarbon i l-(3-metoxocarbon il-propil)-am ino]-5-trif I uorometi I- benzoico. Agregar 50 ml de DMF a una mezcla de metil-3-trifluorometil-2-f-butoxicarbonilaminobenzoato (3.0 g, 9.4 mmol) y 4-bromobutirato de metilo (2.6 g, 14.1 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto, agregar carbonato de cesio (9.2 g, 28.2 mmol) y calentar la suspensión a 60°C por 6 horas, después enfriar a temperatura ambiente. Diluir la reacción con agua (200 ml) y acetato de etilo (300 ml). Separar la fase orgánica y lavar con agua (100 ml) seguido por salmuera (100 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, filtrar el solvente, y remover bajo vacío. Cromatografiar la reacción sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (0-10%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como un aceite (3.8 g, 97%): H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.33 (s, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.97 (bm, 2H), 2.41 (bt, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.85 (m, 5H), 3.94 (bs, 3H), 7.40 (bt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.19 (bs, 1H).
Etapa 4. Preparación de 7-Trifluorometil-1 ,2, 3,4-tetrahidro- benzo[?]azepin-5-ona. Agregar una solución de éster metílico del ácido 2-[terc- Butoxícarbon i l-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-5-trif luorometilbenzoico de metilo (0.5 g , 1 .3 mmol) en tolueno (25 m L) a una suspensión de ferc-butóxido de potasio (0.3 g, 2.6 mmol) en tolueno (75 mL) a 70 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante un periodo de 30 minutos. Después de 2 horas, enfriar la reacción a temperatura ambiente y enfriar rápidamente la reacción con ácido acético (2.6 mmol). Diluir la reacción con agua (100 ml) y diclorometano ( 100 ml). Separar la fase orgánica separada sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío, después disolver el intermediario crudo en ácido acético (20 ml). Diluir con HCl conc. (20 ml) y agua (10 ml) calentar la mezcla a 1 00°C por 14 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, neutralizar la reacción con 5N de NaOH mientras enfriar en un baño frío. Extraer los orgánicos con acetato de etilo (3 x 1 00 ml), secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5-20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como un sólido blancuzco (0.13 g, 45%): H RM N (CDCI3, 400 MHz) d 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz), 3.35 (t, J = 6.8 Hz), 4.96 (bs, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H).
Etapa 5. Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-Oxo-7- trif luorometi 1-2,3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b] azepin- 1 -carboxí I ico. Agregar di-t-butilcarbonato (0.68 mmol) a una solución de 7-trifluorometil-1 , 2, 3,4-tetrahidro-benzo[D]azepin-5-ona (0. 1 g , 0.44 mmol) en dichlorometano (10 ml). A esta solución agregar dimetilaminopiridina (0.22 mmol) y etilamina de diisopropilo (0.68 mmol). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto sobre gel de s ílice usando acetato de etilo/hexanos (5-20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como un aceite (0. 13 g, 90%): EM (ES+): 330 (M+H).
Etapa 6. Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci l)-am i no]-7-trif luoromet i 1-2, 3, 4, 5-tetrah idro-benzo[f ]azepin-1 -carboxílíco Agregar 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0.1 g, 0.4 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (1 .0 ml) a éster terc-butílico del ácido 5-Oxo-7-trif luorometi 1-2,3, 4, 5-tetra hidro-benzo[o]azepin-1 -carboxílico (0.1 3 g, 0.4 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la mezcla con 5 ml de metanol y agregar borohidruro de sodio (0.8 mmol). Agitar la suspensión a temperatura ambiente por 30 minutos, después diluir con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Filtrar la emulsión resultante a través de celite y lavar con acetato de etilo (3 x 20 ml). Separar los orgánicos, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío para proporcionar (+/-)-f-buti l-5-(3, 5-bistrif luo rometi I benci lami no)-7- trif I uorometi 1-2,3, 4, 5-tetrah id robenzo[o]azepin-1 -carboxi I ato crudo (0.2 g , EM (ES+) : 557 (M + H)) . Sin purificación adicional, agregar cloruro de acetilo (0.8 mmol) y pirídina (0.8 mmol) a una solución de (+/-)-f- butíl-5-(3, 5-bistrif I uorometi I benci lami no)-7-trif I uorometi 1-2,3, 4, 5- tetrahidrobenzo[ó]azepin-1 -carboxilato en dichlorometano. Después agitar por 2 horas para remover el solvente bajo vacío y someter a cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5- 40%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como un aceite (0.2 g, 83%) lo cual forma espuma bajo vacío: EM (ES-): 597 (M-H).
Ejemplo 140 Síntesis de éster terc-butílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci l)-a mi no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[D]azepin- 1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de éster metílico del ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-4-cloro-benzoico Calentar una mezcla de 4-cloro-2-aminobenzoato de metilo (124.8 g , 0.672 mol) y di-terc-butil dicarbonato (161 .4 g, 0.740 mol) a 70°C. Después de 48 horas, agregar di-t-butil dicarbonato adicional (21 .5 g, 0.0985 mol) y continuar el calentamiento por 5 días. Concentrar los contenidos al vacío. Cristalizar el compuesto principal nuevamente de metanol para dar un sólido incoloro (86.2 g, 45%). Remover el solvente de lo filtrado, bajo vacío, y cromatografiar sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (0-10%) para eluir. Esto proporciona 1 3.5 g adicionales (7%) del compuesto principal: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1 .53 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 6.96 (dd, J = 1 .8, 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-[terc-Butoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-4-cloro-benzoico Agregar 4-bromobutirato de metilo (54.4 ml, 0.437 mol) a una mezcla de éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-cloro-benzoico (96. 15 g, 0.337 mol) y Cs2CO3(274.10 g, 0.841 mol) en DMF (1 .3 I). Calentar la suspensión a 55°C durante la noche. Remover DMF bajo vacío. Diluir los orgánicos con acetato de etilo (1 .5 I) y agua (1 .5 I). Separar la capa orgánica y extraer lo acuoso con acetato de etilo (2 x 0.5 I). Combinar los orgánicos y lavar con bicarbonato de potasio medio saturado (1 I), agua (2x0.5 I) y salmuera (0.5 I). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo vacío. Esto proporciona el compuesto principal como un aceite amarillo crudo (141 .8 g): H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1 .28 (s, 6H) , 1 .48 (s, 3H) , 1 .87-1 .98 (m, 2h), 2.33-2.43 (m, 2H) , 3.41 -3.80 (m , 5H), 3.86 (s, 3H), 7.22-7.31 (m , 2H), 7.85 (d , J = 8. 1 Hz, 1 H).
Etapa 3. Preparación de 8-cloro-1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin- 5-ona. Agregar una mezcla de éster metílico del ácido 2-[terc- Butoxica rbon ¡l-(3-metoxicarbon¡l-propil)-amino]-4-cloro-benzo ico crudo (141 .5 g, ~0.337 mol) en tolueno a t-butóxido de potasio (95% , 100 g , 0.847 mol) en tolueno anhidro (4.5 I) a 60°C durante 1 hora. Después del calentamiento por 24 horas, concentrar la mezcla bajo vacío. Dividir el residuo entre acetato de etilo ( 1 .5 I) y KH2PO saturado (1 .5 I). Extraer la capa acuosa con acetato de etilo (2 x?.5 I) . Combinar los orgánicos y lavar con agua (2x0.5 I). Remover el solvente bajo vacío. Disolver el residuo en ácido acético (250 ml) y diluir con 5N de HCl (1 I). Después del calentamiento a 85°C por 40 horas, enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Basificar (pH = 1 0) con 5N de hidróxido de sodio (ca. 1 .8 I) mientras se enfria en un baño helado. Extraer los orgánicos con acetato de etilo (3 x 0.5 I) y lavar con salmuera (0.75 I). Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a vacío. Pasar el producto crudo beige a través de una almohadilla de sílice (8 cm de A x 3 cm de A), eluyéndose con DCM/hexanos (2/1 , ca. 3.5 I). Concentrar el producto crudo se concentró bajo vacío para dar un sólido amarillo. Cristalizar nuevamente de EtOAc/hexanos (1 /4) para proporcionar el compuesto principal (42.85 g, 65%) como un sólido blancuzco: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 4.20 (m , 2H), 4.85 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 6.71 (bs, 1 H), 8.79-8.82 (m, 2H), 9.68 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H).
