CN1863778A - 用于治疗血脂异常的化合物及方法 - Google Patents

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Abstract

公开了式I的化合物，其中n、m、p、q、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书所定义，和它们的药物组合物和使用方法，用于治疗动脉粥样硬化(artherosclerosis)及其后遗症。

Description

用于治疗血脂异常的化合物及方法
发明领域
本发明涉及医学有机化学、药理学及医药领域。进一步地，本发明涉及一组化合物，该组化合物显示了其用于治疗由于血脂异常而造成的病理状态中的应用。
发明背景
冠心病(CHD)在世界范围内是发病及致死的一个主要原因。尽管试图改善危险因素，例如肥胖症、吸烟、缺乏锻炼及用饮食的改进或药物疗法来治疗血脂异常，但在美国CHD仍然是最常见的死亡原因。超过50％的CHD死亡是由于潜在动脉粥样硬化的冠心病。
血脂异常(dyslipidemia)是CHD的主要危险因素。高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的血浆水平低，同时具有正常或升高的低密度(LDL)胆固醇水平，是形成人类动脉粥样硬化及有关冠状动脉病的显著的危险因素。实际上，一些关于CHD患者的脂蛋白特性的研究已经表明，大约50％的CHD患者具有被认为是正常范围(＜200mg/dl)的胆固醇水平。此外，这些研究发现，与Natioaal Health and Nutrition ExaminationSurvey所报道的普通人群相比较，大约40％的正常胆固醇CHD患者具有低HDL胆固醇。由于低HDL胆固醇水平提高了动脉粥样硬化的危险，升高血浆HDL胆固醇的方法将对于治疗心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、CHD、中风及周围性血管疾病具有治疗益处。
胆固醇酯输送蛋白(CETP)是一种74KD的糖蛋白，其促进HDL中的胆固醇酯与富含甘油三酸酯的脂蛋白中的甘油三酸酯的交换(A.R.Tall等人，(1999)1999 George Lyman Duss Memorial Lecture：Lipidtransfer proteins，HDL metabolism and atherogenesis.Arterio.Thromb.Vasc.Biol.20：1185-1188.)。CETP活性的最后结果是降低HDL胆固醇及增加LDL胆固醇。对脂蛋白特性的这种效果，认为是前粥状硬化，特别是在脂类特性构成高危险CHD的患者中。烟酸可以显著地提高HDL，但是具有减少适应性的严重耐受性后果。目前销售的贝特类(fibrates)及HMG CoA还原酶抑制剂只能少量地增加HDL胆固醇(-10-12％)。结果，对于具有较好耐受性的药剂存在显著未满足的医学需要，这种药剂可以显著地提高血浆HDL水平，并由此逆转或减缓动脉粥样硬化的发展。
CETP是在许多组织中表达的，并分泌到血浆中，在此其与HDL结合(X.C.Jiang等人，(1991)Mammalian adipose tissue and muscleare major sources of lipid transfer protein mRNA.J.Biol.Chem.266：4631-4639)。表达CETP的人类及猴子，具有比较低的HDL胆固醇，而小鼠及大鼠不表达CETP，并在HDL中携带几乎所有它们的胆固醇。此外，与对照组小鼠相比，CETP在小鼠中的转基因表达，导致显著减少的HDL胆固醇水平和已发展的严重动脉粥样硬化。(K.R.Marotti等人，(1993)Severe atherosclerosis in transgenic miceexpressing simian cholesteryl ester transfer protein.Nature：364，73-75)。人类CETP在Dahl盐敏性的高血压大鼠中的表达，导致自发性合并血脂质过多、冠心病及低存活率(V.L.M.Herrera等人，(1999)Spontaneous combined hyperlipidemia，coronary heart disease anddecreased survival in Dahl salt-Sensitive hypertensive rats transgenicfor human cholesteryl ester transfer protein.Nature Medicine：5，1383-1389)。
直接注入到血浆中或由疫苗注射产生的抗体可以有效地抑制仓鼠和兔中的CETP活性，导致HDL胆固醇增加(C.W.Rittershaus，(1999)Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduceaortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis).此外，已经证明兔中的CETP的抗体中和是抗动脉粥样化的(Arterio.Thromb.Vasc，Biol.20，2106-2112；G.F.Evans等人，(1994)Inhibition of cholesteryl estertransfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemichamsters：effects on HDL subspecies，quantity，and apolipoproteindistribution.J.Lipid Research.35，1634-1645).然而，抗体和/或疫苗疗法对于治疗大量需要治疗血脂异常及组合或有关疾病状态表现的患者目前不是可行的选择.
已经报道苯并氮杂可用于某些治疗目的.例如，Kondo等人教导某些苯并氮杂衍生物作为有效的口服活性非肽精氨酸加压素V2受体拮抗剂的用途，见Kondo等人，7-氯-5-羟基-1-[2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂(OPC-41061)：一种有效的口服活性加压素非肽精氨酸加压素V2受体拮抗剂，Bioorganic andMedicinal Chemistry 7(1999)1743-1754。
还有一些小分子CETP抑制剂的报道.Barrret等人，(J.Am.Chem.Soc.，188，7863，(1996))和Kuo等人，(J.Am.Chem.Soc.，117，10629，(1995))描述了含有环丙的CETP抑制剂.Pietzonka等人，(Biorg.Med.Chem.Lett.6，1951(1996))描述了含有磷酸酯(phosphanate)的类似物作为CETP抑制剂.Coval等人，(Bioorg.Med.Chem.Lett.5，605，(1995))描述了Wiedendiol-A和-B相关的倍半萜(sesquiterpines)作为CETP抑制剂。日本专利申请No.10287662-A描述了具有CETP抑制性质的多环、含非胺的多羟基天然化合物。Lee等人(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述衍生自昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等人(Lipids，25，216-220(1990))描述了胆甾烯基乙酰溴作为CETP抑制剂。Morton和Zillversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述对-氯苯基磺酸汞、对-羟基苯甲酸汞和乙基硫代水杨酸汞可以抑制CETP。Connolly等人(Biochem.Biophys.Res.Comm.223，42-47(1996))描述了其它半胱氨酸改进剂作为CETP抑制剂。Xia等人描述了1，3，5-三嗪作为CETP抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996)).Bisgaier等人(Lipids，29，811-8(1994))描述了4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇作为CETP抑制剂。Oomura等人在日本专利申请No.10287662中公开了非肽四环和六环酚作为CETP抑制剂。
美国专利No.6,586,448 B1描述了式I的4-碳氧羰基胺基(caboxamino)-2-取代的-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure A20048002954000111
其前体药物和所述化合物及所述前体药物的药学可接受的盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如其中所定义。类似地，PCT专利申请WO03/063868A1、WO 0017164、No.0017165和WO 0017166各自公开了制剂、制备方法和化合物的使用方法，这些四氢喹啉化合物通常与U.S.专利6,586,448 B1中的化合物有关，这些专利申请是它衍生出来的或是其分案申请。
PCT国际申请WO 2004/020393 A1公开了由通式1表示的选择性的和有效的CETP活性抑制二苄胺化合物，
其中R1和R2各自是任选卤代的C1-6烷基，等等；R3、R4和R5各自是氢、卤素(halogeno)等等，条件是R3和R4可以与其连接的碳原子一起形成任选被取代的同素环或杂环；A是-N(R7)(R8)，等等；环B是芳基或杂环的残基；R6是氢、卤素、硝基、C1-6烷基等等；n是1至3的整数；化合物的前体药物；或其药学可接受的盐。
Schmidt等人在欧洲专利申请No.818448中描述了四氢喹啉衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。Schmek等人在欧洲专利申请No.818197中描述了带有稠杂环的吡啶作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。Brandes等人在德国专利申请No.19627430中描述了双环缩合的吡啶衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。在美国专利6,207,671中，Schmidt等人描述了取代的吡啶化合物作为CETP抑制剂。在WO专利申请No.09839299和WO专利申请No.03028727中，Muller-gliemann等人和Erfinder/Anmelder分别描述了喹啉衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
尽管存在上述公开，仍然非常需要用于治疗和/或预防由血脂异常所引起的、与血脂异常有关的或由于血脂异常恶化所造成的病症的有效化合物。
发明概述
本发明提供了一种式I的化合物
Figure A20048002954000131
其中
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是1或2；
q是0、1、2或3；
Y是键，C＝O，或S(O)t；其中t是0、1或2；
R1选自下列基团：羟基，C1-C6烷基，芳基，C2-C6链烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基杂环，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基，杂环基，C2-C6烷基醇，C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC1-C6烷基杂环，-OC3-C8环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基，-O-杂环和-OC1-C6烷基杂环；条件是当Y是S(O)t、CO或当n和Y两个都是零时，R1不是羟基；其中每个环烷基、芳基和杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：氧代，羟基，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基醇，CONR11R12，NR11SO2R12，NR11COR12，C0-C3烷基NR11R12，C1-C3烷基COR11，C0-C6烷基COOR11，氰基，C1-C6烷基环烷基，苯基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基芳基，-OC1-C6烷基杂环和C1-C6烷基芳基；
R2只键合至碳原子，并且是独立地选自下列的基团：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，CONR11R12，NR11SO2R12，NR11COR12，C0-C6烷基NR11R12，C0-C6烷基COR11，C0-C6烷基COOR11，氰基，硝基，C0-C6烷基环烷基，苯基，C0-C6烷基芳基杂环基，C3-C8环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3是氢；
R4是由式-NR9R10表示的基团；
R5选自下列基团：氢，羟基，卤素，C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基杂环，芳基，杂环，氰基，硝基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-C0-C6烷基NR7R8，C0-C6烷基COR7，C0-C6烷基CO2R7，C0-C6烷基CONR7R8，CONR7SO2R8，NR7SO2R8，NR7COR8，N＝CR7R8，OCONR7R8，S(O)tR7，SO2NR7R8，C1-C6烷基醇，-OC1-C6烷基杂环和-OC1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基和杂环基团任选被氧代、烷氧基、芳氧基取代；并且其中任何两个R5基团可以结合形成任选被取代的、与它们所连接的A-环稠合的、饱和或不饱和的5-7元碳环或杂环；
R6独立地选自下列基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，羟基，COR7，C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，C1-C6烷基NR11R12，C3-C8环烷基，杂环，芳基和C1-C6烷基环烷基；
每个R7独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-芳基，-OC3-C8环烷基，-O-杂环，-NR11R12，-C1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基杂环，C1-C6烷基杂环，-OC1-C6烷基芳基，C3-C8环烷基，杂环，芳基和C1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环或芳基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，卤素，氧代，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，SO2R11，SO2NR11R12，C1-C6烷基SO2NR11R12，COOR11，C1-C6卤代烷基和NR11R12，或R11和R12结合形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的额外杂原子的含氮杂环，并且其中含氮杂环任选被氧代或C1-C6烷基取代；
每个R8独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-芳基，-OC3-C8环烷基，-O-杂环，-NR11R12，-C1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基杂环，C1-C6烷基杂环，-OC1-C6烷基芳基，C3-C8环烷基，杂环，芳基和C1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环或芳基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基和NR11R12或R11和R12结合形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的额外杂原子的含氮杂环，并且其中含氮杂环任选被氧代或C1-C6烷基取代；
R9是COR7或S(O)tR7，其中R7如以上所定义；
R10选自：芳基，C1-C6烷基芳基，C2-C6链烯基芳基，C2-C6炔基芳基，C1-C6烷基杂环，C2-C6链烯基杂环，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每个环烷基、芳基或杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，氧代，-SC1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6炔基，C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷氧基，芳氧基，C1-C6链烯氧基，C1-C6卤代烷氧基烷基，C0-C6烷基NR11R12，-OC1-C6烷基芳基，硝基，氰基，C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇；
R11和R12独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C3-C8环烷基，杂环，芳基，C1-C6烷基芳基，其中每个芳基环烷基和杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素、C1-C6烷基杂环和C1-C6卤代烷基，或R11和R12结合形成含氮杂环，其可以具有0、1或2个选自氧、氮和硫的额外杂原子，并且任选被氧代、C1-C6烷基、COR7和SO2R7取代；
或其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
本发明还提供了一种调节CETP活性的方法，包括使用式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物，用于治疗、预防或改善CETP介导的疾病。
本发明提供了一种用于治疗或预防血脂异常的方法，包括将式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种治疗或预防心血管疾病，包括CHD和其后遗症的方法，包括将式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，包括将式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种用于治疗和/或预防与异常CETP活性有关的疾病的方法，包括将式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种在哺乳动物中增加血浆HDL-胆固醇与血浆LDL-胆固醇的比值的方法，包括将治疗有效剂量(dose)的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种在哺乳动物中增加血浆HDL-胆固醇的水平的方法，包括将治疗有效剂量(dose)的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明提供了一种在哺乳动物中降低血浆LDL-胆固醇的水平的方法，包括将治疗有效剂量(dose)的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明还提供了一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物，和载体。
本发明还提供了一种治疗和/或预防哺乳动物中由于低血浆HDL水平和/或高LDL-胆固醇水平引起的病理学后遗症的方法，包括将有效剂量(dose)的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物给予需要其的患者。
本发明还涉及式I的化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物中的用途，包括将有效剂量(dose)的式I的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、非对映体的混合物或前体药物给予需要其的患者。
本发明还提供了一种联合治疗法，包括式I的化合物和一种或多种其它用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的心脏保护剂，例如他汀类(statin)、瘦素(leptin)和/或其它LXR、CETP、ABC A1或脂类调节剂。
发明的详细说明：
本发明提供了用于调节CETP活性的式I的新型化合物。
术语“调节”包括但不局限于：视情况而定，向上调节、向下调节、抑制、激动、拮抗CETP受体，达到HDL提高或LDL降低和由这种干预产生的生物学后遗症。
短语“疾病”或“与CETP调节有关的疾病”或“由CETP活性介导的疾病”是指由于血脂异常和/或其它危险因素而倾向于引起动脉粥样硬化和心血管疾病的病理状态，并因此由于向下调节(调节)CETP活性而受到有利的影响。本文中使用的短语“疾病”还包括由CETP活性所引起的、由其加重的、或换句话说与CETP活性有关的疾病。这些疾病包括但是不局限于：血脂质过多和其后遗症例如动脉粥样硬化、CHD、血压升高、CHF、中风、高血压症、hypertriglyceremia、糖尿病、肥胖症，炎性疾病包括但不局限于皮炎、关节炎和疼痛，和中枢神经系统疾病包括但不局限于痴呆病、认知失常例如阿尔茨海默氏病。
本文中使用的术语“心血管疾病”和其后遗症包括动脉粥样硬化，周围性血管疾病，血脂异常，高脂蛋白血(包括α和β)，高胆固醇血症，心血管障碍，心绞痛，局部缺血，心脏局部缺血，中风，心肌梗塞，再灌注损伤，血管成形再狭窄(angioplastic restenosis)，高血压症，糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症。上面列举的CETP对于治疗心血管疾病的用途，得到了包括美国专利US 6,140,343等公开内容的支持。
术语“治疗”带有其通常的含义，其包括阻止、抑制、改善、制止、限制、减缓或逆转病理学症状进展或减少病理学症状的严重程度，这种病理学症状与CETP活性的调节有关或由CETP活性的调节而产生，特别是与增加HDL的血浆水平、或降低LDL-胆固醇水平、或增加HDL/LDL比值有关的病理学症状，或控制动脉粥样硬化、血脂质过多和/或高胆固醇血症。
通常，本领域技术人员知道，对于所有稳定的分子，化合价必须是守恒的(完全的)。因此，有必要指出，在包括式I的所有结构中，氢原子对于完全的化合价是必要和有效的，除非另外明显地指出，这归因于本领城技术人员的一般知识。
在本文所描述的化合物的描述中所使用的普通化学术语具有它们的通常含义。例如，术语“C1-6烷基”或“(C1-C6)烷基”或“C1-C6烷基”是指1至6个碳原子的直链或支链脂肪链，包括但不局限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，戊基和己基。除非另有说明，术语“烷基”是指C1-C6烷基。类似地，术语“C0-C6烷基”表示所标明的烷基，其中当应用术语C0时，烷基不存在，残余基团直接与基质(substrate)连接。本发明还设想术语C1-C6烷基或C2-C6链烯基或类似的术语也包括具体说明的烷基或链烯基或类似的基团，其可以是手性的、区域或立体异构的。这种手性的或区域或立体异构的基团也是本发明的对象。
术语烷基芳基是指由芳基取代的烷基。例如，C1-C6烷基芳基表明C1-C6烷基与芳基相连接，而且得到的C1-C6烷基芳基通过烷基与母核相连接。最优选的烷基芳基是苄基。
术语“取代的苯基”或“任选被取代的苯基”是指含有一个或多个选自下列取代基的苯基：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，-COOR1，C0-C6烷基NR11R12，硝基，氯，氟，溴，碘，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基烷基，C0-C6烷基杂环。
