JP2007508301A - 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、0、1、2、又は3であり、
mは、0、1、2、又は3であり、
pは、1又は2であり、
qは、0、1、2、又は3であり、
Yは、結合、C=O、又はS(O)tであり、ここでtは、0、1、又は2であり、
R1は、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、アリール、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル複素環、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、ヘテロシクリル、C2−C6アルキルアルコール、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、−OC3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−NR7R8並びに−OC1−C6アルキルアリール、−O−複素環、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択されるが、但し、YがS(O)t、COであるか、又はn及びyが双方とも0である場合、R1はヒドロキシではないものとし、ここで各シクロアルキルアリール及び複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケン、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルアルコール、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0−C3アルキルNR11R12、C1−C3アルキルCOR11、C0−C6アルキルCOOR11、シアノ、C1−C6アルキルシクロアルキル、フェニル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルアリール、−OC1−C6アルキル複素環、及びC1−C6アルキルアリールから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されていてもよく、
R2は、炭素原子のみに結合し、かつ水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケン、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0−C6アルキルNR11R12、C0−C6アルキルCOR11、C0−C6アルキルCOOR11、シアノ、ニトロ、C0−C6アルキルシクロアルキル、フェニル、及びC0−C6アルキルアリールヘテロシクリル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択され、
R3は水素であり、
R4は、式−NR9R10で示される基であり、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルC1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−C0−C6アルキルNR7R8、C0−C6アルキルCOR7、C0−C6アルキルCO2R7、C0−C6アルキルCONR7R8、CONR7SO2R8、NR7SO2R8、NR7COR8、N=CR7R8、℃ONR7R8、S(O)tR7、SO2NR7R8、C1−C6アルキルアルコール、−OC1−C6アルキル複素環、及び−OC1−C6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキルアリール及び複素環基は、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシで任意に置換されていてもよく、またR5基の任意の2つは一緒になって、それらが結合するA環に縮合した、任意に置換された5〜7員環の飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R6は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、COR7、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルNR11R12、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、及びC1−C6アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−アリール、−OC3−C8シクロアルキル、−O−複素環、−NR11R12、−C1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、C1−C6アルキル複素環、−OC1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、及びC1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、SO2R11、SO2NR11R12、C1−C6アルキルSO2NR11R12、COOR11、C1−C6ハロアルキル、及びNR11R12から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された0、1又は2個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環は、オキソ、又はC1−C6アルキルで任意に置換されていてもよく、
各R8は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−アリール、−OC3−C8シクロアルキル、−O−複素環、−NR11R12、−C1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、C1−C6アルキル複素環、−OC1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、及びC1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、及びNR11R12から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環は、オキソ、又はC1−C6アルキルで任意に置換されていてもよく、
R9はCOR7又はS(O)tR7であり、ここでR7は上記に定義した通りであり、
R10は、アリールC1−C6アルキルアリール、C2−C6アルケニルアリールC2−C6アルキニルアリールC1−C6アルキル複素環、C2−C6アルケニル複素環、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、ヒドロキシ、オキソ、−SC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、C1−C6アルケニルオキシ、C1−C6ハロアルコキシアルキル、C0−C6アルキルNR11R12、−OC1−C6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、C1−C6ハロアルキルアルコール、及びC1−C6アルキルアルコールからなる群から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されていてもよく、
R11及びR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、C1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール、シクロアルキル及び複素環基は、ハロゲン、C1−C6アルキル複素環、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択された0、1又は2個の更なるヘテロ原子を有してもよくかつオキソ、C1−C6アルキル、COR7、及びSO2R7で任意に置換されてもよい窒素含有複素環を形成する。)
本発明は、CETP活性の調節に有用な、式Iで示される新規な化合物に関する。
好ましいn、m、p、t及びq
好ましくは、nは0又は1である。より好ましくは、nは0である。
好ましくは、mは0又は1である。
好ましくは、pは1又は2である。
好ましくは、tは0、1又は2である。より好ましくは、tは1又は2である。
好ましくは、qは0、1又は2である。より好ましくは、qは1又は2である。最も好ましくは、qは1である。
好ましいR1基は、アリールオキシ、−OC1−C6ハロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−C1−C6アルキルシクロアルキル、−C1−C6アルキルシクロアルキルNR7R8、−OC1−C6アルキルシクロアルキルNR7R8、C1−C6アルコキシ、−OC1−C6アルキルアリール、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択される。より好ましいR1基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−OC1−C6アルキルアリール、及び−OC0−C6アルキルシクロアルキルNR7R8から選択される。最も好ましいR1基は、C1−C6アルコキシ若しくはC1−C6アルキルシクロアルキル、又はC3−C8シクロアルキルで表される。
好ましいR2基は、水素、ヒドロキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル、ハロ、C1−C6アルキルハライド、−OC1−C6アルキル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC1−C5アルキルシクロアルキル、C0−C6アルキルNR7R8、−OC1−C6アルキルアリール、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択される。より好ましいR2基は、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、ハロ、C1−C6アルキルハライド及びC1−C6アルコキシアルキルから選択される。最も好ましいR2基は、水素又はC1−C6アルキルで示される。
R5は、好ましくは水素、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ハロ、複素環、アリール、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−CH2NR7R8、−NH2、−CN、−COOH、ベンジル、及びNO2、からなる群から選択される。
R6は、各々独立して、好ましくは水素、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ、C1−C6シクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル複素環、並びにアリールオキシからなる群から選択される。
好ましいR7は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキルシクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、複素環、及びC1−C6アルキル複素環、℃1−C6アルキル、℃2−C6アルケニル、℃1−C6アルキルアリール、Oアリール、C1−C6アルキルシクロアルキル、O複素環、並びに℃1−C6アルキル複素環からなる群から選択された基であり、ここで各アリール又は複素環基は、C1−C6アルキル、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されてもよい。より好ましくは、R7はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、及びフェニルからなる群から選択される。
好ましいR8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、フェニル、複素環、及びC1−C6アルキル複素環からなる群から選択された基であり、ここで各アリール又は複素環基は、C1−C6アルキル、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されてもよい。より好ましくは、R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、及びフェニルからなる群から選択される。
好ましいR9はCOR7であり、ここでR7は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキルシクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、複素環、及びC1−C6アルキル複素環、℃1−C6アルキル、℃2−C6アルケニル、℃1−C6アルキルアリール、Oアリール、C1−C6アルキルシクロアルキル、O複素環、並びに℃1−C6アルキル複素環からなる群から選択され、ここで各アリール又は複素環基は、C1−C6アルキル、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されてもよい。
R10は、好ましくは、任意に置換されたアリール、アルキルアリール、複素環又はアルキル複素環基である。より好ましくは、任意に置換されたアリール又はアルキルアリールである。
好ましいR11及びR12は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6アルキルアリール、及びC1−C6アルキル複素環からなる群から独立して選択され、ここで各アリール基は、C1−C6アルキル、ハロ、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されてもよい。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−フルオロ−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−4、4−ジメチル7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
4−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
からなる群から選択された化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物のうちから選択される
本発明の中間体及び化合物は、以下のスキームで説明するように合成され得る。式Iのアントラニレート中間体は、例えば以下のスキームに示す合成経路により化学的に製造され得る。しかしながら、以下の説明は本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。試薬及び出発物質は商業的に容易に入手可能であり、又は当業者により他の入手可能な出発物質から誘導することができる。他の必要な試薬及び出発物質は、有機化学及び複素環化学における標準的方法から選択された、構造的に類似した公知の中間体の合成方法と同様の方法である手順、及び新規な手法のいずれかを含む以下の調製法及び実施例に記載されている手順を用いて形成することができる。これらの手順には、カルボン酸のエステル化反応、ニトリルのカルボン酸への加水分解、及び続くエステル化反応が含まれているが、これらに限定されるものではない。更に、当業者は、必要な試薬又は出発物質の多数が、供給業者から容易に獲得し得ることを理解するであろう。本発明の化合物の様々な合成方法を説明するために本セクション内で使用されているR、R1、R2、R3、R4、R5、R6等は、式Iの化合物の一般的構造に使用されている類似基とは、その範囲又は意味において必ずしも同義ではない。しかしながら、スキームの最終化合物(本発明の化合物)において同様の位置に存在する基は、式Iの化合物の一般的構造に定義されている、同様の位置に存在する基と同等の範囲及び意味を有する。
本発明の化合物及び/又は方法の有用性及び効果を示す以下のアッセイプロトコル及びその結果は、説明を目的とし、本発明をいかようにも限定するものではない。
インビトロシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて本発明の化合物の、放射性同位元素で標識したコレステロールエステルのHDLとLDL間の転送の阻害能を試験した。本アッセイでは、CETP源による[3H]コレステロールエステルのHDL(Amersham)からビオチニル化LDL(Amersham)への転送の阻害を測定した。ヒトCETPを発現するように形成されたAV−12細胞によって生成されたCETPを使用して転送を仲介した。37℃で30分インキュベートして、放射線同位元素で標識したコレステロールエステルがHEPES−NaClベースのバッファ中にて転送された後、反応を停止し、ビオチニル化LDLはストレプトアビジン/シンチラント被覆SPAビーズ(Amersham)に結合した。ついで窓設定を全開にしたPackard96−ウエルシンチレーショントップカウンター内で放射線シグナルを測定した。本発明の化合物を適切な溶媒中の反応混合物に加えて、放射線シグナルの減少で表されるCETPによる放射線同位元素識別コレステロールエステル転送の阻害能を評価することができる。コントロール溶媒を含む反応混合物中で転送された活性を100%として評価した。活性が100%と活性の最小記録との中程にある化合物濃度をIC50値として表示した。3−パラメータ固定トップ理論曲線−フィッティングアルゴリズムを使用してIC50値を生成した。
代替的に、本アッセイでは、放射線同位元素識別LDLを使用してもよい。当業者は本願に開示された異なるアッセイ法を、最小限の実験で実施することができる。