Etapa 4. Preparación de éster terc-butílico del ácido 8-Cloro-5-oxo- 2, 3, , 5-tet ra h id ro-benzo[ )]azepin-1 -carboxílico. Agregar diclorometano (DCM)(1 00 ml) a una mezcla de 8- Cloro-1 ,2, 3,4-tetrahidro-benzo[/?]azepin-5-ona (3.0 g , 15.4 mmol) y di- t-butil dicarbonato (38.5 mmol). A esta mezcla agregar dimetilaminopiridina (7.7 mmol) y etilamina de diisopropilo (38.5 mmol) y agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 24 horas. Concentrar la reacción bajo vacío y cromatografiar el producto sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (0-20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (3.6 g , 79%) como un sólido el cual se cristalizó en reposo: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 .53 (s, 9H), 2. 15 (m , 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (bt, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). EM (ES+): 296 (M + H).
Etapa 5. Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-(3, 5-Bis-trif luorometil-bencilamino)-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[6]azepin-1 -carboxílico. Agregar 3, 5-bis(trifluorometil)bencilamina (3.2 g, 1 3.1 mmol) seguido por isopropóxido de titanio (5.0 mL) a éster terc-butílico del ácido 8-Cloro-5-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[o]azepin-1 -carboxílico (3.5 g, 1 1 .9 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la mezcla con 20 ml de metanol y agregar borohidruro de sodio (23.8 mmol). Agitar la suspensión a temperatura ambiente por 1 hora, después diluir con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 m l). Filtrar la emulsión resultante a través de celite y lavar con acetato de etilo (3 x 100 ml). Separar los orgánicos y lavar sobre sulfato de sodio. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (5-30%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (5.7 g , 93%) como un sólido blancuzco: EM (ES+) : 523 (M + H).
Etapa 6. Preparación de éster terc-butílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-b is-t rif I uorometi l-benci I )-amino]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra h id robe nzo[6]azepin-1 -carboxílico. Agregar cloruro de acetilo (0.3 mmol) seguido por piridina (0.3 mmol) a una solución de éster terc-butílico del ácido 5-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-8-cloro-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[ó]azepin-1 -carboxílico (0.05 g, 0.1 mmol) en diclorometano ( 1 ml). Después de la agitación a temperatura ambiente por 24 horas, remover el solvente bajo vacío. Cromatografíar el producto usando acetato de etilo/hexanos (1 0-40%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.04 g, 71 %) como un aceite el cual se convierte a espuma bajo vacío: EM (ES+): 563 (M-H).
Se prepararon compuestos adicionales (Ejemplos 141 - 147) usando la metodolog ía descrita en la etapa 6 anterior (éster terc- butílico de ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8- cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[o]azepin-1 -carboxílico). El grupo R es variado reemplazándolo con cloruro de acetilo con el reactivo apropiado.
Ejemplo 148 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luoromet i l-be ncíl)-a mi no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hídro-be nzo[?]azepin- 1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro- 2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[D]azepin-5-il)-acetamida A una solución de éster terc-butílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci l)-a mi no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (7.9 g , 14.0 mmol) en diclorometano (100 ml) agregar una solución de ácido trifluoroacético (50 ml) en diclorometano (50 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, neutralizar la reacción con bicarbonato de sodio concentrado. Separar la fase orgánica y lavar con agua (100 ml) y salmuera ( 100 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo vacío. Cristalizar el compuesto de diclorometano/hexano. Esto proporciona el compuesto principal (5.3 g, 81 %) como un sólido incoloro. EM (ES+): 465 (M+H).
Etapa 2. Preparación de éster ciclopentílíco del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-t rif I uorometi l-be nci l)-amíno]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah idro-benzo[6]azepin-1 -carboxílico Agregar fosgeno (0.5 mmol) a una solución de ciclopentanol (0.5 mmol) en DCM (1 ml) a 0°C bajo nitrógeno. A esta solución colectada agregar por goteo etilamina de diisopropilo (0.5 mmol) . Después de agitar por 1 hora con enfriamiento, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agregar N-(3, 5-Bis-trifluorometil- bencil)-N-(8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-benzo[b]azepi n-5-il)- aceta ida (0.05 g, 0.1 1 mmol) en diclorometano (0.5 ml) y piridina (0.5 mmol) en diclorometano (0.5 ml) y piridina (0.5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 -1 6 horas, diluir la reacción con diclorometano (2 ml) y lavar con HCl al 5% (2 ml) seguido por agua (2 ml) y salmuera (2 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo vacío. Cromatografiar la mezcla cruda sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano ( 1 0-30%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.06 g, 95%) como un aceite el cual se cristaliza en reposo: EM (ES+): 577 (M + H).
Se prepararon compuestos adicionales (ejemplos 149-164) usando la metodolog ía descrita en la etapa 2 anterior (Preparación de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[o]azepin- 1 -carboxílico). R1 es variado reemplazando por ciclopentanol con el reactivo apropiado.
Ejemplo 165 Síntesis de N-(1 -Acetil-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ó]azepín- 5-il)-N-(3, 5-bis-trif luoromet i l-be nci l)-a ceta mida Agregar cloruro de acetilo (0.3 mmol) seguido por dimetilaminopiridina (cat.) y piridina (0.3 mmol) a una solución de N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[f)]azepin-5-il)-acetamida (0.05 g , 0.1 1 mmol) in diclorometano (1 ml) . Después de la agitación por 14-16 horas, diluir con diclorometano (2 ml) y lavar con HCl al 5% (2 ml) , agua (2 ml) y salmuera (2 ml) y salmuera (2 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo vacío. Cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1 0-30%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.04 g, 89%) como un sólido incoloro: EM (ES+): 507 (M + H).
Se prepararon compuestos adicionales (ejemplo 166-177) usando la misma metodología descrita para la (síntesis de N-(1-Acetil-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-N-(3,5-bis-trifluorometíl-bencil)-acetamida. R2 es variado reemplazando cloruro de acetilo con el reactivo apropiado.
Ejemplo 143 Síntesis de isopropilamida del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico Etapa 1. Preparación de cloruro de 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[ó]azepin-1-carbonilo. Agregar fosgeno (1.1 mmol, 1.93 M de solución de tolueno) seguido por etilamina de diisopropilo (1.1 mmol) a una solución de tolueno (15 ml) de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.50 g, 1.1 mmol) bajo nitrógeno. Esto proporciona el compuesto principal (0.55 g , 96%) como un aceite el cual se solidifica en reposo: EM (ES+): 527 (M+H).
Etapa 2. Preparación de isopropilamida del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luoromet i l-bencil)-am i no]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[¿>]azepin- 1 -carboxílico. Agregar amina de isopropilo (0.3 mmol) a una solución de diclorometano de cloruro de 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometi l-bencil)- am i no]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo [6] azepin-1 -carbonilo (0.050 g , 0.1 1 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de agitar por 1 hora, remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (30-40%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.052 g, 87%) como un sólido incoloro: EM (ES+): 550 (M + H).
Se prepararon compuestos adicionales (ejemplos 1 79-181 ) usando la misma metodología descrita en el Ejemplo 178 anterior (Preparación de isopropilamida del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometi l-be ncil)-am i no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepi n-1 -carboxílico). R3 y R4 es variado reemplazando amina de isopropilo con el reactivo apropiado.
Ejemplo 182 Síntesis de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci I )-am i no]-7-metil-8-trif I uorometoxi-2, 3,4, 5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico Etapa 1 . Preparación de 4-yodo-3-trifluorometoxianalina Agregar monocloruro de yodina (5.5 g , 33 mmol) en diclorometano (ml) a una solución de diclorometano (40 ml) de 3-trifluorometoxianalina (5.0 g , 28 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A esto agregar metanol (10 ml) seguido por bicarbonato de sodio (33 mmol) y agitar por 2 horas. Enfriar rápidamente la reacción con metabisulfito de sodio concentrado ( 100 ml). Separar los orgánicos, lavar con salmuera (50 ml), y secar sobre sulfato de sodio. Cromatografiar el producto crudo sobre del de sílice usando acetato de etilo/hexano (2-25%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (5.8 g, 68%) como un aceite bronceado: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.85 (bs, 2H), 6.38 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H) , 6.61 (m , 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparación de 4-metil-3-trifluorometoxianalina. Agregar cloruro de 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (I I) (0.8 g, 0. 1 mmol), ácido metil borónico (1 .8 g , 29.7 mmol) y fluoruro de cesio (5.2 g, 34.6 mmol) a una solución de 4-yodo-3- trifluorometoxianilina (3.0 g, 9.9 mmol) en dioxano bajo nitrógeno. Después del calentamiento a 80°C por 3 horas, enfriar la reacción a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (1 00 ml) y agua (100 ml). Separar los orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5-20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (1 .5 g, 79%) como un aceite bronceado: EM (ES+): 192 (M + H).