本文中使用的术语“任选被取代的”，除非另作说明，是指主题基团可以被一个或多个选自下列的片段或基团取代：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，COR7，-COOR7，C0-C6烷基NR7R8，硝基，氧代，氯，氟，溴，氰基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6卤代烷氧基烷基，杂环和C0-C6烷基杂环。
术语“芳基”是指取代或未取代的芳香或杂芳香碳环或杂环基，其选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-萘基，2-萘基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，5-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，4-苯并噻吩基，5-苯并噻吩基，6-苯并噻吩基，7-苯并噻吩基，1-吲哚基，2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基和7-吲哚基。本文中使用的术语芳基也包括苄基。
术语“C3-C8环烷基”或类似的术语是指含有3至8个碳原子的饱和碳环。
本文中使用的术语“碳环”是指只含有碳与合适氢原子数目的环状基团。该术语包括基团例如环烷基，环烯基，环烷亚基(cycloalkylene)，萘基，苯基等等。
术语“杂环”、“杂环基“或“杂环的”是指5、6或7元饱和、部分不饱和、或芳香的单环或苯并稠合双环，其含有1-5个选自N、S或O的杂原子，其中所述杂环在碳或氮原子上任选被取代，除非另作说明。最优选的杂环基团包括吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚胺基，吗啉代，苯并噻吩，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四唑基和吡啶基。作为必然的结果，应理解术语“烷基杂环的”或“烷基杂环”是指烷基与杂环相连接，并且与分子骨架或母核的联结点是烷基。
本文中使用的术语“卤代烷氧基烷基”包括例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、三氟乙氧基(OCH2CF3)等等。类似地，术语“卤代烷基醇”表示化合物例如CF2CH2OH等等。
术语“前体药物”描述了本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢上可解离的基团，并且通过溶剂分解或在生理条件下变成本发明的化合物，其在体内是药学活性的。本发明化合物的衍生物在它们的酸和碱衍生物形式中具有活性，但是酸衍生物形式通常在哺乳动物生物体中呈现溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前体药物包括酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。衍生自连接在本发明化合物上的酸性基团的简单脂肪族酯(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基)或芳香酯是优选的前体药物。其它优选的酯包括吗啉代乙氧基酯(mor pholinoethyloxy)、2-羟乙酰胺二乙基酯(diethyl gly colamide)和二乙基氨基羰基甲氧基酯(diethylamino carbenylmethoxy)。在某些情况下，需要制备双酯类型前体药物，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。
本文中使用的术语“保护基”是指可用于掩盖分子中反应位点的基团，以提高另一个基团的反应性，或在另一个所需要的一个位点或多个位点反应，接着可以除去保护基。保护基通常用于保护或掩盖基团，这些基团包括但不局限于-OH、-NH和-COOH。合适的保护基对于本领域技术人员是已知的，并且描述在Protecting groups in OrganicSynthesis，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，New York，1999中。
本文中使用的术语“溶剂化物”是本发明化合物的一种形式，其中本发明化合物的一种或多种晶体由化学计量或非化学计量数量的式I化合物与化学计量或非化学计量数量的溶剂形成。典型的溶剂化物的溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本发明的化合物拥有酸性或碱性官能团的那些实例中，可以形成各种盐，其比母体化合物更具水溶性和/或更具生理学适宜性。代表性的药学可接受的盐包括但是不局限于碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、铝盐等等。通过用碱处理溶液中的酸或通过酸与离子交换树脂接触，可以方便地由游离酸制备盐。
包括在药学可接受的盐的定义之内的是本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱或酸加成盐。碱加成盐包括例如铵、季铵和胺阳离子，其衍生自足够碱性的含氮碱与本发明化合物形成的盐。(参见，例如S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，可以使本发明化合物的碱性原子团与适宜的有机或无机酸反应形成盐，例如乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，氢溴酸盐，右旋樟脑磺酸盐，碳酸盐，克拉维酸盐(clavulanate)，柠檬酸盐，氯化物，乙二胺四乙酸盐，乙二磺酸盐(edisylate)，丙酸酯月桂硫酸酯盐(estolate)，乙磺酸盐(esylate)-，氟化物，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，羟乙酰基对氨苯基胂酸盐，己基间苯二酚盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，氢碘化物(hydroiodide)，羟乙基磺酸盐(isothionate)，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月硅酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘液酸盐(mucate)，萘磺酸盐，硝酸盐，油酸盐，酸盐，棕桐酸盐，泛酸盐，磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，三氟甲烷磺酸盐和戊酸盐。为本发明目的而优选的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸氢盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
通过式I说明的本发明化合物可以以任何一种其位置异构体、立体化学异构体或区域异构体的形式出现，所有这些都是本发明的目标。本发明的某些化合物可以拥有一个或多个手性中心，并由此可以以旋光体的形式存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚烯基(alkenylene)时，存在顺式和反式异构形式化合物的可能性。本发明设想了R和S异构体及其混合物，其包括外消旋混合物以及对映体或顺式和反式异构体的混合物。其它不对称碳原子可以存在于取代基团例如烷基中。所有这种异构体以及其混合物意欲包括在本发明中。如果需要特定的立体异构体，其可以利用本领域众所周知的方法、通过与含有不对称中心且已经拆分的起始原料进行立体有择反应来制备。或者所需要的立体异构体可以通过导致立体异构体混合物的方法、并且随后用已知方法拆分来制备。例如，可以使外消旋混合物与其它化合物的单一对映体即手性拆分试剂反应。这使得外消旋式转变为立体异构体和非对映体的混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解性，可以通过常规方法例如结晶来分离。
本发明的优选实施方案
优选的n、m、p、t和q
优选n是0或1。更优选n是0。
优选m是0或1。
优选p是1或2。
优选t是0、1或2。更优选t是1或2。
优选q是0、1或2。更优选q是1或2。最优选q是1。
优选的R1
优选的R1基团选自：芳氧基，-OC1-C6卤代烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-C1-C6烷基环烷基，-C1-C6烷基环烷基NR7R8，-OC1-C6烷基环烷基NR7R8，C1-C6烷氧基，-OC1-C6烷基芳基和-OC1-C6烷基杂环。更优选的R1基团选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OC1-C6烷基芳基和-OC0-C6烷基环烷基NR7R8。最优选的R1基团由C1-C6烷氧基或C1-C6烷基环烷基或C3-C8环烷基表示。
优选的R2
优选的R2基团选自：氢、羟基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基卤、-OC1-C6烷基、-OC1-C6卤代烷基、-OC1-C5烷基环烷基、C0-C6烷基NR7R8、-OC1-C6烷基芳基和-OC1-C6烷基杂环。更优选的R2基团选自羟基、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷基卤和C1-C6烷氧基烷基-最优选的R2基团由氢或C1-C6烷基表示。
优选的R3
R3是氢。
优选的R4
优选的R4是基团-NR9R10。基团-NR9R10优选由选自下列的基团表示：
优选的R5
R5优选选自下列基团：氢、羟基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、杂环、芳基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、芳氧基、-OC2-C6链烯基、-OC1-C6卤代烷基、-CH2NR7R8、-NH2、-CN、-COOH、苄基和NO2；
优选的R6
优选地，R6彼此独立选自下列基团：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基杂环和芳氧基。
优选的R7
优选的R7是选自下列的基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、苯基、杂环、C1-C6烷基杂环、OC1-C6烷基、OC2-C6链烯基、OC1-C6烷基芳基、O芳基、C1-C6烷基环烷基、O杂环和OC1-C6烷基杂环，其中每个芳基或杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。更优选，R7选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和苯基。
优选的R8
优选的R8是选自下列的基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基、苯基、杂环和C1-C6烷基杂环，其中每个芳基或杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基-更优选，R8选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C1-C6烷基芳基和苯基。
优选的R9
优选的R9是基团COR7，其中R7选自：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基环烷基、C3-C8环烷基、苯基、杂环、C1-C6烷基杂环、OC1-C6烷基、OC2-C6链烯基、OC1-C6烷基芳基、O芳基、C1-C6烷基环烷基、O杂环和OC1-C6烷基杂环，其中每个芳基或杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。
优选的R10
优选R10是任选被取代的芳基、烷基芳基、杂环或烷基杂环。更优选的是任选被取代的芳基或烷基芳基-
优选的R11和R12
优选的R11和R12独立地选自以下基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基和C1-C6烷基杂环，其中每个芳基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、卤素和C1-C6卤代烷基。
本发明的优选化合物是选自下列的化合物：
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氟-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4，4-二甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因(azocine)-1-羧酸异丙酯，
6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯，
4-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
或其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映体或其混合物。
与式I化合物的不对称碳原子有关的几何学异构体也在本发明范围内，其可用于治疗与CETP调节有关的疾病。
本发明化合物的合成
如以下方案所示，可以合成本发明的中间体和化合物。可以化学上制备式1的邻氨基苯甲酸酯中间体，例如，按照以下方案中列出的合成路线来制备。然而，下列讨论无论如何不意味限制本发明的范围。试剂和起始原料很容易商业上得到，或由其它本领域普通技术人员可得到的起始原料来衍生。其它必要的试剂和起始原料可以由下列方法制备：有机和杂环化学的标准技术、类似于合成已知结构上类似的中间体的技术、和在下面的制剂和实施例中描述的方法，包括任何新颖方法。这包括但是不局限于：羧酸的酯化、腈水解为羧酸并且随后酯化。另外，本领域普通技术人员知道许多必要的试剂或起始原料可以从商业供应商那里很容易地得到。为了说明本发明化合物的各种合成方法的目的而在这部分内使用的R、R1、R2、R3、R4、R5、R6等等，在范围或含义上不是必然地与式I化合物的一般结构中所使用的类似基团具有相同意义。然而，在方案的最终化合物(本发明的化合物)的类似位置上的基团，与所定义的式I化合物的一般结构中类似位置上占据的基团相比，在范围和含义上是同样宽泛的。
可用于制备本发明化合物的式1或4的中间体化合物，可以按照方案1所示来制备。
                     方案1
Figure A20048002954000261
按照方案1，通过本领域已知的方法进行亲核性芳香取代，(Wells，K.M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37(36)，6439-6442)。将适当取代的胺与碱例如碳酸铯和适当取代的氟苯甲酸酯或苄腈(R6＝CN或CO2R3)溶于适宜的溶剂中，例如DMF或DMSO。反应在0℃至高温下进行大约十分钟至几天，这取决于起始原料的稳定性。然后可通过标准水处理，将结构4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物分离，而后进行本领域通常采用的正相层析法或重结晶技术。
可用于制备本发明化合物的式1或4的中间体化合物，也可以按照方案2所示来制备。
                   方案2
Figure A20048002954000271
在方案2中，通过本领域已知的方法进行N-芳基偶合，(Hartwig，J.F.等人，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1998，37，2046-2067)。将适当取代的胺与碱例如碳酸铯或叔丁醇钠、适当取代的卤代苯甲酸酯或苄腈(R6＝CN或CO2R3)和适宜的催化剂络合物例如乙酸钯和二苯基膦(phospino)二茂铁溶于适宜的溶剂例如DMF中。反应在0℃至高温下进行大约十分钟至几天，这取决于起始原料的稳定性。然后可通过标准水处理，将结构4(R6＝CN)或1(R6＝CO2R3)的产物分离，而后进行本领域通常采用的正相层析法或重结晶技术。
可用于制备本发明化合物的式1或4的中间体化合物，也可以按照方案3所示来制备。
                       方案3
Figure A20048002954000272
在方案3中，通过本领域已知的方法进行羰基化，(Heck，PalladiumReagents in Organic Synthesis；Academic Press：New York，1985，p.348-358)。将适当取代的芳基溴与碱例如碳酸铯或叔丁醇钠和适宜的催化剂络合物例如乙酸钯和二苯基膦二茂铁、合适的醇(R3-OH)溶于适宜的溶剂例如DMF中，并用一氧化碳饱和。反应在0℃至高温下进行大约十分钟至几天，这取决于起始原料的稳定性。然后通过标准水处理，将结构1的产物分离，而后任选进行本领域通常采用的正相层析法或重结晶技术。
可用于制备本发明化合物的式1或4的中间体化合物，也可以按照方案4所示来制备。
                     方案4
Figure A20048002954000281
在方案4中，通过本领域已知的方法进行芳香族的羧化，(Boger，D.L.等人，Journal of Organic Chemistry，1994，59(17)，4943-4949，Volpin等人，Organomet.Reactions，1975，5，313-386)。将适当取代的芳基溴与烷基锂例如正丁基锂或叔丁基锂或镁屑溶于适宜的溶剂例如二乙醚或四氢呋喃中。将得到的阴离子用适宜的二氧化碳源例如干冰或碳酸二甲酯淬灭。反应在-78℃至室温的条件下进行大约五分钟至几小时，这取决于起始原料的稳定性。然后通过标准水处理，可将结构1的产物分离，而后进行本领域通常采用的正相层析法或重结晶技术。
合成方案5表示式I描绘的本发明化合物的苯并氮杂中间体的制备。
                      方案5
例如，可商业购买的或按照文献或方案1-4中列出的方法制备的取代的邻氨基苯甲酸酯(anthranilic esters)1，可以被N-磺酰化而提供8，其又可以用适当取代的或未取代的3-溴丙酸酯9烷基化，由此得到10。中间体10的迪克曼(Dieckmann)缩合/环化得到N-甲苯磺酰基苯并氮杂11，将其进行酸水解并去羧化，得到苯并二氮杂-5-酮衍生物12。用酸(例如PPA(多磷酸))或TMSI(三甲硅烷基碘)去除甲苯磺酰基，提供中间体苯并氮杂-5-酮13。
利用方案6列出的步骤，将通用结构13的苯并氮杂-5-酮转变为式I的化合物。
                    方案6
13的N-酰化得到结构14的甲氨酸酯是在有机碱例如吡啶的存在下通过用适当取代的芳基或氯甲酸烷基酯处理实现的。或者，用酰基氯或合适的活化酯例如由适当取代的芳基或烷基羧酸的反应原位产生的那些酯处理。由13产生脲衍生物是在碱例如吡啶和DMAP(二甲基氨基吡啶)或另一种碱例如NaH/DMF的存在下通过用氨基甲酰基氯处理实现的。或者用光气或碳二亚胺(CDI)试剂例如环己基碳二亚胺或其类似物处理，而后进行适当二取代的胺的加成，得到结构14的脲。由13形成磺酰胺衍生物可以在碱的存在下通过与适当取代的磺酰氯反应实现。酮14至17的转化可以如下进行：用适当取代的烷基或芳基胺类直接还原胺化而直接得到16；或者通过中间体肟的还原形成胺衍生物15，而后用适当取代的苄型卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯烷基化或在还原剂例如NaCNBH3的存在下用合适的醛或酮进行还原烷基化。通过用适当取代的对称酸酐或酸卤化物酰化得到酰胺，或用氯甲酸酯得到甲氨酸酯，或用异氰酸酯、氨基甲酰基氯等等形成脲，或用适当取代的磺酰氯得到磺酰胺，由此将16转变为17(一种本发明的化合物)。
方案7表示，例如，用于制备式I的1-苯并吖辛因(1-benzazacine)的中间体的合成。
                   方案7
例如，1的甲苯磺酰化得到8，而后用30烷基化提供31。31的Deickmann环化(Leonard，等人：J.Org.Chem.，1969，34，1066)提供1-苯并吖辛因-6-酮32，将其脱羧和去除甲苯磺酸酯后进一步被精制得到34。
利用方案8中列出的步骤，将通用结构34的1-苯并吖辛因-6-酮化合物转变为式I的化合物(38)。
                    方案8
Figure A20048002954000321
34的N-酰化得到结构35的甲氨酸酯是在有机碱的例如吡啶的存在下通过用适当取代的芳基或氯甲酸烷基酯处理实现的。或者，用酰基氯或合适的活化酯例如由适当取代的芳基或烷基羧酸的反应原位产生的那些酯处理。由34产生脲衍生物是在碱例如吡啶和DMAP或另一种碱例如NaH/DMF的存在下通过用氨基甲酰基氯处理实现的。或者用光气或CDI或其类似物处理，而后进行适当二取代的胺的加成而得到结构35的脲。由34形成磺酰胺衍生物可以在碱的存在下通过与适当取代的磺酰氯反应实现。酮35至38的转化可以如下进行：用适当取代的烷基或芳基胺类直接还原胺化而直接得到37；或者通过中间体肟的还原形成胺衍生物36，而后用适当取代的苄基卤、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯烷基化或在还原剂例如NaCNBH3的存在下用合适的醛或酮进行还原烷基化。通过用适当取代的对称酸酐或酸卤化物酰化得到酰胺，或用氯甲酸酯得到甲氨酸酯，或用异氰酸酯、氨基甲酰基氯等等形成脲，或用适当取代的磺酰氯得到磺酰胺，由此将37转变为38(一种本发明的化合物)。
式I的化合物，其中两个R5基团结合形成环戊烷或其它环烷基环，可以按照下列方案9或其已知的变化来制备。
                   方案9
按照方案9，通过与氯甲酸异丙酯反应将6-氨基茚满-5-羧酸甲酯(42)进行N-保护，得到化合物42。化合物42在苄基的碳原子处氧化，得到43A和43B的茚满酮混合物。通过色谱法或其它本领域技术人员已知的技术将混合物分离。化合物43A与得自于Aldrich化学品公司，Milwaukee Wisconsin，USA，2004-2005精细化学品目录，编号49，411-9的Deoxo-Fluor(Aldrich化学公司的注册商标)反应。在适宜溶剂例如二氯甲烷的存在下进行氟化反应，得到二氟化的化合物44。在弱碱例如碳酸铯的存在下，用□-溴丁基甲酯将化合物44N-烷基化，得到二酯45。在强质子碱例如叔丁醇钾的存在下，通过脱羧作用将二酯环化。使用水溶液萃取条件将反应后处理，而后以盐的形式分离中间体酮基氮杂，优选盐酸盐。中间体酮基氮杂是在适宜的溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如吡啶的存在下与氯甲酸异丙酯反应，以甲氨酸异丙酯46的形式保护的。然后甲氨酸酯46被所需要的取代基例如任选被取代的苄胺(例如所示的3，5-双三氟甲基苄胺)或其它所需要的取代基还原胺化。胺47可以被酰化或磺化，如所示，例如通过合适试剂例如乙酸酐的处理形成48。
方案10表示另一个茚异构体转化为一种式I的化合物(例如，化合物54)。
                      方案10
按照方案10，使用类似于方案9所描述的方法，可以将另一个二氟异构体43B转变为一种式I的化合物。
可以如制备化合物55的类似物的方案11中所示，制备式55和49化合物的N-酰基类似物。
                    方案11
Figure A20048002954000351
试验
下列证明本发明化合物和/或方法的应用和效果的试验方案和其结果，是为例证说明的目的而给出的，从任何方面都不是意味着限制。
体外CETP抑制剂试验：SPA试验
使用体外亲近闪烁测定法(scintillation proximity assay)(SPA)检验本发明化合物抑制HDL和LDL之间输送放射性标记的胆固醇酯的性能。该试验监测由CETP源引起的[3H]胆固醇酯从HDL(Amersham)至生物素化的LDL(Amersham)的转移的抑制作用。使用由引起表达人类CETP的AV-12细胞产生的CETP来介导该转移。在37℃培养30分钟后，此时放射性标记的胆固醇酯在HEPES-NaCI基缓冲液中转移，停止反应，生物素化的LDL与链霉抗生物素蛋白/闪烁体覆盖的SPA小珠(Amersham)结合。然后在带有充分打开的观察口装置的Packard 96-孔闪烁TopCounter上测定放射性信号。可以将本发明化合物加入到在合适溶剂之中的反应混合物中，评估它们抑制由CETP引起的放射性标记的胆固醇酯的转移的性能，由放射性信号降低表示。在具有对照溶剂的反应混合物中转移的活性定为100％转移。活性位于100％和最低记录活性中间时的化合物浓度表示为IC50值。使用三参数固定顶点的对数曲线-拟合算法产生IC50值。
由这些方法测定的IC50值的例子概括在表1中。
                表1.