ヒトCETP及びヒトアポリポタンパクA−1(Taconic、Germantown、NY)の両方を発現しているトランスジェニックマウスの系統を使用して、本発明の化合物を試験した。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一回、経口又は静脈内投与された。投与後、4〜24時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。CETP源として処置動物由来の血漿を使用した以外は、インビトロCETP活性アッセイにて説明したものと同様の方法によりCETP活性を測定した。
本発明の化合物のインビボ活性は、CETPを有する動物種での、コントロールに対する所定量の化合物によるHDLコレステロールの増加レベルによって測定することができる。ヒトCETP及びヒトアポリポタンパクA−1(Taconic、Germantown、NY)の両方を発現しているトランスジェニックマウスの系統を使用して、本発明の化合物を試験した。試験化合物は、選択された水性又は油性ベースのビヒクルにて一回経口投与された。投与後、4〜24時間の様々な時間において血液を採取した。該血液を凝固させ、遠心分離により血清を得た。HDL−Cプラス試薬(R℃he/Hitachi、Indianapolis、IN)を臨床化学分析装置(R℃he/Hitachi、Indianapolis、IN)と共に使用して、血漿中のHDLコレステロール濃度を測定した。更なる血清脂質は、酵素法により分析し得る。沈殿又はサイズ排除クロマトグラフィーにかけた後、VLDL、LDL及びHDL分画中の脂質を酵素法により分析した。8時間でのHDLコレステロール濃度の上昇を表2にまとめた。
本願で使用されているように、用語「有効量」は、本願に記載されている様々な病理学的状態の徴候を緩和し得る本発明の化合物、即ち式Iの化合物の量を意味する。本発明に従って投与される化合物の特定の用量は、勿論、例えば投与化合物、投与経路、患者の状態、及び治療される病理学的状態等、患者を取り巻く特定の状況により決定される。典型的な一日用量は、本発明の化合物を、無毒性用量レベルにおいて約0.01mg〜約100mg/日含有すると想定される。好ましい一日用量は、一般に約1mg〜約250mg/日であろう。
以下の製剤において、「活性成分」は、脂質代謝異常又はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防のための式Iの化合物、該化合物の塩、溶媒和物、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物、又はプロドラッグ、又は式Iの化合物と他の有効薬物との組合せを意味する。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
リジン(6L)中の2−アミノ−安息香酸メチルエステル(900g、6mol)混合物に、p−トルエンスルフォニルクロリド(1500g、7.5mol)を加えた。混合物を一夜、室温で攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾過により収集した。ろ液をCH2Cl2に溶解して、溶液を希釈HCl、H2Oで洗浄して、MgSO4上で乾燥した。このようにして得られた残留物をエタノールから結晶化させて2−(トルエン−4−スルフォニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1454g、80%)を得た。
2−ブタノン(5.6L)中の2−(トルエン−4−スルフォニルアミノ)−安息香酸メチルエステル(1000g、3.27mol)、4−ブロモ酪酸エチル(639g、3.45mol)混合物を、還流下で24時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾過によって収集した。ろ液を酢酸エチルで洗浄して2−[(3−エトキシカルボニル−プロピル)−(トルエン−4−スルフォニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(890g、65%)を得た。
70℃に加熱したトルエン(4l)中のカリウムt−ブトキシド(371g、3.58mol)混合物に、2−[(3−エトキシカルボニル−プロピル)−(トルエン−4−スルフォニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(750g、1.79mol)を加えた。添加が完了した後、混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注いだ。続いてCH2Cl2により抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物5−オキソ−1−(トルエン−4−スルフォニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステル(450g)をMe及びEtエステルの混合物として得た。
このようにして得られた5−オキソ−1−(トルエン−4−スルフォニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−4−カルボン酸エチルエステル混合に、AcOH(2.4l)、濃HCl(800ml)及びH2O(240ml)を加えた。混合物を還流下で5時間加熱し、氷水に注いだ。希釈NaOH水溶液を加えてpHを約7〜8に調整した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離して.MgSO4、上で乾燥し、濃縮して、残留物を(4:1n−ヘキサン:AcOEt)混合物から結晶化させて1−(トルエン−4−スルフォニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(278g、60%)を白色粉末として得た。
予め加熱した70〜80℃のポリリン酸(PPA、220g)に、1−(トルエン−4−スルフォニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(50.0g、0.16mol)を加えた。混合物を同一温度で3時間攪拌した後、氷水に注いだ。NaOH水溶液を加えてpHを約8〜9に調整した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離してMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液、3:1n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製して1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(22g)を得た。
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(1.5g、9.3mmol)及びピリジン(2.26ml、27.9mmol)のジクロロメタン(30ml)中の冷却溶液(0℃)に、1Mイソプロピルクロロギ酸エステル(トルエン溶液)を10分間で滴加した。添加の完了後、混合物を冷浴から除去し、室温で18時間攪拌した。混合物を0℃に冷却した後、1NNaOH水溶液で処理して30分間攪拌した。層分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を1NHCl、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄した後、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、3:1n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製して5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.91g)を得た。
5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(283mg、1.14mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(304mg、1.25mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.43ml、1.43mmol)の混合物を室温で6時間攪拌した。この混合物をメタノール(5ml)で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム(65mg、1.71mmol)で処理した後、室温で18時間攪拌した。混合物を0.1NNaOH(25ml)で処理し、10分間攪拌した後、セライトを介して濾過した。濾過残留物をジエチルエーテル及びジクロロメタンで連続的に洗浄した。ろ液を分液漏斗に移動して有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して粗5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを得た。これを精製することなく合成に用いた。
粗5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(200mg、0.42mmol)及びピリジン(0.85ml、10.5mmol)の室温のジクロロメタン(2ml)溶液に、無水酢酸(0.79ml、8.4mmol)を4分間滴加することにより処理した。この混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を冷却して(0℃)1NNaOHで処理し、30分間攪拌した。水層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を1NHClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して油状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、2:1n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製して5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(144mg)を得た。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−モルフォリノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステ
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−ジメチルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−メタンスルフォニルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−メチルカルボン酸エステル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−ホルミル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
販されている4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸(25.0g、102mmol)のメタノール(150mL)溶液に濃硫酸(7mL)を加え、還流下で16時間加熱した。反応物を室温に冷却して、水(500mL)中に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを用いて懸濁液のpHを9に調整した。溶液を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した後、有機抽出物を一緒にして、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物を薄琥珀色の油状物として得た。この油状物を放置した所、結晶化した。(20.5g、78%)
濃塩酸(120mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ安息香酸メチル(15.2g、58.4mmol)の懸濁液に、塩化スズ(II)(65.9g、292mmol)を室温にて加え、24時間攪拌した。混合物を水(700mL)中にゆっくり注ぎ、水酸化カリウムを用いてpHを9に調整した。白色懸濁液をセライトでろ過した後、フィルターケーキを酢酸エチルと共に攪拌して、該懸濁液をろ過した。ろ液を分離して、水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して、表題の化合物を灰白色固体(11.3g、84%)として得た。
2−アミノ−4−ブロモメチル(14.5g、63.0mmol)及びピリジン(10.3mL、126.0mmol)のジクロロメタン(210mL)溶液に、イソプロピルクロロギ酸エステル(104mL、104mmol、1.0Mトルエン中)を窒素下で室温にて滴加して、5.5時間攪拌した。反応物を水(500mL)中に注ぎ、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、有機抽出物を一緒にして、2NHC、飽和重炭酸ナトリウム及びブライン(各100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して表題の化合物を薄橙色固体(19.2g、96%)として得た。
4−ブロモ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ安息香酸メチル(19.2g、60.7mmol)、4−ヨード酪酸メチル(16.4mL、121mmol)及び炭酸セシウム(39.6g、121mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(240mL)中の懸濁液を、窒素下にて80℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして、水(2×400mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、その後溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、表題の化合物を橙色油状物l(15.9g、63%)として得た。APCIMS416(M+H)
4−ブロモ−2−[イソプロポキシカルボニル−(3−メトキシカルボニルプロピル)アミノ]安息香酸メチル(15.9g、38.2mmol)のトルエン(500mL)溶液を、カリウムt−ブトキシド(8.57g、76.4mmol)のトルエン(1800mL)中の懸濁液に窒素下にて70℃で0.5時間かけて加えた。7時間後、混合物を室温に冷却して、この懸濁液を氷水(2000mL)中に注ぎ、2N HCl(25mL)を用いて溶液のpHを3に調整し、層を分離した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した後、有機層を一緒にして、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して1−イソプロピル−4−メチル−8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボン酸エステルを橙色の半固形物(11.8g、80%)として得た。1−イソプロピル−4−メチル−8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボン酸エステル(11.8g、30.7mmol)を、氷酢酸(72mL)に溶解し、水(6.5mL)を加えた後、濃塩酸(22.6mL)を加えて、得られた溶液を還流下で45分加熱した。混合物を室温に冷却して、この溶液を氷水(500mL)に注ぎ、水(200mL)中の水酸化カリウム(85g)を用いてpHを8に調整した。この混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機抽出物を一緒にして、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。粗物質をヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色固体(5.24g、52%)として得た。ESI MS326(M+H)