Etapa 3. Preparación de 2-yodo-4-metil-5-triflurometoxianalina. Agregar monocloruro de yoduro (1 .3 g , 7.8 mmol) en diclorometano (10 ml) a una solución de diclorometano (40 ml) de 4-metil-3-trifluorometoxianalina (1 .5 g, 7.8 mmol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A esto agregar metanol (10 ml) seguido por bicarbonato de sodio (8.0 mmol) y agitar por 2 horas. Enfriar rápidamente la reacción con metabisulfito de sodio concentrado (100 ml). Separar los orgánicos, lavar con salmuera (50 ml), secar sobre sulfato de sodio y filtrar. Remover el solvente bajo vacío y cristalizar el material crudo (2.5 g) en reposo. Se utiliza el compuesto principal sin purificación adicional: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.1 5 (s, 3H), 4.1 0 (bs, 2H), 6.61 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H).
Etapa 4. Preparación de éster metílico del ácido 2-Amino-5-metil-4- trifluorometoxi-benzoico Agregar cloruro de 1 , 1 -bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (I I) (0.92 g, 1 .1 mmol), carbonato de potasio (23.4 mmol) y trietilamina (1 .1 ml, 7.8 mmol) a una solución de 2-yodo-4-metil-5-trifluorometoxianalina (2.5 g, 7.8 mmol) en dimetiisulfóxido (30 ml) and metanol (1 8 mL). Usando un balón de monoxódo de carbono, la mezcla de reacción purgar a vacío varias veces. Después del calentamiento a 70°C bajo monóxido de carbono por 1 .5 horas, enfriar la reacción a temperatura ambiente. Diluir la reacción con acetato de etilo (300 ml), lavar con agua (3 x 100 ml) seguido por salmuera. Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, filtrar y remover el solvente bajo vacío. Esto proporciona el compuesto principal (1 .34 g, 69%) como un aceite: EM (ES+): 250 (M+H).
Etapa 5. Preparación de éster metílico del ácido 2-[terc-Butoxicarbonil-(3-metoxicarbonil-propil)-amino]-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico. Agregar éster metílico del ácido 2-Amino-5-metil-4- trifluorometoxi-benzoico de metilo (1 .3 g , 5.2 mmol) en diclorometano (10 mL) a una solución de di-terc-butil dicarbonato (21 mmol) en diclorometano ( 1 0 mL), piridina (10.4 mmol), y dimetilaminopiridina (catal ítico). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, concentrar la mezcla bajo vacío. Cromatografiar el intermediario crudo, éster metílico del ácido 2-bis(terc-butoxicarbonil)amino-5-metil- 4-trifluorometoxi-benzoico (bis-Boc), sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano para eluir. Agregar TFA en diclorometano al 1 % (40 ml) al intermediario bis-Boc. Después de ag itar a temperatura ambiente por 0.5 horas, enfriar rápidamente la reacción con bicarbonato de sodio. Separar los orgánicos y lavar con ag ua (50 ml) seguido por salmuera (50 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, el solvente se filtró y se removió bajo vació. Esto proporciona éster metílico del ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico (1 .4 g) como un sólido incoloro. Agregar 4-bromobutirato de metilo (1 .1 g, 6.0 mmol) y carbonato de cesio (3.9 g, 12.0 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-4-trifluorometoxi-benzoico (1 .4 g , 4.0 mmol) bajo nitrógeno. Después de agitar a 60°C por 5 horas, enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y diluir con acetato de etilo (150 ml). Lavar los orgánicos con agua (2 x 150 ml) seguido por salmuera (100 ml), secar sobre sulfato de sodio y se filtraron. Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5-30%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (1 .1 g , 61 %) como un aceite: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 .28 (s, 6H), 1 .49 (s, 3H) , 1 .91 (m , 2H), 2.33 (m, 5H) , 3.39 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.77 (m , 1 H), 3.86 (bs, 3H), 7.06 (m , 1 H), 7.80 (m , 1 H). EM (ES+): 350 (M + H-1 00).
Etapa 6. Preparación de 7-Metil-8-trifluorometoxi-1 , 2, 3,4- tetrahidro-benzo[£>]azepin-5-ona. Agregar a una solución de éster metílico del ácido 2-[terc- Butoxicarbonil-(3-metoxicarboníl-propil)-a ino]-5-metil-4- trifluorometoxi-benzoico ( 1 .1 g, 2.4 mmol), en tolueno (25 mL) a una solución de t-butóxido de potasio (0.51 g , 4.9 mmol) en tolueno (75 mL) a 100 °C durante 30 minutos. Después del calentamiento por 1 hora, enfriar la reacción a temperatura ambiente y enfriar rápidamente la reacción con ácido acético (5.0 mmol). Diluir la reacción con acetato de etilo (1 00 ml) y lavar con agua (2 x 200 ml) seguido por salmuera (200 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo vacío. Disolver el residuo en ácido acético (25 ml) y diluir con HCl concentrado ( 15 ml) y agua ( 10 ml). Calentar la mezcla a 100°C por 2 horas y después a temperatura ambiente. Mientras se enfría en un baño helado neutralizar la reacción con 5N de NaOH. Extraer los orgánicos con acetato de etilo (200 ml) y lavar lo orgánico can salmuera (100 ml). Remover el solvente bajo vacío y cro atografíar el producto crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos (5-20%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.28 g, 44%) como un aceite que se cristaliza en reposo: H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2. 1 1 -2.18 (m, 5H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.61 (m , 1 H), 7.59 (s, 1 H). EM (ES+): 260 (M + H).
Etapa 7. Preparación de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acetil- (3, 5-bis-trif luorometi l-bencil)-amino]-7-metil-8-trifluorometox¡-2, 3,4, 5- tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico. Agregar fosgeno (1 .5 mmol 1 .93 M de solución en tolueno) a una solución de ciclopentanol (0.1 7 g , 1 .9 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C bajo nitrógeno. A esta solución enfriada agregar etilamina de diisopropilo (0.26 ml, 1 .5 mmol) por goteo. Después de agitar por 1 hora con enfriamiento, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agregar 7-Metil-8-trifluorometox¡-1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (0. 10 g, 0.38 mmol) en diclorometano (2 mL). Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, diluir diclorometano (5 ml) y lavar con HCl al 5% (5 ml) seguido por agua (5 ml) y salmuera (5 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, remover y filtrar el solvente bajo vacío. A este residuo, agregar isopropóxido de titanio ( 1 ml) y 4,5-bis(trifluorometil)bencilamina (0.1 8 g, 0.76 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche diluir con metano (3 ml) y agregar borohidruro de sodio (3.0 mmol). Después de 1 hora de agitar a temperatura ambiente diluir la reacción con agua (5 ml) y acetato de etilo (10 ml). Filtrar la emulsión resultante a través de una almohadilla de celite y enjuagar con acetato de etilo (3 x 5 ml). Separar los orgánicos y lavar con agua (10 ml) seguido por salmuera (1 0 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar bajo vacío. A este residuo en diclormetano (5 ml) agregar cloruro de acetilo (2.3 mmol) seguido por piridina (2.3 mmol). Después de la agitación por 0.5 horas, diluir con diclorometano (5 ml), lavar con HCl al 5% (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml). Secar los orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo vacío. Cromatografiar el producto crudo sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (10-30%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal (0.14 g , 60%) como un aceite que se solidifica en reposo: EM (ES+) : 641 (M + H).
