CN1656075A - 喹啉衍生物和其作为5－ht6配体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有药理学活性的式(I)喹啉化合物或其可药用盐、其制备方法、含有该新化合物的组合物及其用于治疗CNS和其它疾病的用途，其中R1和R2独立地表示氢或C1－6芳基或R1连接至R2上形成基团(CH2) 2、(CH2) 3或(CH2) 4；R3、R4和R5独立地表示氢、卤素、氰基、－CF3、－CF3O、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6烷酰基或基团－CONR6R7；m表示1－4的整数，以致当m是大于1的整数时，两个R2基可连接形成基团CH2、(CH2) 2或(CH2) 3；n表示1－3的整数；p表示1或2；A表示基团－Ar1或－Ar2Ar3；Ar1、Ar2和Ar3独立地表示芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个取代基取代。

Description

喹啉衍生物和其作为5-HT6配体的用途
本发明涉及具有药理学活性的新喹啉化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物及其它们在治疗CNS和其它疾病中的用途。
WO98/27081公开了一系列据说是5-HT6受体拮抗剂并声称可用于治疗各种CNS疾病的芳基磺胺化合物。GB-2341549、WO99/47516和WO99/65906公开了一系列吲哚衍生物，并声称其具有5-HT6受体亲和性。JP 02262627(JapanSynthetic Rubber公司)公开了一系列用作波长转换元件的取代喹啉衍生物。WO00/42026(Novo Nordisk)公开了一系列用作GLP-1激动剂的喹啉和喹喔啉化合物。
现已发现了一类对5-HT6受体也具有亲和性的新结构化合物。因此，第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其溶剂合物：
Figure A0381164400081
其中：
R1和R2独立地表示氢或C1-6烷基或R1连接至R2上形成基团(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；
R3、R4和R5独立地表示氢、卤素、氰基、-CF3、-CF3O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基或基团CONR6R7；
R6和R7独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合形成任选被O或S原子间隔的5-7元芳香或非芳香杂环；
m表示1-4的整数，以致当m是大于1的整数时，两个R2基可连接形成基团CH2、(CH2)2或(CH2)3；
n表示1-3的整数；
p表示1或2；
A表示基团-Ar1或-Ar2Ar3；
Ar1、Ar2和Ar3独立地表示芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个(例如，1、2或3个)相同或不同的取代基取代，且所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基酰胺基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基酰胺基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基或基团CONR8R9或SO2NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合形成任选被O或S原子间隔的5-7元芳香或非芳香杂环。
烷基，不管是单独的还是作为其它基团的一部分，可以是直链或支链，并且烷氧基和烷酰基同样解释。烷基更优选是C1-4烷基，例如，甲基或乙基。除非另有说明，本发明使用的术语“卤素”指选自氟、氯、溴或碘的基团。
术语“芳基”包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”指含有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元单环芳环或稠合的8-10元双环芳环。所述单环芳环的合适实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。所述稠合芳环的合适实例包括苯并稠合芳环，例如，喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基等。如上所述，杂芳基可以通过碳原子与分子其余部分相连，或者，通过合适的氮原子(如果存在的话)与分子其余部分相连，除非上文另有指明。
应当知道的是，当上述芳基或杂芳基的取代基超过一个时，所述取代基可连接成环，例如，羧基和氨基可连接形成酰胺基团。
优选，R1表示氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或2，2-二甲基丙基。更优选，R1表示氢或甲基，特别是氢。
优选，R2表示氢、甲基(例如，3-甲基、2-甲基、3，3-二甲基或2，5-二甲基)或与R1连接形成基团(CH2)3。更优选，R2表示氢或甲基(例如，3-甲基)，特别是氢。
优选，R3表示氢、甲基(例如，6-甲基)或卤素(例如，7-氯)。更优选，R3表示氢。
优选，R4和R5独立地表示氢或甲基，特别是氢。
优选，n表示1。
优选，m和p独立地表示1或2，更优选m和p都表示1。
在一个优选实施方案中，m表示2且两个R2基相互连接形成连接哌嗪环的C-2和C-5的CH2基。
当A表示-Ar1基时，Ar1优选表示任选被取代的苯基或吡啶基，更优选表示任选被卤素(例如，氯、氟或溴)、氰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。特别优选的Ar1是未被取代的苯基或被下述取代基取代的苯基：卤素(例如，2-氯、3-氯、4-氯、2-氟、3-氟、4-氟或4-溴)、C1-6烷基(例如，2-甲基或4-甲基)、C1-6烷氧基(例如，2-甲氧基)、三氟甲基(例如，2-三氟甲基或3-三氟甲基)或三氟甲氧基(例如，2-三氟甲氧基)。
当A表示-Ar2-Ar3基时，Ar2和Ar3优选独立地表示苯基或如上定义的单环杂芳基。
优选A表示-Ar1基。
最优选的-Ar1是未取代的苯基。
本发明的优选化合物或其可药用盐包括下述实施例E1-E50的化合物。
式(I)化合物可以形成其酸加成盐。应当理解的是，当用于药物时，式(I)化合物的盐应当是其可药用盐。合适的可药用盐对本领域技术人员而言是显而易见的，且包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中公开的可药用盐，例如，与无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和与有机酸(如，丁二酸、马来酸、乙酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成盐。在本发明范围内，本发明包括所有可能的化学计量和非化学计量酸加成盐。
式(I)化合物可以结晶形式或非结晶形式制备，如果以结晶形式制备式(I)化合物，则其可以任选是溶剂合物，例如，为水合物的形式。在本发明范围内，本发明包括化学计量溶剂合物(例如，水合物)以及含有可变量溶剂(例如，水)的化合物。
某些式(I)化合物能够以立体异构体(例如，非对映异构体和对映体)存在，且本发明包括其各种立体异构体及其混合物，包括外消旋物。用常规方法可以使不同立体异构型相互分离，或者，通过立体有择合成或不对称合成可以制得任何指定的异构体。本发明还包括任何互变异构体和其混合物。
本发明更优选的化合物包括3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉或其可药用盐(例如，盐酸盐)，最优选其游离碱(例如，3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉)。
现已发现，3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉游离碱存在的多晶型超过一种。本发明包括所有这些多晶型，可以是纯的多晶型也可以是与任何其它物质如另一种多晶型混合的多晶型。在本发明中，将游离碱的多晶型称作I型和II型。视情况而定，在本发明中，所述的各种多晶型也可称作游离碱。
相应地，本发明提供了游离碱，并通过下列至少一种分析方法提供的数据适当表征：本发明提供的红外光谱、拉曼光谱、X-射线粉末衍射或核磁共振和熔点数据，包括本发明提供的部分光谱数据。
另一方面，本发明提供了I型3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉。
又一方面，本发明提供了II型3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉。
特别是，本发明提供了3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)，其表征为：
(i)与图1基本一致的红外光谱；和/或
(ii)与图2基本一致的拉曼光谱；和/或
(iii)与图3基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
特别是，本发明提供了3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)，其表征为：
(i)与图4基本一致的红外光谱；和/或
(ii)与图5基本一致的拉曼光谱；和/或
(iii)与图6基本一致的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
由于熔点较高使得稳定性较高，因此，3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)是3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉的优选多晶型。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：
(a)将式(II)化合物，
其中，R1a的定义同R1或者是N-保护基，R2、R3、R4、R5、m、n和p的定义同上且L1是诸如碘或三氟甲磺酰氧基的离去基团；与式A-SO2H化合物反应(或与A-SH反应，然后进行氧化步骤)，其中A的定义同上，然后在必要时脱去R1a N-保护基；
(b)将被保护的式(I)化合物脱保护，且随后任选
(c)互变为其它式(I)化合物和/或形成可药用盐和/或溶剂合物。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐的另一种制备方法，该方法包括：
(d)将式(IV)化合物
Figure A0381164400122
与式(V)化合物反应，
其中，R1a、R2、R3、R4、R5、A、m、n和p的定义同上且L2表示诸如卤原子的合适离去基团，然后，必要时脱去R1a N-保护基；或
(e)将式(VI)化合物
Figure A0381164400131
与式(VII)化合物反应，
Figure A0381164400132
其中，R1a、R2、R3、R4、R5、A、m、n和p的定义同上且L3表示诸如卤原子(如，溴或碘原子)或三氟甲磺酰氧基的合适离去基团，然后，必要时脱去R1a N-保护基。使用的N-保护基可以是任何常规基团，例如，叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基。可以使用的其它N-保护基包括甲基。
使式(II)化合物与式A-SO2H化合物反应的步骤(a)通常包括使用碱性条件，并且，在诸如N，N-二甲基甲酰胺的合适溶剂中，在诸如碘化铜(I)的过渡金属盐存在下，通过使用化合物A-SO2H的合适盐(例如，钠盐)，可以最为便利地进行该步骤(a)。
使式(II)化合物与式A-SH化合物反应的步骤(a)通常包括使用碱性条件，例如，在诸如N，N-二甲基甲酰胺的合适溶剂中，在诸如碘化铜(I)的合适金属盐存在下，使用化合物A-SH的合适盐(例如，钠盐)，然后，使用诸如3-氯过苯甲酸、过乙酸或过硫酸氢钾的合适氧化剂。
在步骤(a)和(b)中，保护基的实例和脱保护基的方法可参见T.W.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(J.Wiley and Sons，1991)。合适的胺保护基包括磺酰基(例如，甲苯磺酰基)、酰基(例如，乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳烷基(例如，苄基)，视情况而定，所述保护基可通过水解(例如，使用诸如盐酸的酸)或还原(例如，氢解苄基或在乙酸中用锌还原除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)脱去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)(其可以通过碱催化水解除去)或固相树脂结合的苄基，如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基(Ellman linker)，其可通过酸催化水解除去，例如，使用三氟乙酸。另一种胺保护基包括甲基，其可通过N-脱烷基化标准方法除去(例如，在碱性条件下使用氯甲酸1-氯乙酯，然后用甲醇处理)。