8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(5.24g、16.1mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(5.47g、22.5mmol)と、次いでチタンイソプロポキシド(5.98mL、20.1mmol)とを窒素下にて室温で加え、該溶液を4時間攪拌した。この反応物をメタノール(40mL)で希釈して水素化ホウ素ナトリウム(0.912g、24.1mmol)を15分間でゆっくりと加え、室温で3.5時間攪拌した。2NNaOH(50mL)及び水(50mL)を加えて反応をクエンチし、0.5時間攪拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル/エタノール(4:1、3×100mL)で洗浄した。ろ液を分離して、有機層を2NNaOH、2NHCl、及びブライン(各50mL)で洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去して5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(8.89g、16.1mmol)及びピリジン(19.6mLg、241mmol)のジクロロメタン(64mL)中の懸濁液に窒素下で無水酢酸(22.6mL、241mmol)を滴加して、0℃に冷却した。添加が完了した後、冷却槽を除去し、反応物を室温に暖め、12時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈して、2N塩酸(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)水溶液、及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体(7.60g、79%、2ステップ)として得た。ESI MS595(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.077g、0.084mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.157g、0.252mmol)及びナトリウムt−ブトキシド(0.113g、1.18mmol)をトルエン(5mL)中で混合)し、この懸濁液を窒素で室温にて5分間パージした。ベンゾフェノンイミン(0.155mL、0.924mmol)と、次いで−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.500g、0.840mmol)とを加え、この混合物を窒素下にて80℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈して、セライトを介してろ過した。減圧下でろ液溶媒を除去し、ヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を橙色油状物(0.520g、89%)として得た。APCIMS696(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−(ベンズヒドリリデンアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.520g、0.747mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に2N塩酸(0.19mL)を室温で加え、3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン(各10mL)で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を灰白色固体(0.297g、75%)として得た。530(M−H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−メタンスルフォニルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ジメチルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ジエチルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(+/−)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ヒドロキシメチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−モルフォリン−4−イル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
以下の実施例は、実施例37に説明したものと同一の方法体系を用いて、モルフォリンを代替的な試薬に置き換えることにより置換基R1を導入し、5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−モルフォリン−4−イル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルを合成する実施例37の手順に従って製造した。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−チオメチル2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−メタンスルフォニル2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ベンジルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
1−イソプロピル−4−メチル−8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボン酸エステル(4.47g、11.6mmol)を氷酢酸(32mL)に溶解した。水(2.9mL)と、次いで濃HCl(9.9mL)とを加え、還流下で橙色溶液を24時間加熱した。混合物を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。残留物に2NNaOHを加え、この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した後、有機抽出物を一緒にして、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−5−オンを橙色固体(1.39g、50%)として得た。
ジ−tert−ブチル−ジカルボナート(0.189g、0.866mmol)を、8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−5−オン(0.104g、0.433mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.866mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.010g、0.087mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に0℃で加え、ゆっくりと室温に暖めた。6時間後、更なるジ−tert−ブチル−ジカルボナート(0.189g、0.866mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.866mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて粗物質を精製し、8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを灰白色固体(0.097g、66%)として得た。
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.49g、6.13mmol)と、次いでチタンイソプロポキシド(1.60mL、5.47mmol)を、8−ブロモ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.49g、4.38mmol)のテトラヒドロフラン(17.5mL)溶液に窒素下にて室温で加え、溶液を14時間攪拌した。反応物をメタノール(35mL)で希釈し、該反応物に水素化ホウ素ナトリウム(0.248g、6.57mmol)をゆっくりと加え、室温で3時間攪拌した。反応物に2NNaOH(20mL)及び水(20mL)を加え、0.5時間攪拌した。混合物をろ過し、固体を酢酸エチル(3×75mL)で洗浄した。ろ液を分離して、有機層をブライン(25mL)で洗浄した後、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去して5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た。5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.42g、4.26mmol)及びピリジン(5.2mL、64.0mmol)のジクロロメタン(17mL)中の懸濁液に、無水酢酸(6.0mL、64.0mmol)を窒素下で滴加して、0℃に冷却した。添加が完了した後、冷却槽を除去して反応物を室温に暖め、12時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、2M硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム(各々25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン/酢酸エチル(60:40)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し、表題の化合物を白色固体として得た。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−クロロ−7−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7,8−ジクロロ2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−クロロ−7−ジメチルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8−クロロ−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−ブロモ−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−クロロ−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−アミノ−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−ジメチルアミノ−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7,8−ジメチル2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7−ブロモ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−フルオロ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−7,8−ジメトキシ2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ナフト[2,3−b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−アミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−ジメチルアミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−ブロモ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−アミノ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−ジメチルアミノ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7,9−ジメチル2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(R)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
2−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの製造。
2−アミノ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(9.15g、44.6mmol)のTHF/MeOH(300ml/75.0ml)溶液をトリメチルシリルジアゾニウムメタン(2.00Mヘキサン中、23.0ml)で処理して、室温で1時間攪拌した。反応を酢酸(3.00ml)でクエンチした。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を0〜10%ヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物の白色結晶8.55g(88%)を得た。構造を1H−NMRで確認した。
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
表題の化合物は、実施例1、ステップ1の2−アミノ−安息香酸メチルエステルを2−アミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステルに置き換えて、実施例1、ステップ1〜6に説明した手順に従って製造した。MS(ES+):282(M+H)
8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(3.40g、12.1mmole)のEtOH/H2O(96.0ml/24.0ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.39g、121mmole)を加え、次いで酢酸ナトリウム(9.93g、121mmole)を加えた。反応物を60℃で3時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100ml)と1.00NHCl(100ml)間に分割した。二層を分離した後、水層をより多量の酢酸エステル(2×100ml)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3(水溶液)で、次いでブライン(2×200ml)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物(3.45g、96%)を得た。これを精製することなく直ちに次のステップで使用した。MS(ES+):297(M+H)
8−クロロ−5−ヒドロキシイミノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(3.33g、11.2mmole)及びMoO3(2.45g、17.0mmole)のMeOH(50.0ml)中の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(2.13g、56.2mmole)のDMF(50.0ml)溶液を加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。反応混合物に2.0NNaOH(水溶液)(100ml)を加えた。沈殿をろ過して除去し、ろ液を酢酸エチル(5×100ml)で抽出した。一緒にした有機物をブライン(3×500ml)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、100mlに濃縮し、これを次にジオキサン中4.0NHCl(3.50ml)で処理した。溶媒を真空下で除去し、得られた白色固体をエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥し、表題の化合物を塩酸塩(2.87g、80%)として得た。MS(ES+):283(M+H)
5−アミノ−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル塩酸塩(0.100g、0.313mmole)のDMF/HOAc(3.00ml/0.300ml)溶液に、4−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.0388g、0.313mmole)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.265g、1.25mmole)の一部を加え、反応を室温で一夜継続した。混合物を酢酸エチル(10.0ml)と飽和Na2CO3(水溶液)(10ml)間に分割した。有機層を分離して、ブライン(3×10.0ml)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物(0.147g、100%)を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。MS(ES+):391(M+H)
表題の化合物は、実施例1ステップ8に説明した手順に従って製造した。MS(ES+):433(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸ベンジルエステル
2−アミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(1.85g、10.0mmol)のHOAc(20.0ml)溶液に臭素(0.512ml、10.0mmol)を一滴ずつ注入した。反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をエチルエーテル(200ml)で希釈した後、溶媒を別の容器に移した。残留物を酢酸エチル(200ml)と0.100NNaOH(水溶液)(200ml)間に分割した。二層を分離した後、有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物(2.08g、78%)を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。MS(ES+):264、266(M+H)
2−アミノ−5−ブロモ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(2.08g、7.86mmol)及びピリジン(1.91ml、23.6mmol)のジクロロメタン(75.0ml)溶液に、トルエン中の1.00Nイソプロピルクロロギ酸エステルを滴加した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を0.500NHCl(水溶液)(100ml)及びブライン(3×100ml)で洗浄した後、(Na2SO4)上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により(勾配溶出、0〜10%ヘキサン中酢酸エチル)5−ブロモ−4−クロロ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル(2.53g、92%)を白色結晶物質として得た。MS(ES+):350、352(M+H)
5−ブロモ−4−クロロ−2−イソプロポキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル(2.52g、7.19mmol)及び炭酸セシウム(4.68g、14.4mmol)のDMF(35ml)中の混合物に、窒素下で4−ブロモ酪酸メチル(2.60g、14.4mmol)を滴加した。反応混合物を60℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈した後、0.1NHCl(水溶液)(100ml)及びブライン(3×100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜20%ヘキサン中酢酸エチル)による精製により5−ブロモ−4−クロロ−2−[イソプロポキシカルボニル−(3−メトキシカルボニル−プロピル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(2.78g、86%)を油状物として得た。MS(ES+):450、452(M+H)
