CN1289087C - 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物及其药物上可接受的盐和酯类可以以药物制剂的形式用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰、饮食紊乱和肥胖，其中R1、R2、R3、A1和A2具有权利要求1中给出的含义。

Description

作为神经肽Y拮抗剂的喹啉衍生物
本发明涉及用作神经肽Y(NPY)受体配体、特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新喹啉衍生物。
本发明尤其涉及式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
其中
R1是-O-R4或-NR5R6；
R2是氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、杂环基或氨基；
R3是氢、烷基、氨基或卤素；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂环基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的第二个杂原子的5-10-元杂环且，其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；
A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且，其中该环任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基、氰基、四氢吡喃基氧基烷基和环烷基烷氧基的取代基取代；
A2是-CH2-或-C(O)-。
式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类是新的且具有有价值的药理特性。它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，且特别地，它们是选择性神经肽Y Y5受体拮抗剂。
神经肽Y是广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统中的36个氨基酸的肽。这种肽通过其不同受体亚型介导许多生理作用。在动物中进行的研究已经证实神经肽Y是食物摄取的强有力刺激物且已经证实神经肽YY5受体的活化导致饮食过量和热产生降低。因此，拮抗Y5受体亚型上的神经肽Y的化合物代表了诸如肥胖和饮食过量这样饮食紊乱的治疗手段。
目前手段的目的在于药物干预以降体重或防止体重增加。它通过干扰由证实为控制食物摄取的重要脑区域的下丘脑介导的食欲控制来实现。在此，已经证实神经肽Y(NPY)是几种动物种类中食物摄取的最强中枢介质之一。增加的NPY水平导致明显的食物摄取。已经描述了神经肽Y(NPY)的不同受体在食欲控制和体重增加发面起作用。减体重和长期维持体重还可能对诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰这样的共同危害因素具有有益的结果。
因此，式I的化合物及其盐和酯类可以用于预防或治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖。
本发明的目的是式I的化合物及其上述盐和酯类本身及其作为治疗活性物质的应用、所述化合物的制备方法、中间体、药物组合物、包括所述化合物及其药物上可接受的盐和酯类的药物、所述化合物、盐和酯类在预防和/或治疗疾病、尤其是在治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱、诸如饮食过量且特别是肥胖中的应用和所述化合物、盐和酯类在生产用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物中的应用。
在本说明书中单独或以组合方式出现的术语″烷基″含有表示1-8个碳原子的直链或支链烷基、优选含有1-6个碳原子的直链或支链烷基且特别优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链烷基C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙基且最优选甲基。
单独或以组合方式出现的术语″环烷基″表示含有3-8个碳原子的环烷基环且优选含有3-6个碳原子的环烷基环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基且特别是环戊基。
单独或以组合方式出现的术语″烷氧基″表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上述给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基且最优选甲氧基。
单独或以组合方式出现的术语″芳基″表示苯基或萘基，优选任选携带一个或多个、优选1-3个取代基的苯基，所述的取代基各自独立地选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亚甲二氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羟基、硝基、杂环基羰基等。优选的杂环基羰基是吡咯烷羰基。芳基、优选苯基的优选取代基独立地选自卤素、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基、硝基和吡咯烷-C(O)-。芳基的实例是2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、三氟苯基、甲氧基苯基、氯-氰基苯基、三氟-氰基苯基和二氰基苯基。
单独或以组合方式出现的术语″芳烷基″表示如上述定义的烷基或环烷基，优选烷基，其中一个氢原子已经被如上述定义的芳基取代的。优选苄基、被羟基、烷氧基或卤素、优选氟取代的苄基。
单独或以组合方式出现的术语″杂环基″表示含有一个或多个、优选一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4--10-元杂环，在杂原子中优选氧且特别是氮。如果需要，它可以在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、氧代等取代和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代或在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥(oxido)取代、优选卤素、烷基、环烷基和烷氧基。这类杂环基的实例是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、3，4-二氢-1H-异喹啉基、氮杂环庚烷基或四氢吡喃基，其中这些环中的每一个均可以被烷基取代。特别优选吡咯烷基、吡啶基和四氢吡喃基，特别是四氢吡喃-2-基。作为在定义R5和R6中所用的术语5--10-元杂环表示饱和、部分不饱和或芳香5--10-元单环或二环杂环，诸如：例如吡咯烷、哌啶和哌嗪。