Ejemplo 185 Síntesis de éster terc-butílico del ácido (S)-9-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci l)-amino]-2, 2-dif luoro-6, 7,8, 9-tetra hidro- 1 , 3-d ioxa- 5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico Etapa 1 . Preparación de éster terc-butílico del ácido 2,2-Difluoro-9-oxo-6, 7, 8, 9-tetra hidro- 1 , 3-d ioxa-5-aza-ci o hepta[f] ¡nde n-5-carboxílico. Se preparó el compuesto principal usando procedimientos análogos al Ejemplo 1 82 (S íntesis de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trif I uorometil-bencil)-am i no]-7-metil-8-trif luorometoxi- 2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, etapas 3 - 7), partiendo con 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamina en la etapa 3 y reemplazando fósgeno/ciclopropanol con di-t-butil dicarbonato en la etapa 7.
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-2,2- Difluoro-9-hidroxi-6, 7,8,9-tetrahidro-1 , 3-dioxa-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-carboxílico. Agregar una solución de éster terc-butílico del ácido 2,2- Difluoro-9-oxo-6,7,8, 9-tetrahidro-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (2.2 mmol) en TH F (20 ml) , a una solución enfriada (-78°C) de sulfuro de Borano- etilo (2.6 mmol) y (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (3.3 mmol) en TFH (20 ml). Después de calentar lentamente a 0°C por 1 hora, enfriar rápidamente la reacción con metanol (2 ml). Remover el solvente bajo vacío y cromatografiar usando acetato de etilo/hexano (2-35%) para eluir. Esto da el compuesto principal como un sólido incoloro.
Etapa 3. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-Amino-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1 , 3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-2,2- Difluoro-9-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (1.9 mmol) en tolueno, agregar DPPA (2.5 mmol) y DBU (2.5 mmol). Después de calentar la mezcla a 65°C por 14 horas, remover el solvente bajo vacío y cromatografiar el intermediario usando acetato de etilo/hexano (5-20%) para eluir. Esto proporciona éster terc-butílico del ácido (S)-9-Azido-2,2-difluoro- 6,7,8, 9-tetrahidro-1 , 3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico como un aceite incoloro. A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-Azido-2, 2-dif luoro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-1 , 3-dioxa-5-aza- ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (1 .8 mmol) en metanol (20 ml) agregar una cantidad catalítica de Pd/C después purgar la solución con nitrógeno. Colocar un balón de hidrógeno en la reacción y purgar la solución varias veces. Después de agitar por 1 hora, purgar la solución con nitrógeno y después filtrar a través de celite. Filtrar lo colectado y remover el solvente bajo vacío para proporcionar el compuesto principal como un aceite incoloro.
Etapa 4. Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-9-fAcetil-(3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-amino]-2, 2-dif luoro-6, 7,8, 9-tetrahidro-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-Amino-2,2-difluoro-6,7,8, 9-tetrahidro-1 , 3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (1 .8 mmol) en DCE (20 ml), agregar 3,5-bis(trifluorometil)bencilaldehido (2.8 mmol), ácido acético (cat.) , y triacetoxiborohidruro sodio (5.7 mmol) . Después de agitar por 14 horas, diluir con DCM (100 ml) y enfriar rápidamente con carbonato de sodio concentrado (50 ml). Separar los orgánicos, secar sobre sulfato de sodio y remover el solvente bajo vacío. Cromatografiar usando acetato de etilo/hexano (5-25%) para eluir. Esto proporciona éster terc-butílico del ácido (S)-9-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-2,2-difluoro-6, 7, 8, 9-tetra hidro- 1 , 3-d ioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico como un aceite. EM (ES+): 569 (M + H). A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9-(3,5-Bis-trifluorometil-bencilamino)-2,2-difluoro-6, 7, 8,9-tetrahidro-1 , 3-d ioxa-5-aza-ciclo hepta [f]inden-5-carboxílico (0.35 mmol) en DCM (5 ml), agregar piridina (1 .06 mmol) y cloruro de acetilo (1 .06 mmol). Después de agitar por 1 .5 horas, remover el solvente bajo vacío y cromatografiar usando acetato de etilo/hexano (5-25%) para eluir. Esto proporciona el compuesto principal como una espuma. EM (ES+): 609 (M-H).
Ejemplo 186 Éster isopropílíco del ácido (R)-6-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- amino]-2, 3,6,7,8,9-hexahidro- 1 H-10-aza-ciclohepta[e]inden-1 0- carboxílico El compuesto principal se obtiene por resolución quiral del Ejemplo 129 en un Chiralpak AD (4.6x250 mm), relación de flujo 1 ml/min , solventes: propan-2-ol en tolueno al 5%, TFA al 0.05%, Rf = 1 2.1 min, longitud de onda: 21 5.16. EE > 95%. EM (ES+): 557 (M+H).
Ejemplo 187 Éster isopropílico del ácido (S)-6-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)- amino]-2, 3,6, 7,8,9-hexahidro-1 H-1 0-aza-ciclohepta[e]inden-1 0- carboxílico Se obtiene el compuesto principal por resolución quiral del Ejemplo 1 29 en un Chiralpak AD (4.6 x 250 mm), relación de flujo 1 ml/min, solventes: propan-2-ol propano al 5% , TFA al 0.05% , Rf = 13.8 min, longitud de onda: 21 5.16. EE > 90%. EM (ES+): 557 (M+H).
Ejemplo 188 Éster ¡sopropílico del ácido (+/-)5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 carboxílico Etapa 1 . Preparación de N-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenil)-4-metil- bencenesulfonamida A una solución de 4-amino-3-bromobenzotrifluoruro (20.0 g , 83.3 mmol) en piridina a temperatura ambiente se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (19.8 g, 104.1 mmol) en porciones durante 3 minutos, y la mezcla resultante se agitó por 52 horas. La suspensión se vertió en una mezcla de hielo-agua (300 ml), se filtró, y el sólido filtrado se lavó con agua (250 ml). Lo sólido se disolvió en diclorometano (200 ml) y la solución resultante se lavó con 1 N de HCl (2 x 150 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a un sólido. Lo sólido se suspendió en etanol (700 ml) y se calentó a reflujo por 1 0 minutos, se filtró mientras se calienta para remover insolubles, y los sólidos filtrados se lavaron con etanol (250 ml). Después de la concentración de lo filtrado, el sólido resultante se suspendió en metanol (500 ml), se trató con K2CO3 (2.0 g, 14.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 46 horas. Después de la filtración de la suspensión, lo sólido filtrado se lavó con metanol (1 50 ml), y lo filtrado se concentró para proporcionar el compuesto principal como una espuma. Espectro de Masa (ES+): 394 (M + ).
Etapa 2. Preparación de éster metílico del ácido 2-(Toluen-4- sulf oni lam i no)-5-t rif I uorometi l-benzó ico. A una solución de N-(2-Bromo-4-trifluorometil-fenil)-4- etil-bencenesulfonamida (1 .0 g, 2.53 mmol) en CH3OH (1 1 ml) y DMSO (17 ml) se agregó trietilamina (2.0 ml, 14.3 mmol), acetato de paladio (II) (1 1 5 mg, 0.5 mmol) y 1 , 1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno (416 mg, 0.75 mmol). La mezcla se calentó a 80°C por 24 horas bajo una atmósfera de monóxido de carbono (100 psi). Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla es parcialmente concentrada al vacío para remover CH3OH. La mezcla residual se enfrió a 0°C y se diluyó con agua (120 ml) y 1 N de HCl (300 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua, salmuera, se secó (Na2SO ), y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo en hexanos al 1 5%) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco. Espectro de Masa (ES-): 372 (M+H) . El compuesto principal es subsecuentemente preparado siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 , Etapas 2-8, reemplazando el éster metílico del ácido 2-(toluen-4-sulfonilamino)-benzóico con éster metílico del ácido 2-(toluen-4-sulfonilamino)-5-trifluorometil-benzóico. EM (ES+): 585 (M+H).
Ejemplo 189 Síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)6-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci l)-am i no]-8-bromo-3, 4,5, 6-tet rah id ro-2 H- benzo[b]azocin-1 -carboxílico El compuesto principal puede ser preparado siguiendo los procedimientos descritos para la síntesis de éster isopropílico del ácido (+/-)-5-[Acetil-(3, 5-bis-trif I uorometi l-bencil)-a mi no]-6-f I uoro-7-metil-2, 3, 4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (ejemplo 125, etapas 1 -4) y reemplazando 3-fluoro-4-metilfanilamina con 4-metilanilina y también reemplazando 4-bromobutirato de metilo con 5-bromovalerato de metilo. La reacción se levantó análogamente o por métodos conocidos por un experto en la técnica para proporcionar el compuesto principal. EM (ES+): 609(M+).