步骤(c)可以采用常规互变方法进行，例如，差向异构化、氧化、还原、还原烷基化、烷基化、亲核或亲电芳香取代、酯解或形成酰胺键。例如，将R1表示烷基的式(I)化合物N-脱烷基化，得到其中R1表示氢的式(I)化合物。可以理解的是，这种互变可以是被保护的式(I)衍生物的互变，在互变后，可以将式(I)衍生物脱保护。
另外，步骤(c)可以包括，例如，在还原剂存在下，将其中R1表示氢的式(I)化合物与醛或酮反应，以制得其中R1表示C1-6烷基的式(I)化合物。这可以进行如下：在诸如乙醇的醇溶剂中，在诸如乙酸的酸存在下，使用诸如氰基氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠或树脂结合型氰基氢硼化物的氢化物给体试剂进行这种反应，或者，在催化加氢条件下进行这种反应。或者，使用诸如N，N-二甲基甲酰胺或C1-4链烷醇的合适溶剂，任选在诸如碳酸钾或三乙胺的合适碱存在下，通过R1表示氢的式(I)化合物与式R1-L化合物反应来进行这种转换，其中R1的定义同上且L表示诸如卤原子(例如，溴或碘)或甲磺酰氧基的离去基团。
步骤(d)可以在诸如碳酸钠的合适碱存在下、使用诸如正丁醇的合适溶剂进行。
步骤(e)可以在钯、镍或铜催化剂(例如，诸如Pd2(dba)3的钯源与诸如(R)-、(S)-或(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)或(2-二环己基phosphanyl苯基)-二甲胺或1，1′-双-二苯基膦基二茂铁的合适配体的混合物)及诸如叔丁醇钠的合适碱存在下，在诸如1，4-二氧六环的惰性溶剂中进行。
将式(III)化合物，
其中，R3、R4、R5、n和L1定义同上，与上述式(IV)化合物反应，可制得式(II)化合物。该方法通常包括使用诸如碳酸钠的合适碱和使用诸如叔丁醇的合适溶剂。
式(V)化合物可通过下述反应图解制得：
其中，R3、R4、R5、n、A和L1定义同上。
步骤(i)一般包括：在诸如三氟甲磺酸铜(I)或碘化铜(I)的铜(I)盐存在下，在诸如无水N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六环的合适溶剂中，任选包括诸如N，N′-二甲基-亚乙基-1，2-二胺的配体，使式(VIII)化合物与式A-SO2-M化合物反应，其中A定义同上且M是诸如钠或钾的金属离子。
或者，步骤(i)所示的转化反应可以使用一般包括步骤(iii)和(iv)的两步反应法进行。
步骤(iii)一般包括：在诸如氢化钠或磷酸钾的碱存在下，在诸如无水N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇的合适溶剂中，任选在碘化铜(I)催化剂存在下，使式(VIII)化合物与式A-SH化合物反应，其中A定义同上。
步骤(iv)通常包括使用诸如过氧邻苯二甲酸一镁、3-氯过苯甲酸、过乙酸或过硫酸氢钾的合适氧化剂的氧化反应。
步骤(ii)通常包括使用合适的还原剂，例如氯化钛(III)或铁粉，在合适的溶剂体系中，如分别在四氢呋喃水溶液和/或乙酸中。
根据下述反应图解可制得L3表示卤原子的式(VI)化合物：
其中，R3、R4、R5、n和A定义同上，Hal表示卤原子。
步骤(i)一般包括用已知方法进行重氮化(例如，使用亚硝酸钠并使用无机酸水溶液作为溶剂，或者使用亚硝酸烷基酯，并使用诸如乙腈的合适溶剂，在诸如三氟乙酸的无水酸存在下)，然后，用合适的卤盐，如溴化铜(I)、碘化钾或碘化四丁基铵，处理所得到的重氮盐。上述过程可以在水溶液中进行或在无水条件下进行，例如，使用三氟乙酸作为溶剂。
根据下述反应图解也可制得L3表示卤原子的式(VI)化合物：
Figure A0381164400162
其中，R3、R4、R5、A和n的定义同上，Hal表示卤原子。
步骤(i)通常包括使用诸如铁粉的合适还原剂制得式(XI)化合物。
步骤(ii)通常包括使用如上所述的亚硝鎓离子水溶液或非水溶液进行重氮化反应，然后转化成卤化物。
步骤(iii)通常包括使用诸如过氧邻苯二甲酸一镁的合适氧化剂。
由上述式(V)化合物根据已知方法进行重氮化，然后在酸性条件下加热，再在诸如吡啶的碱存在下用三氟甲磺酸酐进行处理，可以制得L3表示三氟甲磺酰氧基的式(VI)化合物。
式(III)、(IV)、(VII)和(VIII)化合物是文献中的已知化合物或可以根据类似方法制得。
通常，可药用盐可通过与合适的酸或酸衍生物反应制得。
式(I)化合物和其可药用盐对5-HT6受体具有亲和性，并认为它们在诸如焦虑、抑郁症、癫痫症、观念与行为强迫症、偏头痛、认知记忆障碍(例如，阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退和轻微认知损害)、帕金森氏病、ADHD(注意力缺损/机能亢进综合征)、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱)、摄取食物障碍(如厌食和食欲过盛)、恐慌发作、戒除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类的药物滥用、精神分裂症(特别是精神分裂症中的认知缺损)、中风以及与脊柱外伤和/或头部损害(如，脑积水)有关的疾病治疗中有潜在用途。还预计本发明化合物可用于治疗诸如IBS(过敏性肠综合征)的某些GI(胃肠)疾病。预计本发明化合物还可用于治疗肥胖。
因此，本发明还提供了用作治疗物质，特别是治疗或预防上述疾病的式(I)化合物或其可药用盐。特别是，本发明提供了用于治疗下述疾病的式(I)化合物或其可药用盐：抑郁症、焦虑、阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退、ADHD、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风。
本发明还提供了治疗或预防包括人类在内的哺乳动物的上述疾病的方法，包括对患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
如国际专利申请PCT/EP03/00462所述，5-HT6拮抗剂具有能提高脑部(如，大鼠中间颞叶和联合海马)基础和学习诱导的多唾液酸化的神经细胞频率的可能性。因此，根据本发明的另一方面，我们提供了促进哺乳动物中枢神经系统中的神经元生长的方法，该方法包括给药式(I)化合物或其可药用盐的步骤。
为了在治疗中使用式(I)化合物，一般使用标准制药技术将其配制成药物组合物。本发明还提供了一种包含式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。
可以通过混合，适宜在常温和常压下制备的本发明药物组合物通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因此，可以为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可再配制的粉剂、可注射或可灌输溶液或悬浮液或栓剂。一般优选口服给药组合物。
口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并可含有常规赋型剂，例如，粘合剂、填料、压片润滑剂、崩解剂和可药用湿润剂。可以根据标准制药技术中的已知方法将片剂包衣。
口服液体制剂可以是，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是干产物，其在使用前用水或其它合适赋型剂再配制。这种液体制剂可含有常规添加剂，例如，悬浮剂、乳化剂、非水赋型剂(可包括食用油)、防腐剂，以及，如果需要，常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，使用本发明化合物或其可药用盐和无菌赋型剂制备液体单位剂型。根据使用的赋型剂和浓度，可以将化合物悬浮或溶解在赋型剂中。在溶液的制备中，为了注射，可以将化合物溶解并过滤灭菌，然后注入合适的小瓶或安瓿中并封闭。将诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂溶解在赋型剂中是有利的。为了提高稳定性，在注入到小瓶中后，可以冷冻组合物，并真空除去水。按基本上相同的方法制备肠胃外悬浮液，但不是将化合物溶解在赋型剂中，而代之以将化合物悬浮在赋型剂中，并且不能通过过滤实现灭菌。在将化合物悬浮于无菌赋型剂之前，使其暴露在环氧乙烷之中，可以实现灭菌。在组合物中含有能促进化合物均匀分布的表面活性剂或湿润剂是有利的。
根据给药方法，组合物可含有0.1％-99重量％活性物质，优选含有10-60重量％活性物质。
用于治疗上述疾病的化合物的剂量通常随疾病严重程度、患者体重和其它类似因素而变化。然而，通常，合适的剂量可以是0.05-1000mg，更适宜为0.05-200mg，例如，20-40mg；并且，优选每天给药一次上述单位剂量，不过可能需要每天给药超过一次；并且，这种治疗可以持续数周或数月。
本说明书中引用的所有文献(包括但不限于专利和专利申请)在本发明中引作参考文献，如同具体和单独指明每篇文献被全文引作本发明参考文献。
下列说明和实施例举例阐明了本发明化合物的制备。
说明1
3-溴-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D1)
将双-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐(3.7g，19.2mmol)和碳酸钠(9.0g，85mmol)加入到3-溴-喹啉-8-基胺(3.9g，17.5mmol)(其合成参见Gershon等，Monatsh.Chem.，1991，122，935)的正丁醇(70ml)悬浮液中。将搅拌着的悬浮液加热回流72小时。冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷(300ml)稀释，用水(300ml)洗涤溶液，干燥(MgSO4)，真空浓缩成油状物。在硅胶上通过色谱法提纯该油状物，用甲醇/二氯甲烷进行梯度洗脱，得到油状标题化合物(D1)(2.6g，8.5mmol，49％)；
δH(CDCl3)2.43(3H，s)，2.78(4H，br s)，3.44(4H，br，s)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.3Hz)，8.85(1H，d，J＝2.3Hz).
质谱：C14H16BrN3理论值：305/307；测定值：306/308(MH+)。
说明2
3-碘-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D2)
在氩气气氛下，在150℃油浴中，将3-溴-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D1)(1.75g，5.7mmol)、碘化铜(I)(5.4g，28.5mmol)和碘化钾(9.6g，57.8mmol)在六甲基磷酰胺(20ml)中的混合物加热21小时。向冷却的反应混合物中加入甲苯(120ml)和1M盐酸(120ml)，并将其剧烈摇荡5分钟。然后，过滤收集不溶褐色固体，用甲醇(3×40ml)洗涤，并重新悬浮在二氯甲烷(150ml)和2M氢氧化钠(150ml)的混合物中。剧烈摇荡混合物后，过滤出不溶物，用二氯甲烷(2×50ml)并弃去。将滤液和洗涤液转移至分液漏斗中并分层。水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取，并将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩得到褐色油状物(1.5g)，通过NMR波谱，确定其为标题化合物(D2)和3-溴-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D1)的4∶1混合物。该混合物被直接用于下一步骤(参见实施例1)。
3-碘-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D2)：δH(CDCl3)2.41(3H，s)，2.76(4H，br s)，3.42(4H，br s)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8Hz)，8.47(1H，d，J＝2.3Hz)，8.98(1H，d，J＝2.3Hz)；
质谱：C14H16IN3理论值：353；测定值：354(MH+).