トルエン(50ml)中のカリウムt−ブトキシド(1.27g、11.3mmolの70℃に加熱した)混合物に、5−ブロモ−4−クロロ−2−[イソプロポキシカルボニル−(3−メトキシカルボニル−プロピル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(2.55g、5.66mmol)のトルエン(50.0ml)溶液を30分かけて加えた。添加が完了した後、混合物を室温に冷却して、酢酸エチル(100ml)で希釈した後、1.00NHCl(水溶液)(120ml)及びブライン(3×120ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜15%ヘキサン中酢酸エチル)による精製により7−ブロモ−8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボン酸1−イソプロピルエステル4−メチルエステル(1.46g、62%)を油状物として得た。MS(ES+):418、420(M+H)
HOAc(30.0ml)中の7−ブロモ−8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボン酸1−イソプロピルエステル4−メチルエステル(1.43g、3.42mmol)、濃HCl(9.00ml)及び水(3.00ml)の混合物を100℃で4時間加熱した後、一夜で室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100ml)と飽和NaHCO3(水溶液)(100ml)間に分割した。水層をより多量の酢酸エチル(20.0ml)で抽出した。一緒にした有機物をブライン(3×120ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。得られた物質をステップ2で説明した条件下におき、7−ブロモ−8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.990g、80%)を白色固体として得た。MS(ES+):360、362(M+H)
7−ブロモ−8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(0.98g、2.72mmole)、3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミン(0.682g、2.72mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(1.00ml、3.26mmol)の混合物を、室温で一夜攪拌した。そこへMeOH(20.0ml)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.684g、10.9mmole)を加え、反応を室温で6時間継続した。混合物を酢酸エチル(50.0ml)と水(50.0ml)との間に分割した。沈殿をろ過により除去した。水層をより多量の酢酸エチル(2×50.0ml)で抽出した。一緒にした有機物をブライン(3×150ml)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮して粗生成物(1.47g、88%)を得た。これを更に精製することなく、直ちに次のステップで使用した。MS(ES+):587、589(M+H)
粗5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−7−ブロモ−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(1.40g、2.38mmol)及びピリジン(5.00ml)の混合物を、無水酢酸(5.00ml)を滴加して処理した。混合物を室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル(50.0ml)で希釈して、1.00NHCl(2×50.0ml)及びブライン(3×150ml)で洗浄した。Na2SO4上で乾燥し、ろ過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜40%ヘキサン中酢酸エチル)による精製により、表題の化合物(1.28g、85%)を発砲体状の白色固体として得た。MS(ES+):629、631(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(R)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−ブロモ−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−クロロ−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(R)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−アミノ−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−ジメチルアミノ−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−7−ビニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−エチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−ブロモ−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(R)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(S)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル
テトラヒドロ−ピラン−4−オール(0.0830ml、0.876mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.153ml、0.876mmol)のDCM(2.00ml)中の0℃の混合物に、ホスゲンのトルエン(0.384ml、0.730)溶液を加えた。反応混合物を2時間攪拌した。ここへN−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(ステップ1)を加え、次いでピリジン(0.059ml、0.730mmol)を加えた後、一夜室温に暖めた。反応混合物を水(3×2.00ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。MS(ES+):641(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−メチル−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(9−メチル−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(0.0210g、0.0410mmol)及びピリジン(0.0100ml、0.123mmol)のジクロロメタン(1.00ml)溶液に、1Mイソプロピルクロロギ酸エステル(トルエン溶液)(0.120ml)、0.123mmol)を滴加した。この混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒をロータベーパー(ロータリーエバポレーター)で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜30%ヘキサン中酢酸エチル)による精製により、表題の化合物(0.0180g、72%)を白色結晶として得た。MS(ES+):599(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7,9−ジメチル8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
+/−)−5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−6−フルオロ−7−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
酢酸エチル(1mL)及びエタノール(1mL)中に、6−アミノ−2−フルオロ−3−メチル−安息香酸及び2−アミノ−4−フルオロ−5−メチル−安息香酸(240mg、1.42mmol)を溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(0.7mL、1.4mmol、2Mヘキサン中)を室温で加えて、溶液を16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して表題の化合物(50mg)を得た。1HNMR(CDCl3、300MHz)δ2.13(d、J=2.4Hz、3H)、3.9(s、3H)、6.39(dd、J=0.8、8.5Hz、1H)、7.04(t、J=8.1Hz、1H).MS(ES+):184(M+H)
(+/−)−9−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)−5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−ホルミル−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)−5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−エチル−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)−6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−10−アザ−シクロヘプタ[e]インデン−10−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
表題の化合物は、4−アミノ−インダン−5−カルボン酸メチルエステル(実施例129、ステップ3参照)の製造にて説明した手順と類似した方法で、実施例129ステップ1の4−ブロモインダンを3−ブロモ−2−メチル−フェニルアミンに、実施例129、ステップ2のメタンスルフォン酸を濃硫酸に置き換えて製造した。MS(ES+):245(M+H)
イソプロピルクロロギ酸エステル(14.5mL、14.5mmol、1.0Mトルエン中)を、2−アミノ−8−ブロモ−9−メチル−安息香酸メチルエステル(3.54g、14.5mmol)及びピリジン(2.9mL、36.25mmol)のジクロロメタン(29mL)溶液に、窒素雰囲気下にて0℃で滴加し、室温で14時間攪拌した。1MHClを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(3.36g、70%)を得た。MS(ES+):331(M+H)
2−イソプロポキシカルボニルアミノ−4−ブロモ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(3.36g、10.18mmol)のDMF(37mL)溶液を、水素化ナトリウム60%鉱油分散物(407mg、10.18mmol)のDMF(37mL)中の懸濁液に、窒素雰囲気下にて0℃で加え、1時間かけて室温に至らせた。4−ブロモ酪酸エチル(2.2mL、15.27mmol)を加えて、室温で14時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、1MHCl、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(3.47g、77%)を得た。MS(ES+):445(M+H)
2−[(3−エトキシカルボニル−プロピル)−イソプロポキシカルボニル−アミノ]−4−ブロモ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(3.47g、7.81mmol)のTHF(120mL)溶液を、カリウムtert−ブトキシド(15.6mL、15.62mmol、1MTHF中)のTHF(120mL)溶液に、窒素雰囲気下にて室温で加えた。2時間後、混合物を氷/水に注いだ。1MHClで水相を処理してpHを中性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をDMSO(66mL)に溶解し、水(4滴)を加え、更に塩化リチウム(0.882g、20.8mmol)を加えて、得られた溶液を160℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブライン中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(2.0g、72%二ステップで)を得た。MS(ES+):341(M+H)
8−ブロモ−9−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(882mg、2.59mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(866mg、2.85mmol)の混合物に、チタンイソプロポキシド(1.1mL、3.89mmol)を窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を14時間攪拌した。メタノール(11.3mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(245mg、6.47mmol)を加え、混合物を窒素下にて室温で2時間攪拌した。0.1MNaOH(61mL)を加え、30分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をAcOEtで洗浄した。有機層を分離して、水層をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン(9.8mL)中の粗生成物に無水酢酸(0.980mL、10.36mmol)及びピリジン(0.980mL、10.36mmol)を滴加し、窒素下にて室温で14時間攪拌した。1M塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(162mg、10%二ステップで)を得た。MS(ES+):610(M+H)
10mLのガラスチューブ内に、8−ブロモ−9−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(162mg、0.47mmol)、乾燥DMF(1mL)、NiCl2(247mg、1.9mmol)及びマグネットスターラーバーを配置した。容器を隔壁(septum)で密封し、マイクロ波キャビティ内に配置した。100Wのマイクロ波照射により温度をRTから170℃へ一定の割合で上昇させた。一旦170℃に到達したら、混合物をその温度で保持した。混合物が室温に冷却した後、反応容器を開放して内容物を分離漏斗内に注ぎ、チューブを水、次いでエーテルで洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(94mg、68%)を得た。MS(ES+):296(M+H)
チタンイソプロポキシド(0.176mL、0.60mmol)を、8−クロロ−9−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(90mg、0.30mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(137mg、0.45mmol)の混合物に、窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を14時間攪拌した。メタノール(1.3mL)及び水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)を加え、混合物を窒素下にて室温で2時間攪拌した。0.1MNaOHを加えて30分間攪拌した。セライトを介してろ過し、残留物をAcOEtで洗浄した。有機層を分離して、水層をAcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(+/−)−5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−8−クロロ−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(90mg、57%)を得た。塩化アセチル(0.025mL、0.34mmol)を、アミン(90mg、0.17mmol)及びピリジン(0.025mL、0.34mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液に0℃で滴加した。窒素下にて室温で1時間30分攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(40mg、42%)を得た。MS(ES+):565(M+H)
(+/−)−イソプロピル5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−8、9−ジメチルテトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エステルの合成
2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸(3.00g、19.3mmol)を、酢酸エチル(59mL)及びエタノール(59mL)中に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(19.3mL、38.68mmol、2Mヘキサン中)を室温で加え、この溶液を1時間30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題の化合物(3.26g、定量的)を得た。MS(ES+):170(M+H)