Ejemplo 190 Síntesis de éster isorpopílico del ácido (+/-) 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil- bencil)-meta nes ulfon ¡l-am ino]-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]aze pin- 1 - carboxílico Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para la síntesis de éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico en la etapa 8, reemplazando anhídrido acético con cloruro de metansulfonilo. EM (ES+): 533 (M+).
Ejemplo 191 Síntesis de (+/-)N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[1 -(toluen-4- sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida Etapa 1 . Preparación de (+/-) 1 -(Toluen-4-sulfonil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona.
A una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (500 mg, 3.1 mmol) en piridina (2 ml) se agregó cloruro de p- toluensulfonilo (650 mg, 3.4 mmol), y la mezcla se calentó a 50°C por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 1 N de HCl ( 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a un sólido. Lo sólido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo en hexanos al 30%) para proporcionar el compuesto principal como un sólido. Espectro de Masa (ES+): 316 (M+H).
Etapa 2. Preparación de (+/-) (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-[1 -(toluen-4-sulfonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-amina. Una mezcla de (+/-) 1 -(Toluen-4-sulfonil)-1 , 2, 3,4-tetrahidro-benzo[b]azepin-5-ona (500 mg, 1 .58 mmol), 3,5-Bis(trifluorometil)bencilamina (423 mg, 1 .74 mmol) e isopropíxido de titanio (IV) (0.59 ml, 1 .97 mmol) en diglima (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. La mezcla se diluyó con metanol (7 ml) y se trató con borohidruro de sodio (90 mg, 2.37 mmol), después se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se trató con 0.1 N de NaOH acuoso (1 5 ml) y se agitó por 10 minutos, después se filtró. La pasta filtrada se lavó con 1 : 1 de etanol:étero dietílico. Lo filtrado se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na SO4) y se concentraron a un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo en hexanos al 1 5%) para proporcionar el compuesto principal como un sólido. Espectro de Masa (ES+): 543 (M + H).
Etapa 3. Preparación de (+/-)N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[1 - (toluen-4-sulfonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]- acetamida. A una solución de (+/-)(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-[1 -(toluen-4-sulfonil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-amina (149 mg , 0.27 mmol) y piridina (0.33 ml, 4 mmol) en diclorometano (1 .5 ml) a temperatura ambiente se agregó anhídrido acético (0.38 ml, 4.1 mmol) vía adición por goteo durante 2 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla se trató con 1 N de NaOH acuoso (4 ml) y se agitó por 10 minutos, después se diluyó con 1 N de HCl (1 5 ml) y diclorometano ( 15 ml). La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se concentró a un sólido. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, acetato de etilo en hexanos al 35%) da el compuesto principal como un sólido. Espectro de Masa (ES+): 585 (M+H).
Ejemplo 192 Síntesis de éster metílico del ácido (+/-) (3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- [1 -(toluen-4-sulfonil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]- carbámico.
Se preparó el compuesto principal siguiendo los procedimientos descritos para la preparación de (+/-) N-(3,5-Bis-trif luorometi l-bencil)-N-[1 -(toluen-4-sulfonil)-2, 3, 4, 5-tetrah ¡dro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida (ejemplo 191 , etapa 3) reemplazando anhídrido acético con cloroformato de metilo. EM (ES+): 601 (M + H).
Ejemplo 193 ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(5-etoxi-[1 ,3,4]oxadiazol- 2-¡l)-2, 3, 4, 5-tetrah idro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetam ida Etapa 1 . Preparación de ?/-(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-?/-(8-cloro-1 -h id razinoca rbon i 1-2,3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida.
Una mezcla de cloruro de 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[?»]azepin-1 -carbonilo (1 .0 mmol, 0.52 g) e hidrato de -hidrazina (50.0 mmol, 1 .56 ml) en MeOH (5 L) se sometió a reflujo a 70°C por 1 2 horas con agitación vigorosa. El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cristalización usando EtOAc. El producto se obtuvo como un sólido blanco: Rf 0.2 (EtOAc); EM (ES+) : 523 (M + H+) .
Etapa 2. Preparación de /-(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-?/-(8-cloro-1 -(5-etoxi-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida A una solución agitada de ?/-(3,5-Bistrifluorometil-bencil)-?/-(8-cloro-1 -hidrazinocarbonil-2, 3, 4, 5-tetrah idro-1 /- -benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.1 3 mmol, 73 mg) en MeOH ( 1 mL) se agregó cloroformato de etilo (0.41 mmol, 45.0 µL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 2 horas. Después de la terminación (por TLC), la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo como aceite viscoso. La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice instantánea da el compuesto principal como una espuma incolora; Rf 0.40 (EtOAc/hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 599 (M + Na+).
Ejemplo 194 N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-[8-cloro-1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol- 2-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida A una solución de ?/-(3, 5-Bistrifluorometil-bencil)-?/-(8- cloro- 1 -h id razi noca rbon i 1-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-benzo[b]aze pin-5-il)-acetamida (0.23 mmol, 0. 12 g) en CH2CI2 (3 ml) se agregó piridina (0.5 mL) y una cantidad catalítica de DMAP (2 mg). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de benzoilo (0.34 mmol, 40.0 µl). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo a aquella temperatura por 12 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 ml), se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se agitó con H SO4 concentrado a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso, se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. El solvente se removió y la purificación por cromatografía en columna instantánea da el compuesto puro como un sólido blanco; R, 0.21 (EtOAc-Hexano, 1 :3 v/v) ; EM (ES+): 610 (M + H+).
Ejemplo 195 ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(4-isopropil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]- acetamida El compuesto principal podría prepararse como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 94 por ?/-3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(5-fenil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida, usando, ?/-(3, 5- Bistrif I uorometi I-bencil)-?/-(8-cloro-1 -h id razi noca rbon i 1-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida, dimetil acetal de dimetilacetamida, e isopropilamina.
Ejemplo 196 ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(5-metil- 1 /-/-pirazol-3-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida Etapa 1 . Preparación de ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro- 1 -(3-oxo-butiril)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida. A una solución de ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-(8- cloro-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetam ida ( 1 .0 mmol, 465 mg) y DMAP (0. 1 mmol, 1 2 mg) en THF (5 L) se agregó diceteno (1 . 1 mmol, 86.0 µ L) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a aquella temperatura por 1 hora. Después que se terminó, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) , se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió y la purificación en cromatografía en columna instantánea proporcionó el compuesto puro como una espuma incolora; Rt 0.20 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 549 (M+H+).
Etapa 2. N-(3,5-Bís-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida. A una mezcla de ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro- 1 -(3-oxo-butíríl)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ )]azepin-5-il]-acetamida (0.1 3 mmol, 72 mg), hidrato de hidrazina ( 1 .3 mmol, 40.0 µL) en MeOH (2 mL) se agregó P4O1 0 (0.5 g) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70°C por 12 horas. Después que se terminó, la mezcla se diluyó con agua (20 ml) , y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. La cromatografía de flash (EtOAc-Hexano como eluyente 1 : 1 ) proporcionó el compuesto principal como una espuma viscosa; Rf 0.28 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 545 (M+H + ).
Ejemplo 197 ?/-(3, 5- Bis-trif I uorometi l-benci I )-?/-[8-cloro-1 -(3-metil-isoxazol-5-i I )- 2, 3,4,5-tetrahidro-1 /- -benzo[b]azepin-5-il]-acetamida A una mezcla de ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-[8-cloro-1 -(3-oxo-butiril)-2, 3,4,5-tetrahidro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida (0.13 mmol, 72 mg), clorhidrato de hidroxilamina (1 .3 mmol, 90 mg) en MeOH (2 ml) se agregó NaOAc (20 mg) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70°C por 12 horas. Después de la terminación, la mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. La cromatografía de flash (EtOAc-Hexano como eluyente 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal como espuma viscosa; Rf 0.35 "(EtOAc-Hexanos, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 564 (M + H2O).