说明3
3-碘-8-硝基喹啉(D3)
将搅拌的8-硝基喹啉(100g，0.57mol)与乙酸(500ml)的混合物用分次添加的N-碘代丁二酰亚胺(155g，0.69mol)处理10分钟，并在62℃加热6小时。加入另一份N-碘代丁二酰亚胺(25g，0.14mol)，再搅拌混合物16小时，然后冷却至室温。保持温度低于35℃，真空除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷(2L)中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×1L)、10％硫代硫酸钠水溶液(1L)、水(1L)、盐水(100ml)洗涤，有机相用硫酸镁干燥。将混合物过滤，除去溶剂，得到黄色固体，将该黄色固体从乙酸乙酯中重结晶，得到黄色固体标题化合物(D3)(168g，97％)；
δH(CDCl3)7.65(1H，app.t)，7.94(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，9.19(1H，d，J＝2Hz)；
质谱：C9H5IN2理论值：300；测定值：301(MH+)。
说明4
8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D4)
在氩气气氛下，在顶部装有搅拌器的5L三颈烧瓶中，将3-碘-8-硝基喹啉(D3)(135g，0.45mol)悬浮在二甲基甲酰胺(2.4L)中。将混合物依次用无水苯基亚磺酸钠(99.6g 0.608mol)和双-(三氟甲磺酸铜(I))苯络合物(170g，0.338mol)处理。将得到的浆料在65℃加热18小时。冷却混合物，过滤并真空蒸发溶剂。向残余物中加入丙酮(2.5L)，并过滤溶液。真空蒸发滤液，再加入2.5L丙酮，再过滤混合物。真空蒸发溶剂，将残余物溶解在氯仿(3L)中，用10％氨水(2×2L)洗涤，有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂。深褐色残余物用Biotage快速-150色谱仪(5kg硅胶)提纯，用己烷和递增比例的乙酸乙酯洗脱，得到黄色固体标题化合物(D4)(81.5g，58％)；
δH(d6-DMSO)7.67(2H，t)，7.57(1H，d，7.96(1H，t)，8.13(2H，d)，8.51(1H，d)，8.59(1H，d)，9.42(1H，d)，9.50(1H，d)；
质谱：C15H10SO4N2理论值：314；测定值：315(MH+)。
说明5
8-氨基-3-苯磺酰基喹啉(D5)
以保持温度低于35℃的速率，将在四氢呋喃(750ml)中的8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D4)(46.7g，172mmol)的浆液加入到在HCl水溶液(470ml)中的30％氯化钛(III)溶液[由BDH提供]中，所述氯化钛(III)溶液在冰浴中冷却并搅拌。一旦加入完成，再搅拌溶液10分钟，然后加入水(1.5L)，并将混合物倾入5L烧杯中。分次加入碳酸钾固体，以处理快速搅拌的溶液，使其pH为约8.5。加入EDTA(250g，0.86mol)，然后再加入碳酸钾保持其pH为约8.5。混合物用二氯甲烷(3×1L)萃取，并使合并的有机相通过二氧化硅填料(500g)，用二氯甲烷(1L)和10％乙酸乙酯的二氯甲烷(1L)溶液洗脱。蒸发合并的有机相，残余物用Biotage快速-75色谱仪(2kg硅胶)提纯，用二氯甲烷和递增比例的乙醚洗脱，得到浅褐色固体标题化合物(D5)(34.5g，72％)；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.02(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.44(1H，t)，7.50-7.59(3H，m)，8.00-8.40(2H，m)，8.70(1H，s)，0.09(1H，s)；
质谱：C15H12SO2N2理论值：284；测定值：285(MH+)。
说明6
8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)
将8-氨基-3-苯磺酰基喹啉(D5)(31.6g，0.11mol)溶解在三氟乙酸(60ml)中并蒸发混合物。将得到的褐色油状物溶解在乙腈(200ml)中，并滴加至搅拌的亚硝酸正丁酯(6.1ml)的乙腈(300ml)溶液中，保持溶液温度＜5℃。一旦完成滴加，搅拌混合物5分钟，然后，保持温度低于10℃，分批加入碘化四正丁基铵(82g，0.22mol)。再搅拌混合物20分钟，然后真空浓缩。深色残余物用快速-75色谱仪(2kg硅胶)提纯，用己烷和二氯甲烷洗脱，得到褐色固体。将其溶解在二氯甲烷(500ml)中，用10％硫代硫酸钠水溶液(2×300ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到橙色固体。将其用甲醇研制，得到浅黄色固体标题化合物(D6)(25.2g，75％)；
δH(CDCl3)7.39(1H，t)，7.53-7.63(3H，m)，7.96(1H，d)，8.04(2H，dd)，8.50(1H，dd)，8.79(1H，d)，9.32(1H，d)；
质谱：C15H10NO2SI理论值：395；测定值：396(MH+)。
说明7
8-(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉(D7)
在氩气气氛下，将8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)(25.2g，63.6mmol)溶解在无水脱气二氧六环(500ml)中。向该溶液中加入叔丁醇钠(8.56g，89.2mmol)和1-叔丁氧基羰基哌嗪(14.2g，76.4mmol)，然后，在氩气气氛下，加入催化剂悬浮液。催化剂是通过将三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.75g，1.91mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(2.25g，5.73mmol)在无水脱气二氧六环(10ml)中的混合物声处理2分钟制得。将混合物在40℃搅拌5小时，然后再加入催化剂(按上述方法制得，其量减半)，并在40℃连续搅拌16小时。
过滤混合物并除去溶剂。将残余物吸附到二氧化硅上，并在二氧化硅上进行色谱提纯，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到黄色固体标题化合物(D7)(22.0g，76％)；
δH(CDCl3)1.49(9H，t)，3.31(4H，m)3.72(4H，m)，7.25(1H，m)，7.52(2H，t)7.57(3H，m)8.00(2H，m)8.76(1H，d)9.21(1H，d)；
质谱：C24H27N3O4S理论值：453；测定值：454(MH+)。
说明8
8-(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D8)
按类似于说明7(D7)的方法，由8-碘-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D34)制得该化合物；
δH(CDCl3)1.50(9H，s)，3.32(4H，t)，3.73(4H，t)，7.28(1H，d)，7.59(1H，s)，7.61(1H，d)，7.69(1H，t)，7.85(1H，d)，8.21(1H，d)，8.28(1H，s)，8.79(1H，d)，9.23(1H，s)；
质谱：C25H26F3N3O4S理论值：521；测定值：522(MH+)。
说明9
8-(4-叔丁氧基羰基)高哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉(D9)
使用8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)(200mg，0.51mmol)、叔丁醇钠(68mg，0.71mmol)、1-(叔丁氧基羰基)高哌嗪(122mg，0.61mmol)、
三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.015mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(18mg，0.045mmol)，按类似于说明7(D7)的方法制得该化合物。上述方法得到的是含有标题化合物(D9)的混合物。将该混合物冷却，过滤并蒸发溶剂，且粗产物直接用于实施例14(E14)；
质谱：C25H29N3O4S理论值：467；测定值：468(MH+)。
说明10
8-氨基-3-(2-氯)苯磺酰基喹啉(D10)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(2-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D18)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.07(1H，d)，7.27(1H，d)，7.43-7.47(2H，m)，7.52-7.57(2H，m)，8.44-8.46(1H，m)，8.77(1H，d)，9.05(1H，d)；
质谱：C15H11ClN2O2S理论值：318，320；测定值：319，321(MH+)。
说明11
8-氨基-3-(3-氯)苯磺酰基喹啉(D11)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(3-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D19)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.05(1H，d)，7.27(1H，d)，7.43-7.57(3H，m)，7.89(1H，d)，8.00(1H，t)，8.70(1H，d)，9.08(1H，d)；
C15H11ClN2O2S理论值：318，320；测定值：319，321(MH+)。
说明12
8-氨基-3-(2-氟)苯磺酰基喹啉(D12)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(2-氟)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D20)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.1(2H，br s)，7.08(2H，t)，7.27(1H，d)，7.36(1H，t)，7.46(1H，m)，7.55-7.63(1H，m)，8.19(1H，t)，8.79(1H，t)，9.14(1H，t)；
质谱：C15H11FN2O2S理论值：302；测定值：303(MH+)。
说明13
8-氨基-3-(4-氯)苯磺酰基喹啉(D13)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(4-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D21)制得上述化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.05(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.42-7.53(3H，m)，7.95(2H，dt)，8.68(1H，d)，9.07(1H，s)；
质谱：C15H11N2SO2Cl理论值：318，320；测定值：319，321(MH+)。
说明14
8-氨基-3-(3-氟)苯磺酰基喹啉(D14)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(3-氟)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D22)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.05(1H，dd)，7.24-7.29(2H，m)，7.44(1H，d)，7.52(1H，dt)，7.72(1H，dt)，7.82(1H，dt)，8.70(1H，d)，9.09(1H，d)；
质谱：C15H11N2O2SF理论值：302；测定值：303(MH+)。
说明15
8-氨基-3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯磺酰基喹啉(D15)
按类似于说明5(D5)的方法，由3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯基-8-硝基-磺酰基喹啉(D2 3)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.07(1H，dd)，7.26(1H，dd)，7.43-7.48(2H，m)，7.65(1H，dd)，8.21(1H，d)，8.72(1H，d)，9.04(1H，d)；
质谱：C16H10N2O3SF3Br理论值：446，448；测定值：447，449(MH+)。
说明16
8-氨基-6-甲基-3-苯磺酰基喹啉(D16)
按类似于说明5(D5)的方法，由6-甲基-8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D24)制得该化合物；
δH(CDCl3)2.45(3H，s)，4.94(2H，br s)，6.90(1H，s)，7.04(1H，s)，7.50-7.60(3H，m)，8.02(2H，d)，8.60(1H，s)，9.01(1H，s)；
质谱：C16H14N2O2S理论值：298；测定值：299(MH+)。
说明17
8-氨基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D17)
按类似于说明5(D5)的方法，由8-硝基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D25)制得该化合物；
δH(CDCl3)5.0(2H，br s)，7.06(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.47(1H，t)，7.69(1H，t)，7.85(1H，d)，8.20(1H，d)，8.29(1H，s)，8.73(1H，d)，9.10(1H，d)；
质谱：C16H11N2O2SF3理论值：352；测定值：353(MH+)。
说明18
3-(2-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D18)
将3-(2-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D26)(0.63g，2.0mmol)和3-氯过苯甲酸(1.73g，10mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物室温搅拌3小时。然后用二氯甲烷(50ml)稀释混合物，用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到橙色糊状标题化合物(D18)(0.65g，94％)；
δH(CDCl3)7.06(1H，d)，7.27(1H，d)，7.44(1H，s)，7.52-7.57(3H，m)，8.48(1H，d)，8.76(1H，d)，9.05(1H，d)；
质谱：C15H9ClN2O4S理论值：348，350；测定值：349，351(MH+)。
说明19
3-(3-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D19)
按类似于说明18(D18)的方法，由3-(3-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D27)制得该化合物；
δH(CDCl3)7.52(1H，t)，7.62(1H，d)，7.81(1H，t)，7.93(1H，d)，8.00(1H，s)，8.21-8.24(2H，m)，8.95(1H，d)，9.39(1H，d)；
质谱：C15H9ClN2O4S理论值：348，350；测定值：349，351(MH+)。
说明20
3-(2-氟)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D20)
按类似于说明18(D18)的方法，由3-(2-氟)苯硫基-8-硝基-喹啉(D28)制得该化合物；
δH(CDCl3)7.17(1H，t)，7.40(2H，t)，7.65(1H，m)，7.81(1H，t)，8.20-8.27(2H，m)，9.05(1H，t)，9.40(1H，t)；
质谱：C15H9FN2O4S理论值：332；测定值：333(MH+)。
说明21
3-(4-氯)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D21)
按类似于说明18(D18)的方法，由3-(4-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D29)制得该化合物；
δH(CDCl3)7.54(2H，dt)，7.80(1H，t)，7.97(2H，dt)，8.20(2H，d)，8.92(1H，d)，9.37(1H，d)；
质谱：C15H9N2SO4Cl理论值：348，350；测定值：349，351(MH+)。
说明22
3-(3-氟)苯磺酰基-8-硝基-喹啉(D22)
按类似于说明18(D18)的方法，由3-(3-氟)苯硫基-8-硝基-喹啉(D30)制得该化合物；
质谱：C15H9N2O4SF理论值：332；测定值：333(MH+)。
说明23
3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯基-8-硝基-磺酰基喹啉(D23)
按类似于说明18(D18)的方法，由3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯硫基-8-硝基-喹啉(D31)制得该化合物；
质谱：C16H8N2O5SF3Br理论值：476，478；测定值：479，481(MH+)。
说明24
6-甲基-8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D24)
按类似于说明18(D18)的方法，由6-甲基-8-硝基-3-苯硫基喹啉(D32)制得该化合物；
δH(CDCl3)2.65(3H，s)，7.60-7.67(3H，m)，7.95(1H，s)，8.00-8.05(3H，m)，8.82(1H，d)，9.30(1H，d)；
质谱：C16H12N2O4S论值：328；测定值：329(MH+)。
说明25