单独或以组合方式出现的术语″氨基″表示通过氮原子连接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基携带烷基或环烷基取代基且叔氨基携带两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，诸如：例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基、二甲氨基和二乙氨基且特别优选伯氨基。
术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴且特别是氯。
单独或以组合方式出现的术语术语″氰基″表示-CN基团。
单独或以组合方式出现的术语″硝基″表示-NO2基团。
式I化合物的药物上可接受的盐的实例是与诸如盐酸、硫酸或磷酸这样生理上相容的无机酸或与诸如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸这样的有机酸形成的盐。优选草酸。含游离羧基的式I化合物还可以与生理上相容的碱成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，诸如Na、K、Ca或四甲铵盐。式I的化合物还可以以两性离子形式存在。优选的盐是与草酸形成的盐、盐酸盐和甲酸盐。
式I的化合物还可以溶剂化，例如水化。溶剂化可以在制备过程中进行或可以例如作为最初无水式I化合物吸湿性结果发生(水化)。术语药物上可接受的盐还包括药物上可接受的溶剂合物。
术语式I化合物的药物上可接受的酯类指的是通式(I)的化合物可以在官能基上衍生而得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢不稳定的酯类相似，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任意生理上可接受的等价物属于本发明的范围。
更具体的说，例如式I化合物的COOH基可以酯化。烷基酯类和芳烷基酯类是适宜酯类的实例。甲酯类、乙酯类、丙酯类、丁酯类和苄酯类是优选的酯类。尤其优选甲酯类和乙酯类。药物上可用酯的其它实例是羟基可以酯化的式I的化合物。这类酯的实例是甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酸、异戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。优选的酯类是乙酸酯和N，N二甲氨基乙酸酯。
术语″脂酶抑制剂″指的是能够抑制脂酶、例如胃和胰腺脂酶作用的化合物。例如美国专利US4,598,089中所述的奥利司他和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物，而奥利司他是一制胰脂菌素氢化的产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他类似物(Mutoh等，1994)。术语″脂酶抑制剂″还指例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在于它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团取代。术语″脂酶抑制剂″还包括这些化合物的药物上可接受的盐。术语″脂酶抑制剂″优选指的是奥利司他。
奥利司他是已知用于控制或预防肥胖和高脂血症的化合物。参见1986年7月1日授权也公开了奥利司他的制备方法的美国专利US4,598,08和公开了适宜药物组合物的美国专利US6,004,996。例如，国际专利申请WO00/09122和WO 00/09123中描述了其它合适的药物组合物。欧洲专利申请公开号185,359、189,577、443,449和524,495中公开了奥利司他的其它制备方法。
优选每天口服给予60-720mg奥利司他，每天分2-3次剂量给药。优选的情况是：其中每天对受试者给予180-360mg、最优选360mg脂酶抑制剂，优选每天分两次或特别是分三次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含脂肪的膳食的约1-2小时内给予所述的脂酶抑制剂。就给予如上所定义的脂酶抑制剂而言，一般优选对具有强家族肥胖史且已经获得的体重指数为25或25以上的人给予治疗。
可以对人给予常用口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片、硬胶囊和软胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、糖锭和硬胶囊的载体实例是：乳糖、其它糖类和如山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精这样的糖醇类或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、Brij 96或Tween80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软胶囊的合适载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。这些制剂易于制成单位剂型且可以通过制药领域中任意公知的方法制备。优选分别以实施例和美国专利US6,004,996中所示的制剂给予奥利司他。
式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物、诸如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物的形式存在。
在本申请中所用的命名法中，如下对喹啉环的环原子编号：
Figure C0281919100121
其中R3与2-位连接且R2与6-位连接。
优选式I的化合物及其药物上可接受的盐。
特别优选式I的化合物。
优选式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类，其中
R1是-O-R4或-NR5R6；
R2是氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、杂环基或氨基；
R3是氢、烷基、氨基或卤素；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂环基；
或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的第二个杂原子的5-10-元杂环且，其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；
A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且，其中该环任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基和氰基的取代基取代；
A2是-CH2-或-C(O)-。
优选式I的化合物，其中R2是氢、烷基、烷氧基或卤素。特别优选的是式I的化合物，其中R2是氢或甲基。极为优选的是式I的化合物，其中R2是氢。
还优选式I的化合物，其中R1是-O-R4。