Ejemplo 198 N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencíl-?/-[8-cloro-1 -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- 2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida Etapa 1 . Preparación de ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-/V-(8-cloro-1 -ciano-2, 3,4,5-tetrahidro- 1 H-benzo[£>]azepin-5-¡l)-acetamida A una solución de ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencíl)-?/-(8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[/)]azepin-5-il)-acetamida ( 1 .0 mmol, 465 mg) en THF (5 mL) se agregó n-BuLi ( 1 .0 mmol, 0.62 ml, 1 .6 M en THF) a -78 °C y se agitó por 20 minutos. La solución café oscura anterior se trató con una solución de bromuro de cianogenos (2.0 mmol, 0.21 g) en THF ( 1 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a aquella temperatura por 1 hora y lentamente se calentó a temperatura ambiente por 12 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO . La remoción del solvente y purificación en cromatografía en columna instantánea proporcionó el compuesto principal puro como una espuma incolora; Rf 0.20 (EtOAc-Hexanos, 4: 1 , v/v) ; EM (ES + ): 490 (M + H+).
Etapa 2. Preparación de ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil-?/-[8-cloro- 1 -(1 H-tetrazol-5-il)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[6]azepin-5-il]- acetamida Una solución de ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-(8- cloro-1 -ciano-2, 3,4, 5-tetrahídro-1 /-/-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.92 mmol, 0.45 g) en tolueno (5 ml) se trató con azida de tributiltino (1 .8 mmol, 0.49 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura de reflujo por 12 horas. Después de la terminación, la mezcla se diluyó con agua (20 m l), se extrajo con EtOAC (3 X 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO ) y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto principal como una espuma incolora; Rf 0.40 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v) ; EM (ES+): 533 (M + H+).
Etapa 3. Preparación de ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil-?/-[8-cloro- 1 -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida A una solución de ?/-(3,5-Bis-trifluorometíl-bencil-?/-[8-cloro- 1 -(1 H-tetrazol-5-il)-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 H-benzo[£>] azepin -5-il]-acetamida (0.55 mmol, 0.29 g) en CH2CI2 (5 mL) se agregó trifenil fosfina (0.55 mmol, 0. 14 g) y dicarboxilato de dietilazo (0.55 mmol, 90.0 µL) a 0 °C. A la mezcla anterior, se agregó MeOH (2.75 mmol, 0.1 1 ml) y se calentó a temperatura ambiente por 48 horas. Después de la terminación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) , se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea para proporcionar el compuesto principal como una espuma incolora; Rf 0.60 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 547 (M+H+).
Ejemplo 199 ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil-?/-[8-cloro-1 -(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol 5-¡l)-2, 3, 4, 5-tetra hidro- 1 /-/-benzo[b] azepin -5-il]-a ceta mida Etapa 1 . Preparación de amida del ácido 5-[Acetil-(3,5-bís-trif I uorometi l-be ncil)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-be nzo[b]azepin-1 -carboxílico Una mezcla de cloruro de 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetra hidro-benzo[b]azepin-1 -carbón ilo (0.1 mmol, 50.0 mg) y amoniaco (1 .0 mmol, 1 .0 ml, 1 M en MeOH) se sometió a reflujo a 70°C por 6 horas con agitación vigorosa. El solvente se removió al vacío y el producto crudo se purificó por cristalización usando EtOAc. El producto se obtuvo como un sólido blanco; Rf 0. 1 (EtOAc); EM (ES+): 508 (M + H+).
Etapa 2. Preparación de ?/-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil-?/-[8-cloro- 1 -(3-metil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b3azepin- 5-il]-acetamida Una mezcla de amida del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif luorometil-bencil)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[b]aze pin- 1 -carboxílico (0.1 mmol, 51 mg) y dimetilacetal de dimetil acetamida 85% (1 .5 mmol, 0.22 ml) se calentó a reflujo por 1 hora y después se evaporó al vacío. Se agregó dioxano (1 ml) , clorhidrato de hidroxilamina (0.2 mmol, 14 mg) ácido acético (0.4 ml) y una solución 2N de NaOH (0.2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada ( 10 ml). Después el pH de la solución se ha ajustado a 7-8 usando 1 N de NaOH , se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se evaporó al vacío. Se obtuvo el compuesto puro cromatografía en columna instantánea (EtOAc-Hexano 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal como aceite incoloro. Rf 0.6 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 547 (M+H+).
Ejemplo 200 ?/-(3, 5-Bis-trif I uorometi l-bencil-?/-[8-cloro-1 -metansulfonilaminocarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]- acetamida A una solución de amida del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bistrif I uorometi l-be nci I )-a mi no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]aze pin-1 -carboxílico (0.1 mmol, 51 .0 mg) en CH2CI2 (1 m l) se agregó piridina (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de metansulfonilo (0.3 mmol, 25.0 µl). La agitación se continúo a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 1 0 ml). Las capar orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Se obtuvo el compuesto puro por cromatografía en columna instantánea (EtOAc-Hexano 1 : 1 ) para proporcionar el compuesto principal como un sólido blanco; Rf 0.48 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 586 (M+H+).
Ejemplo 201 ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil-?/-[8-cloro- 1 -(toluen-4- sulfonilaminocarbonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]- acetamida Se preparó el compuesto principal por un procedimiento similar como el descrito en el Ejemplo 200 (0.1 mmol escala de amida del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-cloro- 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico) . Se obtuvo el compuesto principal como un sólido blanco; Rf 0.58 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 662 (M+H+).
Ejemplo 202 (SJ-?/-(3, 5-bis-trif luorometi l-bencil)-?/-( 1 -ciclopentil-7-metil-8- trif luorometi 1-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida Método A: A una solución de (S)-N-(3, 5-B\s-trif luorometíl-be nci l)-?/-(7-met i l-8-trif luoro metil-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-1 H- benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.1 5 mmol, 80.0 mg) en CH2CI2 (2 ml) se agregó carboxialdehído de ciclopentano (0.23 mmol, 22 µL), seguido por adición por goteo de TiCI4 (0.23 mmol, 0.23 ml, 1 M en CH2CI2). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 2 horas. Después de terminación, el solvente se removió al vacío. La imina cruda resultante se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con NaBH ( 1 .5 mmol, 60 mg) a 0°C. Después se agitó por 1 hora a 0°C, la reacción se diluyó con N H4CI saturado ( 1 0 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 1 0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2SO4). La remoción del solvente y purificación adicional en cromatografía en columna instantánea proporcionó el compuesto principal como un aceite viscoso; Rf 0.58 (EtOAc-Hexanos, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 594 (M+H+).
Método B: A una solución de (S)-N-(3,5-B s-trif luorometi l-bencil)-?/-(7-metil-8-trifluorometil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida (0.15 mmol, 80.0 mg) en CH2CI2 (2 ml) se agregó carboxaldehido de ciclopentano (0.23 mmol, 22 µ L), AcOH (10 µL), y NaBH(OAc)3 (0.45 mmol, 95.0 mg). Después de la agitación durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCO3 saturada y se extrajo con CH2CI2 (3 X 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron y concentraron. La cromatografía en gel de s ílice (EtOAc-Hexano) proporcionó el compuesto principal como aceite viscoso; Rf 0.58 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+): 594 (M + H+) .
Ejemplo 203 Ácido (S)-2-{5-[Acetil-(3, 5-bis-trif luorometil-bencil)-am ino]-7-metil-8- trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -ilmetil}- ciclopropanca rbox ílico Se preparó el compuesto principal por un procedimiento similar (Método B) como se describe en el Ejemplo 202 para (S)-N-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci I )-?/-( 1 -ciclopentil-7-met i l-8-t rif luoromet il-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[ó]azepin-5-íl]-acetamida, usando, (S)-N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-?/-(7-metil-8-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida y éster metílico del ácido 2-formil-ciclopropancarboxílico; Rf 0.46 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v); EM (ES+) : 639.3 (M+H+).