8-硝基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D25)
按类似于说明18(D18)的方法，由8-硝基-3-(3-三氟甲基)苯硫基喹啉(D33)制得该化合物；
δH(CDCl3)7.75(1H，t)，7.82(1H，t)，7.91(1H，d)，8.22-8.25(3H，m)，8.30(1H，s)，8.98(1H，d)，9.40(1H，d)；
质谱：C16H9N2O2SF3理论值：381；测定值：382(MH+)。
说明26
3-(2-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D26)
向氢化钠(0.16g，6.67mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中缓慢加入2-氯苯硫酚(0.96g，6.67mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。搅拌反应混合物10分钟，然后缓慢加入3-碘-8-硝基喹啉(D3)(1.0g，3.33mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在90℃加热混合物4小时。冷却混合物至室温，小心加入水(50ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取混合物。有机相用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物用硅胶色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到褐色油状标题化合物(D26)(0.70g，70％)；
δH(CDCl3)7.25-7.28(1H，m)，7.34(1H，t)，7.40(1H，d)，7.51(1H，d)，7.63(1H，t)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d)，8.09(1H，s)，8.87(1H，s)；
质谱：C15H9ClN2O2S理论值：316，318；测定值：317，319(MH+)。
说明27
3-(3-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D27)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和3-氯苯硫酚制得该化合物；
δH(CDCl3)7.35(3H，br s)，7.45(1H，s)，7.63(1H，s)，7.92(1H，s)，8.02(1H，d)，8.10(1H，s)，8.89(1H，s)；
质谱：C15H9ClN2O2S理论值：316，318；测定值：317，319(MH+)。
说明28
3-(2-氟)苯硫基-8-硝基-喹啉(D28)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和2-氟苯硫酚制得该化合物；
δH(CDCl3)7.21(1H，d)，7.42-7.49(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.88(1H，d)，7.97(1H，d)，8.04(1H，d)，8.86(1H，d)；
质谱：C15H9FN2O2S理论值：300；测定值：301(MH+)。
说明29
3-(4-氯)苯硫基-8-硝基-喹啉(D29)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和4-氯苯硫酚制得该化合物；
δH(CDCl3)7.00(1H，dd)，7.25-7.50(3H，m)，7.56(2H，d)，7.99(1H，dd)，8.24(1H，d)，8.81(1H，d)；
质谱：C15H9N2O2SCl理论值：316，318；测定值：317，319(MH+)。
说明30
3-(3-氟)苯硫基-8-硝基-喹啉(D30)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和3-氟苯硫酚制得该化合物；
δH(CDCl3)7.07(1H，dt)，7.15(1H，dt)，7.22(1H，dt)，7.35(1H，dd)，7.62(1H，dd)，7.94(1H，dd)，8.02(1H，dd)，8.11，(1H，d)，8.89(1H，d)；
质谱：C15H9N2SO2F理论值：300；测定值：301(MH+)。
说明31
3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯硫基-8-硝基-喹啉(D31)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和4-溴-2-三氟甲氧基苯硫酚制得该化合物；
质谱：C16H8N2O3SF3Br理论值：444，446；测定值：445，447(MH+)。
说明32
6-甲基-8-硝基-3-苯硫基喹啉(D32)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-溴-6-甲基-8-硝基喹啉[其合成参见Tinsley，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4175]制得该化合物；
δH(CDCl3)2.56(3H，s)，7.38-7.43(3H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.63(1H，s)，7.82(1H，s)，7.88(1H，d)，8.78(1H，d)；
质谱：C16H12N2O2S理论值：296；测定值：297(MH+)。
说明33
8-硝基-3-(3-三氟甲基)苯硫基喹啉(D33)
按类似于说明26(D26)的方法，由3-碘-8-硝基喹啉(D3)和3-三氟甲基苯硫酚制得该化合物；
δH(CDCl3)7.51(1H，t)，7.59-7.67(3H，m)，7.74(1H，br s)，7.94(1H，dd)，8.03(1H，dd)，8.13(1H，d)，8.90(1H，d)；
质谱：C16H9N2SO2F3理论值：350；测定值：351(MH+)。
说明34
8-碘-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D34)
按类似于说明6(D6)的方法，由8-氨基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D17)以44％的收率制得该化合物；
δH(CDCl3)7.44(1H，t)，7.71(1H，t)，7.88(1H，d)，8.00(1H，dd)，8.22(1H，d)，8.29(1H，br s)，8.52(1H，dd)，8.1(1H，d)，9.33(1H，d)；
质谱：C16H9NO2SIF3理论值：463；测定值：464(MH+)。
一般制备方法1
下述中间体用于制备实施例18-20、23-25、30、32-34和39的化合物。
说明4(另一种制备方法)
8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D4)
向2L容器中，加入3-碘-8-硝基喹啉(D3)(70.8g，236mmol)、碘化铜(I)(2.25g，11.8mmol，5mol％)、磷酸钾(100g，472mmol，2当量)、乙二醇(0.71L，10体积)和苯硫醇(36.2ml，354mmol)。混合物在80℃搅拌加热3.5小时。冷却反应混合物至20℃，然后加入H2O(700ml)和二氯甲烷(700ml)。搅拌混合物5分钟，除去下方有机层(含固体)。向有机层加入木炭(35.4g，Norit SX)，在室温搅拌混合物15分钟，然后经GF/F滤纸过滤。滤饼用二氯甲烷(140ml)漂洗，合并的滤液用H2O(350ml)洗涤。将得到的二氯甲烷溶液经45分钟加入到一过氧邻苯二甲酸镁六水合物(210g，424mmol，1.8当量)在二氯甲烷(700ml)和甲醇(140ml)混合物中的悬浮液中，并保持在18℃-23℃。在20-23℃快速搅拌混合物2.25小时，然后用15分钟加入10％w/v亚硫酸钠水溶液(700ml)。分离混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(280ml)处理。搅拌混合物20分钟，分层。除去下方有机层，用水(280ml)洗涤，在常压下浓缩至约210ml。将得到的混合物冷却至0℃，搅拌2小时，然后过滤。滤饼用冷(0-5℃)二氯甲烷(70ml)洗涤，然后在25-40℃真空干燥，以64-66％收率得到浅黄色固体标题化合物(D4)，其光谱与用早先方法制备的该化合物的光谱一致。
说明35
8-氨基-3-苯磺酰基喹啉甲磺酸盐(D35)
将铁粉(26.7g，5当量，325目)在THF(300ml，10体积)、水(30ml，1体积)和乙酸(19.2ml，3.5当量)中的悬浮液加热至50℃。保持温度低于60℃，用30分钟向该混合物中分批加入8-硝基-3-苯磺酰基喹啉(D4)(30g，1重量)。在50-55℃搅拌反应混合物60分钟。加入甲苯(240ml，8体积)，加入水(60ml，2体积)，然后冷却至40℃，经硅胶填料过滤混合物。用甲苯(2×60ml，2体积)洗涤硅胶填料。分离出合并的滤液层，将有机层真空浓缩至大约10体积。加热反应混合物至77℃，然后，保持温度为75-80℃，用15分钟加入甲磺酸(7.42ml，1.2当量)处理。将得到的橙色悬浮液缓慢冷却至室温，在室温搅拌约2小时，然后过滤产物并用甲苯(3×60ml)洗涤。将所得到的粉红色固体(D35)在约45℃真空干燥至衡重。收率：34.17g，94％。
δH(d6-DMSO)2.46(3H，s)，7.54(1H，d，J＝8Hz)，7.60-7.70(3H，m)，7.70-7.75(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，J＝8Hz)，8.13(2H，d，J＝8hz)，8.28(3H，bs)，9.14(1H，d，J＝2Hz)和9.28(1H，J＝2Hz)。
说明6(另一种制备方法)
8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)
将亚硝酸钠(5.44g，78.8mmol，1.2当量)水(125ml，5体积)溶液加入到搅拌的8-氨基-3-苯磺酰基喹啉甲磺酸盐(D35)(25.0g，65.7mmol)的5MHCl(500ml，20体积)浆液中。在23-24.5℃搅拌混合物1小时5分钟，然后加入乙腈(200ml，8体积)。10分钟后，用3分钟加入碘化钠(14.8g，98.6mmol，1.5当量)水(125ml，5体积)溶液，得到褐色混合物并放出气体。在25-23℃搅拌褐色混合物1小时5分钟，然后加入二氯甲烷(500ml，20体积)，搅拌混合物5分钟。除去下方有机层并用二氯甲烷(125ml，5体积)萃取水层。合并的机层用10％w/v亚硫酸钠(125ml，5体积)洗涤，并减压浓缩。过滤得到的混合物，滤饼用乙腈(2×25ml)洗涤并在40℃烘箱中减压干燥，得到标题化合物D6；收率15.27g，59％，其光谱与用第一个方法制备的该化合物的光谱一致。
一般制备方法2
下述中间体用于制备实施例21-22、26-29、31、35-38和40的化合物。
说明36
8-硝基-3-(3-氟苯基)-硫基喹啉(D36)
将3-碘-8-硝基喹啉(D3)(4.5g，15mmol)、碘化铜(I)(150mg，0.8mmol，5mol％)，磷酸钾(7.0g，2当量)、乙二醇(45ml)和3-氟苯硫醇(2.88g，22.5mmol)的悬浮液搅拌并在80℃下加热3.5小时。将反应混合物冷却至20℃，然后加入H2O(45ml)和二氯甲烷(70ml)，搅拌混合物5分钟，除去下方有机层(含固体)。向有机层中加入木炭(2g，Norit SX)，在室温下搅拌混合物15分钟后过滤，用二氯甲烷(40ml)漂洗滤饼，用H2O(100ml)洗涤合并的滤液。蒸发二氯甲烷层，得到黄色固体标题化合物。
δH(CDCl3)：7.07(1H，dt)，7.15(1H，dt)，7.24(1H，t)，7.35(1H，dd)，7.62(1H，t)，7.92(1H，d)，8.02(1H，d)，8.11(1H，d)，8.89(1H，d)。
质谱：C15H9N2SO2F理论值：300；测定值：301(MH+)。
说明37
8-氨基-3-(3-氟)-苯硫基喹啉(D37)
将铁粉(1.7g，30.4mmol)在THF(20ml)、水(2ml)和乙酸(1.2ml，21mmol)中的悬浮液加热至50℃。然后用15分钟将8-硝基-3-(3-氟苯)-硫基喹啉(D36)(1.8g，6mmol)分批加入混合物中，保持温度低于60℃。在60℃下搅拌反应混合物5小时，之后加入甲苯(5ml)。冷却至60℃后，经硅胶填料过滤混合物，用甲苯(2×20ml)洗涤。真空除去挥发物，用硅胶色谱法提纯残余物，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到固体标题化合物(1.6g，5.7mmol，96％)。
δH(CDCl3)：5.0(2H，br.s)，6.92-7.38(7H，m)，8.12(1H，d)，8.67(1H，d)；
质谱：C15H11N2SF理论值：270；测定值：271(MH+)。
说明38
8-碘-3-(3-氟)-苯硫基喹啉(D38)
将8-氨基-3-(3-氟)-苯硫基喹啉(D37)(1.4g，5.2mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液真空浓缩，将得到的油状物溶解在乙腈(10ml)中。然后将其滴加到冰冷的亚硝酸正丁酯(0.91ml，7.78mmol)的乙腈(10ml)溶液中。在该温度搅拌反应混合物10分钟，然后分批加入碘化四正丁基铵(3.8g，10.4mmol)。室温搅拌1小时后，真空浓缩混合物，残余物用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到固体标题化合物(D38)(1.13g，3.0mmol，57％)；
质谱：C15H9NSFI理论值：281；测定值：282(MH+)。
说明39
8-碘-3-(3-氟)-苯磺酰基喹啉(D39)
用过氧邻苯二甲酸一镁六水合物(2g，工业级)的甲醇(3ml)溶液处理8-碘-3-(3-氟)-苯硫基喹啉(D38)(754mg 2.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在40℃加热混合物12小时，然后用10％亚硫酸钠水溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)处理。分离出有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(5ml)洗涤，然后浓缩，残余物用硅胶快速色谱法提纯，用己烷-二氯甲烷洗脱，以50％收率得到浅黄色固体标题化合物(D39)；
δH(CDCl3)：7.30(1H，dt)，7.41(1H，t)，7.53(1H，dt)，7.73(1H，dt)，7.83(1H，d)，7.97(1H，d)，8.52(1H，d)，8.78，(1H，d)，9.32(1H，d)；
质谱：C15H9NO2SFI理论值：313；测定值：314(MH+)。
实施例1
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉(E1)
在氩气气氛下，在120℃油浴中，将3-碘-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D2)和3-溴-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉(D1)(1.5g)的4∶1混合物、苯基亚磺酸钠二水合物(2.52g，12.6mmol)和碘化铜(I)(2.4g，12.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中搅拌40小时。向冷却至室温的反应混合物中加入5％碳酸氢钠水溶液(100ml)和二氯甲烷(100ml)，同时剧烈搅拌。滤出不溶物，用二氯甲烷(3×20ml)洗涤并弃去。将滤液和洗涤液转移至分液漏斗中并分层。水层用二氯甲烷(100ml)萃取，合并的有机萃取液用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到油状物(0.9g)。将油状物用硅胶色谱法提纯，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到橙色油状物(0.28g，Rf 0.11，甲醇/二氯甲烷1∶19)。使该物料通过强阳离子交换(SCX)柱，进一步提纯，首先用甲醇洗脱(馏分弃去)，然后用甲醇/氨水-880(10∶1)洗脱，得到橙色油状标题化合物(E1)(0.152g，0.41mmol，7％(经两步))；
δH(CDCl3)2.40(3H，s)，2.72-2.76(4H，m)，3.44(4H，br，s)，7.25-7.27(1H，m)，7.48-7.61(5H，m)，7.99-8.02(2H，m)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，9.21(1H，d，J＝2.4Hz)；
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
实施例1(另一种制备方法1)
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉(E1)
将8-氨基-3-苯磺酰基喹啉(D5)(38.8g，137mmol)的叔丁醇(360ml)溶液用双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(40g，138mmol)和碳酸钠(72g，0.68mol)处理。加热剧烈回流(约100℃)混合物16小时，然后加入另一份双-(2-氯乙基)胺盐酸盐(25g，86mmol)，并再继续加热4小时。冷却溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和10％硫代硫酸钠水溶液(2L)的1∶1混合物。在室温下继续搅拌16小时，然后，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发并在Biotage快速75色谱仪(1kg硅胶)上进行提纯，得到游离碱形式标题化合物(E1)(11.6g)，其光谱与用第一个方法制备的该化合物的光谱一致。
将该产物的一部分用1M HCl乙醚溶液处理，然后蒸发，得到其黄色固体盐酸盐；
δH(CDCl3)2.95(3H，d)，2.38-3.52(4H，m)，4.01-4.06(2H，m)，4.19-4.26(2H，m)，7.60(2H，t)，7.70(1H，t)，7.96(1H，t)，8.07(2H，s)，8.09(2H，s)，9.34(1H，d)，9.63(1H，d)，12.9(1H，br s)。
实施例1(另一种制备方法2)