イソプロピルクロロギ酸エステル(20.7mL、20.7mmol、1.0Mトルエン中)を、2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸メチルエステル(3.5g、20.7mmol)及びピリジン(4.2mL、51.75mmol)のジクロロメタン(41mL)溶液に窒素雰囲気下にて0℃で滴加して、室温で14時間攪拌した。1MHClを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(3.00g、63%)を得た。MS(ES+):256(M+H)
2−イソプロポキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−安息香酸メチルエステル(3.0g、11.76mmol)のDMF(43mL)溶液を、水素化ナトリウム60%鉱油分散物(471mg、11.76mmol)のDMF(43mL)中の懸濁液に窒素雰囲気下にて0℃で加え、1時間かけて室温に到達させた。4−ブロモ酪酸エチル(2.5mL、17.64mmol)を加え、室温で14時間混合した。酢酸エチルで希釈し、1MHCl、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(2.96、68%)を得た。MS(ES+):370(M+H)
2−[(3−エトキシカルボニル−プロピル)−イソプロポキシカルボニル−アミノ]−6−フルオロ−安息香酸メチルエステル(2.96g、8.01mmol)のTHF(123mL)溶液を、カリウムtert−ブトキシド(16mL、16mmol、1MTHF中)のTHF(123mL)溶液に、窒素雰囲気下にて室温で加えた。2時間後、混合物を氷/水に注いだ。1MHClで水相を処理してpHを中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をDMSO(58mL)に溶解して水(4滴)、次いで塩化リチウム(773mg、18.23mmol)を加え、得られた溶液を160℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ブライン中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥して混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(1.0g、47%二ステップで)を得た。MS(ES+):266(M+H)
6−フルオロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(572mg、2.16mmol)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(972mg、3.2mmol)の混合物に、チタンイソプロポキシド(1.3mL、4.32mmol)を窒素雰囲気下にて室温で注入し、溶液を14時間攪拌した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシルイソプロピルエステル(820mg、77%)を得た。メタノール(9.3mL)及び酸化白金(37mg、0.16mmol)を5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシルイソプロピルエステル(742mg、1.5mmol)に加え、混合物を約101.3kPa(1気圧)にて室温で2時間水素化した。セライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去して、5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−6−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(730mg、定量的)を得た。無水酢酸(0.5mL、5.78mmol)をアミン(190mg、0.385mmol)及びピリジン(0.5mL、5.78mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中の懸濁液に滴加し、窒素下にて室温で14時間攪拌した。1M塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(141mg、68%)を得た。MS(ES+):535(M+H)
(+/−)−イソプロピル5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミノ]−9−メチル−8−トリフルオロメチル−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エステルの合成
(+/−)−6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−4−ブロモ−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−10−アザ−シクロヘプタ[e]インデン−10−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)−6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−4−メチル−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−10−アザ−シクロヘプタ[e]インデン−10−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)−9−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−4−メチル−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
酢酸パラジウム(II)(1.89g、8.4mmol)、1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(6.83g、12.3mmol)、及びトリエチルアミン(32mL、44.0mmol)を、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルアニリン(analine)(10.0g、42.0mmol)のジメチルスルフォキシド(283mL)及びメタノール(187mL)の溶液中に加えた。約690kPa(100psi)の一酸化炭素下で、混合物を80℃に加熱した。14〜16時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。有機層を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3×200mL)及びブライン(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(10%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(8.0g、88%)を灰白色固体として得た。HNMR(CDCl3、400MHz)δ3.93(s、3H)、6.11(bs、2H)、6.73(d、J=8.4Hz、1H)、7.49(dd、J=2.0、8.4Hz、1H)、8.17(d、J=2.0Hz、1H)
ジ−t−ブチルジカルボナート(2.0g、9.1mmol)を3−トリフルオロメチル−2−アミノ安息香酸メチル(2.0g、9.1mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に加えた。この混合物にトリエチルアミン(9.1mmol)を加え、窒素雰囲気下にて室温で72時間攪拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈して、水(100mL×2)で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(勾配、2〜10%酢酸エチル/ヘキサン)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を無色固体(1.43g、49%)として得た。HNMR(CDCl3、400MHz)δ1.54(s、9H)、3.99(s、3H)、7.75(dd、J=2.0、9.2Hz、1H)、8.30(d、J=1.6Hz、1H)、8.64(d、J=9.2Hz)、10.48(s、1H)
50mLのDMFを、3−トリフルオロメチル−2−t−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸メチル(3.0g、9.4mmol)及び4−ブロモ酪酸メチル(2.6g、14.1mmol)の混合物に、窒素雰囲気下にて加えた。これに炭酸セシウム(9.2g、28.2mmol)を加え、懸濁液を60℃で6時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を水(200mL)及び酢酸エチル(300mL)で希釈した。有機相を分離して水(100mL)、次いでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。反応物を酢酸エチル/ヘキサン(0〜10%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を油状物(3.8g、97%)として得た。HNMR(CDCl3、400MHz)δ1.33(s、6H)、1.54(s、3H)、1.97(bm、2H)、2.41(bt、J=7.2Hz、2H)、3.563.85(m、5H)、3.94(bs、3H)、7.40(bt、J=8.0Hz、1H)、7.78(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、8.19(bs、1H)
メチル2−[tert−ブトキシカルボニル(3−メトキシカルボニル−プロピル)−アミノ]−5−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(0.5g、1.3mmol)のトルエン(25mL)溶液を、カリウムtert−ブトキシド(0.3g、2.6mmol)のトルエン(75mL)中の懸濁液に、窒素雰囲気下にて70℃で30分かけて加えた。2時間後、反応物を室温に冷却し、反応を酢酸(2.6mmol)でクエンチした。反応物を水(100mL)及びジクロロメタン(100mL)で希釈した。有機相を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した後、粗中間体を酢酸(20mL)に溶解した。濃HCl(20mL)及び水(10mL)で希釈して、混合物を100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を氷浴内で冷却しながら5NNaOHで中和した。有機層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサン(5〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を灰白色固体(0.13g、45%)として得た。HNMR(CDCl3、400MHz)δ2.222.29(m、2H)、2.88(t、J=6.4Hz)、3.35(t、J=6.8Hz)、4.96(bs、1H)、6.84(d、J=8.8Hz、1H)、7.46(dd、J=2.0、8.8Hz、1H)、8.02(s、1H)
ジ−t−ブチルジカルボナート(0.68mmol)を7−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(0.1g、0.44mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。この溶液にジメチルアミノピリジン(0.22mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.68mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサン(5〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を油状物(0.13g、90%)として得た。MS(ES+):330(M+H)
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.1g、0.4mmol)、続いてチタンイソプロポキシド(1.0mL)を、5−オキソ−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.13g、0.4mmol)に加えて、室温で一夜攪拌した。混合物をメタノール5mLで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(0.8mmol)を加えた。懸濁液を室温で30分間攪拌した後、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトでろ過して、酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去して、粗(+/−)−t−ブチル−5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エステル(0.2g、MS(ES+):557(M+H))を得た。更に精製することなく、(+/−)−t−ブチル−5−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジルアミノ)−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エステルのジクロロメタン溶液に、塩化アセチル(0.8mmol)及びピリジン(0.8mmol)を加えた。2時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル/ヘキサン(5〜40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を、真空下で発泡する油状物(0.2g、83%)として得た。MS(ES−):597(M−H)
4−クロロ−2−アミノ安息香酸メチル(124.8g、0.672mol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(161.4g、0.740mol)の混合物を70℃で加熱した。48時間後、更なるジ−t−ブチルジカルボナート(21.5g、0.0985mol)を加え、加熱を5日間継続した。内容物を真空下で濃縮した。表題の化合物をメタノールから再結晶化させて無色固体(86.2g、45%)を得た。ろ液から溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜10%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、更に13.5g(7%)の表題の化合物を得た。HNMR(CDCl3、300MHz)δ1.53(s、9H)、3.91(s、3H)、6.96(dd、J=1.8、8.7Hz、1H)、7.92(d、J=8.7Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)
メチル4−ブロモ酪酸メチル(54.4mL、0.437mol)を、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(96.15g、0.337mol)及びCs2CO3(274.10g、0.841mol)のDMF(1.3L)中の混合物に加えた。懸濁液を55℃で一夜加熱した。DMFを真空下で除去した。有機層を酢酸エチル(1.5L)及び水(1.5L)で希釈した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル(2×0.5L)で抽出した。有機層を一緒にして、半飽和重炭酸カリウム(1L)、水(2×0.5L)及びブライン(0.5L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、表題の化合物の粗生成物を黄色油状物(141.8g)として得た。HNMR(CDCl3、300MHz)δ1.28(s、6H)、1.48(s、3H)、1.87−1.98(m、2h)、2.33−2.43(m、2H)、3.41−3.80(m、5H)、3.86(s、3H)、7.22−7.31(m、2H)、7.85(d、J=8.1Hz、1H)
粗2−[tert−ブトキシカルボニル(3−メトキシカルボニル−プロピル)−アミノ]−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(141.5g、〜0.337mol)のトルエン中の混合物を、無水トルエン(4.5L)中のカリウムt−ブトキシド(95%、100g、0.847mol)に60℃で1時間かけて加えた。24時間加熱した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(1.5L)と飽和KH2PO4(1.5L)間に分割した。水層を分離し、酢酸エチル(2×0.5L)で抽出した。有機層を一緒にして水(2×0.5L)で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸(250mL)に溶解して、5NHCl(1L)で希釈した。85℃で4時間加熱した後、混合物を室温に冷却した。氷浴内で冷却しながら、5N水酸化ナトリウム(約1.8L)で塩基性化(pH=10)した。有機層を酢酸エチル(3×0.5L)で抽出し、ブライン(0.75L)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。ベージュ色の粗生成物をシリカパッド(8cmD×3cmH)に通し、DCM/ヘキサン(2/1、約3.5L)で溶出した。粗生成物を真空下で濃縮して、黄色固体を得た。EtOAc/ヘキサン(1/4)から再結晶化させて表題の化合物(42.85g、65%)を灰白色固体として得た。HNMR(CDCl3、300MHz)δ4.20(m、2H)、4.85(t、J=4.2Hz、2H)、5.29(t、J=4.2Hz、2H)、6.71(bs、1H)、8.79−8.82(m、2H)、9.68(d、J=5.1Hz、1H)