        CETP抑制活性(SPA试验)
  以下编号的实施例的化合物   IC50nM
  1   293
  117   65
  111   68
  119   42
  129   54
  182   191
或者，在该试验中可使用其他的CETP源来介导放射性标记的胆固醇酯的转移。可使用源于人血浆的内源性CETP、源于表达人类CETP的小鼠的CETP、源于仓鼠的内源性CETP和源于其他哺乳动物的CETP作为该试验中的CETP源。
或者可以使用其它源作为缓冲液。除了在该试验中已经使用的HEPES-NaCI基缓冲液之外，可以使用人血浆、小鼠血浆或Tris-缓冲液(其可富含白蛋白)作为缓冲液，在缓冲液中可以发生放射性标记的胆固醇酯从HDL至LDL的转移。
或者，在该试验中可使用其他放射性和/或受体源来跟踪CETP活性。
或者，在该试验中可以使用放射性标记的LDL。本领域技术人员用最低限度的实验就能够实施本文公开的不同的试验方法。
体内CETP活性的试验
使用表达人类CETP和人类脱脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系来检验本发明的化合物。用所选择的含水或油质赋形剂口服或IV(静脉)给予一次所检验的化合物。在给药后的不同时间点，从4小时至24小时，取得血液。使血液凝块，并通过离心获得血清。除了在该试验中将源于所治疗动物的血浆用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
也可以利用表达内源性CETP的Syrian金黄田鼠来测定体内本发明化合物的效果。用所选择的含水或油质赋形剂口服给予至多一周的所检验的化合物。在给药后的不同时间点，从4小时至24小时，取得血液。使血液凝块，并通过离心获得血清。除了在该试验中将源于所治疗动物的血清用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
或者，使用表达人类CETP(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系来检验本发明的化合物。用所选择的含水或油质赋形剂口服或IV给予一次所检验的化合物。在给药后的不同时间点，从4小时至24小时，取得血液。使血液凝块，并通过离心获得血清。除了在该试验中将源于所治疗动物的血清用作CETP源之外，通过类似于体外CETP活性试验中所描述的方法来测定CETP活性。
体内血浆脂质的试验
由在含有CETP的动物中给定量的化合物，通过HDL胆固醇相对于对照物的水平升高，可以体内测定本发明化合物的活性。使用表达人类CETP和人类脱脂蛋白A-1(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系来检验本发明的化合物。用所选择的含水或油质赋形剂口服给予一次所检验的化合物。在给药后的不同时间点，从4小时至24小时，取得血液。使血液凝块，并通过离心获得血清。通过HDL-C加试剂(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)使用临床化学分析仪(Roche/Hitachi，Indianapolis，IN)测定血清中的HDL胆固醇含量。其他的血清脂类可以通过酶催法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂类是通过沉淀或筛析色谱法后的酶催法分析的。在8小时的HDL胆固醇水平升高的实例概述在表2中。
表2。由本发明的实施例98引起的在8小时的HDL胆固醇水平升高
  以下编号的实施例的化合物   单一口服剂量(mg/kg)   ％HDL胆固醇升高
  119   30   123
也可以利用Syrian金黄田鼠来体内测定本发明化合物的效果。可以在喂食至少两周的高脂肪高胆固醇食物而产生高胆固醇症的仓鼠中、或在饲喂两周正常食物的非-高胆固醇症的仓鼠中检验该化合物。用所选择的含水或油质赋形剂可口服给予所检验的化合物达1周。可以获得血清并且脂类可以通过酶催法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂类是通过沉淀或筛析色谱法后的酶催法分析的。
或者，使用表达人类CETP(Taconic，Germantown，NY)的转基因小鼠品系来检验本发明化合物的效果。开始研究之前，通过给hCETP小鼠饲喂至少两周的高脂肪食物例如Nishina等人描述的TD 88051(JLipid Res.，31，859-869(1990))使其产生高胆固醇症。用所选择的含水或油质赋形剂可口服给予所检验的化合物达1周。可以获得血清并且脂类可以通过酶催法分析。在VLDL、LDL和HDL级分中的脂类是通过沉淀或筛析色谱法后的酶催法分析的。
治疗方法
本文中使用的术语“有效量”是指本发明化合物即式I的量，其能够减轻本文中描述的不同病理学病症的症状。当然，按照本发明给予的化合物的特定剂量将通过围绕病例的具体情况来确定，这些具体情况包括例如所给予的化合物、给药途径、患者的状态和所治疗的病理学病症。典型的日剂量含有本发明化合物大约0.01mg至大约100mg/天的无毒剂量水平。优选的日剂量通常是大约1mg至大约250mg/天。
发明的化合物可以通过各种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内途径。在给药之前优选进行化合物的配制，其选择由主治医师决定。由此，本发明的另一个方面是药物组合物，其包括有效量的式I的化合物、或其药学可接受的盐、其溶剂化物、前体药物、对映体或前体药物，和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在这样的制剂中的全部活性组分占制剂重量的0.1％至99.9％。“药学可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和盐必须与制剂的其它组分匹配，且不是对其接受者有害。
本发明的药学制剂可以通过本领域已知的方法、使用熟知的和容易得到的组分来制备。例如，式I的化合物可以与常见的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并形成片剂、胶囊、悬浮液、粉末等等。适合于这种制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括下列：填充剂和膨胀剂例如淀粉，糖，甘露糖醇和硅衍生物；胶结剂例如羧甲基纤雏素和其它纤维素衍生物，藻朊酸盐，凝胶和聚乙烯-吡咯烷酮；增水剂例如甘油；崩解剂例如碳酸钙和碳酸氢钠；延缓溶解剂例如石蜡；再吸收促进剂例如季铵化合物；表面活性剂例如鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯；吸附载体例如高岭土和膨润土；和润滑剂例如滑石粉，钙和硬脂酸镁，和固体聚乙二醇(polyethyl glycol)。
也可以将化合物配制为方便口服的酏剂或溶液，或适于肠胃外给药的溶液，例如通过肌肉内、皮下或静脉内途径。另外，可以将化合物配制为持续释放剂型等等。如此可以构成这样的制剂，它们只或优选在具体的生理学位置、可能在一段期间内释放活性组分。可以制作包衣、包膜和保护性基质，例如用聚合物或石蜡制作。
式I的化合物通常以主治医师所确定的方便制剂的形式给予。下列制剂实施例只有说明性的目的，不是想限制本发明的范围。
制剂
在接下来的制剂中，“活性组分”是指用于治疗或预防血脂异常或动脉粥样硬化的式I的化合物、其盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映体或非对映体的混合物、或前体药物或式I的化合物与其它有效药剂的组合。
制剂1：胶囊
使用下列物质制备硬胶囊：
 成分   数量(毫克/胶囊)
 活性组分淀粉，NF可流动性淀粉粉末硅氧烷流体350厘沲   0.1-10000-6500-6500-15
上面的制剂可以按照所提供的合理变化进行改变。
使用下面的组分制备片剂：
制剂2：片剂
  成分   数量(毫克/片剂)
  活性组分纤维素，微晶的二氧化硅，发烟的(fumed)硬脂酸盐   2.5-1000200-65010-6505-15
将组分混合并挤压形成片剂。
或者，按照下述配制每个含有2.5-1000mg活性组分的片剂：
制剂3：片剂
  成分   数量(毫克/片剂)
  活性组分淀粉纤维素，微晶的聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)羧甲基纤维素钠硬脂酸镁滑石粉   25-1000453544.50.51
将活性组分、淀粉和纤雏素通过No.45目U.S.筛，并彻底地混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与然后通过No.14目U.S.筛所得到的粉末混合。将如此产生的颗粒剂50-60℃干燥，并通过No.18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过No.60号U.S.筛，然后加入到颗粒剂中，混合后，在压片机上挤压得到片剂。
按照下述来制备每5ml剂量中含有0.1-1000mg药物的悬浮液：
制剂4：悬浮液
  成分   数量(mg/5ml)
  活性组分羧甲基纤维素钠糖浆苯甲酸溶液香料颜料加净化水至   0.1-1000mg50mg1.25mg0.10mLq.v.q.v.5mL
将药物通过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成平滑的糊剂。用一些水稀释苯甲酸溶液、香料和颜料，并搅拌加入。然后加入足够的水，以产生所需体积。
制备含有下列组分的气雾剂溶液：
制剂5：气雾剂
  成分   数量(重量％)
  活性组分乙醇发射剂22(氯二氟甲烷)   0.2525.7570.00
将活性组分与乙醇混合，并将该混合物加入到一部分发射剂22中，冷却至30℃，转入到装填装置中。然后将所需数量注入到不锈钢容器中，并用剩余发射剂稀释。然后给容器安装阀门单元。
制剂6：静脉内溶液
  成分   数量
  活性组分等渗盐水   50mg1,000mL
上述组分的溶液是以大约每分钟1mL的速度静脉内给予患者的。
实施例
下列实施例包括实际和预示性实施例。本文中的实施例不是包括一切的，并且不是想限制本发明的范围，但是为了提供属于本发明范围化合物的广度和范围的例证说明。通常，使用可商业购买的试剂。进行各种尝试以教导用于制备非商业试剂的工艺和/或方法。对于制备试剂的方法未教导的情况，认为这种试剂可以由本领域技术人员按照可得到的文献和标准参考书中所教导的类似试剂的制备方法和/或包括本领域技术人员已知的最低限度实验的方法来制备。
实施例1
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
步骤1.2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯的制备。
向2-氨基苯甲酸甲酯(900克，6摩尔)的吡啶(6L)混合物中加入对-甲苯磺酰氯(1500克，7.5摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中，并过滤收集得到沉淀。将滤液溶于CH2Cl2中，并用稀释的HCl、H2O洗涤溶液，用MgSO4干燥。将由此获得的残余物用乙醇结晶，得到2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1454克，80％)。
步骤2.2-[(3-乙氧羰基-丙基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯的制备。
将2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1000克，3.27摩尔)、4-溴丁酸乙酯(639克，3.45摩尔)在2-丁酮(5.6L)中的混合物在回流下加热24小时。反应完成后，将混合物倾倒入冰水中，过滤收集得到沉淀。用乙酸乙酯洗涤滤液，得到2-[(3-乙氧羰基-丙基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(890克，65％)。
步骤3.5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸乙酯的制备。
在70℃，向叔丁醇钾(371克，3.58摩尔)的甲苯(4L)的被加热的混合物中加入2-[(3-乙氧羰基-丙基)-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(750克，1.79摩尔)。加入完成后，将混合物冷却至室温，然后倾倒入冰水中。用CH2Cl2依次进行萃取，并将有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，得到粗品化合物5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸乙酯(450克)的甲酯和乙酯混合物。
步骤4.1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
向由此获得的5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-羧酸乙酯的混合物中加入AcOH(2.4L)、浓HCl(800毫升)和水(240毫升)。将混合物在回流条件下加热5小时，并倾倒入冰水中。通过加入稀释的NaOH水溶液将pH值调节至大约7-8.将混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩，用混合物(4∶1的正己烷∶AcOEt)将残余物结晶，得到1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(278克，60％)，白色粉末。
步骤5.1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
在70-80℃，向预热的多磷酸(PPA，220克)中加入1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(50.0克，0.16摩尔)。将混合物在相同的温度下搅拌3.0小时，然后倾倒入冰水中。加入NaOH水溶液将pH值调节至大约8-9后，用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，3∶1的正己烷∶乙酸乙酯)，得到1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(22g)。
步骤6.5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在10分钟内向1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(1.5克，9.3mmol)和吡啶(2.26毫升，27.9mmol)的二氯甲烷(30毫升)的被冷却的(0℃)溶液中滴加入1M氯甲酸异丙酯(在甲苯中的溶液)。加入完成后，将混合物从低温浴移去，并在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，然后用1N NaOH水溶液处理，并搅拌30分钟。层分离后，将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩至油。用硅胶色谱纯化(洗脱液，3∶1的正己烷∶乙酸乙酯)，形成5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(1.91克)。
步骤7.5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
将5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(283毫克，1.14mmol)、3，5-双(三氟甲基)苄胺(304毫克，1.25mmol)和异丙醇钛(IV)(0.43毫升，1.43mmol)的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用甲醇(5毫升)稀释并用硼氢化钠(65毫克，1.71mmol)处理，然后在室温下搅拌18小时。将混合物用0.1N NaOH(25毫升)处理，并搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤。将过滤残余物依次用二乙醚和二氯甲烷洗涤。将滤液转入一个分液漏斗中，分离有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，形成粗品5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，其不用纯化就可精制。
步骤8.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在室温下，通过在4分钟内的滴加加入，将粗品5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(200毫克，0.42mmol)和吡啶(0.85毫升，10.5mmol)的二氯甲烷(2毫升)溶液用乙酸酐(0.79毫升，8.4mmol)处理。将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物冷却(0℃)，并用1N NaOH处理，搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机相用1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至油。用硅胶色谱纯化(洗脱液，2∶1的正己烷∶乙酸乙酯)，形成5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(144毫克)。
利用此相同的方法制备其他化合物，其中R1是可变的，并按照实施例1中步骤8的合成5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的方法、通过用其它试剂替代乙酸酐将其引入。
Figure A20048002954000451
 实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
 实施例2   氯甲酸甲酯   甲氧羰基   533(M+H)
实施例3
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000452
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：551(M+H)。
实施例4
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯、以及在实施例1的步骤8中用氯甲酸甲酯替代乙酸酐来制备的。MS(ES+)：567(M+H)。
下列实施例是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例1中步骤1-8的合成5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的方法、通过用其它试剂替代2-氨基苯甲酸甲酯来将其引入。
Figure A20048002954000462
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例4A   2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯   溴   595(M+H)
  实施例4B   2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸甲酯   三氟甲氧基   601(M+H)
实施例5
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000471
用氮气吹扫-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.400克，0.672mmol)、三甲基硼氧酯(trimethylboroxine)(0.084克，0.672mmol)和碳酸钾(0.279克，2.02mmol)的无水四氢呋喃(5毫升)混合物，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.077克，0.067mmol)并回流搅拌1小时。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和盐水(各自10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.156克，44％)：ESI MS 531(M+H)。
下列实施例是利用与实施例5中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例5的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲基2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代三甲基硼氧酯来将其引入。
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例5a   4-甲基苯基硼酸   4-甲基苯基   607(M+H)
  实施例5b   4-氯苯基硼酸   4-氯苯基   627(M+H)
  实施例5c   4-甲氧苯基硼酸   4-甲氧基苯基   624(M+H)
  实施例5d   4-氟苯基硼酸   4-氟苯基   611(M+H)
  实施例5e   2-氟苯基硼酸   2-氟苯基   611(M+H)
  实施例5f   2-三氟甲基苯基硼酸   2-三氟甲基苯基   662(M+H)
  实施例5g   2-甲基苯基硼酸   2-甲基苯基   607(M+H)
  实施例5h   苯基硼酸   苯基   593(M+H)
  实施例5i   4-(三氟甲基)苯基硼酸   4-(三氟甲基)苯基   661(M+H)
实施例6
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-吗啉代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000481
将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.031g，0.034mmol)，外消旋的-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(binaphyl)(0.064g，0.102mmol)和叔丁醇钠(0.045g，0.470mmol)在甲苯(2ml)中混合，并在室温下用氮气吹扫该悬浮液5分钟。加入吗啉(0.033毫升，0.369mmol)，而后加入5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.200g，0.336mmol)，并在80℃、在氮气气氛下将混合物加热1小时。冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷稀释该混合物，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至1∶2)洗脱，形成标题化合物，类白色固体(0.130g，64％)：APCI MS 603(M+H)。
下列实施例是利用与实施例6中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例6的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-吗啉代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代吗啉来将其引入。
Figure A20048002954000491
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例6a   4-甲基哌嗪   N-甲基哌嗪基   615(M+H)
  实施例6b   二苯甲酮亚胺   二苯亚甲基氨基(benzhydrylideneamino)   696(M+H)
  实施例6c   苯胺   苯基氨基   609(M+)
  实施例6d   吡咯烷   吡咯烷-1-基   586(M+H)
  实施例6e   氮杂环丁烷-2-酮   2-氧代-氮杂环丁烷-1-基   586(M+H)
  实施例7   吡咯烷-2-酮   2-氧代-吡咯烷-1-基   600(M+H)
  实施例8   氮杂环丁烷   氮杂环丁烷-1-基   572(M+H)
  实施例9   甲醇   甲氧基   547(M+H)
实施例10
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
在室温下，向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-(二苯甲基亚基氨基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例6b)(0.920g，1.32mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入2N盐酸(2毫升)，并搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各自10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，形成标题化合物，类白色固体(0.526g，75％)：ACPI MS531(M+H)。
实施例11
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000501
在室温下，将一份氰基硼氢化钠(0.035克，0.564mmol)加入到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.188mmol)和37％甲醛水溶液(0.020毫升，0.621mmol)的乙腈(6毫升)溶液中。用40分钟将乙酸加入到所得到的澄清溶液中，并搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用2N氢氧化钠(10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脱，形成标题化合物，无色胶质(0.059g，56％)：APCI MS 560(M+H)。
实施例12
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲磺酰基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000511
在0℃、在氮气气氛下，将甲磺酰氯(8ml，0.103mmol)滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.050克，0.094mmol)和吡啶(8ml，0.103mmol)的二氯甲烷(2毫升)悬浮液中。将悬浮液搅拌30分钟，然后移走冷却浴，并升温至室温，同时搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用2N盐酸、水和盐水(各自10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(10∶1至1∶2)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.037g，65％)：ESI MS610(M+H)。
下列实施例是利用与实施例12中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例19的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代甲磺酰氯来将其引入。
Figure A20048002954000512
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例13   乙酸酐   乙酰基   574(M+H)
  实施例14   苯磺酰氯   苯磺酰基   672(M+H)
  实施例15   苯甲酰氯   苯甲酰基   636(M+H)
下列实施例是利用与实施例5中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例5的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代三甲基硼氧酯来将其引入。
Figure A20048002954000521
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例16   三丁基(乙烯基)锡   乙烯基   543(M+H)
  实施例17   三丁基(1-甲氧基乙烯基)锡   7-乙酰基   559
实施例18
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲基羧酸酯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
在室温下，在高压容器中，用一氧化碳气体吹扫5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.400克，0.671mmol)、三乙胺(0.20毫升，1.48mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.080克，0.070mmol)在乙腈(3毫升)和甲醇(1毫升)中的悬浮液5分钟。用一氧化碳气体将容器增压至20psi，并在60℃将混合物加热16小时。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3×10mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.320克，83％)：APCI MS575(M+H)。
实施例19
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲酰基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000531
该化合物是利用与实施例18中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例18的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-甲基羧酸酯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用三乙硅烷替代甲醇。
ESI MS m/z 545[C26H26F6N2O4+H]+
实施例20
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-羧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000532
在0℃，将2N氢氧化钠溶液(2毫升)加入到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.174mmol)的甲醇(5毫升)溶液中，并搅拌30分钟。用2N盐酸溶液酸化到pH值4，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取含水混合物。将有机层用水和盐水(各10毫升)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过用水研制来纯化残余物，形成标题化合物，白色固体(0.091g，96％)。APCI MS 561(M+H)。
下列实施例是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代2-氨基苯甲酸甲酯来将其引入。
Figure A20048002954000541
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例21   2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯   氟   535(M+H)
实施例22
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
步骤1.4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
将浓硫酸(7ml)加入到可商业购买的4-溴-2-硝基苯甲酸(25.0克，102mmol)的甲醇(150毫升)溶液中，并回流加热16小时。将反应冷却到室温，并注入水(500mL)，用固体碳酸钠控制悬浮液的pH值至9。用乙酸乙酯(2×250mL)萃取该溶液，然后合并有机萃取物并用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压过滤除去溶剂，得到标题化合物，淡琥珀色的油，将其静置结晶(20.5克，78％)。
步骤2.2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的制备
在室温下，将氯化锡(II)(65.9克，292mmol)加入到4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(15.2克，58.4mmol)的浓盐酸(120毫升)悬浮液中，并搅拌24小时。慢慢地将混合物倾注到水(700mL)中，用固体氢氧化钾控制pH值至9。通过硅藻土过滤白色悬浮液，然后用乙酸乙酯搅拌滤饼，过滤该悬浮液。将滤液分离并用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压过滤除去溶剂，得到标题化合物，类白色固体(11.3克，84％)。
步骤3.4-溴-2-异丙氧基羰基氨基苯甲酸甲酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，将氯甲酸异丙酯(104毫升，104mmol，1.0m在甲苯中)滴加到2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(14.5克，63.0mmol)和吡啶(10.3毫升，126.0mmol)的二氯甲烷(210毫升)溶液中，并搅拌5.5小时。将反应液倾注入水(500毫升)中并分离各层。用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层，合并有机萃取物并用2N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水(各100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压过滤除去溶剂，得到标题化合物，淡橙色的固体(19.2g，96％)。
步骤4.4-溴-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基丙基)氨基]苯甲酸甲酯的制备
在氮气气氛中，在80℃，加热4-溴-2-异丙氧基羰基氨基苯甲酸甲酯(19-2克，60.7mmol)、4-碘代丁酸甲酯(16.4毫升，121mmol)和碳酸铯(39.6克，121mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(240毫升)中的悬浮液24小时。将混合物冷却到室温并注入到饱和氯化铵溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机萃取物，并用水(2×400mL)、盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥该溶液，减压过滤除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，橙色油(15.9g，63％)：APCI MS 416(M+H)。
步骤5.8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在70℃，在氮气气氛中，用0.5小时将4-溴-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(15.9克，38.2mmol)的甲苯(500毫升)溶液加入到叔丁醇钾(8.57克，76.4mmol)的甲苯(1800毫升)悬浮液中。7小时后，将混合物冷却到室温，并将该悬浮液倾注入冰水(2000mL)中，用2N HCl(25mL)调节溶液的pH值至3，并分离各层。用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取水层，然后合并有机萃取物，用硫酸钠干燥该溶液，减压过滤除去溶剂，得到1-异丙基-4-甲基-8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸酯的橙色半固体(11.8克，80％)。在冰醋酸(72毫升)中溶解1-异丙基-4-甲基-8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸酯(11.8克，30.7mmol)，加入水(6.5毫升)，而后加入浓盐酸(22.6ml)，并将所得溶液回流加热45分钟。将混合物冷却到室温并将溶液注入到冰水(500mL)中，用氢氧化钾(85g)/水(200mL)调节pH值至8。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取混合物，合并有机萃取物并用硫酸钠将其干燥，减压过滤除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，黄色固体(5.24g，52％)：ESI MS 326(M+H)。
步骤6.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在室温下，在氮气气氛中，向8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(5.24克，16.1mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(5.47克，22.5mmol)，而后加入异丙醇肽(5.98ml，20.1mmol)，搅拌该溶液4小时。用甲醇(40mL)稀释该反应液，并用15分钟慢慢地向反应中加入硼氢化钠(0.912g，24.1mmol)，在室温下搅拌3.5小时。加入2N NaOH(50mL)和水(50mL)将反应猝灭，搅拌0.5小时。过滤该混合物，用乙酸乙酯/乙醇(4∶1，3×100mL)洗涤固体。分离滤液，用2N NaOH、2N HCl和盐水(各50mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥该溶液，减压过滤除去溶剂，得到5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯白色固体。在冷却至0℃的氮气气氛中，将乙酸酐(22.6毫升，241mmol)滴加到5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(8.89克，16.1mmol)和吡啶(19.6毫升克，241mmol)的二氯甲烷(64毫升)悬浮液中。加入完成以后，移走冷却浴，并将反应温热至室温，搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用2N盐酸(2×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，白色固体(7.60g，79％，2步)：ESI MS 595(M+H)。
实施例23
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
该化合物是利用与实施例22所描述的相同方法制备的，按照实施例22的步骤1-6的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-4-氟苯甲酸酯替代2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯。EI MS 535(M+H)。
实施例24
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-苯基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.080克，0.134mmol)的四氢呋喃(1毫升)溶液加入到苯基硼酸(0.024克，0.202mmol)、乙酸钯(0.0015克，0.0067mmol)、2-(双环己基膦基)联苯(0.0047克，0.013mmol)和氟化钾(0.023克，0.403mmol)中，并用氮气吹扫，在室温下搅拌2小时，然后在50℃搅拌12小时。起始阶段后，额外加入苯基硼酸(0.024克，0.202摩尔)、乙酸钯(0.0015克，0.0067mmol)、2-(双环己基膦基)联苯(0.0047克，0.013mmol)和氟化钾(0.023克，0.403mmol)，并将反应在50℃加热1小时。将反应冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用2N氢氧化钠和盐水(各10mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.058g，72％)：ESI MS593(M+H)。
实施例25
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氰基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
用氮气吹扫在10mL微波瓶中的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.074克，0.124mmol)和氰化锌(0.014克，0.124mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.0043克，0.0037mmol)，并在175℃照射该混合物0.5小时(60-80瓦)。加入第二部分的氰化锌(0.014克，0.124mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.0043克，0.0037mmol)，并继续照射8分钟。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(35ml mL)稀释，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，可压碎的白色泡沫(0.034g，51％)：ESI MS542(M+H)。
实施例26
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000591
步骤1.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-(二苯亚甲基氨基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.077克，0.084mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(binaphyl)(0.157克，0.252mmol)和叔丁醇钠(0.113克，1.18mmol)在甲苯(5毫升)中混合，并在室温下用氮气吹扫该悬浮液5分钟。加入二苯甲酮亚胺(0.155ml，0.924mmol)，而后加入5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.500g，0.840mmol)，并在80℃、在氮气气氛下将混合物加热1小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，橙色油(0.520克，89％)：APCI MS 696(M+H)。
步骤2.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下，向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-(二苯亚甲基氨基)-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.520g，0.747mmol)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入2N盐酸(0.19毫升)，并搅拌3小时。用乙酸乙酯(20ml)稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水(各10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，形成标题化合物，类白色固体(0.297g，75％)：530(M-H)。
实施例27
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲磺酰基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000601
在0℃、在氮气气氛下，将甲磺酰氯(13ml，0.170mmol)滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.082克，0.154mmol)和吡啶(15ml，0.185mmol)的二氯甲烷(2毫升)悬浮液中。将橙色悬浮液搅拌0.5小时，然后移走冷却浴，并将混合物升温至室温，搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，用2N盐酸、水和盐水(各10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.055g，58％)：ESI MS610(M+H)。
下列实施例是利用与实施例27中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例27的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲磺酰基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代甲磺酰氯来将其引入。
Figure A20048002954000602
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例28   乙酸酐   乙酰基   574(M+H)
  实施例29   苯磺酰氯   苯磺酰基   670(M+H)
  实施例30   苯甲酰氯   苯甲酰基   636(M+H)
实施例31
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000611
用氮气吹扫在10mL微波瓶中的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.153克，0.257mmol)、三甲基硼氧酯(36ml，0.257mmol)和碳酸钾(0.106g，0.771mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)悬浮液。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.030克，0.026mmol)，并在150℃照射该混合物20分钟(50W)。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水和盐水(各10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。首先使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.056g，41％)：531(M+H)。
下列实施例是利用与实施例31中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例31的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代三甲基硼氧酯来将其引入。
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例32   三丁基(乙烯基)锡   乙烯基   543(M+H)
  实施例33   乙基硼酸   乙基   545(M+H)
实施例34
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000622
在室温下，将一份氰基硼氢化钠(0.011克，0.175mmol)加入到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.031克，0.058mmol)和37％甲醛水溶液(0.014mL，0.192mmol)的乙腈(3.2mL)溶液中。用40分钟将乙酸加入到所得到的澄清溶液中，并搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用2N氢氧化钠(10mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.021g，64％)：ESI MS560(M+H)。
实施例35.