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉(E1)
将3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(E16)(200mg 0.55mmol)在乙醇(4ml)中的悬浮液依次用乙酸(100μl)、37％甲醛的甲醇溶液(福尔马林)(0.1ml)和树脂结合的Amberlyst氰基氢硼化物(约3mmol/g，0.5g)处理。室温搅拌混合物1小时并过滤，将滤液吸收到SCX柱上。用乙醇洗涤，然后用3％氨在7％甲醇水溶液中的溶液洗脱。蒸发溶液，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用二氯甲烷-甲醇-NH3水溶液洗脱)，得到标题化合物(E1)，其光谱与用上述方法制备的该化合物的光谱一致。
实施例1(另一种制备方法3)
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉(E1)
将8-碘-3-苯磺酰基-喹啉(D6)(190mg，0.48mmol)、N-甲基-哌嗪(48mg，0.48mmol)、叔丁醇钠(65mg，0.68mmol)、四-(二亚苄基丙酮)二钯[Pd2(dba)3](88mg，0.1mmol)和1，1′-二苯基膦基二茂铁(161mg，0.3mmol)悬浮在脱气无水二氧六环(2ml)中。在氩气气氛下，在40℃搅拌混合物16小时。除去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用二氯甲烷-甲醇氨水溶液洗脱)，得到标题化合物(E1)，其光谱与用上述方法制备的该化合物的光谱一致。
实施例2
3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E2)
在氩气气氛下，将搅拌的8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉(E1)(0.148g，0.4mmol)、氯甲酸1-氯乙酯(0.093ml，0.85mmol)和N，N，-二异丙基乙胺(0.148ml，0.85mmol)在1，2-二氯乙烷(9ml)中的溶液加热回流1.25小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩得到油状物。该油状物用硅胶色谱法提纯(用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，合并含有主要组分的馏分(Rf0.9，甲醇/二氯甲烷1∶19)。将提纯物再溶解在甲醇(15ml)中，在氩气气氛下回流该溶液1小时。冷却反应混合物至室温并真空浓缩得到固体，将其与乙醚(5ml)一起搅拌，并过滤得到标题化合物(E2)(0.08g，0.21mmol，51％)；
δH(d6-DMSO)3.32(4H，br s)，3.55(4H，br s)，7.35(1H，d，J＝6.5Hz)，7.63-7.77(4H，m)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，8.10(2H，m)，9.10(1H，d，J＝2.4Hz)，9.21(2H，s)，9.24(1H，d，J＝2.4Hz)；
质谱：C19H19N3O2S理论值：353；测定值：354(MH+)。
实施例2(另一种制备方法)
3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E2)
将8-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉(D7)(35.7g，78.8mmol)、1，4-二氧六环(200ml)和4M HCl水溶液(200ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发溶剂。将残余物从甲苯中共蒸发数次，从热乙醇中结晶出残余物，得到黄色晶状固体标题化合物(E2)(18.9g，68％)；
δH(d6-DMSO)3.32(4H，br s)，3.55(4H，br s)，7.35(1H，d，J＝6.5Hz)，7.63-7.77(4H，m)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，8.10(2H，m)，9.10(1H，d，J＝2.4Hz)，9.21(2H，s)，9.24(1H，d，J＝2.4Hz)；
质谱：C19H19N3O2S理论值：353；测定值：354(MH+)；
熔点：200℃(相变)，270-274℃(分解)。
实施例3
3-(2-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E3)
将双-(2-氯-乙基)-胺盐酸盐(0.36g，1.89mmol)和碳酸钠(0.50g，4.72mmol)加入到8-氨基-3-(2-氯)苯磺酰基喹啉(D10)(0.30g，0.94mmol)的正丁醇(10ml)悬浮液中。将搅拌的悬浮液加热回流48小时。冷却反应混合物至室温，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(50ml)洗涤溶液，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到油状物。将油状物用硅胶色谱法提纯(用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到3-(2-氯苯磺酰基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(0.17g，44％)油状物。在氩气气氛下，将搅拌的3-(2-氯苯磺酰基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(0.17g，0.42mmol)、氯甲酸1-氯乙酯(0.14ml，1.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.27mmol)在1，2-二氯乙烷(8ml)中的溶液加热回流1小时。冷却反应混合物至室温，真空浓缩得到油状物。将油状物再溶解在甲醇(10ml)中，在氩气气氛下回流溶液1小时。冷却反应混合物至室温并真空浓缩得到固体，该固体用制备HPLC提纯。将纯产物与1M HCl/乙醚(5ml)和甲醇(5ml)一起搅拌，然后真空蒸发所得到的混合物，得到标题化合物(E3)；
δH(CD3OD)3.31(4H，br s)，3.53(4H，br s)，7.57(1H，d)，7.61(1H，d)，7.69(2H，t)，7.75(1H，t)，7.89(1H，d)，8.48(1H，d)，9.10(1H，s)，9.25(1H，s)；
质谱：C19H18ClN3O2S理论值：387；测定值：388(MH+)。
实施例4
3-(3-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E4)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-3-(3-氯)苯磺酰基喹啉(D11)制得该化合物；
δH(CD3OD)3.31(4H，br s)，3.53(4H，br s)，7.56-7.64(2H，m)，7.69-7.76(2H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，8.13(1H，s)，9.12(1H，s)，9.29(1H，s)；
质谱：C19H18ClN3O2S理论值：387，389；测定值：388，390(MH+)。
实施例5
3-(2-氟)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E5)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-3-(2-氟)苯磺酰基喹啉(D12)制得该化合物；
δH(CD3OD)3.51(4H，br s)，3.59(4H，br s)，7.30(1H，t)，7.49(1H，t)，7.54(1H，d)，7.72(2H，t)，7.86(1H，d)，8.23(1H，t)，9.05(1H，s)，9.27(1H，br s)；
质谱：C19H18FN3O2S理论值：371；测定值：372(MH+)。
实施例6
3-(4-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E6)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-3-(4-氯)苯磺酰基喹啉(D13)制得该化合物；
δH(CD3OD)3.54-3.57(8H，br s)，7.63(2H，d)，7.84(2H，br s)，8.03-8.06(1H，m)，8.12(2H，d)，9.39(2H，br s)；
质谱：C19H18ClN3O2S理论值：387；测定值：388(MH+)。
实施例7
3-(3-氟)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E7)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-3-(3-氟)苯磺酰基喹啉(D14)制得该化合物；
δH(CD3OD)3.53-3.68(8H，m)，7.41-7.56(2H，m)，7.62-7.75(2H，m)，7.85-7.95(3H，m)，9.09(1H，d)，9.27(1H，d)；
质谱：C19H18FN3O2S理论值：371；测定值：372(MH+)。
实施例8
3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E8)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯磺酰基喹啉(D15)制得该化合物；
δH(CD3OD)3.54(4H，m)，3.60(4H，m)，7.58(1H，dd)，7.66(1H，t)，7.74(1H，t)，7.86(2H，dd)，8.30(1H，d)，9.03(1H，d)，9.23(1H，d)；
质谱：C20H17BrF3N3O3S理论值：515，517；测定值：516，518(MH+)。
实施例9
8-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉盐酸盐(E9)
向搅拌的8-(4-叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉(D8)(0.33g，0.63mmol)的二氧六环(10ml)溶液中加入4M HCl(10ml)。搅拌4小时后，真空蒸发溶剂，得到无色固体标题化合物(E9)(0.30g，97％)；
δH(CD3OD)3.54-3.63(8H，m)，7.88-8.00(3H，m)，8.03-15(2H，m)，8.44(2H，d)，9.48(1H，d)，9.56(1H，d)；
质谱：C20H18F3N3O2S理论值：421；测定值：422(MH+)。
实施例10
7-氯-3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E10)
在室温下，将N-氯丁二酰亚胺(19mg，0.14mmol)加入到搅拌的3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E2)(54mg，0.14mmol)的冰醋酸(0.5ml)溶液中。16小时后，除去溶剂，通过制备反相梯度色谱法分离一氯化产物(10-90％乙腈水溶液)。除去溶剂后，将残余物溶解在甲醇中，并用氯化氢的乙醚溶液(1M)处理。除去溶剂，得到标题化合物(E10)(9mg，17％)；
δH(CDCl3)3.4(4H，br.m)，3.6(4H，v.br m)，7.61(3H，m)，7.68(2H，t)，8.05(2H，d)，8.77(1H，d)，9.22(1H，d)，9.74(2H，br NH2)；
质谱：C19H18ClN3O2S理论值：387，389；测定值：388，390(ES+)(MH+)。
实施例11
6-甲基-3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(E11)
用类似于实施例3(E3)的方法，由8-氨基-6-甲基-3-苯磺酰基喹啉(D16)制得该化合物；
δH(CD3OD)2.51(3H，s)，3.30(4H，br s)，3.55(4H，br s)，7.32(1H，s)，7.26-7.67(4H，m)，8.07(2H，d)，8.88(1H，d)，9.14(1H，d)；
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
实施例12
(R)-8-(3-甲基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉盐酸盐(E12)
在氩气气氛下，将8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)(200mg，0.51mmol)溶解在无水脱气二氧六环(4ml)中。向该溶液中加入叔丁醇钠(68mg，0.71mmol)和(R)-(-)-2-甲基哌嗪(61mg，0.61mmol)，然后在氩气气氛下加入催化剂悬浮液。催化剂是通过将三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg，0.015mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(18mg，0.015mmol)在无水脱气二氧六环(10ml)中的混合物声处理2分钟制得。该混合物在40℃搅拌5小时，然后再加入另一份催化剂(按上述方法制得，其量减半)，并在40℃继续搅拌16小时。
过滤混合物并除去溶剂。将残余物溶解在甲醇中，并向下通过SCX离子交换柱，用甲醇洗脱除去杂质。用15％0.880氨水甲醇溶液洗脱回收产物。除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中，并用氯化氢的乙醚溶液(1M)处理。除去溶剂，将残余物从乙醇中重结晶，得到标题化合物(E12)(40mg 16％)；
δH(CD3OD)：1.40(3H，d)，2.96(1H，t)，3.19(1H，m)，3.51(2H，m)，3.69(1H，m)，3.95(2H，d)，7.46(1H，d)，7.62-7.70(4H，m)，7.81(1H，d)，8.09(2H，d)，8.99(1H，d)，9.22(1H，d)；
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
实施例13
(S)-8-(3-甲基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉盐酸盐(E13)
用类似于实施例12(E12)的方法，用(S)-(+)-2-甲基哌嗪代替(R)-(-)-2-甲基哌嗪，制得黄色固体标题化合物(E13)(77mg，37％)；
δH(CD3OD)：1.40(3H，d)，2.96(1H，t)，3.19(1H，m)，3.51(2H，m)，3.69(1H，m)，3.95(2H，d)，7.46(1H，d)，7.62-7.70(4H，m)，7.81(1H，d)，8.09(2H，d)，8.99(1H，d)，9.22(1H，d)；
d(62.9MHz，CD3OD)C16.7(CH3)，45.1(CH2)，48.4(CH2)，53.3(CH)，56.8(CH2)，122.5(CH)，125.8(CH)，129.4(2x HC)，130.0(C)，130.6(CH)，131.3(2xCH)，135.6(CH)，137.0(C)，140(CH)，142.7(C)，144.5(C)，146.4(CH)，149.0(C)。
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
熔点：266-269℃(分解)(从IPA中结晶)。
实施例14
8-高哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉盐酸盐(E14)
将8-(叔丁氧基羰基)高哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉(D9)粗产物悬浮在二氧六环(2ml)和4M盐酸(2ml)的混合物中并在80℃搅拌1小时形成均匀溶液。除去溶剂，将残余物溶解在甲醇中，并向下通过SCX离子交换柱，用甲醇洗脱。用15％0.880氨水甲醇溶液进一步洗脱回收产物。除去溶剂，用氯化氢的乙醚溶液(1M)处理残余物。除去溶剂，将残余物从乙醇中重结晶，得到标题化合物(E14)(20mg，10％)；
δH(CD3OD)：2.31(2H，m)，3.45(2H，m)，3.55(2H，m)，3.74(4H，m)，7.40(1H，d)，7.60-7.70(5H，m)，8.08(2H，m)，8.94(1H，d)，9.18(1H，d)；
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
实施例15
8-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基-喹啉盐酸盐(E15)
根据说明7(D7)的方法，用(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，制得(S)-3-甲基-4-(3-苯磺酰基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。然后在实施例2(另一种制备方法)所述的条件下处理该产物，得到标题化合物(E15)；
δH(CD3OD)：0.92(3H，d)，3.25(1H，m)，3.43(3H，m)，3.57(2H，m)，4.09(1H，br s)，7.64(2H，t)，7.71(1H，t)，7.90(1H，t)，7.98(1H，d)，8.14(3H，m)，9.38(1H，s)，9.39(1H，s)；
质谱：C20H21N3O2S理论值：367；测定值：368(MH+)。
实施例16
3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(E16)，(E2的游离碱)
向100ml三颈烧瓶中，加入Pd2(dba)2(174mg，0.19mmol，0.03当量)、8-碘-3-苯磺酰基喹啉(D6)(2.5g，6.33mmol)、1，1′-双-二苯基膦基二茂铁(316mg，0.57mmol)、叔丁醇钠(851mg，8.86mmol，1.4当量)和哌嗪(2.72g，31.6mmol，5当量)。将烧瓶排空，并充氮4次，然后加入无水1，4-二氧六环(17.5ml，7体积)。搅拌混合物并在40℃加热16.5小时。