8−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(3.0g、15.4mmol)及び−ジ−t−ブチルジカルボナート(38.5mmol)の混合物に、ジクロロメタン(DCM)(100mL)を加えた。この混合物にジメチルアミノピリジン(7.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(38.5mmol)を加え、窒素雰囲気下にて室温で24時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、生成物を酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(3.6g、79%)を油状物として得た。この油状物を放置した所、結晶化した。HNMR(CDCl3、400MHz)δ1.53(s、9H)、2.15(m、2H)、2.75(t、J=6.8Hz、2H)、3.73(bt、J=6.8Hz、2H)、7.22(dd、J=2.0、8.8Hz、1H)、7.49(bs、1H)、7.80(d、J=8.8Hz、1H).MS(ES+):296(M+H)
8−クロロ−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.5g、11.9mmol)に3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(3.2g、13.1mmol)を加え、次いでチタンイソプロポキシド(5.0mL)を加えて、室温で一夜攪拌した。混合物を20mLのメタノールで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(23.8mmol)を加えた。懸濁液を室温で1時間攪拌した後、水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトでろ過し、酢酸エチル(3×100mL)で洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサン(5〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(5.7g、93%)を灰白色固体として得た。MS(ES+):523(M+H)
5−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.05g、0.1mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に塩化アセチル(0.3mmol)を加え、次いでピリジン(0.3mmol)を加えた。室温で24時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。生成物を酢酸エチル/ヘキサン(10〜40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(0.04g、71%)を、真空下で発泡する油状物として得た。MS(ES+):563(M−H)
N−(1−アセチル−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミドの合成
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(0.50g、1.1mmol)のトルエン(15mL)溶液に、窒素下でホスゲン(1.1mmol、トルエン中1.93M溶液)を、次いでジイソプロピルエチルアミン(1.1mmol)を加えた。室温で1間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(10〜30%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(0.55g、96%)を油状物として得た。油状物は放置すると固化した。MS(ES+):527(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニルクロリド(0.050g、0.11mmol)のジクロロメタン溶液に、イソプロピルアミン(0.3mmol)を窒素下にて室温で加えた。1時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(30〜40%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(0.052g、87%)を無色固体として得た。MS(ES+):550(M+H)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成
ジクロロメタン(10mL)中の一塩化ヨウ素(5.5g、33mmol)を、3−トリフルオロメトキシアニリン(analine)(5.0g、28mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に窒素下にて室温で加えた。ここにメタノール(10mL)を加え、次いで重炭酸ナトリウム(33mmol)を加えて2時間攪拌した。反応を濃メタ亜硫酸ナトリウム(100mL).でクエンチした。有機層を分離して、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(2〜25%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(5.8g、68%)を黄褐色油状物として得た。HNMR(CDCl3、400MHz)δ3.85(bs、2H)、6.38(dd、J=2.8、8.4Hz、1H)、6.61(m、1H)、7.51(d、J=8.4Hz、1H)
1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.8g、0.1mmol)、メチルボロン酸(1.8g、29.7mmol)及びフッ化セシウム(5.2g、34.6mmol)を、4−ヨード−3−トリフルオロメトキシアニリン(analine)(3.0g、9.9mmol)のジオキサン溶液に窒素下で加えた。80℃で3時間加熱した後、室温に冷却して、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)で希釈した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(5〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(1.5g、79%)を黄褐色油状物として得た。MS(ES+):192(M+H)
ジクロロメタン(10mL)中の一塩化ヨウ素(1.3g、7.8mmol)を、4−メチル−3−トリフルオロメトキシアニリン(analine)(1.5g、7.8mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、窒素下にて室温で加えた。ここにメタノール(10mL)、次いで重炭酸ナトリウム(8.0mmol)を加えて、2時間攪拌した。反応を濃メタ亜硫酸ナトリウム(100mL)でクエンチした。有機層を分離してブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を真空下で除去し、粗物質(2.5g)は放置され結晶化した。表題の化合物を更に精製することなく使用した。HNMR(CDCl3、400MHz)δ2.15(s、3H)、4.10(bs、2H)、6.61(m、1H)、7.51(s、1H)
1,1−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(0.92g、1.1mmol)、炭酸カリウム(23.4mmol)、及びトリエチルアミン(1.1mL、7.8mmol)を、2−ヨード−4−メチル−5−トリフルオロメトキシアニリン(analine)(2.5g、7.8mmol)のジメチルスルフォキシド(30mL)及びメタノール(18mL)中の溶液に加えた。一酸化炭素のバルーンを使用して、反応混合物を数回真空パージした。一酸化炭素下にて70℃で1.5時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(3×100mL)、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、表題の化合物(1.34g、69%)を油状物として得た。MS(ES+):250(M+H)
メチルジクロロメタン(10mL)中の2−アミノ−5−メチル−4−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.3g、5.2mmol)を、ジ−tert−ブチルジカルボナート(21mmol)、ピリジン(10.4mmol)、及びジメチルアミノピリジン(触媒的)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮した。粗中間体、2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−5−メチル−4−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(ビス−B℃)を、酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。ジクロロメタン(40mL)中の1%TFAをビス−B℃中間体に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を分離して、水(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。これにより、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−メチル−4−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.4g)を無色固体として得た。
2−[tert−ブトキシカルボニル(3−メトキシカルボニル−プロピル)−アミノ]−5−メチル−4−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.1g、2.4mmol)のトルエン(25mL)溶液を、カリウムt−ブトキシド(0.51g、4.9mmol)のトルエン(75mL)溶液に、100℃で30分かけて加えた。1時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、反応を酢酸(5.0mmol)でクエンチした。反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×200mL)、次いでブライン(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸(25mL)に溶解し、濃HCl(15mL)及び水(10mL)で希釈した。混合物を100℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。氷浴内で冷却する間、反応物を5NNaOHで中和した。有機物を酢酸エチル(200mL)で抽出してブライン(100mL)で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(5〜20%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(0.28g、44%)を油状物として得た。これは放置すると結晶化した。HNMR(CDCl3、400MHz)δ2.11−2.18(m、5H)、2.81(t、J=6.8Hz、2H)、3.24(t、J=6.8Hz、2H)、6.61(m、1H)、7.59(s、1H).MS(ES+):260(M+H)
ホスゲン(1.5mmol、トルエン中の1.93M溶液)をシクロペンタノール(0.17g、1.9mmol)のDCM(3mL)溶液に、窒素下にて0℃で加えた。この冷却溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.5mmol)を滴加した。冷却しながら1時間攪拌した後、混合物を室温に暖め、ジクロロメタン(2mL)中の7−メチル−8−トリフルオロメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(0.10g、0.38mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、ジクロロメタン(5mL)で希釈して、5%HCl(5mL)、次いで水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、溶媒を真空下で除去した。残留物にチタンイソプロポキシド(1mL)及び3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.18g、0.76mmol)を加えた。室温で一夜した後、メタノール(3mL)で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム(3.0mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応物を水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。得られたエマルジョンをセライトパッドでろ過して、酢酸エチル(3×5mL)で濯いだ。有機層を分離し、水(10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮した。このジクロロメタン(5mL)中の残留物に塩化アセチル(2.3mmol)を加え、次いでピリジン(2.3mmol)を加えた。0.5時間攪拌した後、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、5%HCl(5mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(10〜30%)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物(0.14g、60%)を、放置すると凝固する油状物として得た。MS(ES+):641(M+H)
(S)−9−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
表題の化合物は、実施例182(5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸シクロペンチルエステルの合成、ステップ3〜7)に類似した手順を用いて、2,2−ジフルオロベンゾ[1、3]ジオキソール−5−イルアミンを出発物質として(ステップ3)、ホスゲン/シクロプロパノールをジ−t−ブチルジカルボナート(ステップ7)に置き換えて製造した。
2,2−ジフルオロ9−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.2mmol)のTHF(20mL)溶液を、ボラン−メチルスルフィド(2.6mmol)及び(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(3.3mmol)の冷却(−78℃)THF(20mL)溶液に加えた。1時間で0℃にゆっくりと暖めた後、反応をメタノール(2mL)でクエンチした。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル/ヘキサン(2〜−35%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を無色固体として得た。
(R)−2,2−ジフルオロ9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.9mmol)のトルエン溶液に、DPPA(2.5mmol)及びDBU(2.5mmol)を加えた。混合物を65℃で14時間加熱した後、溶媒を真空下で除去して、中間体を酢酸エチル/ヘキサン(5〜20%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、(S)−9−アジド−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色油状物として得た。(S)−9−アジド−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8mmol)のメタノール(20mL)溶液に、該溶液を窒素でパージした後に触媒量のPd/Cを加えた。反応物上に水素バルーンを配置して、溶液を数回パージした。1時間攪拌した後、溶液を窒素でパージし、次いでセライトを介してろ過した。ろ液を収集して、溶媒を真空下で除去し、表題の化合物を無色油状物として得た
(S)−9−アミノ−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.8mmol)のDCE(20mL)溶液に、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアルデヒド(2.8mmol)、酢酸(触媒量)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.7mmol)を加えた。14時間攪拌した後、DCM(100mL)で希釈し、濃炭酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル/ヘキサン(5〜25%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、(S)−9−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステルを油状物として得た。MS(ES+):569(M+H).(S)−9−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.35mmol)のDCM(5mL)溶液に、ピリジン(1.06mmol)及び塩化アセチル(1.06mmol)を加えた。1.5時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。酢酸エチル/ヘキサン(5〜25%)で溶出するクロマトグラフィーにかけた。これにより、表題の化合物を発泡体として得た。MS(ES+):609(M−H)