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-二乙基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例34中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例34的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用乙醛替代甲醛。
实施例36
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-羟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
在氮气气氛中、在-78℃，将丁基锂(0.157ml，0.252mmol，1.6M，在己烷中)滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.168mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中，并搅拌1小时。将N，N-二甲基甲酰胺(0.052毫升，0.672mmol)滴加到冷溶液中，并在-78℃搅拌40分钟，然后升温至室温。将反应用饱和氯化铵水溶液(10ml)猝灭，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。分离各层，并用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，减压过滤并除去溶剂，形成粗品醛。在室温下，将粗品醛(0.091克，0.167mmol)溶解在甲醇(3毫升)中，并加入一份硼氢化钠(0.019克，0.501mmol)。搅拌3小时后，用乙酸乙酯(25mL)稀释反应，并用盐水(40mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化粗品，用乙腈洗脱，形成标题化合物，类白色固体(0.008g，8％)：ESI MS 547(M+H)。
实施例37
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-吗啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000641
在10mL微波容器中，将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.015克，0.017mmol)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(binaphyl)(0.031g，0.050mmol)和叔丁醇钠(0.023g，0.235mmol)在甲苯(3mL)中混合，并在室温下用氮气吹扫该悬浮液5分钟。加入吗啉(0.016ml，0.185mmol)，而后加入5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100g，0.168mmol)，并在110℃将混合物照射15分钟。用二氯甲烷稀释冷却的混合物，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，黄色固体(0.041g，40％)：ESIMS 602(M+H)。
下列实施例是利用与实施例37中所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例37的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-吗啉-4-基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代吗啉来将其引入。
  实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  实施例38   吡咯烷   吡咯烷-1-基   586(M+H)
  实施例39   乙胺   乙氨基
  实施例40   氮杂环丁烷   氮杂环丁烷-1-基   572(M+H)
实施例41
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000652
在10毫升微波容器中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.168mmol)、乙酸钯(0.001克，0.0033mmol)、2-二-叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.002克，0.0041mmol)、碳酸铯(0.082g，0.252mmol)和甲醇(0.03毫升，0.67mmol)在甲苯(1毫升)中混合，并在110℃照射该混合物30分钟(45W).用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，通过Celite(硅藻土)过滤并减压除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.028g，30％)：ESI MS547(M+H)
实施例42
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-硫代甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000661
在10毫升微波容器中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.168mmol)和硫代甲醇钠(sodium thiomethoxide)(0.018克，0.252mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.34ml)中混合，并在100℃照射40分钟(50W)。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.033g，35％)。ESI MS 563(M+H)。
实施例43
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
在0℃，将过硫酸氢钾制剂(0.111克，0.181mmol)的水(1ml)溶液滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-硫代甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.034克，0.060mmol)的甲醇(2毫升)溶液中。将白色悬浮液温热至室温，并搅拌1小时。用水(25mL)稀释反应液，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.016g，44％)：ESI MS 595(M+H)。
实施例44
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-苄氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000671
在密封管中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.168mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.0031克，0.0033mmol)、2-二-叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.0043克，0.010mmol)、碳酸铯(0.082克，0.252mmol)和苯甲醇(0.035毫升，0.336mmol)在甲苯(0.67毫升)中混合，并在110℃加热20小时。用二氯甲烷(50mL)稀释冷却的混合物，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并首先使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.054g，52％)：ESI MS 623(M+H)。
实施例45
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-羟基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000672
将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-苄氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.050克，0.080mmol)和10％在碳上的钯(50％湿润，10毫克)在乙醇(3毫升)中混合，并在室温下、在氢气气氛(1atm)中搅拌19小时。通过硅藻土过滤反应液，用乙酸乙酯冲洗滤饼，减压除去滤液的溶剂。使用色谱在硅胶上纯化粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.054g，52％)。ESI MS533(M+H)。
实施例46
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
步骤1.8-溴-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂-5-酮的制备
将1-异丙基-4-甲基-8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸酯(4.47克，11.6mmol)溶解在冰醋酸(32毫升)中。加入水(2.9mL)，而后加入浓HCl(9.9mL)，并回流加热该橙色溶液24小时。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。向残余物中加入2N NaOH，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该混合物，然后合并有机萃取物，用硫酸钠干燥该溶液，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成8-溴-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂-5-酮，橙色固体(1.39g，50％)。
步骤2.8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
在0℃，将二碳酸-二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.189克，0.866mmol)加入到8-溴-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂-5-酮(0.104克，0.433mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升，0.866mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.010克，0.087mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，并慢慢地升温至室温。6小时后，加入更多的二碳酸二-叔丁酯(0.189克，0.866mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15毫升，0.866mmol)，并在室温下搅拌15小时。减压除去溶剂，使用色谱在硅胶上纯化该粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯，类白色固体(0.097克，66％)。
步骤3.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，向8-溴-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(1.49克，4.38mmol)的四氢呋喃(17.5毫升)溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(1.49克，6.13mmol)，而后加入异丙醇肽(1.60毫升，5.47mmol)，搅拌溶液14小时。用甲醇(35mL)稀释该反应液，并慢慢地向反应中加入硼氢化钠(0.248g，6.57mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应中加入2N NaOH(20mL)和水(20mL)，搅拌0.5小时。过滤该混合物，用乙酸乙酯(3×75mL)洗涤固体。分离滤液，用盐水(25mL)洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥该溶液，减压过滤并除去溶剂，得到5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯白色固体。在氮气气氛中，将乙酸酐(6.0ml，64.0mmol)滴加到冷却至0℃的5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(2.42克，4.26mmol)和吡啶(5.2ml，64.0mmol)的二氯甲烷(17毫升)悬浮液中。加入完成以后，移走冷却浴，并将反应温热至室温，搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷(25ml)稀释，用2M硫酸氢钾和饱和碳酸氢钠水溶液(各25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，白色固体。
实施例47
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
在10毫升微波容器中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.438克，0.719mmol)、甲基硼酸(0.086克，1.44mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.059克，0.072mmol)和氟化铯(0.328克，2.16mmol)在二烷(2.5ml)中混合，并在110℃照射该混合物80分钟。用二氯甲烷稀释冷却的混合物，并通过Celite过滤。减压除去滤液的溶剂，并首先使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，得到标题化合物，白色固体(0.116g，30％)。
实施例48
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-氰基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
在室温下，用氮气吹扫在10毫升微波容器中的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.159mmol)和氰化锌(0.023克，0.198mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)悬浮液。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.006克，0.0047mmol)，并在175℃照射该混合物5分钟(50-75W)。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3×10mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.051g，56％)：ESI MS 576(M+H)。
实施例49
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7，8-二氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
将在10毫升微波容器中的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.100克，0.159mmol)和氯化铜(I)(0.017克，0.175mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5毫升)悬浮液在160℃照射60分钟(170W)。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化混合物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，ESI MS 585(M+H)。
实施例50
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
在10毫升微波容器中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.075克，0.119mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.003克，0.0029mmol)、2-双环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.006克，0.012mmol)、叔丁醇钠(0.029克，0.298mmol)和二甲胺(0.071毫升，0.143mmol，2.0M在THF中)在甲苯(0.5毫升)中混合，并在110℃照射20分钟(50w)。加入大量过量的二甲胺(2mL，4mmol，2.0M，在THF中)并在110℃照射20分钟。用乙酸乙酯(25mL)稀释冷却的混合物，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，类白色固体(0.037g，52％)：ESIMS 594(M+H)。
实施例51
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
在密封管中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.050克，0.079mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.0014克，0.0015mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(0.002克，0.0047mmol)、碳酸铯(0.039克，0.119mmol)和甲醇(0.016毫升，0.397mmol)在甲苯(1毫升)中混合，并在110℃加热24小时。用乙酸乙酯(25ml)稀释冷却的混合物，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并首先使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.017g，37％)：ESI MS 581(M+H)。
实施例52
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
将溴(0.016毫升，0.303mmol)滴加到5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.153克，0.288mmol)的冰醋酸(2.8毫升)溶液中，并在50℃在氮气气氛中加热18小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂，形成标题化合物，白色固体(0.176g，＞99％)：ESI MS 609(M+H)。
实施例53
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-氯-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
将在10毫升微波容器中的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.053克，0.087mmol)和氯化铜(I)(0.013克，0.130mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.35毫升)悬浮液在160℃照射20分钟(110W)。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。首先使用色谱在硅胶上纯化粗品，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.014g，29％)：ESI MS 565(M+H)。
实施例54
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-氨基-8-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000741
该化合物是利用与实施例26所描述的相同方法制备的，其中按照实施例26的步骤1-2的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。CI MS 546(M+H)。
实施例55
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-二甲基氨基-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
该化合物是利用与实施例50所描述的相同方法制备的，其中按照实施例50的合成5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。ESI MS m/z 574(M+H)。
实施例56
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7，8-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000751
在密封管中，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.058克，0.095mmol)、甲基硼酸(0.011克，0.190mmol)、乙酸钯(0.0009克，0.004mmol)、2-双环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(0.0036克，0.0087mmol)和磷酸钾一水合物(0.044克，0.190mmol)在甲苯(2毫升)中混合，并在100℃加热24小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释冷却的混合物，并通过硅藻土过滤。减压除去滤液的溶剂，并使用色谱在硅胶上纯化该残余物，用己烷/乙酸乙酯(60∶40)洗脱，形成标题化合物，白色固体(0.020g，38％)：ESI MS 545(M+H)。
实施例57
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000752
该化合物是利用与实施例56所描述的相同方法制备的，其中按照实施例56的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氛-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。ESI MS 613(M+H)。
实施例58
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
该化合物是利用与实施例56所描述的相同方法制备的，其中按照实施例56的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7，8-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氟-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。ESI MS 549(M+H)。
实施例59
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 577(M+H)。
实施例60
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-萘并[2，3-b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000772
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用3-氨基-萘-2-羧酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 567(M+H)。
实施例61
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 531(M+H)。
实施例62
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000782
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 547(M+H)。
实施例63
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000791
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 551(M+H)。
实施例64
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-溴苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 595(M+H)。
实施例65
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000801
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。CI MS 601(M+H)。
实施例66
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例26所描述的相同方法制备的，其中按照实施例26中步骤1-2的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。CI MS 532(M+H)。
实施例67
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000811
该化合物是利用与实施例50所描述的相同方法制备的，其中按照实施例50的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。CI MS 560(M+H)。
实施例68
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-溴-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000812
该化合物是利用与实施例1中所描述的相同方法制备的，其中按照实施例1中步骤1-8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯。ESI MS 609(M+H)。
实施例69
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-氨基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000821
该化合物是利用与实施例26所描述的相同方法制备的，其中按照实施例26中步骤1-2的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)氨基]-9-溴-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。CI MS 546(M+H)。
实施例70
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-二甲基氨基-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
Figure A20048002954000822
该化合物是利用与实施例51所描述的相同方法制备的，其中按照实施例51的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-7-二甲基氨基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)氨基]-9-溴-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。CI MS 574(M+H)。
实施例71
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7，9-二甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。
该化合物是利用与实施例56所描述的相同方法制备的，其中按照实施例56的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7，8-二甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-溴-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-7-溴-8-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯。ESI MS 545(M+H)。
实施例72
(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(异构体1)
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例3的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：40％丙-2-醇/庚烷，Rf＝2.72分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES+)：551(M+H)。
实施例73
(R)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000841
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例3的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：40％丙-2-醇/庚烷，Rf＝3.74分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES+)：551(M+H)。
实施例74
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：585(M+H)。
2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备：
将2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸(9.15g，44.6mmol)的THF/MeOH(300ml/75.0毫升)溶液用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.00M，在己烷中，23.0ml)处理，并在室温下搅拌一小时。利用乙酸(3.00毫升)将反应猝灭。在真空中蒸发溶剂，并将残余物用硅胶色谱纯化，用0-10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，形成8.55g(88％)白色晶体标题化合物。通过1H-NMR确定结构。
实施例75
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000851
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、通过在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯、以及在实施例1的步骤8中用氯甲酸甲酯替代乙酸酐来制备的。MS(ES+)：601(M+H)。
实施例76
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯
Figure A20048002954000852
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、通过在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯、以及在实施例1的步骤6中用氯甲酸乙酯替代氯甲酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：571(M+H)。
实施例77
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯。
Figure A20048002954000861
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、通过在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯、在实施例1的步骤6中用氯甲酸乙酯替代氯甲酸异丙酯、以及在实施例1的步骤8中用氯甲酸甲酯替代乙酸酐来制备的。MS(ES+)：587(M+H)。
下列实施例78-82是利用与实施例1所描述的相同方法制备的，其中R1是可变的，并按照实施例1中步骤8的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、通过用其它试剂替代乙酸酐来将其引入的。
  实施例#   试剂  R1   MS(ES+)
  实施例78   丙酰氯  丙酰基   565(M+H)
  实施例79   三氟乙酸酐  2，2，2-三氟-乙酰基   605(M+H)
  实施例80   氯甲酸乙酯  乙氧羰基   581(M+H)
  实施例81   氯甲酸异丙酯  异丙氧羰基   595(M+H)
  实施例82   异氰酸乙酯  3-乙基-脲基   580(M+H)
实施例83
5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
步骤1.8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
标题化合物是按照实施例1的从步骤1至步骤6中所描述的方法、在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：282(M+H)。
步骤2.8-氯-5-肟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
向8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(3.40克，12.1毫摩尔)的EtOH/水(96.0ml/24.0ml)溶液中加入盐酸羟胺(8.39克，121毫摩尔)，接着加入乙酸钠(9.93克，121毫摩尔)。将反应在60℃加热3小时。将混合物在乙酸乙酯(100ml)和1.00N HCl(100ml)之间分配。分离两层后，用更多的乙酸酯(2×100ml)萃取水层。将合并的有机物用NaHCO3(aq)、接着用盐水(2×200ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，形成粗产品(3.45g，96％)，其不用进一步纯化就可以直接用于下一步。MS(ES+)：297(M+H)。
步骤3.5-氨基-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
向8-氯-5-肟基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(3.33g，11.2毫摩尔)和MoO3(2.45克，17.0毫摩尔)的MeOH(50.0毫升)混合物中加入硼氢化钠(2.13克，56.2毫摩尔)的DMF(50.0毫升)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入2.0N NaOH(aq)(100ml)。过滤除去沉淀，并用乙酸乙酯(5×100ml)萃取滤液。将合并的有机物用盐水(3×500ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至100ml，然后将其用4.0N HCl/二烷(3.50ml)处理。在真空中除去溶剂，得到白色固体，将其用乙醚洗涤，并在真空中干燥，形成标题化合物，盐酸盐形式(2.87克，80％)。MS(ES+)：283(M+H)。
步骤4.8-氯-5-(4-氟-苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
向5-氨基-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯盐酸盐(0.100克，0.313毫摩尔)的DMF/HOAc(3.00毫升/0.300毫升)溶液中加入4-氟-苯甲醛(0.0388克，0.313毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌一小时。向其中加入一份三乙酰氧基硼氢化钠(0.265g，1.25mmole)，并继续使反应在室温下过夜。将混合物在乙酸乙酯(10.0ml)和饱和Na2CO3(aq)(10ml)之间分配。分离有机层，并用盐水(3×10.0ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，形成粗产品(0.147g，100％)，其不用进一步纯化就可以直接用于下一步。MS(ES+)：391(M+H)。
步骤5.5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
按照实施例1的步骤8所描述的方法来制备标题化合物。MS(ES+)：433(M+H)。
下列实施例83-100是利用在实施例61中所描述的相同方法来制备的，其中R2是可变的，并且按照实施例61中步骤4的5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成方法、用其它试剂替代4-氟-苯甲醛来将其引入。
  实施例#   试剂   R2  MS(ES+)
  实施例83   4-三氟甲基-苯甲醛   4-三氟甲基-苄基  483(M+H)
  实施例84   4-三氟甲氧基-苯甲醛   4-三氟甲氧基-苄基  499(M+H)
  实施例85   3-三氟甲基-苄基   3-三氟甲基-苄基  483(M+H)
  参考实施例86   3，5-二甲氧基-苯甲醛   3，5-二甲氧基-苄基  475(M+H)
  实施例87   3，5-二溴-苯甲醛   3，5-二溴-苄基  571，573(M+H)
  实施例88   3，5-二甲基-苯甲醛   3，5-二甲基-苄基  443(M+H)
  实施例89   3，5-二氯-苯甲醛   3，5-二氯-苄基  483，485(M+H)
  实施例90   3，5-二氟-苯甲醛   3，5-二氟-苄基  451(M+H)
  实施例91   3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛   3-氟-5-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例92   2，4-双三氟甲基-苯甲醛   2，4-双三氟甲基-苄基  550(M+H)
  实施例93   4-氟-2-三氟甲基-苯甲醛   4-氟-2-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例94   2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛   2-氟-4-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例95   4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛   4-氟-3-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例96   3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛   3-氟-4-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例97   4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛   4-氯-3-三氟甲基-苄基  517，519(M+H)