冷却深色溶液至室温，加入二氯甲烷(12.5ml)并用H2O(12.5ml)洗涤溶液。用二氯甲烷萃取含水洗液，合并的有机层用5M HCl(2×12.5ml)萃取。合并的水层用二氯甲烷(2.5ml)洗涤，并转移至锥形瓶中，加入二氯甲烷(12.5ml)，并在冰/水浴中冷却烧瓶。搅拌下加入10M氢氧化钠水溶液(13ml)，然后在室温搅拌混合物直至固体全部溶解。除去下方有机层，水层用二氯甲烷(7.5ml)萃取，合并的有机层减压浓缩至约5ml。向深褐色溶液中加入异辛烷(2.5ml)，形成结晶，室温搅拌混合物5分钟，然后用5分钟加入异辛烷(22.5ml)。将混合物在室温下老化1.5小时，然后在冰/水浴中冷却30分钟，将混合物过滤，滤饼用异辛烷(5ml)洗涤。减压干燥滤饼，得到标题化合物E16，收率：1.67g，75％。
δH(CDCl3)：1.6(1H，bs)，3.18(4H，m)，3.34(4H，m)，7.27(1H，m)，7.49-7.60(5H，m)，8.01(2H，dd)，8.75，(1H，d)，9.21(1H，d)。
实施例17
8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉盐酸盐(E17)
将3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(E16)(200mg，0.55mmol)的乙醇(4ml)悬浮液依次用乙酸(100μl)、乙醛(100mg，2.3mmol)和树脂结合的Amberlyst氰基氢硼化物(约3mmol/g，0.5g)处理。室温搅拌混合物18小时，然后过滤，将滤液吸收到SCX柱上。用乙醇洗涤，并用3％氨在7％甲醇水溶液中的溶液洗脱。蒸发溶液，残余物用硅胶快速色谱法提纯(用二氯甲烷-甲醇-NH3水溶液洗脱)，得到标题化合物的游离碱的溶液。将该溶液蒸发并用1M的HCl乙醚溶液处理，然后从异丙醇中结晶，得到黄色固体标题化合物(E17)。
δH(CDCl3)：1.54(3H，t)，3.22(2H，q)，3.27-3.91(8H，m)，7.23-7.70(m，6H)，8.03(2H，d)，8.80(1H，s)，9.22(1H，s)，12.5(1H，br.s)；
质谱：C17H23N3O2S理论值：381；测定值：382(MH+)。
实施例18-22(E18-22)
用合适取代的3-芳基磺酰基-8-碘喹啉(衍生于合适的硫醇，列表如下，采用一般制备方法1或2)代替3-苯磺酰基-8-碘喹啉(D6)，根据实施例16的方法制备实施例18-22的化合物。
Figure A0381164400401
  实施例     Q1 一般制备方法     原料硫醇     M+H+
    18     2-Me     1   2-甲基-苯硫醇     368
    19     2-OMe     1   2-甲氧基-苯硫醇     384
    20     4-Me     1   4-甲基-苯硫醇     368
    21     4-F     2   4-氟-苯硫醇     372
    22     2-CF3     2   2-三氟甲基-苯硫醇     422
实施例23-31(E23-31)
用合适取代的3-芳基磺酰基-8-碘喹啉(衍生于合适的硫醇，列表如下，采用一般制备方法1或2)代替3-苯磺酰基-8-碘喹啉(D6)，根据实施例1(另一种制备方法3)所述的方法制备实施例23-31的化合物。
  实施例     Q1 一般制备方法     原料硫醇     M+H+
    23     2-Me     1   2-甲基-苯硫醇     382
    24     2-OMe     1   2-甲氧基-苯硫醇     398
    25     4-Me     1   4-甲基-苯硫醇     382
    26     4-F     2   4-氟-苯硫醇     386
    27     3-F     2   3-氟-苯硫醇     386
    28     2-F     2   2-氟-苯硫醇     386
    29     4-C1     2   4-氯-苯硫醇     402.404
    30     3-Cl     1   3-氯-苯硫醇     402.404
    31     2-CF3     2   2-三氟甲基-苯硫醇     436
实施例32-40(E32-40)
用合适取代的3-芳基磺酰基-8-碘喹啉(衍生于合适的硫醇，列表如下，采用一般制备方法1或2)代替3-苯磺酰基-8-碘喹啉(D6)，根据实施例13所述方法制备实施例实施例32-40的化合物。
Figure A0381164400411
  实施例     Q1 一般制备方法     原料硫醇     M+H+
    32     2-Me     1     2-甲基-苯硫醇     382
    33     2-OMe     1     2-甲氧基-苯硫醇     398
    34     4-Me     1     4-甲基-苯硫醇     382
    35     4-F     2     4-氟-苯硫醇     386
    36     3-F     2     3-氟-苯硫醇     386
    37     2-F     2     2-氟-苯硫醇     386
    38     4-Cl     2     4-氯-苯硫醇     402.404
    39     3-Cl     1     3-氯-苯硫醇     402.404
    40     2-CF3     2     2-三氟甲基-苯硫醇     436
实施例41-44(E41-44)
采用实施例16或15的方法，用列入表内的胺分别代替哌嗪或2-(S)-甲基哌嗪，制备实施例41-44的化合物。
Figure A0381164400422
实施例45-49(E45-49)
采用实施例17的方法，用下表所列胺，和下表所列羰基化合物代替乙醛，制备实施例45-49化合物。
Figure A0381164400431
  实施例     R1     R2     胺     醛/酮     M+H+
    45     iPr     H     E2     丙酮     396
    46     iBu     H     E2     异丁醛     410
    47     2，2-二甲基丙基     H     E2     2，2-二甲基丙醛     424
    48     Me     (R)-Me     E12     37％甲醛的甲醇水溶液     382
    49     Me     (S)-Me     E13     37％甲醛的甲醇水溶液     382
实施例50
3-苯磺酰基8-({1S，4S)2，5-二氮杂双环庚-2-基)喹啉盐酸盐(E50)
将3-磺酰基-8-碘喹啉(D6)(200mg，0.48mMol)、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(95mg，0.48mmol)、叔丁醇钠(65mg，0.68mmol)、四-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(88mg，0.1mmol)和1，1′-二苯基膦基二茂铁(161mg，0.3mMol)悬浮在脱气无水二氧六环(2ml)中。在氩气气氛下，在40℃搅拌混合物16小时。除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，以70％收率得到(1S，4S)-5-(3-苯磺酰基-喹啉-8-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。将该产物(160mg)用4M盐酸(1ml)和二氧六环(1ml)在80℃搅拌处理30分钟。除去溶剂，得到黄色固体标题化合物(E50)；
δH(MeOD-d4)1.96(1H，d)，2.16(1H，d)，3.37(2H，m)，3.69(1H，m)，4.17(1H，m)，4.41(1H，s)，5.17(1H，s)，7.06(1H，dd)7.53-7.98(4H，m)，8.08(1H，m)，8.88(1H，d)，9.08(1H，d)，9.00(1H，d)，9.55(1H，br，s)；
[M+1]+测定值：366(C20H19N3O2S)。
实施例51
3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)的结晶
将3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(E16)(0.1g)加热溶解在乙酸乙酯(1.7ml)中。冷却结晶出针状产物。蒸发溶剂，以定量回收率得到标题化合物。熔点158℃。
所记录的实施例51化合物的特征数据：
使用带有通用ATR附件的Nicolet Avatar 360 FT-IR光谱仪记录固体产物的红外光谱。FT-IR光谱(图1)显示的谱带位置如下：2945，2819,1606，1590，1566，1487，1469，1447，1380，1323，1283，1247，1164，1138，1126，1107，1095，1083，1056，1026，997，964，949，919，906，879，859，824，785，761，723，705cm-1。
使用ThermNicolet 960 E.S.P.光谱仪获得FT-拉曼光谱。在样品位置使用400mW粉末，由Nd:YVO4激光器提供1064nm激发。以4cm-1分辨率记录1200个扫描。FT-拉曼光谱(图2)显示的谱带位置如下：215，252，293，304，315，338，556，705，858，997，1025，1098，1154，1363，1382，1397，1566，1584，1606和3059cm-1。
采用下列取数条件记录产物的X-射线粉末衍射图(图3)：将未研碎的物质装填到顶部加料的Si杯中。使用由Cu阳极(40kV，40mA)、可变发射狭缝、初级和二级梭拉狭缝和位敏检测器构成的Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪获得粉末图谱。在2θ＝2-40°范围内，使用0.0145°2θ步阶(每阶1s)取数据。在数据收集过程中旋转样品。特征2θXRPD角为6.84，8.61，10.47，13.01，15.11，15.50，16.24，16.63，17.20，18.00，19.65，21.07，21.66，22.20，22.62，23.99，25.61，26.12，26.76，27.96，28.86，29.64，30.26，30.85，31.31，32.60，33.08，33.70，34.35，35.65，36.85，38.05 and38.46°。
实施例52
3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)的结晶
将3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(E16)(0.5g)加热溶解在异丙醇(5ml)中。冷却溶液至室温，搅拌过夜，然后在冰-水浴中冷却15分钟。过滤收集产物，在50℃下真空干燥，得到标题化合物，371mg，74％。熔点164℃。
所记录的实施例52化合物的特征数据：
使用带有通用ATR附件的Nicolet Avatar 360 FT-IR光谱仪记录红外光谱。FT-IR光谱(图4)显示的谱带位置如下：3335，2939，2812，1585，1564，1485，1470，1443，1382，1361，1322，1310，1250，1232，1179，1158，1129，1107，1093，1061，1022，1000，950，914，862，813，774，760，727cm-1。
使用ThermNicolet 960 E.S.P.光谱仪，获得玻璃试管中样品的FT-拉曼光谱。在样品位置使用400mW粉末，由Nd:YVO4激光器提供1064nm激发。以4cm-1分辨率记录1200个扫描。FT-拉曼光谱(图5)显示的谱带位置如下：216，252，288，617，701，726，863，1000，1026，1078，1153，1197，1339，1360，1381，1396，1445，1564，1584和3052cm-1。
采用下列取数条件记录产物的X-射线粉末衍射图(图6)：将未研碎的物质装填到顶部加料的Si杯中。使用由Cu阳极(40kV，40mA)、可变发射狭缝、初级和二级梭拉狭缝和位敏检测器构成的Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪获得粉末图谱。在2θ＝2-40°范围内，使用0.0145°2θ步阶(每阶1s)取数据。在数据收集过程中旋转样品。特征2θXRPD角为9.30，9.95，10.99，13.40，14.63，15.03，16.04，16.47，17.93，18.19，18.73，19.17，20.69，21.49，22.12，23.55，24.59，25.27，27.03，28.22，28.61，29.48，29.81，30.70，32.05，33.32，33.95，34.39，34.90，35.77，36.25，36.80，37.60，38.19，38.70和39.26°。
药理学数据
可以根据WO98/27081中略述的方法对化合物进行检验。检验实施例E1-E14、E16-40和E44-50的化合物，其对5-HT6受体显示出优良亲和性，且在人类克隆5-HT6受体上，pKi值＞8.0。对实施例E15和E41-43化合物也进行了检验，同样对5-HT6受体显示了优良亲和性，且在人类克隆5-HT6受体上，pKi值≥7.5。
附图简述
图1显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)的红外光谱。
图2显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)的拉曼光谱。
图3显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)的X-射线衍射图。
图4显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)的红外光谱。
图5显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)的拉曼光谱。
图6显示3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)的X-射线衍射图。

Claims (30)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A038116440002C1
其中：
R1和R2独立地表示氢或C1-6烷基或R1连接至R2上形成基团(CH2)2、(CH2)3或(CH2)4；
R3、R4和R5独立地表示氢、卤素、氰基、-CF3、-CF3O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基或基团-CONR6R7；
R6和R7独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合形成任选被O或S原子间隔的5-7元芳香或非芳香杂环；
m表示1-4的整数，以致当m是大于1的整数时，两个R2基可连接形成基团CH2、(CH2)2或(CH2)3；
n表示1-3的整数；
p表示1或2；
A表示基团-Ar1或-Ar2Ar3；
Ar1、Ar2和Ar3独立地表示芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，且所述取代基选自：卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氧基、芳基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷酰氨基C1-6烷基、芳基磺酰氨基、芳基酰胺基、芳基磺酰氨基C1-6烷基、芳基酰胺基C1-6烷基、芳酰基、芳酰基C1-6烷基、芳基C1-6烷酰基或基团CONR8R9或SO2NR8R9，其中R8和R9独立地表示氢或C1-6烷基或可以一起稠合形成任选被O或S原子间隔的5-7元芳香或非芳香杂环。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1表示氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基或2，2-二甲基丙基。
3.根据权利要求2的式(I)化合物，其中R1表示氢。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求的式(I)化合物，其中R2表示氢、甲基或与R1相连形成(CH2)3基团。
5.根据权利要求4的式(I)化合物，其中R2表示氢。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求的式(I)化合物，其中R3表示氢、甲基或卤素。
7.根据权利要求6的式(I)化合物，其中R3表示氢。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求的式(I)化合物，其中R4和R5独立地表示氢或甲基。
9.根据权利要求8的式(I)化合物，其中R4和R5都表示氢。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求的式(I)化合物，其中n表示1。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求的式(I)化合物，其中m和p独立地表示1或2。
12.根据权利要求11的式(I)化合物，其中m和p均为1。
13.根据权利要求1-12中任一权利要求的式(I)化合物，其中A表示基团-Ar1。
14.根据权利要求13的式(I)化合物，其中Ar1表示任选被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基。
15.根据权利要求13或14的式(I)化合物，其中Ar1表示未取代的苯基。
16.根据权利要求1的式(I)化合物，其为
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉；
3-(2-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(3-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(2-氟)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(4-氯)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(3-氟)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(4-溴-2-三氟甲氧基)苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
8-哌嗪-1-基-3-(3-三氟甲基)苯磺酰基喹啉；
7-氯-3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