(R)−6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−10−アザ−シクロヘプタ[e]インデン−10−カルボン酸イソプロピルエステル
(S)−6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−10−アザ−シクロヘプタ[e]インデン−10−カルボン酸イソプロピルエステル
(+/−)5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
4−アミノ−3−ブロモベンゾトリフルオライド(20.0g、83.3mmol)のピリジン溶液に、室温にてp−トルエンスルフォニルクロリド(19.8g、104.1mmol)を一部ずつ3分かけて加え、得られた混合物を52時間攪拌した。懸濁液を氷水混合物(300ml)中に注ぎ、ろ過して、ろ過された固体を水(250ml)で洗浄した。固体をジクロロメタン(200ml)中に溶解し、得られた溶液を1NHCl(2×150ml)、水(2×200ml)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮して固体とした。この固体をエタノール(700ml)中に懸濁させ、還流下で10分間加熱し、熱いうちにろ過して不溶物を除去し、ろ過された固体をエタノール(250ml)で洗浄した。ろ液を濃縮した後、得られた固体をメタノール(500ml)中に懸濁させ、K2CO3(2.0g、14.4mmol)で処理して、混合物を室温で46時間攪拌した。懸濁液をろ過した後、ろ過された固体をメタノール(150ml)で洗浄し、ろ液を濃縮して表題の化合物を発泡体として得た。マススペクトル(ES+)394(M+)
N−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−ベンゼンスルフォンアミド(1.0g、2.53mmol)のCH3OH(11ml)及びDMSO(17ml)中の溶液に、トリエチルアミン(2.0ml、14.3mmol)、酢酸パラジウム(II)(115.mg、0.5mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(416mg、0.75mmol)を加えた。混合物を一酸化炭素雰囲気下、約690kPa(100psi)にて80℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を一部ずつ真空下で濃縮してCH3OHを除去した。残留混合物を0℃に冷却し、水(120ml)及び1NHCl(300ml)で希釈した後、酢酸エチル(3×70ml)で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、油状物を濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、15%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して、表題の化合物を白色固体として得た。マススペクトル(ES−):372(M−H)
+/−)6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メタンスルフォニルアミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
(+/−)N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[1−(トルエン−4−スルフォニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミドの合成
1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(500mg、3.1mmol)のピリジン(2ml)溶液に、p−トルエンスルフォニルクロリド(650mg、3.4mmol)を加え、混合物を50℃で1時間加熱した。反応混合物を1NHCl(100ml)中に注ぎ、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、固体に濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液、30%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して表題の化合物を固体として得た。マススペクトル(ES+):316(M+H)
(+/−)1−(トルエン−4−スルフォニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−5−オン(500mg、1.58mmol)、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(423mg、1.74mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.59ml、1.97mmol)のジグライム(2ml)中の混合物を室温で22時間攪拌した。混合物をメタノール(7ml)で希釈して、水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.37mmol)で処理した後、室温で6時間攪拌した。混合物を0.1NNaOH(15ml)水溶液で処理して、10分間攪拌した後、ろ過した。フィルターケーキを1:1エタノール:ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水(70ml)で希釈して、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液、15%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して、表題の化合物を固体として得た。マススペクトル(ES+):543(M+H)
(+/−)(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−[1−(トルエン−4−スルフォニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アミン(149mg、0.27mmol)及びピリジン(0.33ml、4mmol)のジクロロメタン(1.5ml)溶液に、室温で無水酢酸(0.38ml、4.1mmol)を2分かけて滴加した。混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を1NNaOH(4ml)水溶液で処理して、10分間攪拌した後、1NHCl(15ml)、ジクロロメタン(15ml)で希釈した。有機層を水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、固体に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液、35%ヘキサン中酢酸エチル)で精製して表題の化合物を固体として得た。マススペクトル(ES+):585(M+H)
(+/−)(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−[1−(トルエン−4−スルフォニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−カルバミン酸メチルエステルの合成
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(5−エトキシ−[1,3,4]オキサジアゾl−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニルクロリド(1.0mmol、0.52g)及びヒドラジン水和物(50.0mmol、1.56mL)のMeOH(5mL)中の混合物を、70℃で12時間、激しく攪拌しながら還流した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をEtOAcを用いて結晶化させて精製した。生成物を白色固体として得た。Rf0.2(EtOAc)、MS(ES+):523(M+H+)
攪拌中のN−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(8−クロロ−1−ヒドラジノカルボニル2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(0.13mmol、73mg)のMeOH(1mL)溶液に、エチルクロロギ酸エステル(0.41mmol、45.0μL)を加え、反応混合物を12時間攪拌した。完了後(TLCによる)、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を粘着性油状物として得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題の化合物を無色発泡体として得た。Rf0.40(EtOAc/ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):599(M+Na+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾl−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(4−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(1.0mmol、465mg)及びDMAP(0.1mmol、12mg)のTHF(5mL)溶液に、ジケテン(1.1mmol、86.0μL)を0℃にて加えた。反応混合物を該温度にて1時間激しく攪拌した。完了後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離して、Na2SO4.上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物を無色発泡体として得た。Rf0.20(EtOAc−ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):549(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(3−オキソ−ブチリル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド(0.13mmol、72mg)、ヒドラジン水和物(1.3mmol、40.0μL)のMeOH(2mL)中の混合物に、P4O10(0.5g)を室温で加えた。得られた懸濁液を70℃で12時間、激しく攪拌した。完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc−ヘキサン1:1使用)により表題の化合物を粘着性発泡体として得た。Rf0.28(EtOAc−ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):545(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−[8−クロロ−1−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル−N−[8−クロロ−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(1.0mmol、465mg)のTHF(5mL)溶液に、n−BuLi(1.0mmol、0.62mL、1.6MTHF中)を−78℃で加え、20分間攪拌した。この暗褐色溶液を臭化シアノゲン(2.0mmol、0.21g)のTHF(1mL)溶液で処理した。反応混合物を該温度で1時間激しく攪拌し、12時間でゆっくりと室温に暖めた。完了後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離して、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Rf0.20(EtOAc−ヘキサン、4:1、v/v)、MS(ES+):490(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(8−クロロ−1−シアノ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル)−アセトアミド(0.92mmol、0.45g)のトルエン(5mL)溶液を、室温にてトリブチルスズアジド(1.8mmol、0.49mL)で処理した。反応混合物を還流温度で12時間保持した。完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAC(3×25mL)で抽出して、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥して(Na2SO4)真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Rf0.40(EtOAc−ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):533(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル−N−[8−クロロ−1−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド(0.55mmol、0.29g)のCH2Cl2(5mL)溶液に、トリフェニルフォスフィン(0.55mmol、0.14g)及びジエチルアゾジカルボン酸エステル(0.55mmol、90.0μL)を0℃で加えた。この混合物にMeOH(2.75mmol、0.11mL)を加え、48時間で室温まで暖めた。完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAC(3×25mL)で抽出して、一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥して(Na2SO4)真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を無色発泡体として得た。Rf0.60(EtOAc−ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):547(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル−N−[8−クロロ−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾl−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボニルクロリド(0.1mmol、50.0mg)及びアンモニア(1.0mmol、1.0mL、1MMeOH中)の混合物を、激しく攪拌しながら70℃で6時間還流した。溶媒を真空下で除去し、EtOAcを用いた結晶化により粗生成物を精製した。生成物を白色固体として得た。Rf0.1(EtOAc)、MS(ES+):508(M+H+)
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸アミド(0.1mmol、51mg)及び85%ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.5mmol、0.22mL)の混合物を還流下で1時間加熱した後、真空下で蒸発させた。ジオキサン(1mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.2mmol、14mg)、酢酸(0.4mL)、及び2NNaOH(0.2ml)溶液を加えて、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を1時間還流し、室温に冷却して、氷水(10mL)中に注いだ。1NNaOHを用いて溶液のpHを7〜8に調整した後、EtOAc(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。純粋な化合物がフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン1:1)により得られ、表題の化合物を無色油状物として得た。Rf0.6(EtOAc−ヘキサン、1:1、v/v)、MS(ES+):547(M+H+)
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル−N−[8−クロロ−1−メタンスルフォニルアミノカルボニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル−N−[8−クロロ−1−(トルエン−4−スルフォニルアミノカルボニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
(S)−N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(1−シクロペンチル−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−イル]−アセトアミド
(S)−2−{5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−シクロプロパンカルボン酸
(S)−5−{5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル}−3、3−ジメチルペンタン酸
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5,7,8,9,10−オクタヒドロ−ナフト[2,3−b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステルの合成
S)−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−(5−シクロペンチルメチル−2,2−ジフルオロ6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,3−ジオキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−9−イル)−アミンの合成