  实施例98   2-氯-5-三氟甲基-苯甲醛   2-氯-5-三氟甲基-苄基  517，519(M+H)
  实施例99   2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛   2-氟-5-三氟甲基-苄基  501(M+H)
  实施例100   5-氟-2-三氟甲基-苯甲醛   5-氟-2-三氟甲基-苄基  501(M+H)
实施例101
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸苄基酯
标题化合物是按照实施例1中描述的方法、通过在实施例1的步骤1中用2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯替代2-氨基苯甲酸甲酯、以及在实施例1的步骤6中用氯甲酸苄酯替代氯甲酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例102
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
步骤1.2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的制备
向2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(1.85克，10.0毫摩尔)的HOAc(20.0毫升)溶液中注入溴(0.512毫升，10.0毫摩尔)滴。将反应在室温下搅拌一小时。用乙醚(200ml)稀释混合物，然后将溶剂倾析。将残余物在乙酸乙酯(200ml)和0.100N NaOH(aq)(200ml)之间分配。将两层分离后，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，形成粗产品(2.08g，78％)，其不用进一步纯化就可以直接用于下一步。MS(ES+)：264，266(M+H)。
步骤2.5-溴-4-氯-2-异丙氧羰基氨基-苯甲酸甲酯的制备
向2-氨基-5-溴-4-氯苯酸甲酯(2.08克，7.86mmol)和吡啶(1.91ml，23.6mmol)的二氯甲烷(75.0ml)溶液中滴加1.00N氯甲酸异丙酯/甲苯。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用0.500N HCl(aq)(100ml)和盐水(3×100ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩至油。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-10％乙酸乙酯/己烷)，形成5-溴-4-氯-2-异丙氧羰基氨基-苯甲酸甲酯(2.53g，92％)，白色结晶物质。MS(ES+)：350，352(M+H)。
步骤3.5-溴-4-氯-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-苯甲酸甲酯的制备
在氮气气氛下，向5-溴-4-氯-2-异丙氧羰基氨基-苯甲酸甲酯(2.52克，7.19mmol)和碳酸铯(4.68克，14.4mmol)的DMF(35毫升)混合物中滴加4-溴丁酸甲酯(2.60克，14.4mmol)。将反应混合物加热到60℃，保持4小时，然后冷却到室温。将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用0.1N HCl(aq)(100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱，0-20％乙酸乙酯/己烷)，形成5-溴-4-氯-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-苯甲酸甲酯(2.78克，86％)，油。MS(ES+)：450，452(M+H)。
步骤4.7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸1-异丙酯4-甲酯的制备
用30分钟向叔丁醇钾(1.27克，11.3mmol)的甲苯(50毫升)的在70℃加热的混合物中加入5-溴-4-氯-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-苯甲酸甲酯(2.55克，5.66mmol)的甲苯(50.0毫升)溶液。加入完成后，将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mD稀释，然后用1.00NHCl(aq)(120ml)和盐水(3×120ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-15％乙酸乙酯/己烷)，形成7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸1-异丙酯4-甲酯(1.46克，62％)，油。MS(ES+)：418，420(M+H)。
步骤5.7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在100℃，将7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸1-异丙酯4-甲酯(1.43克，3.42mmol)在HOAc(30.0毫升)、浓HCl(9.00毫升)和水(3.00毫升)中的混合物加热4小时，然后冷却至室温过夜。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和饱和NaHCO3(aq)(100ml)之间分配。将水层用更多的乙酸乙酯(20.0ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×120mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所获得的物质在步骤2所描述的状态条件下，形成7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.990克，80％)，白色固体。MS(ES+)：360，362(M+H)。
步骤6.5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
将7-溴-8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.98克，2.72毫摩尔)、3，5-双三氟甲基苄胺(0.682克，2.72mmol)和异丙醇钛(IV)(1.00毫升，3.26mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入氰基硼氢化钠(0.684克，10.9毫摩尔)/MeOH(20.0毫升)，并在室温下使反应继续6小时。将混合物在乙酸乙酯(50.0ml)和水(50.0ml)之间分配。过滤除去沉淀。将水层用更多的乙酸乙酯(2×50.0ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3×150ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，形成粗产品(0.147g，88％)，其不用进一步纯化就可以直接用于下一步。MS(ES+)：587，589(M+H)。
步骤7.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(2312873)的制备
通过滴加的方式，将粗品5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(1.40g，2.38mmol)和吡啶(5.00毫升)的混合物用乙酸酐(5.00毫升)处理。在室温下搅拌混合物过夜，然后用乙酸乙酯(50.0ml)稀释，用1.00N HCl(2×50.0ml)和盐水(3×150ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-40％乙酸乙酯/己烷)，形成该标题化合物(1.28克，85％)，白色泡沫状的固体。MS(ES+)：629，631(M+H)。
实施例103
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
用氮气吹扫5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(0.118克，0.187mmol)、甲基硼酸(0.0340克，0.561mmol)和氟化铯(0.0990毫克，0.655mmol)在二烷(2.00毫升)中的混合物10分钟。向其中加入一份PdCl2(dppf)(0.0240g)。将混合物在100℃下加热过夜。过滤除去固体，并用乙酸乙酯(30.0ml)洗涤，将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-35％乙酸乙酯/己烷)，形成标题化合物(0.0820克，77％)，白色泡沫状的固体。MS(ES+)：565(M+H)。
实施例104
(R)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000941
该标题化合物是在Chiralcel OD-H(0.46×250mm)上通过实施例103的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：5％3A醇/庚烷，Rf＝6.54分钟，波长：220纳米。EE＝98.0％.MS(ES+)：564(M+H)。
实施例105
(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000942
该标题化合物是在Chiralcel OD-H(0.46×250mm)上通过实施例103的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：5％3A醇/庚烷，Rf＝7.55分钟，波长：220纳米。EE＝99.5％.MS(ES+)：551(M+H)。
实施例106
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000951
向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例48)(0.335克，0.532mmol)和CuI(0.101毫克，0.532mmol)在DMF(5.00毫升)/HMPA(1.00毫升)的在80℃加热的混合物中加入甲基氟磺酰基二氟乙酸酯(0.410毫升，3.19mmol)。将反应在80℃继续一小时。将混合物在乙酸乙酯(50.0ml)和盐水(50.0ml)之间分配。将有机层用盐水(2×150ml)洗涤。用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-35％乙酸乙酯/己烷)，形成标题化合物(0.00520克，1.6％)，白色固体。MS(ES+)：619(M+H)。
实施例107
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000952
标题化合物是按照实施例102中描述的方法、通过用2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基-4-氯-苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：663，665(M+H)。
实施例108
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-氯-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例102中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：619(M+H)。
实施例109
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例103中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例103)来制备的。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例110
(R)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例109的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：10％丙-2-醇/庚烷，Rf＝2.88分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例111
(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000972
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例109的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：10％丙-2-醇/庚烷，Rf＝4.37分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例112
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-氨基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例26中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：600(M+H)。
实施例113
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-二甲基氨基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954000982
标题化合物是按照实施例34中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-氨基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：628(M+H)。
实施例114
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-7-乙烯基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例32中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例107)替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：611(M+H)。
实施例115
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-乙基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是按照实施例33中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-7-乙烯基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-乙烯基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES+)：613(M+H)。
实施例116
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例1中所描述的方法、在步骤1中用2-氨基-5-溴-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：677，679(M+H)。
实施例117
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是按照实施例109中所描述的方法、通过用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯来制备的。MS(ES-)：611(M-H)。
实施例118
(R)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例117的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：10％丙-2-醇/庚烷，Rf＝2.54分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES-)：611(M-H)。
实施例119
(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯
该标题化合物是在Chiralpak AD-H(0.46×150mm)上通过实施例117的手性拆分获得的，流速：1.0ml/分钟，溶剂：10％丙-2-醇/庚烷，Rf＝3.24分钟，波长：225纳米。EE＝100％。MS(ES-)：611(M-H)。
实施例120
(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸四氢-吡喃-4-基酯
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
在室温下，将(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.920g，1.50mmol)(实施例110)在1∶1TFA/DCM(10.0毫升)中的溶液搅拌2小时。将溶剂在(旋转蒸发器)上蒸发。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-30％乙酸乙酯/己烷)，形成标题化合物(0.736克，96％)，白色固体。MS(ES+)：513(M+H)。
步骤2.(S)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸四氢-吡喃-4-基酯的制备在0℃，向四氢-吡喃-4-醇(0.0830毫升，0.876mmol)和二-异丙基乙基胺(0.153ml，0.876mmol)在DCM(2.00毫升)的混合物中加入光气的甲苯(0.384毫升，0.730mmol)溶液。将反应混合物搅拌2小时。向其中加入N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(步骤1)，接着加入吡啶(0.059毫升，0.730mmol)，然后升温至室温过夜。将反应混合物用水(3×2.00ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，而后通过硅胶色谱纯化。MS(ES+)：641(M+H)。
下列实施例是利用实施例120中所描述的相同方法制备的，其中R30是可变的，并且通过用相应的醇替代四氢-吡喃-4-醇(实施例120，步骤2)来将其引入。
 实施例#   试剂   R30   MS(ES+)
 实施例121   环丁醇   环丁基   627(M+H)
 实施例122   环戊醇   环戊基   627(M+H)
实施例123
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
Figure A20048002954001032
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
Figure A20048002954001041
在室温下，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.118克，0.197mmol)是用1∶1的TFA/DCM(2.00毫升)处理。将溶剂蒸发，形成标题化合物，其不用进一步纯化就可以直接用于下一步。MS(ES+)：499(M+H)。
步骤2.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-溴-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
Figure A20048002954001042
向粗品N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.0980毫克，0.197mmol)的HOAc(2.00毫升)溶液中滴加溴(0.0106毫升，0.207mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器上除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(洗脱液，0-40％乙酸乙酯/己烷)，形成该标题化合物(0.0850毫克，75％)。MS(ES+)：577，579(M+H)。
步骤3.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
Figure A20048002954001051
用氮气吹扫N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-溴-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.0830克，0.144mmol)、甲基硼酸(0.0260克，0.432mmol)和氟化铯(0.0770毫克，0.504mmol)在二烷(2.00毫升)中的混合物10分钟。向其中加入一份PdCl2(dppf)(0.0170g)。将混合物在80℃下加热过夜。过滤除去固体，并用乙酸乙酯(30.0ml)洗涤，将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-40％乙酸乙酯/己烷)，形成该标题化合物(0.0460克，63％)，白色固体。MS(ES+)：513(M+H)。
步骤4.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.0210克，0.0410mmol)和吡啶(0.0100毫升，0.123mmol)的二氯甲烷(1.00毫升)溶液中滴加1M氯甲酸异丙酯(在甲苯中的溶液)(0.120毫升，0.123mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在旋转蒸发器(rotavapor)(旋转蒸发器)上蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化(梯度洗脱液，0-30％乙酸乙酯/己烷)，形成标题化合物(0.0180克，72％)，白色晶体。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例124
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7，9-二甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯
标题化合物是使用实施例123中所描述的方法、通过在实施例123的步骤1中用5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯替代5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯来制备的。
实施例125
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-6-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001062
步骤1.N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-肟基-乙酰胺的制备
向水合氯醛(2.97克，17.98mmol)和无水硫酸钠(15.20克，107mmol)的水溶液中(50毫升)加入硫酸羟胺(13.67克，83.23mmol)、3-氟-4-甲基-苯胺(2克，15.98mmol)、浓盐酸(1.67毫升)在水(17毫升)中的混合物。在45℃将混合物加热2小时，在75℃加热1小时。将混合物冷却到室温并过滤出固体。用水和乙醚洗涤固体。在真空中干燥固体，得到标题化合物(2.96g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(d，J＝1.0Hz，3H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，10.18(s，1H)，12，11(s，1H).MS(ES-)：195(M-H)。
步骤2.6-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备
Figure A20048002954001071
在65℃，将N-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-肟基-乙酰胺(2.96克，15.10mmol)少量地加入到浓硫酸(15毫升)中，并在80℃加热混合物10分钟。冷却至室温，注入到冰水(100毫升)中，过滤沉淀并用水洗涤。将固体干燥，得到4-氟-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮和6-氟-5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮。
在5分钟期间内，将30％过氧化氢水溶液(4毫升)加入到该吲哚二酮混合物(2.70克，15.10mmol)的2N氢氧化钠(30毫升)溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。加入1N盐酸至pH值＝5，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到6-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲酸和2-氨基-4-氟-5-甲基-苯甲酸(1.91克，75％)。
在室温下，将6-氨基-2-氟-3-甲基-苯甲酸和2-氨基-4-氟-5-甲基-苯甲酸(240毫克，1.42mmol)溶于乙酸乙酯(1ml)和乙醇(1毫升)中，并加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.7ml，1.4mmol，2M，在己烷中)，搅拌溶液16小时。减压除去溶剂。用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物(50mg)。
      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.13(d，J＝2.4Hz，3H)，3.9(s，3H)，6.39(dd，J＝0.8，8.5Hz，1H)，7.04(tJ＝8.1Hz，1H).MS(ES+)：184(M+H)。
步骤3.6-氟-5-甲基-2-异丙氧羰基氨基苯甲酸甲酯的制备
Figure A20048002954001081
在0℃，在氮气气氛中，将异丙基氯甲酸酯(0.27毫升，0.27mmol，1.0M在甲苯中)滴加到2-氨基-6-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(50毫克，0.27mmol)和吡啶(0.055毫升，0.68mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中，并在室温下搅拌24小时。加入1NHCl并分离各层。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过硅胶柱(silica cartridge)过滤，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到标题化合物(65mg，90％)：
                          1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.5Hz，6H)，2.21(d，J＝2.4Hz，3H)，3.95(s，3H)，4.99(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，9.56(br s，1H)；MS(ES+)：270(M+H)。
步骤4.6-氟-5-甲基-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基丙基)氨基]苯甲酸甲酯的制备
Figure A20048002954001091
在氮气气氛中，在80℃，加热6-氟-5-甲基-2-异丙氧羰基氨基苯甲酸甲酯(65毫克，0.24mmol)、4-溴丁酸甲酯(174毫克，0.96mmol)和碳酸铯(313毫克，0.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.2毫升)中的悬浮液3小时。将混合物冷却到室温并注入到水(5ml)中。用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，形成标题化合物(66mg，75％)：
                       1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.11-1.28(m，6H)，1.85-2.04(m，2H)，2.29-2.46(m，2H)，3.41(m，1H)，3.66(s，3H)，3.78(m，1H)，3.87(s，3H)，4.87(m，1H)，6.90(br d，1H)，7.26(t，J ＝6.5Hz，1H).MS(ES+)：370(M+H)。
步骤5.6-氟-7-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，将6-氟-5-甲基-2-[异丙氧羰基-(3-甲氧羰基丙基)氨基]苯甲酸甲酯(66毫克，0.18mmol)的THF(3毫升)溶液加入到叔丁醇钾(0.36毫升，0.36mmol，1M，在THF中)的THF(2.5毫升)溶液中。15分钟后，加入氯化铵的饱和溶液，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压除去溶剂，形成1-异丙基-4-甲基-6-氟-7-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1，4-二羧酸酯(61毫克，100％粗品)。将该二羧酸酯(61毫克，0.18mmol)溶解在DMSO(1.5毫升)中，并加入水(1滴)，而后加入氯化锂(19毫克，0.45mmol)，在160℃将所得溶液加热45分钟。将混合物冷却到室温并注入到盐水中。用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到标题化合物(24mg，48％，两步)：MS(ES+)：280(M+H)。
步骤6.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下，在氮气气氛中，向6-氟-7-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(24毫克，0.086mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(23毫克，0.095mmol)，接着加入异丙醇肽(0.035毫升，0.12mmol)，并搅拌溶液2天。用硅胶柱过滤残余物，用己烷/乙酸乙酯(8：1)洗脱，得到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-氟-7-甲基-2，3-二氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸(34毫克，79％)。加入甲醇(1ml)和氧化铂(2毫克，0.007mmol)，并在1大气压和室温下将混合物氢化7小时。通过硅藻土过滤，并减压除去溶剂，得到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(36毫克，定量)。在氮气气氛中，冷却至0℃，将乙酸酐(0.1ml，1.07mmol)滴加到胺(36毫克，0.071mmol)和吡啶(0.1毫升克，1.07mmol)的二氯甲烷(0.5毫升)悬浮液中。加入完成以后，移走冷却浴，并将反应温热至室温，搅拌12小时。加入1N盐酸，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到标题化合物(18mg，46％)：MS(ES+)：549(M+H)。
实施例126
(+/-)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001111
步骤1.2-肟基-N-茚满-5-基-乙酰胺的制备
Figure A20048002954001112
向水合氯醛(5.56克，33.63mmol)和无水硫酸钠(28.58克，201.20mmol)的水(90ml)溶液中加入硫酸羟胺(25.63克，156.16mmol)、5-氨基茚满(4克，30.03mmol)、浓盐酸(3.14ml)在水中(30毫升)的混合物。在45℃将混合物加热1小时，在75℃加热2小时。将混合物冷却到室温并过滤出固体。用水和乙醚洗涤固体。在真空中干燥固体，得到标题化合物(4.98g，81％)。
                                                           1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.90(五重峰，J＝7.8Hz，2H)，2.72(q，J＝7.8Hz，4H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.49(bs，1H)，9.94(s，1H)，12.02(s，1H).MS(ES-)：203(M-H)。
步骤2.1，5，6，7-四氢-1-氮杂-s-indacene-2，3-二酮的制备
Figure A20048002954001121
在65℃，将2-肟基-N-茚满-5-基-乙酰胺(4.66克，22.84mmol)少量地加入到浓硫酸(22毫升)中，并在80℃加热混合物15分钟。冷却至室温，注入到冰水(200毫升)中，过滤沉淀。将固体溶解在温热的乙醇中，并放置冷却过夜。过滤沉淀并用乙醚洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(3.3g，77％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.98(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.85(t，J＝7.7Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.28(s，1H).MS(ES-)：1.86(M-H)。
步骤3.6-氨基-茚满-5-羧酸甲酯的制备
Figure A20048002954001122
在5分钟期间内，将30％过氧化氢水溶液(3毫升)加入到1，5，6，7-四氢-1-氮杂-s-indacene-2，3-二酮(2.18克，11.66mmol)的2N氢氧化钠(23毫升)溶液中，在室温下搅拌混合物3小时。加入1N盐酸至pH值＝5，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压过滤并除去溶剂，得到6-氨基-茚满-5-羧酸(1.7克，86％)。在室温下将其溶于乙酸乙酯(2ml)和乙醇(2毫升)中，并加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(9.6ml，19.2mmol，2M，在己烷中)，并搅拌溶液16小时。减压除去溶剂，并用硅胶色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(1.19g，66％)：
                                                            1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，2.80(q，J＝7.7Hz，4H)，6.59(s，1H)，7.69(s，1H)MS(ES+)：192(M+H)。
步骤4.9-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯的制备。
标题化合物是按照制备6-氟-7-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例132，步骤3-5)中所描述的方法、通过在实施例132步骤3中用6-氨基-茚满-5-羧酸甲酯替代2-氨基-6-氟-5-甲基苯甲酸甲酯来制备的。MS(ES+)：288(M+H)。
步骤5.(+/-)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯的制备
Figure A20048002954001132
在室温下，在氮气气氛中，向9-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯(200毫克，0.7mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(187毫克，0.77mmol)，接著加入异丙醇肽(835毫克，2.94mmol)，并搅拌溶液3天。加入甲醇(3mL)和硼氢化钠(40mg，1.05mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌混合物16小时。加入碳酸氢钠饱和溶液。通过硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤残余物。分离有机层，用AcOEt萃取水溶液。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层。减压过滤并除去溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯9∶1洗脱，得到(+/-)-9-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯(220毫克)。将乙酸酐(0.22毫升，2.33mmol)滴加到胺(80毫克，0.155mmol)和吡啶(0.18毫升，2.33mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。在室温及氮气存在下搅拌14小时。加入1M盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过硅胶柱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯4∶1洗脱，得到标题化合物(64mg，74％)；MS(ES+)：579(M+H+Na)。
实施例127
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲酰基-氨基]-8-氮-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
将乙酸酐(0.22毫升，2.34mmol)和甲酸钠(26毫克，0.39mmol)加入到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(见实施例3)(40毫克，0.078mmol)的甲酸(0.5毫升)溶液中，并在室温下搅拌16小时。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到标题化合物(27mg，64％)。
                                 1H NMR(DMSO-d6，300MHz，100℃)δ1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，1.63-2.05(m，2H)，3.43(m，1H)，3.63(m，1H)4.56-4.61(m，1H)，4.70-4.72(m，1H)，4.77-4.89(m，2H)7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.80-7.86(m，3H)，8.46(s，1H).MS(ES+)：537(M+H)。
实施例128
(+/-)-5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-乙基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001151
将乙酸(0.05毫升，0.078mmol)和乙醛(34毫克，0.78mmol)加入到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(见实施例3)(40毫克，0.078mmol)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液中。在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。加入碳酸氢钠饱和溶液并用乙酸乙醋(3×10mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物(11mg，26％)。MS(ES+)：537(M+H)。