6-甲基-3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉；
(R)-8-(3-甲基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉；
(S)-8-(3-甲基)哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉；
8-高哌嗪-1-基-3-苯磺酰基喹啉；
8-((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基-喹啉；
8-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-苯磺酰基喹啉；
8-哌嗪-1-基-3-(甲苯-2-磺酰基)-喹啉；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-喹啉；
8-哌嗪-1-基-3-(甲苯-4-磺酰基)-喹啉；
3-(4-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-喹啉；
3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-喹啉；
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(甲苯-2-磺酰基)-喹啉；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-(甲苯-4-磺酰基)-喹啉；
3-(4-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(2-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(4-氯-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(3-氯-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3-(甲苯-2-磺酰基)-喹啉；
3-(2-甲氧基-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-3-(甲苯-4-磺酰基)-喹啉；
3-(4-氟-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(3-氟-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(2-氟-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(4-氯-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(3-氯-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-8-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-((2R，5S)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉外消旋物；
3-苯磺酰基-8-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-喹啉外消旋物；
3-苯磺酰基-8-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-[4-(2，2-二甲基-丙基)-哌嗪-1-基]-喹啉；
3-苯磺酰基-8-((R)-3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基-8-((S)-3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉；
3-苯磺酰基8-({1S，4S}2，5-二氮杂双环庚烷-2-基)喹啉；
或其可药用盐。
17.根据权利要求1的式(I)化合物，其为3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉或其可药用盐。
18.根据权利要求17的式(I)化合物，其为3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉的游离碱。
19.根据权利要求18的式(I)化合物，其为3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(I型)。
20.根据权利要求18的式(I)化合物，其为3-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉(II型)。
21.制备权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物或其可药用盐的方法，包括：
(a)将式(II)化合物，
Figure A038116440005C1
其中，R1a的定义同权利要求1中R1的定义或者是N-保护基，R2、R3、R4、R5、m、n和p的定义同权利要求1且L1是离去基团；
与式A-SO2H化合物反应(或与A-SH反应，然后进行氧化步骤)，其中A定义同上，然后在必要时脱去R1a N-保护基；或
(b)将式(IV)化合物
Figure A038116440006C1
与式(V)化合物反应，
Figure A038116440006C2
其中，R1a、R2、R3、R4、R5、A、m、n和p的定义同权利要求1，且L2表示合适的离去基团，然后，必要时脱去R1a N-保护基；或
(c)将式(VI)化合物
Figure A038116440006C3
与式(VII)化合物反应，
Figure A038116440006C4
其中，R1a、R2、R3、R4、R5、A、m、n和p的定义同权利要求1且L3表示合适的离去基团，然后，必要时脱去R1a N-保护基或
(d)使被保护的式(I)化合物脱保护；且随后任选
(e)互变为其它式(I)化合物和/或形成可药用盐和/或溶剂合物。
22.药物组合物，含有权利要求1-20中任一权利要求的化合物和可药用载体或赋型剂。
23.用于治疗的权利要求1-20中任一权利要求的化合物。
24.用于治疗抑郁症、焦虑、阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退、ADHD、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风的权利要求1-20中任一权利要求的化合物。
25.权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防抑郁症、焦虑、阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退、ADHD、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风的药物中的用途。
26.药物组合物，含有用于治疗抑郁症、焦虑、阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退、ADHD、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风的权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物。
27.一种治疗抑郁症、焦虑、阿耳茨海默氏病、与年龄有关的认知衰退、ADHD、肥胖、轻微认知损害、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺损和中风的方法，包括对需要治疗的患者给药安全和治疗有效量的权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
28.一种促进哺乳动物中枢神经系统中神经元生长的方法，包括给药权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物或其可药用盐的步骤。
29.权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物在制备用于促进哺乳动物中枢神经系统中神经元生长的药物中的用途。
30.药物组合物，含有用于促进哺乳动物中枢神经系统中神经元生长的权利要求1-20中任一权利要求的式(I)化合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102844304A (zh) * 2010-01-04 2012-12-26 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
CN101687866B (zh) * 2007-08-07 2014-06-04 Abbvie德国有限责任两合公司 用于治疗响应于血色素5-ht6受体调节的疾病的喹啉化合物
WO2017202206A1 (zh) * 2016-05-27 2017-11-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1956004B1 (en) * 2002-03-27 2012-06-13 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
RU2347780C2 (ru) 2003-02-14 2009-02-27 Уайт Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BRPI0412263B1 (pt) 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
GB0320320D0 (en) * 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0321473D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322629D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0407025D0 (en) * 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) * 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0425548D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Radiolabelled ligands
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2006254255A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-methanesulfonylquinolines as GABA-B enhancers
MX2008001033A (es) 2005-07-27 2008-03-19 Hoffmann La Roche Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
GB0519758D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel process
GB0519765D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519760D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE602006009556D1 (de) * 2005-12-20 2009-11-12 Richter Gedeon Nyrt Chinolin-derivate zur behandlung von mglur5-rezeptor-vermittelten erkrankungen
EP2001865A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Sulfonyl-3-heterocyclylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EA017007B1 (ru) 2007-01-08 2012-09-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
MY156814A (en) * 2007-03-15 2016-03-31 Novartis Ag Organic compounds and their uses
WO2008113818A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Glaxo Group Limited Use of quinoline derivatives in the treatment of pain and irritable bowel syndrome
WO2008116831A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Abbott Gmbh & Co. Kg Quinoline compounds suitable for treating didorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
EA016594B1 (ru) 2007-05-03 2012-06-29 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Производные 1-(аминоалкоксиарилсульфонил)индола в качестве 5-нтлигандов
PL2167469T3 (pl) * 2007-06-18 2013-01-31 Richter Gedeon Nyrt Pochodne sulfonylochinoliny
DK2200980T3 (da) 2007-10-26 2011-11-21 Suven Life Sciences Ltd Aminoarylsulfonamidforbindelser og deres anvendelse som 5-HT6-ligander
EP2254564A1 (en) * 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
CA2713378A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-alkyl-piperazine derivatives and uses thereof
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
DK2346847T3 (da) 2008-09-17 2013-08-05 Suven Life Sciences Ltd Arylsulfonamidaminforbindelser og deres anvendelse som 5-ht6-ligander
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
EP2448582B1 (en) 2009-06-29 2017-04-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Quinoline-8-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
JP5628937B2 (ja) 2010-01-05 2014-11-19 スベン ライフ サイエンシズ リミティド ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
RU2443697C1 (ru) * 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
KR101250606B1 (ko) * 2011-01-24 2013-04-03 이화여자대학교 산학협력단 5-ｈｔ６ 수용체 억제 작용을 갖는 신규한 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AR086411A1 (es) 2011-05-20 2013-12-11 Nippon Soda Co Compuesto heterociclico conteniendo nitrogeno y fungicida para el uso en agricultura y jardineria
AU2012321345B2 (en) 2011-10-03 2016-03-17 The University Of Utah Research Foundation Application of 5-HT6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
RU2500672C1 (ru) * 2012-10-25 2013-12-10 Андрей Александрович Иващенко (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
US9302992B2 (en) 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
CN105452224B (zh) 2013-04-02 2017-12-26 安基生技新药股份有限公司 作为抗神经退化剂的多官能性喹啉衍生物
JP2018519358A (ja) * 2015-05-07 2018-07-19 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 神経変性疾患を処置する方法
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
US10034859B2 (en) 2015-07-15 2018-07-31 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
AR106515A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
JP7027318B2 (ja) * 2016-02-05 2022-03-01 ファーネクスト 神経障害の新規の併用療法