Ejemplo 204 Ácido ( S)-5-{5-[Acet \-(3, 5-bis-trif luoromet i l-bencil)-am ino]-7-meti I-8- t rif I uorometi 1-2,3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin- 1 -i l}-3, 3-di metil- pentanoico Se preparó el compuesto principal por un procedimiento similar (Método B) como se describe en el Ejemplo 202 para (S)-N- (3, 5-bis-trif I uorometi l-bencil)-?/-(1 -ciclo pent i l-7-met¡l-8-t rif I uorometi I- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[b]azepin-5-il]-acetamida, usando, ?/-(3, 5- Bis-trif luorometi l-bencil)-?/-(7-metil-8-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrahidro- 1 H-benzo[b]azepin-5-il)-acetamida y éster metílico del ácido 3, 3- dimetil-5-oxo-pentanoico; Rf 0.41 (EtOAc-Hexano, 1 : 1 , v/v) ; EM (ES+) : 655.2 (M + H+).
Ejemplo 205 S íntesis de éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-2,3,4,5,7,8,9, 10-octahidro-nafto[2,3-b]azepin-1 - carboxílico El compuesto principal puede ser preparado usando procedimiento análogos a la síntesis de éster terc-butílico del ácido 5-[Acet i l-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci l)-a mi no]-8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico (Ejemplo 140), partiendo con 5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-ilamina y cloroformato de isopropilo.
Ejemplo 206 Síntesis de ('S)-(3, 5-Bís-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-2,2- difluoro-6,7, 8, 9-tetrahidro-5H-1 , 3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)- amino A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-9- [Acet i l-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci I )-am i no]-2, 2-dif I uoro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico (0.26 mmol) en DCM (5 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1 ml). Después de la agitación por 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio (5 ml) y se diluyó con DCM (20 ml). Los orgánicos se separaron y seacron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió y Cromatografiar el producto usando acetato de etilo/hexano (5-20%) para eluir. Esto proporcionó N-(3, 5-Bis-trífluorometil-bencil)-N-(2,2-difluoro-6, 7,8,9-tetrahidro-5H-1 , 3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-acetamida como un aceite. Este intermediario crudo en DCM (diclorometano)(5 ml), se agregó ciclopentilcarbaldehído (1 .3 mmol), ácido acético (cat. ) y triacetoxiborohidruro de sodio ( 1 .6 mmol). Después de la agitación por 14 horas, la reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se enfrió rápidamente con carbonato de sodio concentrado (5 ml). Los orgánicos se separaron , se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo vacío. Cromatografiar el producto usando acetato de etilo/hexano (5-20%) para eluir. Esto proporcionó el compuesto principal como una espuma. EM (ES + ): 593 (M + H).
Ejemplo 207 Síntesis de N-(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(5-ciclopentilmetil- 3, 5,6,7, 8, 9-hexahidro-1 H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)- acetamida Etapa 1 . Preparación de 1 , 3-dihidro-isobenzofuran-5-ilamina.
A una solución de 1 ,3-dihidro-isobenzofurano (83.2 mmol) en ácido sulfúrico (75 ml) enfriada en un baño helado, se agregó una solución de nitrato de potasio (83.2 mmol) en ácido sulfúrico (25 ml) por goteo. Después de la agitación por 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en hielo y lo precipitado resultante se colectó en un material sinterizado de vidrio. Lo precipitado se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre vacío. Lo precipitado se disolvió en etanol (250 ml) y se agregó dihidrato de cloruro de estaño (273.6 mmol) .
Después del calentamiento a 70°C por 2 horas, se diluyó con agua (200 ml), se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se neutralizó con 5N de hídróxído de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se removió para proporcionar el compuesto principal como un sólido bronceado. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.50 (bs, 2H), 5.02 (s, 4H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 6.60 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
Etapa 2. Preparación de éster terc-butílico del ácido 9-Oxo- 1 ,3,6,7,8,9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico Se preparó el compuesto principal usando procedimientos análogos al ejemplo 182 (Síntesis de éster ciclopentílico del ácido 5-[Acet i l-(3, 5-bis-trif I uorometi l-be nci l)-a mi no]-7-metil-8-t rif luoro etoxi-2 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[ >]azepin-1 -carboxíl¡co, etapas 3-7), partiendo con 1 , 3-Dihidro-isobenzofuran-5-ilamina en la etapa 3 y reemplazando fósgeno/ciclopropanol con di-t-butil dicarbonato en la etapa 7.
Etapa 3. Preparación de N-(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-N-(5-ciclopentilmetil-3,5,6,7,8,9-hexahidro-1 H-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-íl)-acetamida El compuesto principal podría prepararse usando procedimientos descritos en el Ejemplo 1 85 (Síntesis de éster terc-butílico del ácido 9-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-5-carboxílico) y Ejemplo 207 (Síntesis de (3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-(5-ciclopentilmetil-2,2-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 ,3-dioxa-5-aza-ciclohepta[f]inden-9-il)-amina) partiendo de éster terc-butílico de ácido 9-Oxo-l , 3, 6,7,8, 9-hexahidro-2-oxa-5-aza-ciclohepta[f] i nden-5-carboxílico.

Claims (1)

  1. REIVI NDICACION ES 1 . Un compuesto de fórmula I en donde n es 0, 1 , 2, ó 3; m es 0, 1 , 2, ó 3; p es 1 ó 2; q es 0, 1 , 2, ó 3; Y es un enlace, C=O, o S(O)t; en donde t es 0, 1, ó 2; R1 se selecciona de un grupo que consiste de hidroxi, alquilo d-Ce, alquilo, arilo, alquenilo C2-C6, haloalquilo C?-C6, alquilheterocíclico C-?-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilcícloalquilo C?-C6; alquilarilo C?-C6, heterociclilo, alquilalcohol C2-C6, alcoxi C-?-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OC-¡-C6, alquilheterociclico -Od-C6, cicloalquilo -OC3-C8, alquilcicloalquilo -Od-Ce, -NR7R8 y alquilarilo -OC-i-Ce, -O-heterocidico, y alquilheterocíclico -OC?-C6; siempre que R1 no sea hidroxi cuando Y es S(O)t, CO o cuando n y y son ambos cero; y en donde cada grupo de cicloalquilo, arilo y heterociclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3- grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halo, alquilo Ci- C6, alqueno C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, haloalquilo d-C6, alquilalcohol d-Cß, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquilo C0- C3NR11R12, alquilo d-C3COR11, alquilo C0-C6COOR11, ciano, alquilcicloalquilo d-C6, fenilo, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilarilo - Od-C6, alquilheterociclico -Od-C6, alquilarilo d-C6; R2 está unido únicamente a átomos de carbono y es un grupo seleccionado independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo d-C6, alqueno C2-d, alquinilo C2-C6, alcoxi d-C6, haloalquilo d-Cß, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, alquilo C0-C6NR11R12, alquilo C0-C6COR11, alquilo C0-C6COOR11, ciano, nitro, alquilcicloalquilo C0-C6, fenilo, y alquilarilo heterociclilo C0-C6, cicloalquilo C3-C8, y haloalquilo d-C6; R3 es hidrógeno; R4 es un grupo representado por la fórmula -NR9R10; R5 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, haloalquilo C|-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo d-C6, alquilheterociclilo C?-C6, arilo, heterocíclico, ciano, nitro, alquilo C|-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C|-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OdC6-alquilo C0-C6NR7R8, alquilo C0-C6COR7, alquilo C0-C6CO2R7, alquilo CO-C6CONR7R8, CONR7SO2R8, NR7SO2R8, NR7COR8, N=CR7R8, OCONR7R8, S(O),R7, SO2NR7R8, alquilalcohol d- Cß, alquilheterocíclico -Od-C6, y alquilarilo -OC?-C6, en donde cada grupo de alquilo, cicloalquilo, arilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido por oxo, alquiloxi, ariloxi; y donde cualquiera de los dos grupos R5 puede combinarse para formar un anillo fusionado saturado o insaturado, carbocíclico o heterocíclio de 5-7 elementos, opcionalmente sustituido, con el anillo A al cual están unido; R6 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, COR7, alcoxi C?-C6, ariloxi , alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -Od-C6, alquilo C?-C6N R1 1 R1 2, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilcicloalquilo C? -C6; cada R7 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo -O-d-C6, haloalquilo d-C6, -O-arilo, cicloalquilo -OC3-C8, heterocíclico -O-, -NR1 1R12, alquilcicloalquilo -C? -C6, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilheterocíclico -Od-C6, alquilheterocíclico C?-C6, alquilarilo -O d-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo d-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, oxo, alquilo d-C6, alcoxi d-C6, SO2R1 1 , SO2NR1 1 R12, alquilo d-C6SO2NR1 1 R12, COOR1 1 , haloalquilo d-Cß, y NR1 1 R12, ó R1 y R12 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo d-C6; cada R8 es seleccionado independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C-?-C6, alquenilo d-Cß, alquinilo C2-C6, alquilo -Od-C6, haloalquilo d-C6, -O-arilo, cicloalquilo -OC3- C8, heterocíclico -O-, -NR1 1 R12, alquilcicloalquilo -C?