实施例129
(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯的合成
步骤1.2-肟基-N-茚满-4-基-乙酰胺的制备
向水合氯醛(5.46克，33mm0l)和无水硫酸钠(25.6克，180mmol)的水(92ml)溶液中加入硫酸羟胺(25.6克，156mmol)、4-氨基茚满(4克，30mmol)、浓盐酸(3.1ml)在水中(30.8毫升)的混合物。将混合物加热到达45℃，保持90分钟，52℃保持45分钟，75℃保持60分钟。将混合物冷却到室温并过滤出固体。用水和己烷洗涤固体。在真空中干燥固体，得到标题化合物(5.54g，90％)。MS(ES-)：203(M-H)。
步骤2.1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2，3-二酮的制备
Figure A20048002954001162
在80℃，将2-肟基-N-茚满-4-基-乙酰胺(5.54克，27.1mmol)少量地加入到甲磺酸(21毫升)中。将混合物在此温度下搅拌25分钟。冷却至室温，注入到冰水(200毫升)中，过滤沉淀。将固体溶解在温热的1N NaOH中，并用乙酸中和。滤出得到的固体，并用浓HCl酸化滤液。过滤沉淀并用水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(3.80g，72％)。MS(ES-)：186(M-H)。
步骤3.4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯的制备
在30分钟期间内，将在水中(44ml)的30％过氧化氢水溶液(5ml)加入到1，6，7，8-四氢-1-氮杂-as-indacene-2，3-二酮(3.80毫克，20.3mmol)和氢氧化钠(5.03克，126mmol)的水(97毫升)溶液中，在室温下搅拌该混合物1小时。用1N盐酸酸化，过滤固体，用水洗涤，干燥，得到4-氨基-茚满-5-羧酸(3.13g，87％)。在室温下，将4-氨基-茚满-5-羧酸(3.07克，17.3mmol)溶解在乙酸乙酯(87毫升)和乙醇(87毫升)中，加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(17.3毫升，34.6mmol，2M，在己烷中)，并搅拌溶液1小时。减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.50g，76％)。
                                             1H NMR(MeOD，300MHz)δ2.12(五重峰，J＝7.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H).MS(ES+)：192(M+H)。
步骤4.4-异丙氧羰基氨基-茚满-5-羧酸甲酯的制备。
Figure A20048002954001172
在0℃、在氮气气氛中，将氯甲酸异丙酯(2.22毫升，2.22mmol，1.0M，在甲苯中)滴加到4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯(425毫克，2.22mmol)和吡啶(0.44毫升，5.5mmol)的二氯甲烷(4.4毫升)溶液中，并在室温下搅拌24小时。加入1M HCl并分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂，得到该标题化合物(576mg，93％)：
                             1H NMR(MeOD)δ1.37(d，J＝6.5Hz，6H)，2.16(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.97(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，3.94(s，3H），4.97(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H).MS(ES+)：278(M+H)。
步骤5.4-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-茚满-5-羧酸甲酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将4-异丙氧羰基氨基-茚满-5-羧酸甲酯(570毫克，2.1mmol)的DMF(8.2毫升)溶液加入到氢化钠60％分散矿物油(82毫克，2.1mmol)的DMF(8.2毫升)的悬浮液中，并用1小时使其达到室温。加入4-溴丁酸乙酯(0.44毫升，3.09mmol)，并在室温下搅拌14小时，然后在65℃加热2小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，形成标题化合物(651mg，81％)：
                                                                1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.03-1.34(m，9H)，1.85(m，2H)，2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，2.82-3.01(m，4H)，3.32(m，1H)，3.68(m，1H)，3.86(s，3H)，4.08(m，2H)，4.91(m，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H).MS(ES+)：392(M+H)。
步骤6.6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯的制备。
Figure A20048002954001191
在室温下、在氮气气氛中，将4-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-茚满-5-羧酸甲酯(510毫克，1.30mmol)的THF(20.4毫升)溶液加入到叔丁醇钾(2.60毫升，2.60mmol，1M在THF中)的THF(18毫升)溶液中。30分钟后，将该混合物倒入冰/水中。用1M HCl处理水相至pH值为中性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。将该先前的粗品溶解在DMSO(11毫升)中，并加入水(2滴)，接着加入氯化锂(134毫克，3.2mmol)，并在160℃加热该所得溶液30分钟。将混合物冷却到室温并注入到盐水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(302mg，81％，两步)：MS(ES+)：288(M+H)。
步骤7.(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，向6-氧代-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯(300毫克，1.04mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(349毫克，1.15mmol)，接着加入异丙醇肽(414mg，1.46mmol)，并搅拌溶液14小时。加入甲醇(4.3mL)和硼氢化钠(59mg，1.56mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌混合物45分钟。加入0.1MNaOH，搅拌30分钟。通过硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤残余物。分离有机层，用AcOEt萃取水溶液。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层。减压过滤并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(+/-)-6-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯(443毫克，83％)。将乙酸酐(0.24ml，2.52mmol)滴加到胺(184毫克，0.36mmol)和吡啶(0.25毫升，3.06mmol)的二氯甲烷(3.1毫升)溶液中。在室温及氮气存在下搅拌14小时。加入1M盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(149mg，74％)：MS(ES+)：557(M+H)。
实施例130
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001201
步骤1.2-氨基-6-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
Figure A20048002954001211
在室温下，将2-氨基-6-甲基-苯甲酸(3.00克，19.8mmol)溶解在乙酸乙酯(100毫升)和乙醇(100毫升)中，并加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(19.8毫升，39.7mmol，2M，在己烷中)，搅拌该溶液1小时30分钟。减压除去溶剂，得到标题化合物(3.30克，定量的)。
                                                                        1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.43(s，3H)，3.89(s，3H)，5.11(brs，2H)，6.52(m，2H)，7.08(t，J＝7.7Hz，1H)。MS(ES+)：166(M+H)。
步骤2.2-异丙氧羰基氨基-6-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
Figure A20048002954001212
在0℃、在氮气气氛中，将氯甲酸异丙酯(19.8毫升，19.8mmol，1.0M，在甲苯中)滴加到2-氨基-6-甲基-苯甲酸甲酯(3.27克，19.8mmol)和吡啶(4.0ml，50mmol)的二氯甲烷(39毫升)溶液中，并在室温下搅拌14小时。加入1M HCl并分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.80g，76％)：
                1H NMR(CDCl3)δ1.29(d，J ＝6.5Hz，6H)，2.43(s，3H)，3.94(s，3H)，5.00(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，1H)，8.86(brs，1H).MS(ES+)：252(M+H)。
步骤3.2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-6-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
Figure A20048002954001221
在0℃、在氮气气氛中，将2-异丙氧羰基氨基-6-甲基-苯甲酸甲酯(3.77克，15.0mmol)的DMF(60毫升)的溶液加入到氢化钠60％分散矿物油(600毫克，15.0mmol)的DMF(60毫升)的悬浮液中，并用1小时使其达到室温。加入4-溴丁酸乙酯(3.2mL，22mmol)，并在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，形成标题化合物(4.60mg，84％)：
                                                                   1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.05-1.30(m，9H)，1.90(m，2H)，2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，3.85(s，3H)、4.11(q，J＝7.3Hz，2H)，4.88(m，1H)，7.02(m，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)。MS(ES+)：366(M+H)。
步骤4.6-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在室温下、在氮气气氛中，将2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.60克，12.6mmol)的THF(197ml)溶液加入到叔丁醇钾(25.2毫升，25.2mmol，1M，在THF中)的THF(175毫升)溶液中。30分钟后，将该混合物倒入冰/水中。用1M HCl处理水相至pH值为中性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。将先前的粗品溶解在DMSO(101毫升)中，并加入水(8滴)，接着加入氯化锂(1.32g，31.5mmol)，并在160℃将所得溶液加热45分钟。将混合物冷却到室温并注入到盐水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(903mg，27％)：MS(ES+)：262(M+H)。
步骤5.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
Figure A20048002954001231
在室温下、在氮气气氛中，向6-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(423毫克，1.62mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(423毫克，1.62mmol)，接着加入异丙醇肽(645毫克，2.27mmol)，并搅拌溶液14小时。加入甲醇(6.7ml)和硼氢化钠(92mg，2.43mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌混合物45分钟。加入0.1M NaOH，搅拌30分钟。通过硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤残余物。分离有机层，用AcOEt萃取水溶液。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层。减压过滤并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(27毫克，3％)。将乙酸酐(0.037ml，0.39mmol)滴加到胺(27毫克，0.055mmol)和吡啶(0.038mL，0.43mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。在室温及氮气存在下搅拌14小时。加入1M盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(28mg，96％)：MS(ES+)：531(M+H)。
实施例131
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-溴-9-甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001241
步骤1.2-氨基-4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
标题化合物是以类似于制备4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯(见实施例129，步骤3)中所列出的方法、在实施例129的步骤1中用3-溴-2-甲基-苯胺替代4-溴茚满、且在实施例129的步骤2中用浓硫酸替代甲磺酸来制备的。MS(ES+)：245(M+H)。
步骤2.2-异丙氧羰基氨基-4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将氯甲酸异丙酯(14.5毫升，14.5mmol，1.0M，在甲苯中)滴加到2-氨基-8-溴-9-甲基-苯甲酸甲酯(3.54克，14.5mmol)和吡啶(2.9ml，36.25mmol)的二氯甲烷(29ml)溶液中，并在室温下搅拌14小时。加入1M HCl并分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.36g，70％)：MS(ES+)：331(M+H)。
步骤3.2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将2-异丙氧羰基氨基-4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.36克，10.18mmol)的DMF(37毫升)溶液加入到氢化钠60％分散矿物油(407毫克，10.18mmol)的DMF(37毫升)悬浮液中，并用1小时使其达到室温。加入4-溴丁酸乙酯(2.2mL，15.27mmol)，并在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，形成标题化合物(3.47g，77％)：MS(ES+)：445(M+H)。
步骤4.8-溴-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在室温下、在氮气气氛中，将2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.47克，7.81mmol)的THF(120毫升)溶液加入到叔丁醇钾(15.6ml，15.62mmol，1M，在THF中)的THF(120毫升)溶液中。2小时后，将该混合物倒入冰/水中。用1M HCl处理水相至pH值为中性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。将先前的粗品溶解在DMSO(66ml)中，并加入水(4滴)，接着加入氯化锂(0.882g，20.8mmol)，并在160℃将所得溶液加热2小时。将混合物冷却到室温并注入到盐水中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.0g，72％，两步)：MS(ES+)：341(M+H)。
步骤5.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-溴-9-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，将异丙醇肽(1.1ml，3.89mmol)注入到8-溴-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(882毫克，2.59mmol)和3，5-双(三氟甲基)苄胺(866毫克，2.85mmol)的混合物中，并搅拌该溶液14小时。加入甲醇(11.3mL)和硼氢化钠(245mg，6.47mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌混合物2小时。加入0.1M NaOH(61mL)，搅拌30分钟。通过硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤残余物。分离有机层，用AcOEt萃取水溶液。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥有机层。减压过滤并除去溶剂。向在二氯甲烷(9.8毫升)中的先前的粗品中滴加入乙酸酐(0.980毫升，10.36mmol)和吡啶(0.980毫升，10.36mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌14小时。加入1M盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(162mg，10％，两步)；MS(ES+)：610(M+H)。
实施例132
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8-氯-9-甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001261
步骤1.8-氯-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在一个10毫升玻璃管中，装入8-溴-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(162毫克，0.47mmol)、干燥的DMF(1ml)、NiCl2(247毫克，1.9mmol)和一个磁性搅拌棒。用隔膜将容器密封，并放入微波谐振腔中。使用100W的微波照射，温度匀速地从室温升至170℃。一旦达到此温度，将反应混合物在此温度下保持15分钟。使混合物冷却至室温后，打开反应容器，并将内含物倾倒入分液漏斗中，用水然后用醚洗涤该管。分离有机相，用硫酸镁干燥，减压过滤并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(94mg，68％)：MS(ES+)：296(M+H)。
步骤2.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，将异丙醇肽(0.176毫升，0.60mmol)注入到8-氯-9-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(90毫克，0.30mmol)和3，5-双(三氟甲基)苄胺(137毫克，0.45mmol)的混合物中，并搅拌溶液14小时。加入甲醇(1.3mL)和硼氢化钠(28mg，0.75mmol)，并在氮气气氛中、在室温下搅拌混合物2小时。加入0.1M NaOH，搅拌30分钟。通过硅藻土过滤，并用AcOEt洗涤残余物。分离有机层，用AcOEt萃取水溶液。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥有机层。减压过滤并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-9-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(90毫克，57％)。在0℃，将乙酰氯(0.025ml，0.34mmol)滴加到胺(90毫克，0.17mmol)和吡啶(0.025毫升，0.34mmol)的二氯甲烷(1.2毫升)溶液中。在室温及氮气存在下搅拌1小时30分钟。加入水并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(40mg，42％)：MS(ES+)：565(M+H)。
实施例133
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-8，9-二甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001281
在拥有磁性搅拌棒的10毫升玻璃管中，将(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-溴-9-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(46毫克，0.075mmol)、三甲基硼氧酯(0.011毫升，0.075mmol)、K2CO3(31毫克，0.225mmol)和DMF(0.6毫升)混合。将悬浮液用氮气吹扫。加入四(三苯基膦)钯(O)(9毫克，0.0075mmol)。将该容器放入微波谐振腔中。用50W照射，温度匀速地从室温至150℃。在150℃将此温度保持20分钟。使混合物冷却至室温，打开反应容器，并将内含物倾倒入分液漏斗中，用水然后用乙酸乙酯洗涤该管。分离各层，将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压过滤并除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(7mg，17％)：MS(ES+)：545(M+H)。
实施例134
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-氟-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001282
步骤1.2-氨基-6-氟-苯甲酸甲酯的制备
在室温下，将2-氨基-6-氟-苯甲酸(3.00克，19.3mmol)溶解在乙酸乙酯(59毫升)和乙醇(59毫升)中，并加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(19.3毫升，38.68mmol，2M，在己烷中)，并搅拌溶液1小时30分钟。减压除去溶剂，得到标题化合物(3.26克，定量的)。MS(ES+)：170(M+H)。
步骤2.2-异丙氧羰基氨基-6-氟苯甲酸甲酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将氯甲酸异丙酯(20.7毫升，20.7mmol，1.0M在甲苯中)滴加到2-氨基-6-氟-苯甲酸甲酯(3.5克，20.7mmol)和吡啶(4.2毫升，51.75mmol)的二氯甲烷(41毫升)溶液中，并在室温下搅拌14小时。加入1M HCl并分离各层。用二氯甲烷萃取水层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(3.00g，63％)。MS(ES+)：256(M+H)。
步骤3.2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将2-异丙氧羰基氨基-6-氟-苯甲酸甲酯(3.0克，11.76mmol)的DMF(43毫升)溶液加入到氢化钠60％分散矿物油(471毫克，11.76mmol)的DMF(43毫升)的悬浮液中，并用1小时使其达到室温。加入4-溴丁酸乙酯(2.5mL，17.64mmol)，并在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，形成标题化合物(2.96g，68％)。MS(ES+)：370(M+H)。
步骤4.6-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备。
在室温下、在氮气气氛中，将2-[(3-乙氧羰基-丙基)-异丙氧羰基-氨基]-6-氟-苯甲酸甲酯(2.96克，8.01mmol)的THF(123ml)溶液加入到叔丁醇钾(16毫升，16mmol，1M，在THF中)的THF(123ml)溶液中。2小时后，将该混合物倒入冰/水中。用1M HCl处理水相至pH值为中性，并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压过滤并除去该溶剂。将先前的粗品溶解在DMSO(58ml)中，并加入水(4滴)，接着加入氯化锂(773mg，18.23mmol)，并在160℃将所得溶液加热2小时。将混合物冷却到室温并注入到盐水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤混合物，并减压蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.0g，47％，两步)：MS(ES+)：266(M+H)。
步骤5.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-6-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
在室温下、在氮气气氛中，将异丙醇肽(1.3ml，4.32mmol)注入到6-氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(572毫克，2.16mmol)和3，5-双(三氟甲基)苄胺(972毫克，3.2mmol)的混合物中，并搅拌溶液14小时。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(820毫克，77％)。将甲醇(9.3毫升)和氧化铂(37毫克，0.16mmol)加入到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(742毫克，1.5mmol)中，并在1大气压和室温将该混合物氢化2小时。通过硅藻土过滤，并减压除去溶剂，得到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-6-氟-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(730毫克，定量)。将乙酸酐(0.5毫升，5.78mmol)滴加到胺(190毫克，0.385mmol)和吡啶(0.5毫升，5.78mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)悬浮液中，在氮气气氛及在室温下搅拌14小时。加入1M盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(141mg，68％)：MS(ES+)：535(M+H)。
实施例135
(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001311
步骤1.7-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚，2，3-二酮的制备
向水合氯醛(6.08克，36.74mmol)和无水硫酸钠(28.5克，200.4mmol)的水(102ml)溶液中加入在水中(34毫升)的硫酸羟胺(28.5克，173.68mmol)、2-甲基-3-三氟甲基-苯胺(5.85克，33.4mmol)、浓盐酸(3.5毫升)的混合物。将混合物在35℃加热，保持1小时，然后加热达52℃，保持90分钟，且75℃保持1小时。将混合物冷却到室温并过滤出固体。用水和己烷洗涤固体。在真空中将固体干燥，得到2-肟基-N-(2-甲基-3-三氟甲基-苯基)乙酰胺。MS(ES+)：245(M-H)。在60℃将先前的少量粗品加入到浓硫酸(44mL)中，并在80℃加热该混合物1小时。冷却至室温，注入到冰水(100ml)中，过滤沉淀。用冷却水两次洗涤固体。将固体干燥，得到标题化合物(3.54g，46％，两步)。MS(ES-)：228(M-H)。
步骤2.2-氨基-3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸的制备。
将在水中(33毫升)的30％过氧化氢水溶液(3.8毫升)慢慢地加入到7-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚，2，3-二-酮(3.54克，15.46mmol)和氢氧化钠(3.83克，95.84mmol)的水(74毫升)溶液中。然后在室温下搅拌混合物1小时。加入1N盐酸，将混合物酸化。过滤所得到的固体，并用水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(1.7g，50％)。MS(ES+)：218(M-H)。
步骤3.(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-9-甲基-8-三氟甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的制备
标题化合物是按照制备(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-甲基-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例130，步骤1-5)中所描述的方法、通过在实施例130的步骤1中用2-氨基-3-甲基-4-三氟甲基苯甲酸替代2-氨基-6-甲基-苯甲酸来制备的。MS(ES+)：599(M+H)。
实施例136
(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-溴-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯的合成
步骤1.4-氨基-7-溴-茚满-5-羧酸甲酯的制备。
将N-溴代琥珀酰亚胺(1。99克，11.2mmol)加入到在乙酸(13毫升)中的4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯(2.15克，11.2mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。将混合物倾注入冰-水中，并加入乙酸乙酯。分离各层，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(3.10，定量的)。MS(ES+)：271(M+H)。
步骤2.(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-溴-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯
Figure A20048002954001333
标题化合物是按照制备(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基苄基)氨基]-6-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例132，步骤3-6)中所描述的方法、通过在实施例132的步骤3中用4-氨基-7-溴-茚满-5-羧酸甲酯替代2-氨基-6-氟-5-甲基苯甲酸甲酯来制备的。
MS(ES+)：635.64(M+H)。
实施例137
(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001341
标题化合物是以类似于制备N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(实施例123，步骤3)的方法、通过用(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-溴-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯替代N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(9-溴-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(实施例144，步骤2)来制备的。
MS(ES+)：570(M+H)。
实施例138
(+/-)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸异丙酯的合成
Figure A20048002954001351
标题化合物是按照制备(+/-)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4-甲基-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯(实施例137)中所描述的方法、通过在实施例136的步骤1中用6-氨基-茚满-5-羧酸甲酯替代4-氨基-茚满-5-羧酸甲酯来制备的。
实施例139
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成。
步骤1.3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
将乙酸钯(II)(1.89克，8.4mmol)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁(6.83克，12.3mmol)和三乙基胺(32毫升，44.0mmol)加入到2-溴-4-三氟甲基苯胺(trifluoromethylanaline)(10.0克，42.0mmol)的二甲亚砜(283ml)和甲醇(187毫升)溶液中。在100psi的一氧化碳中，将混合物加热到80℃。加热14-16小时后，将反应冷却到室温并过滤。将有机物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机物并过滤。真空除去溶剂，色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(10％)洗脱。由此形成标题化合物(8.0克，88％)，灰白色固体：
H NMR(CDC13，400MHz)δ3.93(s，3H)，6.11(bs，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤2.3-三氟甲基-2-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯的制备。
将二碳酸二-叔丁酯(2.0克，9.1mmol)加入到3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸甲酯(2.0克，9.1mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。向此混合物中加入三乙胺(9.1mmol)，并在室温下、在氮气气氛中搅拌72小时。将反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并用水(100mL×2)洗涤。将分离的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。使用色谱在硅胶上纯化产物，用己烷/乙酸乙酯(梯度，2-10％乙酸乙酯/己烷)洗脱。由此形成标题化合物，无色固体(1.43g，49％)：
                                                    H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(s，9H)，3.99(s，3H)，7.75(dd，J＝2.0，9.2Hz，1H)，8.30(d，J ＝1.6Hz，1H)，8.64(d，J＝9.2Hz)，10.48(s，1H)。
步骤3.2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备。
在氮气气氛中，向3-三氟甲基-2-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸甲酯(3.0克，9.4mmol)和4-溴丁酸甲酯(2.6克，14.1mmol)的混合物中加入50毫升的DMF。向其中加入碳酸铯(9.2克，28.2mmol)，加热该悬浮液至60℃，保持6小时，然后冷却至室温。用水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)稀释反应。分离有机相，并用水(100mL)接着用盐水(100mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。用硅胶色谱纯化反应物，使用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱。由此形成标题化合物，油(3.8克，97％)：
          H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.33(s，6H)，1.54(s，3H)，1.97(bm，2H)，2.41(bt，J＝7.2Hz，2H)，3.56-3.85(m，5H)，3.94(bs，3H)，7.40(bt，J＝8.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，8.19(bs，1H)。
步骤4.7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
在70℃、在氮气气氛中、在30分钟期间内，将2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.5克，1.3mmol)的甲苯(25毫升)溶液加入到叔丁醇钾(0.3克，2.6mmol)的甲苯(75毫升)悬浮液中。2小时后，冷却反应至室温，并用乙酸(2.6mmol)猝灭反应。用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释反应。将有机相分离，用硫酸钠干燥，过滤。真空除去溶剂，然后将粗品中间体溶解在乙酸(20mL)中。用浓HCl(20mL)和水(10mL)稀释，并将混合物加热至100℃，保持4小时。冷却至室温后，用5N NaOH中和该反应，同时在冰浴中冷却。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取有机物，用硫酸钠干燥，过滤。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成标题化合物，灰白色固体(0.13克，45％)：