WO2017157929A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2018102824A1 (en) * 2016-12-02 2018-06-07 Axovant Sciences Gmbh Methods for treating neurodegenerative disease
KR20210076224A (ko) 2019-12-13 2021-06-24 주식회사 에피바이오텍 퀴놀린 유도체를 포함하는 탈모의 예방 또는 치료용 조성물
KR102281647B1 (ko) * 2020-12-09 2021-07-30 메디케어제약 주식회사 피페라진-퀴놀린 유도체의 제조방법

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US708469A (en) * 1901-08-27 1902-09-02 George Lafayette Caldwell Stroke-regulating mechanism for glass-presses, &c.
JPH02262627A (ja) 1988-12-08 1990-10-25 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 有機非線形光学素子
SI9200377A (en) * 1992-12-11 1994-06-30 Krka Process for the preparation of 1-substituted 6-fluoro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxilic acid, novel intermediate used in this process and process for its preparation
GB9300147D0 (en) 1993-01-06 1993-03-03 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
GB9311790D0 (en) 1993-06-08 1993-07-28 Minnesota Mining & Mfg Photothermographic materials
US5596001A (en) 1993-10-25 1997-01-21 Pfizer Inc. 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves
DK122693D0 (da) 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
US5576338A (en) 1995-02-15 1996-11-19 Merck Frosst Canada, Inc. Bis (biaryl) compounds as inhibitors of leukotriene biosynthesis
AUPN842196A0 (en) 1996-03-05 1996-03-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
FR2750988B1 (fr) 1996-07-11 1998-09-18 Adir Nouveaux derives de 2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20010051719A1 (en) 1996-12-19 2001-12-13 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
DE59803962D1 (de) 1997-03-25 2002-06-06 Ciba Sc Holding Ag Polycyclische Verbindungen
KR20000069311A (ko) 1997-04-22 2000-11-25 디르크 반테 Ｃｒｆ 길항성 퀴노- 및 퀴나졸린
AU747026B2 (en) 1997-05-28 2002-05-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
AU757059B2 (en) 1997-06-19 2003-01-30 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
HUP0003073A3 (en) 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
DE69906397T2 (de) * 1998-01-16 2004-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzosulfonderivate
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6100291A (en) 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6403808B1 (en) 1999-12-10 2002-06-11 Virginia Commonwealth University Selective 5-HT6 receptor ligands
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
WO2000058303A1 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
DE69937372T2 (de) * 1999-04-21 2008-06-26 Nps Allelix Corp., Mississauga Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MY125942A (en) 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
GB9926302D0 (en) * 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU1542201A (en) 1999-11-05 2001-05-14 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
US6310212B1 (en) 2000-03-28 2001-10-30 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives
PE20020063A1 (es) 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht
SE0002754D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
GB0021450D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6576644B2 (en) 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
AU9384701A (en) 2000-10-02 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropic glutamate receptor antagonists
AU9619301A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
AU2005102A (en) 2000-11-02 2002-05-15 Wyeth Corp 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
AU2002215047A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 Smithkline Beecham Plc Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
DE60122767T2 (de) 2000-11-24 2007-09-13 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Indoly-lsulphonyl-verbindungen zur behandlung von störungen des zns
ES2188344B1 (es) 2000-11-29 2004-09-16 Laboratorios Vita, S.A. Compuestos derivados de benzotiofeno, su procedimiento de obtencion y utilizacion de los mismos.
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR100600240B1 (ko) 2001-06-07 2006-07-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체
BR0210411A (pt) 2001-06-15 2004-08-17 Hoffmann La Roche Derivados 4-piperazinilindol com afinidade para o receptor 5-ht6
ITRM20010356A1 (it) 2001-06-21 2002-12-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti "5-alogeno derivati della triptamina utili come ligandi del recettore5-ht6 e/o 5-ht7 della serotonina.
BR0211561A (pt) 2001-08-03 2004-11-30 Upjohn Co Compostos e composições de 5-arilsulfonil indóis tendo afinidade para receptor 5-ht6 e seus usos
US20040242589A1 (en) 2001-08-07 2004-12-02 Bromidge Steven Mark 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
EP1423106B1 (en) 2001-08-10 2008-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl derivatives with 5-ht 6 receptor affinity
PT2305656E (pt) 2001-08-31 2013-01-10 Novartis Ag Isómeros óticos de um metabolito de iloperidona
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds
EP1456178A1 (en) 2001-12-21 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders
GB0202679D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2005522432A (ja) 2002-02-05 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド ニューロン成長の促進方法
AU2003206909A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Glaxo Group Limited 7-arylsulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo'diazepine derivatives with 5-ht6 receptor affinity for the reatment of cns disorders
DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1478361A2 (en) 2002-02-22 2004-11-24 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylsulfone derivatives
EP1956004B1 (en) * 2002-03-27 2012-06-13 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands
ATE346068T1 (de) 2002-03-27 2006-12-15 Glaxo Group Ltd Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
WO2003095434A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof
DE10221183A1 (de) 2002-05-13 2003-12-04 Max Planck Gesellschaft Phosphatidyl-oligo-glycerine und Strukturanaloga
RU2323927C2 (ru) 2002-06-05 2008-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 1-сульфонил-4-аминоалкоксииндола и фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора 5-нт6 рецептора
EP1513828A1 (en) 2002-06-20 2005-03-16 Biovitrum AB New compounds useful for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders
JP4754821B2 (ja) 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
ES2287518T3 (es) 2002-09-17 2007-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles 2,7-sustituidos y su empleo como moduladores de 5-ht6.
ES2311721T3 (es) 2002-09-17 2009-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles sustituidos en posicion 2,4 y su empleo como moduladores de 5-ht6.
ATE344030T1 (de) 2002-10-18 2006-11-15 Hoffmann La Roche 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität
AU2003293653B2 (en) 2002-11-08 2009-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
PL377464A1 (pl) 2002-12-03 2006-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminoalkoksyindole jako ligandy receptora 5-HT6 do leczenia zaburzeń OUN
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ATE381334T1 (de) 2003-03-03 2008-01-15 Hoffmann La Roche 2,5-substituiertetetrahydroisochinoline zur verwendung als 5-ht6 modulatoren
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
GB0320320D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0321473D0 (en) 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322510D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0322629D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compound
GB0407025D0 (en) 2004-03-29 2004-04-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411421D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519765D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0519760D0 (en) 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687866B (zh) * 2007-08-07 2014-06-04 Abbvie德国有限责任两合公司 用于治疗响应于血色素5-ht6受体调节的疾病的喹啉化合物
CN102844304A (zh) * 2010-01-04 2012-12-26 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
CN102844304B (zh) * 2010-01-04 2014-12-31 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物以及农园艺用杀菌剂
WO2017202206A1 (zh) * 2016-05-27 2017-11-30 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物
CN108290842A (zh) * 2016-05-27 2018-07-17 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的喹啉化合物及其药物组合物
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