N−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−N−(5−シクロペンチルメチル−3,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−2−オキサ−5−アザ−シクロヘプタ[f]インデン−9−イル)−アセトアミドの合成
Claims (25)
- 式Iの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物。
式I
nは、0、1、2、又は3であり、
mは、0、1、2、又は3であり、
pは、1又は2であり、
qは、0、1、2、又は3であり、
Yは、結合、C=O、又はS(O)tであり、ここでtは、0、1、又は2であり、
R1は、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、アリール、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキル複素環、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、ヘテロシクリル、C2−C6アルキルアルコール、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、−OC3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−NR7R8並びに−OC1−C6アルキルアリール、−O−複素環、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択されるが、但し、YがS(O)t、COであるか、又はn及びyが双方とも0である場合、R1はヒドロキシではないものとし、ここで各シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケン、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルアルコール、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0−C3アルキルNR11R12、C1−C3アルキルCOR11、C0−C6アルキルCOOR11、シアノ、C1−C6アルキルシクロアルキル、フェニル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルアリール、−OC1−C6アルキル複素環、及びC1−C6アルキルアリールから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されていてもよく、
R2は、炭素原子のみに結合し、かつ水素、ヒドロキシ、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケン、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、CONR11R12、NR11SO2R12、NR11COR12、C0−C6アルキルNR11R12、C0−C6アルキルCOR11、C0−C6アルキルCOOR11、シアノ、ニトロ、C0−C6アルキルシクロアルキル、フェニル、及びC0−C6アルキルアリールヘテロシクリル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択され、
R3は水素であり、
R4は、式−NR9R10で示される基であり、
R5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、C1−C6アルキル複素環、アリール、複素環、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルC1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−C0−C6アルキルNR7R8、C0−C6アルキルCOR7、C0−C6アルキルCO2R7、C0−C6アルキルCONR7R8、CONR7SO2R8、NR7SO2R8、NR7COR8、N=CR7R8、℃ONR7R8、S(O)tR7、SO2NR7R8、C1−C6アルキルアルコール、−OC1−C6アルキル複素環、及び−OC1−C6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリール及び複素環基は、オキソ、アルキルオキシ、アリールオキシで任意に置換されていてもよく、またR5基の任意の2つは一緒になって、それらが結合するA環に縮合した任意に置換された5〜7員環の飽和、又は不飽和の炭素環又は複素環を形成してもよく、
R6は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、COR7、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、C1−C6アルキルNR11R12、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、及びC1−C6アルキルシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−アリール、−OC3−C8シクロアルキル、−O−複素環、−NR11R12、−C1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、C1−C6アルキル複素環、−OC1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール及びC1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、SO2R11、SO2NR11R12、C1−C6アルキルSO2NR11R12、COOR11、C1−C6ハロアルキル、及びNR11R12から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された0、1又は2個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はC1−C6アルキルで任意に置換されていてもよく、
各R8は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、−O−アリール、−OC3−C8シクロアルキル、−O−複素環、−NR11R12、−C1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキルシクロアルキル、−OC1−C6アルキル複素環、C1−C6アルキル複素環、−OC1−C6アルキルアリール、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、及びC1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、複素環又はアリール基は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、及びNR11R12から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択された0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を有する窒素含有複素環を形成し、ここで窒素含有複素環はオキソ、又はC1−C6アルキルで任意に置換されていてもよく、
R9はCOR7又はS(O)tR7であり、ここでR7は上記に定義した通りであり、
R10は、アリール、C1−C6アルキルアリール、C2−C6アルケニルアリール、C2−C6アルキニルアリール、C1−C6アルキル複素環、C2−C6アルケニル複素環、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキル−O−C1−C6アルキルアリールからなる群から選択され、ここで各シクロアルキル、アリール、又は複素環基は、ヒドロキシ、オキソ、−SC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C1−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、アリールオキシ、C1−C6アルケニルオキシ、C1−C6ハロアルコキシアルキル、C0−C6アルキルNR11R12、−OC1−C6アルキルアリール、ニトロ、シアノ、C1−C6ハロアルキルアルコール、及びC1−C6アルキルアルコールからなる群から独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されていてもよく、
R11及びR12は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、複素環、アリール、C1−C6アルキルアリールからなる群から独立して選択され、ここで各アリール、シクロアルキル及び複素環基は、ハロゲン、C1−C6アルキル複素環、及びC1−C6ハロアルキルから独立して選択された1〜3個の基で任意に置換されるか、又はR11及びR12が一緒になって、酸素、窒素又は硫黄から選択された0、1又は2個の更なるヘテロ原子を有してもよくかつオキソ、C1−C6アルキル、COR7、及びSO2R7で任意に置換されてもよい窒素含有複素環を形成する。) - 前記R1が、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルシクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル複素環、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキルアリール、℃3−C8複素環、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記R1が、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルシクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキル複素環、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC3−C8シクロアルキル、−OC1−C6アルキルアリール、℃3−C8複素環、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択され、前記R4がNR9R10基であり、ここで前記R9は、任意に置換された複素環、又はアルキル複素環から選択される請求項1に記載の化合物。
- 前記R1が、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルシクロアルキル、C1−C6アルキル複素環、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC3−C8シクロアルキル、℃1−C6複素環、−OC1−C6アルキルアリール、及び−OC1−C6アルキル複素環からなる群から選択され、R4がNR9R10であり、ここでR9はCOR7.である請求項1に記載の化合物。
- 前記nが0であり、前記yが結合であり、前記R1がアルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキルであり、ここでアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環基は、各々、ヒドロキシ、オキソ、−COOH、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルシクロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルアリール、アリールオキシ、−OC2−C6アルケニル、−OC1−C6ハロアルキル、−OC3−C8シクロアルキル、及び−OC1−C6アルキルアリールから独立して選択された1、2又は3個の基で任意に置換されてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 前記pが1である、請求項1に記載の化合物。
- 前記pが2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記pが1又は2であり、前記nが0又は1であり、前記mが0であり、前記qが1〜3である請求項1に記載の化合物。
- 前記n及び前記mが独立して0又は1であり、qが2又は3である請求項1に記載の化合物。
- 前記qが2であり、前記R5基が一緒になって、前記A環に縮合した任意に置換された5又は6員環を形成し、該縮合した環は、酸素又はN若しくはNHから独立して選択された1、2、又は3個のヘテロ原子リンカーを有していてもよい、請求項1又は3に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはその混合物。
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル、
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸エチルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−フルオロ−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−4、4−ジメチル7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
6−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−9−トリフルオロメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[b]アゾシン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
4−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−7−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[アセチル−(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル
5−[(3,5−ビストリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボン酸イソプロピルエステル - CETP活性の拮抗方法であって、該CETP活性の拮抗を必要とする患者に式Iの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 脂質代謝異常の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を必要とする患者に式Iの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 心血管疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に薬剤的有効量の式Iの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- アテローム性動脈硬化症の治療又は予防方法であって、式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を患者に投与することを含む方法。
- CETP活性を下方調節することによりLDL−コレステロールが減少する、請求項10に記載の方法。
- 哺乳動物の血漿LDL−コレステロールを減少させる方法であって、該血漿コレステロールの減少を必要とする患者に治療的有効用量の式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の高濃度の血漿LDL−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び/又は予防する方法であって、該治療及び/又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 哺乳動物の低濃度の血漿HDL−コレステロールを原因とする病理学的続発症を治療及び/又は予防する方法であって、該治療及び/又は予防を必要とする患者に、薬剤的有効量の式Iの化合物、又はその製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 肥満症の治療及び/又は予防方法であって、該治療及び/又は予防を必要とする患者に、有効用量の式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物、並びに担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含有する薬物製剤。
- 請求項1に記載の化合物、並びに担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含有する薬物製剤。
- 哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び/又は予防する医薬の製造における式Iの化合物の使用であって、該治療及び/又は予防を必要とする患者に有効用量の式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む、使用。
- 哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を治療及び/又は予防する医薬の製造における請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、該治療及び/又は予防を必要とする患者に有効用量の式Iの化合物、その製薬的に許容し得る塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、又はジアステレオマー混合物を投与することを含む、使用。
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