                                                                     HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.22-2.29(m，2H)，2.88(t，J＝6.4Hz)，3.35(t，J＝6.8Hz)，4.96(bs，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)。
步骤5.5-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
将二碳酸二-叔丁酯(0.68mmol)加入到7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(0.1克，0.44mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。向此溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.68mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成标题化合物，油(0.13克，90％)：MS(ES+)：330(M+H)。
步骤6.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
向5-氧代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.13克，0.4mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(0.1g，0.4mmol)，接着加入异丙醇肽(1.0毫升)，并在室温下搅拌过夜。用5mL甲醇稀释该混合物，并加入硼氢化钠(0.8mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌30分钟，然后用水(20mL)和乙酸乙酯(20ml)稀释。将得到的乳状液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤。将有机物分离，用硫酸钠干燥，过滤。在真空中除去溶剂，得到(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯粗品(0.2克，MS(ES+)：557(M+H))。不用进一步的纯化，将乙酰氯(0.8mmol)和吡啶(0.8mmol)加入到(+/-)-5-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中。搅拌2小时后，真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-40％)洗脱。由此得到标题化合物，油(0.2克，83％)，其在真空中呈泡沫状：MS(ES-)：597(M-H)。
实施例140
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的合成。
Figure A20048002954001381
步骤1.2-叔丁氧羰基氨基-4-氯-苯酸甲酯的制备
在70℃，加热4-氯-2-氨基苯甲酸甲酯(124.8克，0.672摩尔)和二碳酸二-叔丁酯(161.4克，0.740摩尔)的混合物。48小时后，加入额外的二碳酸二-叔丁酯(21.5g，0.0985mol)，并继续加热5天。在真空中浓缩成分。用甲醇将标题化合物再结晶，得到无色固体(86.2克，45％)。在真空条件下从滤液中除去溶剂，用硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(0-10％)洗脱。由此得到额外的13.5克(7％)标题化合物：
                                H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.53(s，9H)，3.91(s，3H)，6.96(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)。
步骤2.2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-4-氯-苯酸甲酯的制备。
将4-溴丁酸甲酯(54.4毫升，0.437摩尔)加入到2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯酸甲酯(96.15克，0.337摩尔)和Cs2CO3(274.10克，0.841摩尔)在DMF(1.3L)的混合物中。将悬浮液在55℃下加热过夜。真空除去DMF。用乙酸乙酯(1.5L)和水(1.5L)稀释有机物。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×0.5L)萃取水溶液。合并有机物，用半饱和的碳酸氢钾(1L)、水(2×0.5L)和盐水(0.5L)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。由此形成标题化合物，黄色油粗品(141.8克)：
H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(s，6H)，1.48(s，3H)，1.87-1.98(m，2h)，2.33-2.43(m，2H)，3.41-3.80(m，5H)，3.86(s，3H)，7.22-7.31(m，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤3.8-氯-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
在60℃，用1小时将粗品2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-4-氯-苯酸甲酯(141.5g，～0.337摩尔)在甲苯中的混合物加入到在无水甲苯(4.5L)中的叔丁醇钾(95％，100克，0.847摩尔)中。加热24小时后，真空浓缩混合物。将残余物在乙酸乙酯(1.5L)和饱和KH2PO4(1.5L)之间分配。分离水层，并用乙酸乙酯(2×0.5L)萃取。合并有机物，并用水(2×0.5L)洗涤。真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸(250mL)中，并用5N HCl(1L)稀释。将反应加热到85℃保持4小时后，将混合物冷却到室温。用5N氢氧化钠(大约1.8L)碱化(pH值＝10)，同时在冰浴中冷却。用乙酸乙酯(3×0.5L)萃取有机物，并用盐水(0.75L)洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将米色的粗产品通过一个硅胶垫(8cmD×3cmH)，用DCM/己烷(2/1，大约3.5L)洗脱。在真空中浓缩粗产品，得到黄色固体。用EtOAc/己烷(1/4)再结晶，得到标题化合物(42.85g，65％)，灰白色固体：
                                                                  H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.20(m，2H)，4.85(t，J＝4.2Hz，2H)，5.29(t，J＝4.2Hz，2H)，6.71(bs，1H)，8.79-8.82(m，2H)，9.68(d，J＝5.1Hz，1H)。
步骤4.8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
将二氯甲烷(DCM)(100毫升)加入到8-氯-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(3.0克，15.4mmol)和二碳酸二-叔丁酯(38.5mmol)的混合物中。向此混合物中加入二甲基氨基吡啶(7.7mmol)和二异丙基乙胺(38.5mmol)，并在室温下、在氮气气氛中搅拌24小时。真空浓缩反应，用硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(0-20％)洗脱。由此形成标题化合物(3.6克，79％)，油，将其静置结晶：
                                               H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.53(s，9H)，2.15(m，2H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，3.73(bt，J＝6.8Hz，2H)，7.22(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.49(bs，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H).MS(ES+)：296(M+H)。
步骤5.5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
向8-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(3.5克，11.9mmol)中加入3，5-双(三氟甲基)苄胺(3.2g，13.1mmol)，接着加入异丙醇肽(5.0毫升)，并在室温下搅拌过夜。用20ml甲醇稀释该混合物，并加入硼氢化钠(23.8mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌1小时，然后用水(200mL)和乙酸乙酯(200ml)稀释。将得到的乳状液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。将有机物分离，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-30％)洗脱。由此得到标题化合物(5.7克，93％)，灰白色固体：MS(ES+)：523(M+H)。
步骤6.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯的制备。
将乙酰氯(0.3mmol)加入随后将吡啶(0.3mmol)加入到5-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(0.05克，0.1mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。在室温下搅拌24小时后，在真空条件下除去溶剂。用硅胶色谱纯化产物物，使用乙酸乙酯/己烷(10-40％)洗脱。由此得到标题化合物(0.04g，71％)，油，其在真空中呈泡沫状：MS(ES+)：563(M-H)。
Figure A20048002954001411
其它化合物(实施例141-147)是使用上面步骤6(5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯)中所描述的方法制备的。通过用合适的试剂替代乙酰氯而使R基团变化。
 实施例#   试剂   R   MS(ES+)
  141   丙酰氯   丙烷-1-羰基   577(M-H)
  142   异戊酰氯   3-甲基丁基-1-羰基   605(M-H)
  143   环丙烷羰基氯   环丙烷羰基   589(M-H)
  144   环戊烷羰基氯   环戊烷羰基   617(M-H)
  145   苯甲酰氯   苯甲酰基   625(M-H)
  146   甲氧基乙酰氯   甲氧基乙酰基   593(M-H)
  147   2-呋喃甲酰氯   呋喃-2-羰基   615(M-H)
实施例148
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊酯的合成。
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备。
Figure A20048002954001421
向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(7.9克，14.0mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入三氟乙酸(50毫升)的二氯甲烷(50毫升)溶液。在室温下搅拌一小时后，将反应用浓碳酸氢钠中和。分离有机相，并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空条件下除去溶剂。用二氯甲烷/己烷将化合物结晶。由此形成标题化合物(5.3克，81％)，无色固体：MS(ES+)：465(M+H)。
步骤2.制备5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊酯。
Figure A20048002954001422
在0℃、在氮气气氛中，将光气(0.5mmol)加入到环戊醇(0.5mmol)的DCM(1毫升)溶液中。向此冷却溶液中滴加入二异丙基乙胺(0.5mmol)。伴随着冷却搅拌1小时后，将该混合物温热到室温，并加入在二氯甲烷(0.5毫升)和吡啶(0.5mmol)中的N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.05克，0.11mmol)。在室温下搅拌14-16小时后，用二氯甲烷(2ml)稀释该反应，并用5％HCl(2mL)、接着用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空条件下除去溶剂。用硅胶色谱纯化粗品混合物，使用乙酸乙酯/己烷(10-30％)洗脱。由此得到标题化合物(0.06克，95％)，油，将其静置结晶：MS(ES+)：577(M+H)。
Figure A20048002954001431
其它化合物(实施例149-164)是使用上面步骤2的(制备5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊酯)中所描述的方法制备的。R1是通过用合适的试剂替代环戊醇而变化的。
 实施例#   试剂   R1   MS(ES+)
  149   环丁醇   环丁基氧基   563(M+H)
  150   环己醇   环己基氧基   591(M+H)
  151   3-戊醇   戊氧基   579(M+H)
  152   2，4-二甲基-3-戊醇   2，4-二甲基-3-戊氧基   607(M+H)
  153   1，3-二氟-2-丁醇   1，3-二氟-2-丁氧基   587(M+H)
  154   3-甲基-2-丁醇   3-甲基-2-丁氧基   579(M+H)
  155   2-甲基-3-戊醇   2-甲基-3-戊氧基   593(M+H)
  156   1，1，1-三氟-2-丙醇   1，1，1-三氟-2-丙氧基   605(M+H)
  157   2-丁醇   2-丁氧基   565(M+H)
  158   3-甲基环戊醇   3-甲基环戊基氧基   591(M+H)
  159   1-甲氧基-2-丁醇   1-甲氧基-2-丁氧基   595(M+H)
  160   四氢噻吩-3-醇-1，1-二氧化物   四氢噻吩-3-氧代-1，1-二氧化物   627(M+H)
  161   四氢-3-呋喃甲醇   四氢-3-呋喃甲氧基   593(M+H)
  162   (S)-(+)-3-羟基四氢呋喃   (S)-(+)-3-四氢呋喃基氧基   579(M+H)
  163   (R)-(-)-3-羟基四氢呋喃   (R)-(-)-3-四氢呋喃基氧基   579(M+H)
  164   2-丙硫醇   2-丙硫氧基   567(M+H)
实施例165
N-(1-乙酰基-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-乙酰胺的合成-
Figure A20048002954001441
向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.05克，0.11mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入乙酰氯(0.3mmol)，接着加入二甲基氨基吡啶(cat.)和吡啶(0.3mmol)。搅拌14-16小时后，用二氯甲烷(2ml)稀释，并用5％HCl(2mL)、水(2mL)和盐水(2mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空条件下除去溶剂。用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(10-30％)洗脱。由此得到标题化合物(0.04g，89％)，无色固体：MS(ES+)：507(M+H).
其它的化合物(实施例166-177)是使用(合成N-(1-乙酰基-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-乙酰胺)中所描述的相同方法制备的。R2是通过用合适的试剂替代乙酰氯而变化的。
 实施例#   试剂   R2   MS(ES+)
  166   异丁酰氯   异丁基羰基   535(M+H)
  167   丙酰氯   丙烷-1-羰基   521(M+H)
  168   DL-2-甲基丁酰氯   DL-2-甲基丁基-1-羰基   549(M+H)
  169   异戊酰氯   3-甲基丁基-1-羰基   549(M+H)
  170   2-乙基丁酰氯   2-乙基丁基-1-羰基   563(M+H)
  171   环丙烷羰基氯   环丙烷羰基   533(M+H)
  172   环戊烷羰基氯   环戊烷羰基   561(M+H)
  173   环己烷羰基氯   环己烷羰基   575(M+H)
  174   苯甲酰氯   苯甲酰基   569(M+H)
  175   甲氧基乙酰氯   甲氧基乙酰基   537(M+H)
  176   3，3-二甲基丙烯酰氯   3，3-二甲基丙烯酰基-1-羰基   547(M+H)
  177   2-呋喃甲酰氯   呋喃-2-羰基   559(M+H)
实施例178
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙基酰胺的合成。
Figure A20048002954001451
步骤1.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羰基氯的制备。
在氮气气氛中，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.50克，1.1mmol)的甲苯(15ml)溶液中加入光气(1.1mmol，1.93M溶液，在甲苯中)，接着加入二异丙基乙胺(1.1mmol)。在室温下搅拌1小时后，真空除去溶剂。用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(10-30％)洗脱。由此形成标题化合物(0.55克，96％)，油，将其静置固化：MS(ES+)：527(M+H)。
步骤2.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙基酰胺的制备。
在室温下、在氮气气氛中，向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羰基氯(0.050克，0.11mmol)的二氯甲烷溶液中加入异丙胺(0.3mmol)。搅拌1小时后，真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(30-40％)洗脱。由此形成标题化合物(0.052克，87％)，无色固体：MS(ES+)：550(M+H)。
其它的化合物(实施例179-181)是使用在上面实施例178(制备5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙基酰胺)中描述的相同方法制备的。R3和R4是通过用合适的试剂替代异丙胺而变化的。
 实施例#   试剂   R3   R4   MS(ES+)
  179   叔丁胺   H   叔丁基   564(M+H)
  180   N，N-二乙胺   乙基   乙基   564(M+H)
  181   吡咯烷   562(M+H)
实施例182
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊基酯的合成
Figure A20048002954001471
步骤1.4-碘代-3-三氟甲氧基苯胺(analine)的制备。
在室温下、在氮气气氛中，将在二氯甲烷(10毫升)中的一氯化碘(5.5克，33mmol)加入到3-三氟甲氧基苯胺(analine)(5.0克，28mmol)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。向其中加入甲醇(10ml)，接着加入碳酸氢钠(33mmol)，并搅拌2小时。用浓焦亚硫酸钠(100毫升)猝灭反应。将有机物分离，用盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(2-25％)洗脱。由此形成标题化合物(5.8克，68％)，褐色油：
H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(bs，2H)，6.38(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.61(m，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)。
步骤2.4-甲基-3-三氟甲氧基苯胺(analine)的制备。
在氮气气氛下，将1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物(0.8克，0.1mmol)、甲基硼酸(1.8克，29.7mmol)和氟化铯(5.2克，34.6mmol)加入到4-碘代-3-三氟甲氧基苯甲胺(analine)(3.0克，9.9mmol)的二烷溶液中。在80℃下加热3小时后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。将有机物分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成标题化合物(1.5克，79％)，褐色油：MS(ES+)：192(M+H)。
步骤3.2-碘代-4-甲基-5-三氟甲氧基苯胺(analine)的制备。
在室温下、在氮气气氛中，将在二氯甲烷(10毫升)中的一氯化碘(1.3克，7.8mmol)加入到4-甲基-3-三氟甲氧基苯胺(analine)(1.5克，7.8mmol)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。向其中加入甲醇(10ml)，接着加入碳酸氢钠(8.0mmol)，并搅拌2小时。用浓焦亚硫酸钠(100毫升)猝灭反应。将有机物分离，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。真空除去溶剂，并将粗品(2.5g)静置结晶。该标题化合物不经进一步纯化就可以使用。
                                                                 HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，4.10(bs，2H)，6.61(m，1H)，7.51(s，1H)。
步骤4.2-氨基-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯的制备。
将1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物(0.92克，1.1mmol)、碳酸钾(23.4mmol)和三乙基胺(1.1毫升，7.8mmol)加入到2-碘代-4-甲基-5-三氟甲氧基苯胺(analine)(2.5克，7.8mmol)的二甲亚砜(30毫升)和甲醇(18毫升)溶液中。使用一氧化碳气球，真空吹扫反应混合物若干次。将反应在70℃、在一氧化碳气氛中加热1.5小时后，冷却反应至室温。将反应用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(3×100mL)、接着用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。由此形成标题化合物(1.34克，69％)，油：MS(ES+)：250(M+H)。
步骤5.2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯的制备。
将在二氯甲烷(10ml)中的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.3克，5.2mmol)加入到二碳酸二-叔丁酯(21mmol)的二氯甲烷(10毫升)、吡啶(10.4mmol)和二甲基氨基吡啶(催化的)溶液中。在室温下搅拌2小时后，在真空条件下浓缩该混合物。用硅胶色谱纯化粗品中间体2-双(叔丁氧羰基)氨基-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(双Boc)，使用乙酸乙酯/己烷洗脱。向双BOC中间体中加入1％TFA/二氯甲烷(40mL)。在室温下搅拌0.5小时后，将反应用碳酸氢钠猝灭。分离有机物，并用水(50mL)接着用盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空条件下除去溶剂。由此形成2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.4克)，无色固体。
在氮气气氛中，将4-溴丁酸甲酯(1.1克，6.0mmol)和碳酸铯(3.9克，12.0mmol)加入到2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.4克，4.0mmol)的DMF溶液中。在60℃搅拌5小时后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(150mL)稀释。用水(2×150mL)、接着用盐水(100mL)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(5-30％)洗脱。由此形成标题化合物(1.1克，61％)，油：
                                             H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.28(s，6H)，1.49(s，3H)，1.91(m，2H)，2.33(m，5H)，3.39(m，1H)，3.63(s，3H)，3.77(m，1H)，3.86(bs，3H)，7.06(m，1H)，7.80(m，1H).MS(ES+)：350(M+H-100)。
步骤6。7-甲基-8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
在100℃用30分钟将2-[叔丁氧羰基-(3-甲氧羰基-丙基)-氨基]-5-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(1.1克，2.4mmol)的甲苯(25ml)溶液加入到叔丁醇钾(0.51克，4.9mmol)的甲苯(75毫升)溶液中。加热1小时后，冷却反应至室温，并用乙酸(5.0mmol)猝灭反应。将反应用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(2×200mL)、接着用盐水(200mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸(25mL)中，并用浓HCl(15mL)和水(10mL)稀释。将混合物在100℃加热2小时，然后冷却到室温。当在冰浴中冷却时，用5N NaOH中和该反应。将有机物用乙酸乙酯(200mL)萃取，并用盐水(100mL)洗涤有机物。真空除去溶剂，用硅胶色谱纯化粗产品，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成标题化合物(0.28克，44％)，油，将其静置结晶：
                                                                       H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.11-2.18(m，5H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，3.24(t，J＝6.8Hz，2H)，6.61(m，1H)、7.59(s，1H).MS(ES+)：260(M+H)。
步骤7.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊基酯的制备。
在0℃、在氮气气氛中，将光气(1.5mmol，1.93M溶液，在甲苯中)加入到环戊醇(0.17克，1.9mmol)的DCM(3毫升)中。向此冷却溶液中滴加入二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)。伴随着冷却搅拌1小时后，将该混合物温热至室温，并加入在二氯甲烷(2毫升)中的7-甲基-8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(0.10克，0.38mmol)。在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释，用5％HCl(5毫升)、接着用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。向此残余物中加入异丙醇肽(1毫升)和3，5-双(三氟甲基)苄胺(0.18克，0.76mmol)。在室温下搅拌过夜后，用甲醇(3mL)稀释，并加入硼氢化钠(3.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释反应。将得到的乳状液通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(3×5mL)冲洗。分离有机物，并用水(10mL)接着用盐水(10mL)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。向在二氯甲烷(5mL)中的该残余物中加入乙酰氯(2.3mmol)，接着加入吡啶(2.3mmol)。搅拌0.5小时后，用二氯甲烷(5ml)稀释，用5％HCl(5毫升)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并在真空条件下浓缩。用硅胶色谱纯化粗产品，用乙酸乙酯/己烷(10-30％)洗脱，形成标题化合物(0.14g，60％)，油，将其静置固化：MS(ES+)：641(M+H)。
实施例185
(S)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的合成。
Figure A20048002954001501
步骤1.2，2-二氟-9-氧代-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的制备。
该标题化合物是使用类似于实施例182的(合成5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊基酯，步骤3-7)的方法、在步骤3中的2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基胺开始、并在步骤7中用二碳酸二-叔丁酯替代光气/环丙醇来制备的。
步骤2.(R)-2，2-二氟-9-羟基-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的制备
将2，2-二氟-9-氧代-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(2.2mmol)的THF(20毫升)溶液加入到硼烷-甲硫醚(2.6mmol)和(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂戊环(3.3mmol)的THF(20毫升)冷却(-78℃)溶液中。用1小时慢慢地温热至0℃后，用甲醇(2mL)猝灭反应。真空除去溶剂，进行色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2-35％)洗脱。由此得到标题化合物，无色固体。
步骤3.(S)-9-氨基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的制备
向(R)-2，2-二氟-9-羟基-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(1.9mmol)的甲苯溶液中加入DPPA(2.5mmol)和DBU(2.5mmol)。在65℃加热混合物14小时后，真空除去溶剂，色谱纯化中间体，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成(S)-9-叠氮基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯，无色油。用氮气吹扫溶液后，向(S)-9-叠氮基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(1.8mmol)的甲醇(20毫升)溶液中加入催化数量的Pd/C。在反应上放置一个氢气球，并吹扫溶液若干次。搅拌1小时后，用氮气吹扫溶液，然后通过硅藻土过滤。收集滤液并在真空中除去溶剂，形成标题化合物，无色油。
步骤4.(S)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的制备。
向(S)-9-氨基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(1.8mmol)的DCE(20毫升)溶液中加入3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(2.8mmol)、乙酸(cat.)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.7mmol)。搅拌14小时后，用DCM(100mL)稀释，并用浓碳酸钠(50mL)淬灭。分离有机物，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(5-25％)洗脱。由此形成(S)-9-(3，5-双三氟甲基苄基氨基)-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯，油。MS(ES+)：569(M+H)。向(S)-9-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(0.35mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入吡啶(1.06mmol)和乙酰氯(1.06mmol)。搅拌1.5小时后，真空除去溶剂，色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(5-25％)洗脱。由此得到标题化合物，泡沫。MS(ES+)：609(M-H)。
实施例186
(R)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯
Figure A20048002954001521
该标题化合物是在Chiralpak AD(4.6×250mm)上通过实施例129的手性拆分获得的，流速1ml/min，溶剂：5％丙-2-醇/己烷0.05％TFA，Rf＝12.1分钟，波长：215.16.EE＞95％.MS(ES+)：557(M+H)。
实施例187
(S)-6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，6，7，8，9-六氢-1H-10-氮杂-环庚烷并[e]茚-10-羧酸异丙酯
该标题化合物是在Chiralpak AD(4.6×250mm)上通过实施例129的手性拆分获得的，流速1ml/min，溶剂：5％丙-2-醇/己烷0.05％TFA，Rf＝13.8分钟，波长：215.16.EE＞90％。MS(ES+)：557(M+H)。
实施例188
(+/-)5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
Figure A20048002954001532
步骤1.N-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺的制备。
在室温下，用3分钟部分地向4-氨基-3-溴三氟甲苯(20.0克，83.3mmol)的吡啶溶液中加入对-甲苯磺酰氯(19.8克，104.1mmol)，并将得到的混合物搅拌52小时。将该悬浮液倾倒入冰-水混合物(300ml)中，过滤，并将过滤的固体用水(250ml)洗涤。将固体溶于二氯甲烷(200ml)中，并将所得溶液用1N HCl(2×150ml)、水(2×200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至固体。将固体悬浮在乙醇(700ml)中，回流加热10分钟，在热的时候过滤以除去不溶物质，并将过滤的固体用乙醇(250ml)洗涤。将滤液浓缩后，将得到的固体悬浮在甲醇(500ml)中，用K2CO3(2.0g，14.4mmol)处理，并将混合物在室温下搅拌46小时。过滤悬浮液后，用甲醇(150ml)洗涤过滤的固体，浓缩滤液，得到标题化合物，泡沫。质谱(ES+)：394(M+)。
步骤2.2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯的制备。
向N-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺(1.0克，2.53mmol)的CH3OH(11毫升)和DMSO(17毫升)溶液中加入三乙胺(2.0毫升，14.3mmol)、乙酸钯(II)(115毫克，0.5mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(416毫克，0.75mmol)。在一氧化碳(100psi)气氛中，在80℃加热混合物24小时。冷却至室温后，将混合物部分地真空浓缩，以除去CH3OH。将残余的混合物冷却至0℃，并用水(120ml)和1NHCl(300ml)稀释，然后用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至油。将油用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，白色固体。质谱(ES-)：372(M-H)。
随后按照实施例1的步骤2-8中所描述的方法、通过用2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯替代2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯来制备标题化合物。MS(ES+)：585(M+H)。
实施例189
(+/-)6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-溴-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯的合成。
Figure A20048002954001541
该标题化合物可以按照(+/-)-5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-6-氟-7-甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯(实施例125步骤1-4)中所描述的合成方法、并且用4-甲基苯胺替代3-氟-4-甲基苯胺、以及用5-溴戊酸甲酯替代4-溴丁酸甲酯来制备。以类似于或通过本领域技术人员已知的方法对反应进行后处理，得到标题化合物。MS(ES+)：609(M+)。
实施例190
(+/-)5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
Figure A20048002954001551
该标题化合物是按照实施例1的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯中描述的合成方法、在步骤8中用甲磺酰氯替代乙酸酐来制备的。MS(ES+)：553(M+)。
实施例191