-C6, alquilcicloalquilo -Od-C6, alquilheterocíclico -Od-C6, alquilheterocíclico d-C6, alquilarilo -O d-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y alquilarilo d-C6, en donde cada grupo alquilo, cicloalquilo, heterocíclico o arilo es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, alquilo d -C6, alcoxi d-C6, haloalquilo d-C6, y NR1 1 R1 2, ó R1 1 y R12 se combinan para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterocíclico que tiene 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre y en donde el heterociclo que contiene nitrógeno es opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo C?-C6; R9 es COR7 o S(O),R7 en donde R7 es como se define anteriormente; R10 se selecciona del grupo que consiste de arilo, alquilarilo C? -C6, alquenilarilo C2-C6, alquinilarilo C2-C6, alquilheterocíclico d-C6, alquenilheterocíclico C2-C6, alquilcicloalquilo d-d. alquilo d-C6 , alquilarilo -O-d-C6, y en donde cada grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico es opcíonalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, oxo, alquilo -Sd-C6, alquilo d -C6, alquenilo Ci- , alquinilo d-C6, haloalquilo d-C6, halógeno, alcoxi d-C6, ariloxi, alqueniloxi d-d, haloalcoxialquilo d-C6, alquilo C0-C6 NR1 1 R12, alquilarilo -Od- C6, nitro, ciano, haloalquilalcohol d-C6, y alquilalcohol d-C6; R1 1 y R12 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, alquilo d-C6, alquenilo C? -C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, alquilarilo C?-C6, en donde cada grupo arilo cicloalquilo y heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilheterocíclico C?-C6, y haloalquilo d-C6, o R1 1 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual puede tener 0, 1 , ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y es opcionalmente sustituido con oxo, alquilo d-C6, COR7, y SO2R7; o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezclas de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona de un grupo que consiste de alcoxí d-C6, alquilcicloalquilo d-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilheterocíclico C?-C6 ) ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -Od-C6, cicloalquilo -OC3-C8, alquilarilo -Od-C6, heterocíclico OC3-C8, y alquilheterocíclico -OC-.-C6. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi d-C6, alquilcicloalquilo d-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilheterocíclico d -C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OCr C6, cicloalquilo -OC3-C8, alquilarilo -Od-C6, heterocíclico Od-d, y alquilheterocíclico -OCrC6; R4 es el grupo NR9R1 0 y R9 se selecciona de un heterocíclico o alquilheterocíclico opcionalmente sustituido. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se selecciona de un grupo que consiste de alcoxi C?-C6, alquilcicloalquilo d -C6, alquilheterocíclico C?-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo d-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -Od-C6, cicloalquilo -OC3-C8, heterocíclico OC C6, alquilarilo -Od-C6, y alquilheterocíclico -Od-C6; R4 es el grupo NR9R10 y en donde R9 es COR7. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque n es cero; y es un enlace; y R es alquilarilo, alquilheterocíclico, alquilcicloalquilo en donde los grupos alquilo, arilo, cicloalquilo y heterocíclico son cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados de hidroxi, oxo, -COOH, alquilo d-C6, alcoxi d-d, alquilcicloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, alquilarilo d-C6, ariloxi, alquenilo -OC2-C6, haloalquilo -OCi-d, cicloalquilo -OC3-C8, y alquilarilo -OC?-C6. 6. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque p es 1 . 7. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque p es 2. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque p es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; m es 0 y q es 1 -3. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque n y m son independientemente 0 ó 1 ; y q es 2 ó 3. 10. Un compuesto según la reivindicación 1 , ó 3, caracterizado porque q es 2 y los grupos R5 se combinan para formar un anillo opcionalmente sustituido de cinco o seis elementos, fusionado con el anillo A, en donde dicho anillo fusionado puede tener 1 , 2 ó 3 heteroátomos enlazadores independientemente seleccionados de oxígeno, o N o NH. 1 1 . El compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste de: 12. Un compuesto, seleccionado del grupo que consiste de: éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-7-trifluorometil-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin- 1 - carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-trifluorometil-2, 3,4, 5-tetrah id robe nzo[b]azep i n-1 -carboxí I ico, éster etílico del ácido 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarboni l-amino]-7-trif luorometi 1-2, 3,4, 5-tet ra hidrobenzo [b]azepin-1 -carboxí lico, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-benci l)-amino]-7-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b] azepin- 1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3, 5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster etílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil-benci l)-amino]-7-bromo-2, 3,4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico, éster etílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-7-metoxi-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-8-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 - carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencil)-amino]-8-fluoro-7-trifluorometil-2, 3, , 5-tetrah idro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-2-metil-7-trifluorometil-2, 3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3,5-bis-tp'fluorometil-bencil)-amino]-4,4-dimetil-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 6-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-8-trif I uorometi 1-3,4, 5, 6-tetrah id ro-2H-benzo[b]azocina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 6-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-a min o]-9-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrah idro-2H-benzo[b]azocína-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bís-trifluorometil-bencil)-amino]-9-trif I uorometi 1-3,4, 5, 6-tetrah idro-2H-benzo[b]azocina-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 4-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometíl- bencil)-am i no]-7-trif I uorometi 1-2, 3, 4, 5-tetrah id ro-benzo[b]azepin- 1 - carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[Acetil-(3, 5-bis-trifluorometil- bencí l)-amino]-8-cloro-2, 3,4, 5-tetrah idro-benzo[b]azepin-1 -carboxílico, éster isopropílico del ácido 5-[(3,5-Bis-trifluorometil- bencil)-metoxicarbonil-amino]-8-cloro-2,3,4, 5-tetrahidro- benzo[b]azepin-1 -carboxílico, o una sal, solvato, enantiómero o diastereómero, o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptables. 1 3. Un método para antagonizar la actividad de CETP, comprendiendo administrar un compuesto de fórmula 1 o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo. 14. Un método para tratar o prevenir dislipidemia, comprendiendo administrar un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo. 15. Un método para tratar Enfermedades Cardiovasculares comprendiendo administrar a un paciente en necesidad el mismo, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo. 16. Un método para tratar o prevenir la arterosclerosis, compriendo administrar un compuesto de fórmula I , una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente. 17. Un método según la reivindicación 10, caracterizado porque la regulación descendente de la actividad de CETP resulta en un decremento en el colesterol LDL. 1 8. Un método para disminuir el colesterol LDL en plasma en un mamífero comprendiendo administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente en necesidad del mismo. 1 9. Un método para tratar y/o prevenir las secuelas patológicas debido a niveles altos de colesterol LDL en plasma en un mamífero comprendiendo administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo. 20. Un método para tratar y/o prevenir las secuelas patológicas debido a niveles inferiores de colesterol HDL en plasma en un mam ífero comprendiendo administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, a un paciente en necesidad del mismo. 21 . Un método para tratar y/o prevenir la obesidad comprendiendo administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente en necesidad del mismo. 22. Una formulación farmacéutica comprendiendo un compuesto según la reivindicación 1 y un portador, diluyente y/o excipiente. 23. Una formulación farmacéutica comprendiendo un compuesto según la reivindicación 1 y un portador, diluyente y/o excipiente. 24. Uso de un compuesto de fórmula I para la manufactura de un medicamento para tratar y/o prevenir la aterosclerosis en un mamífero comprendiendo administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de los mismos a un paciente en necesidad del mismo. 25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0 para la manufactura de un medicamento para tratar y/o prevenir la arteriosclerosis en un mam ífero comprendiendo administrar una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I , una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables a un paciente en necesidad del mismo.
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