(+/-)N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的合成。
步骤1.(+/-)1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮的制备。
向1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(500毫克，3.1mmol)的吡啶(2毫升)溶液中加入对-甲苯磺酰氯(650毫克，3.4mmol)，并在50℃加热混合物1小时。将反应混合物倾倒在1N HCl(100ml)中，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至固体。将固体用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，固体。质谱(ES+)：316(M+H)。
步骤2.(+/-)(3，5-双三氟甲基-苄基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-胺的制备。
在室温下，将(+/-)1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂-5-酮(500毫克，1.58mmol)、3，5-双(三氟甲基)苄胺(423毫克，1.74mmol)和异丙醇钛(IV)(0.59毫升，1.97mmol)在二甘醇二甲醚(2毫升)中的混合物搅拌22小时。用甲醇(7ml)稀释混合物，用硼氢化钠(90mg，2.37mmol)处理，然后在室温下搅拌6小时。将混合物用0.1N NaOH(15毫升)水溶液处理，并搅拌10分钟，然后过滤。用1∶1的乙醇∶二乙醚洗涤滤饼。将滤液用水(70ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至油。将油用硅胶柱色谱纯化(洗脱液，15％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，固体。质谱(ES+)：543(M+H)。
步骤3.(+/-)N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的制备。
在室温下，用2分钟向(+/-)(3，5-双三氟甲基-苄基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-胺(149毫克，0.27mmol)和吡啶(0.33ml，4mmol)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中滴加入乙酸酐(0.38毫升，4.1mmol)。在室温下搅拌混合物20小时。将混合物用1N NaOH(4毫升)水溶液处理，并搅拌10分钟，然后用1N HCl(15ml)和二氯甲烷(15ml)稀释。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至固体。通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液，35％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，固体。质谱(ES+)：585(M+H)。
实施例192
(+/-)(3，5-双三氟甲基-苄基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-氨基甲酸甲酯的合成。
Figure A20048002954001571
该标题化合物是按照制备(+/-)N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺(实施例191，步骤3)中所描述方法、通过用氯甲酸甲酯替代乙酸酐来制备的。MS(ES+)：601(M+H)。
实施例193
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(5-乙氧基-[1，3，4]二唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-肼羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
伴随着强烈搅拌，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羰基氯(1.0mmol，0.52克)和水合肼(50.0mmol，1.56毫升)在MeOH(5毫升)中的混合物在70℃回流12小时。在真空中除去溶剂，使用EtOAc结晶纯化粗产品。获得白色固体产物；Rf0.2(EtOAc)；MS(ES+)：523(M+H+)。
步骤2.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-(5-乙氧基-[1，3，4]二唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-肼羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.13mmol，73毫克)的MeOH(1毫升)搅拌溶液中加入氯甲酸乙酯(0.41mmol，45.0μL)，并将反应混合物回流12小时。完成后(通过TLC)，将混合物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并在真空条件下浓缩，得到粗产品，粘性油。通过快速硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物，无色泡沫；Rf0.40(EtOAc/己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：599(M+Na+)。
实施例194
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-肼羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.23mmol，0.12克)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入吡啶(0.5毫升)和催化数量的DMAP(2毫克)。将反应混合物冷却至0℃，并用苯甲酰氯(0.34mmol，40.0μL)处理。将所得溶液温热至室温，并保持此温度12小时。完成后，将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空条件下浓缩。在室温下将粗产品与浓H2SO4搅拌12小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。除去溶剂，并通过快速柱色谱纯化，得到纯化合物，白色固体；Rf0.21(EtOAc-己烷，1∶3，v/v)；MS(ES+)：610(M+H+)。
实施例195
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001591
该标题化合物可以按照实施例194的N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺中所描述的合成方法、使用N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-肼基羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺，二甲基乙酰胺二甲基缩醛和异丙胺来制备。
实施例196
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(3-氧代-丁酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的制备。
在0℃，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(1.0mmol，465毫克)和DMAP(0.1mmol，12毫克)的THF(5毫升)溶液中加入双烯酮(1.1mmol，86.0μL)。在此温度下将反应混合物大力搅拌1小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相分离并用Na2SO4干燥。除去溶剂，并在快速柱色谱上纯化，形成纯化合物，无色泡沫；Rf0.20(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：549(M+H+)。
步骤2.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺。
在室温下，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(3-氧代-丁酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺(0.13mmol，72毫克)、水合肼(1.3mmol，40.0μL)在MeOH(2毫升)的混合物中加入P4O10(0.5克)。将得到的悬浮液在70℃下大力搅拌12小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸干。利用快速色谱法(EtOAc-己烷作为洗脱液，1∶1)，得到标题化合物，粘稠泡沫；Rf0.28(EtPAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：545(M+H+)。
实施例197
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(3-甲基-异唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001601
在室温下，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-[8-氯-1-(3-氧代-丁酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺(0.13mmol，72毫克)、盐酸羟胺(1.3mmol，90mg)在MeOH(2毫升)的混合物中加入NaOAc(20mg)。将得到的悬浮液在70℃下大力搅拌12小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸干。利用快速色谱法(EtOAc-己烷作为洗脱液，1∶1)，得到标题化合物，粘稠泡沫；Rf0.35(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：564(M+H2O)。
实施例198
N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001611
步骤1.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺的制备
在-78℃，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(1.0mmol，465毫克)的THF(5ml)溶液中加入正-丁基锂(1.0mmol，0.62毫升，1.6M，在THF中)，并搅拌20分钟。将上述暗褐色溶液用溴化氰(2.0mmol，0.21g)的THF(1mL)溶液处理。在此温度将反应混合物大力搅拌1小时，并慢慢地温热到室温，保持12小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机相分离并用Na2SO4干燥。除去溶剂，并在快速柱色谱上纯化，形成纯标题化合物，无色泡沫；Rf0.20(EtOAc-己烷，4∶1，v/v)；MS(ES+)：490(M+H+)。
步骤2.N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(1H-四唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的制备
在室温下将N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(8-氯-1-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.92mmol，0.45g)的甲苯(5毫升)溶液用三丁基叠氮化锡(1.8mmol，0.49毫升)处理。将反应混合物保持回流温度12小时。完成后，将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩。将粗品化合物用快速柱色谱纯化，得到标题化合物，无色泡沫；Rf0.40(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：533(M+H+)。
步骤3.N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的制备
在0℃，向N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(1H-四唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺(0.55mmol，0.29g)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入三苯基膦(0.55mmol，0.14克)和二乙基偶氮二羧酸酯(0.55mmol，90.0μL)。向上述混合物中加入MeOH(2.75mmol，0.11毫升)，并温热至室温，保持48小时。完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，并在真空条件下浓缩。将粗品化合物用快速柱色谱纯化，得到标题化合物，无色泡沫；Rf0.60(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：547(M+H+)。
实施例199
N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001621
步骤1.5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸酰胺的制备
伴随着强烈搅拌，将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羰基氯(0.1mmol，50.0毫克)和氨(1.0mmol，1.0ml，1M在MeOH中)的混合物在70℃回流6小时。在真空中除去溶剂，使用EtOAc结晶纯化粗产品。获得白色固体产物；Rf0.1(EtOAc)；MS(ES+)：508(M+H+)。
步骤2.N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺的制备。
将5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸酰胺(0.1mmol，51毫克)和85％二甲基乙酰胺二甲缩醛(1.5mmol，0.22ml)的混合物回流加热1小时，然后在真空中蒸发。加入二烷(1毫升)、盐酸羟胺(0.2mmol，14毫克)、乙酸(0.4毫升)和2N NaOH(0.2毫升)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。然后将反应混合物回流1小时，冷却到室温并倒入冰水(10ml)中。使用1NNaOH将溶液的pH值调节至7-8后，用EtOAc(2×20mL)萃取它。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(EtOAc-己烷，1∶1)获得纯化合物，得到标题化合物，无色油。
Rf0.6(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：547(M+H+)。
实施例200
N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-甲磺酰基氨基羰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001631
在室温下，向5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸酰胺(0.1mmol，51.0毫克)的CH2Cl2(1毫升)溶液中加入吡啶(0.5毫升)。将反应混合物冷却至0℃，并用甲磺酰基氯(0.3mmol，25.0μL)处理。继续在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(5毫升)稀释，并用EtOAc(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。通过快速柱色谱(EtOAc-己烷，1∶1)获得纯化合物，形成标题化合物，白色固体；Rf0.48(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：586(M+H+)。
实施例201
N-(3，5-双三氟甲基-苄基-N-[8-氯-1-(甲苯-4-磺酰基氨基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
Figure A20048002954001641
该标题化合物是通过如实施例200(0.1mmol数量级的5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸酰胺)所述的类似方法制备的。获得标题化合物，白色固体；Rf0.58(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：662(M+H+)。
实施例202
(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺
方法A：向(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.15mmol，80.0毫克)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入环戊烷甲醛(0.23mmol，22μL)，接着滴加入TiCl4(0.23mmol，0.23毫升，1M，在CH2Cl2中)。在室温下将反应混合物搅拌12小时。完成后，在真空中除去溶剂。在0℃，将得到的粗品亚胺溶于MeOH(2mL)中，并用NaBH4(1.5mmol，60mg)处理。在0℃搅拌1小时后，将反应用饱和NH4Cl(10mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，并在快速柱色谱上进一步纯化，形成纯标题化合物，粘性油；Rf0.58(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：594(M+H+)
方法B：向(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺(0.15mmPl，80.0毫克)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入环戊烷甲醛(0.23mmol，22μL)、AcOH(10μL)和NaBH(OAc)3(0.45mmol，95.0毫克)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将有机萃取物干燥并浓缩。利用硅胶快速色谱法(EtOAc-己烷)，得到标题化合物，粘性油；Rf0.58(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：594(M+H+)。
实施例203
(S)-2-{5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基甲基)-环丙烷羧酸
Figure A20048002954001651
该标题化合物是通过类似于实施例202的(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺中所述方法(方法B)、使用(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺和2-甲酰基-环丙烷羧酸甲酯制备的；Rf0.46(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：639.3(M+H+)。
实施例204
(S)-5-{5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-3，3-二甲基-戊酸
该标题化合物是通过类似于实施例202的(S)-N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(1-环戊基-7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基]-乙酰胺中所述方法(方法B)、使用N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(7-甲基-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-5-基)-乙酰胺和3，3-二甲基-5-氧代-戊酸甲酯制备的；Rf0.41(EtOAc-己烷，1∶1，v/v)；MS(ES+)：655.2(M+H+)。
实施例205
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5，7，8，9，10-八氢-萘并[2，3-b]氮杂-1-羧酸异丙酯的合成。
该标题化合物可以使用类似于5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸叔丁酯(实施例140)的合成方法、从5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺和氯甲酸异丙酯开始来制备的。
实施例206
(S)-(3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-9-基)-胺的合成
Figure A20048002954001671
向(S)-9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯(0.26mmol)的DCM(5毫升)溶液中加入三氟乙酸(1毫升)。搅拌1小时后，用碳酸氢钠(5ml)猝灭反应，并用DCM(20mL)稀释。分离并用硫酸钠干燥有机物。除去溶剂，用色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此形成N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-9-基)-乙酰胺，油。向在DCE(二氯乙烷)(5毫升)中的粗品中间体中加入环戊基甲醛(1.3mmol)、乙酸(cat.)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.6mmol)。搅拌14小时后，用DCM(20mL)稀释反应，并用浓碳酸钠(5mL)淬灭。分离有机物，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。色谱纯化产物，使用乙酸乙酯/己烷(5-20％)洗脱。由此得到标题化合物，泡沫。MS(ES+)：593(M+H)。
实施例207
N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-9-基)-乙酰胺的合成
Figure A20048002954001681
步骤1.1，3-二氢-异苯并呋喃基-5-基胺的制备
Figure A20048002954001682
向冷却在冰浴中的1，3-二氢-异苯并呋喃基(83.2mmol)的硫酸(75毫升)溶液中滴加入硝酸钾(83.2mmol)的硫酸(25毫升)溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入冰中，在玻璃料上收集得到的沉淀。用水(200mL)洗涤沉淀，并在真空条件下干燥。在乙醇(250mL)中溶解沉淀，并加入氯化锡二水合物(273.6mmol)。70℃加热2小时后，用水(200mL)稀释，冷却至室温，并用5N氢氧化钠中和反应。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥有机物。除去溶剂，得到标题化合物，褐色固体。
                                                       H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.50(bs，2H)，5.02(s，4H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.4、8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2.9-氧代-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯的制备
该标题化合物是使用类似于实施例182的(5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲基-8-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸环戊基酯，步骤3-7合成)方法、在步骤3中从1，3-二氢-异苯并呋喃基-5-基胺开始、并在步骤7中用二碳酸二-叔丁酯替代光气/环丙醇来制备的。
步骤3.N-(3，5-双三氟甲基-苄基)-N-(5-环戊基甲基-3，5，6，7，8，9-六氢-1H-2-氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-9-基)-乙酰胺的制备
Figure A20048002954001691
标题化合物可以使用实施例185(9-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯)和实施例207((3，5-双三氟甲基-苄基)-(5-环戊基甲基-2，2-二氟-6，7，8，9-四氢-5H-1，3-二氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-9-基)-胺)中描述的合成方法、从9-氧代-1，3，6，7，8，9-六氢-2-氧杂-5-氮杂-环庚烷并[f]茚-5-羧酸叔丁酯开始来制备。

Claims (25)

1.式I的化合物
Figure A2004800295400002C1
其中
n是0、1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是1或2；
q是0、1、2或3；
Y是键，C＝O，或S(O)t；其中t是0、1或2；
R1选自下列基团：羟基，C1-C6烷基，芳基，C2-C6链烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基杂环基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基环烷基；C1-C6烷基芳基，杂环基，C2-C6烷基醇，C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC1-C6烷基杂环基，-OC3-C8环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-NR7R8和-OC1-C6烷基芳基，-O-杂环基和-OC1-C6烷基杂环基；条件是当Y是S(O)t、CO或当n和Y两个都是零时，R1不是羟基；和其中每个环烷基、芳基和杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：氧代，羟基，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷基醇，CONR11R12，NR11SO2R12，NR11COR12，C0-C3烷基NR11R12，C1-C3烷基COR11，C0-C6烷基COOR11，氰基，C1-C6烷基环烷基，苯基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基芳基，-OC1-C6烷基杂环基和C1-C6烷基芳基；
R2只键合至碳原子，并且是独立地选自下列的基团：氢，羟基，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，CONR11R12，NR11SO2R12，NR11COR12，C0-C6烷基NR11R12，C0-C6烷基COR11，C0-C6烷基COOR11，氰基，硝基，C0-C6烷基环烷基，苯基，C0-C6烷基芳基杂环基，C3-C8环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3是氢；
R4是由式-NR9R10表示的基团；
R5选自下列基团：氢，羟基，卤素，C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基芳基，C1-C6烷基杂环基，芳基，杂环基，氰基，硝基，C1-C6烷基，C2-C6链烯基C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-C0-C6烷基NR7R8，C0-C6烷基COR7，C0-C6烷基CO2R7，C0-C6烷基CONR7R8，CONR7SO2R8，NR7SO2R8，NR7COR8，N＝CR7R8，OCONR7R8，S(O)tR7，SO2NR7R8，C1-C6烷基醇，-OC1-C6烷基杂环基和-OC1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、芳基和杂环基团任选被氧代、烷氧基、芳氧基取代；并且其中任何两个R5基团可以结合形成任选被取代的、与它们所连接的A-环稠合的、饱和或不饱和的5-7元碳环或杂环；
R6独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，羟基，COR7，C1-C6烷氧基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，C1-C6烷基NR11R12，C3-C8环烷基，杂环基，芳基和C1-C6烷基环烷基；
每个R7独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-芳基，-OC3-C8环烷基，-O-杂环基，-NR11R12，-C1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基杂环基，C1-C6烷基杂环基，-OC1-C6烷基芳基，C3-C8环烷基，杂环基，芳基和C1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，卤素，氧代，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，SO2R11，SO2NR11R12，C1-C6烷基SO2NR11R12，COOR11，C1-C6卤代烷基和NR11R12，或R11和R12结合形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的额外杂原子的含氮杂环，并且其中含氮杂环任选被氧代或C1-C6烷基取代；
每个R8独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-OC1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-O-芳基，-OC3-C8环烷基，-O-杂环基，-NR11R12，-C1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基环烷基，-OC1-C6烷基杂环基，C1-C6烷基杂环基，-OC1-C6烷基芳基，C3-C8环烷基，杂环基，芳基和C1-C6烷基芳基，其中每个烷基、环烷基、杂环基或芳基任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基和NR11R12，或R11和R12结合形成含有0、1或2个选自氧、氮和硫的额外杂原子的含氮杂环，并且其中合氮杂环任选被氧代或C1-C6烷基取代；
R9是COR7或S(O)tR7，其中R7如以上所定义；
R10选自：芳基，C1-C6烷基芳基，C2-C6链烯基芳基，C2-C6炔基芳基，C1-C6烷基杂环基，C2-C6链烯基杂环基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基-O-C1-C6烷基芳基，其中每个环烷基、芳基或杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：羟基，氧代，-SC1-C6烷基，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C1-C6炔基，C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷氧基，芳氧基，C1-C6链烯基氧基，C1-C6卤代烷氧基烷基，C0-C6烷基NR11R12，-OC1-C6烷基芳基，硝基，氰基，C1-C6卤代烷基醇和C1-C6烷基醇；
R11和R12独立地选自以下基团：氢，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，C3-C8环烷基，杂环基，芳基，C1-C6烷基芳基，其中每个芳基环烷基和杂环基团任选被1至3个独立地选自下列的基团取代：卤素，C1-C6烷基杂环基和C1-C6卤代烷基，或R11和R12结合形成含氮杂环，其可以具有0、1或2个选自氧、氮或硫的额外杂原子，并且任选被氧代、C1-C6烷基、COR7和SO2R7取代；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1选自下列基团：C1-C6烷氧基，C1-C6烷基环烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基杂环基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC3-C8环烷基，-OC1-C6烷基芳基，-OC3-C8杂环基和-OC1-C6烷基杂环基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1选自下列基团：C1-C6烷氧基，C1-C6烷基环烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基杂环基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC3-C8环烷基，-OC1-C6烷基芳基，OC3-C8杂环基和-OC1-C6烷基杂环基；R4是基团NR9R10，且R9选自任选被取代的杂环基或烷基杂环基。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1选自下列基团：C1-C6烷氧基，C1-C6烷基环烷基，C1-C6烷基杂环基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基芳基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC3-C8环烷基，OC1-C6杂环基，-OC1-C6烷基芳基和-OC1-C6烷基杂环基；R4是基团NR9R10且其中R9是COR7。
5.按照权利要求1的化合物，其中n是零；y是键；R1是烷基芳基、烷基杂环基、烷基环烷基，其中烷基、芳基、环烷基和杂环基团各自任选被1、2或3个独立地选自下列的基团取代：羟基，氧代，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基环烷基，C3-C8环烷基，C1-C6烷基芳基，芳氧基，-OC2-C6链烯基，-OC1-C6卤代烷基，-OC3-C8环烷基和-OC1-C6烷基芳基。
6.按照权利要求1的化合物，其中p是1。
7.按照权利要求1的化合物，其中p是2。
8.权利要求1的化合物，其中p是1或2；n是0或1；m是0和q是1-3。
9.按照权利要求1的化合物，其中n和m独立地是0或1；且q是2或3。
10.按照权利要求1或3的化合物，其中q是2和R5基团与A-环合并形成五或六元任选取代的稠环，其中所述稠环可以具有1，2或3个独立地选自氧，或N或NH的杂原子连接基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R4选自：
Figure A2004800295400006C1
12.选自下列的化合物：
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-溴-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸乙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氟-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-4，4-二甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯，
6-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-9-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-苯并[b]吖辛因-1-羧酸异丙酯，
4-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[乙酰基-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
5-[(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-8-氯-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-羧酸异丙酯，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映体或其混合物。
13.一种拮抗CETP活性的方法，包括对需要其的患者给予式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
14.一种治疗或预防血脂异常的方法，包括对需要其的患者给予式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
15.一种治疗心血管疾病的方法，包括对需要其的患者给予药学有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
16.一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括对患者给予式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
17.按照权利要求10的方法，其中CETP活性的向下调节导致LDL-胆固醇的降低。
18.一种在哺乳动物中降低血浆LDL-胆固醇的方法，包括给予需要其的患者治疗有效剂量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体或非对映体的混合物。
19.一种治疗和/或预防哺乳动物中由于高LDL-胆固醇血浆水平引起的病理学后遗症的方法，包括给予需要其的患者有效剂量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、或非对映体的混合物。
20.一种治疗和/或预防哺乳动物中由于低HDL-胆固醇血浆水平引起的病理学后遗症的方法，包括给予需要其的患者药学有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、或非对映体的混合物。
21.一种治疗和/或预防肥胖症的方法，包括给予需要的患者有效剂量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、或非对映体的混合物。
22.一种药物制剂，包含权利要求1的化合物和载体、稀释剂和/或赋形剂。
23.一种药物制剂，包含权利要求1的化合物和载体、稀释剂和/或赋形剂。
24.式I的化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物中的用途，包括给予需要其的患者有效剂量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、或非对映体的混合物。
25.按照权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物动脉粥样硬化的药物中的用途，包括给予需要其的患者有效剂量的式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映体、或非对映体的混合物。
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