本发明的另一个优选方面是式I的化合物，其中R1是-NR5R6。
另外优选的是式I的化合物，其中R3是氢、甲基、甲氨基、二甲氨基或氯。
同样优选式I的化合物，其中R3是氢或烷基。特别优选烷基。极为优选甲基和乙基。最优选甲基。
还优选式I的化合物，其中R4是氢、烷基、芳基、烷氧基烷基或杂环基。特别优选式I的化合物，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、吡啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、被1-3个独立地选自烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、卤素、吡咯烷基羰基和硝基的取代基取代的苯基。
特别优选式I的化合物，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、吡啶基、吡咯烷基、苯基、被1-3个独立地选自烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、卤素、吡咯烷基羰基和硝基的取代基取代的苯基。
优选式I的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基或烷氧基烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选含有第二个选自氮或氧的杂原子的5-和6-元杂环且其中该杂环任选被一个或多个、优选1-3个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代。这类5--6-元杂环的实例是吡咯烷、哌啶和哌嗪，优选吡咯烷和哌啶。另外优选式I的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、烷基、芳基或烷氧基烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环且其中该杂环任选被一个或多个、优选1-3个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代。特别优选式I的化合物，其中R5和R6之一是氢、芳基或烷氧基烷基，而另一个是氢或烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
另外优选的是式I的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫和氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且其中该环任选被烷基、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、四氢吡喃基氧基烷基或环烷基烷氧基取代，优选被烷基、氨基、四氢吡喃基氧基甲基或环丙基甲氧基取代。
另外优选式I的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫和氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且其中该环任选被烷基、羟基、羟甲基、氨基或烷氧基取代，优选被烷基或氨基取代。这类5--7-元饱和杂环的实例是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和[1，4]二氮杂环庚烷。特别优选式I的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子的5--7-元饱和杂环且其中该环上任选含有第二个氮原子，其中该环任选被烷基或氨基取代。
另外优选的是式I的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子的5--7-元饱和杂环且其中该环上任选含有第二个选自氧、硫或氮的杂原子且其中任选含有的第二个氮原子被烷基取代。
本发明的另一个优选方面是式I的化合物，其中A1是任选被烷基、烷氧基、二烷氨基或羟基烷基取代的吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪或[1，4]二氮杂环庚烷环。特别优选式I的化合物，其中A1是任选被烷基、二甲氨基或羟甲基取代的吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪或[1，4]二氮杂环庚烷环。进一步优选的是式I的化合物，其中A1是任选被烷基或氨基取代的吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吡咯烷或[1，4]二氮杂环庚烷环。极为优选的是式I的化合物，其中A1是吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、4-甲基-哌嗪、3-二甲氨基吡咯烷或4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷环。
其它优选的是式I的化合物，其中A2是-CH2-。
本发明的另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中A2是-C(O)-。
式I优选化合物的实例是：
1.3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
2.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
3.(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
4.3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
5.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
6.4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
7.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉；
8.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉；
9.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；
10.2-甲基-7-苯氧基甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
11.4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉；
12.7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
13.4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；
14.7-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
15.7-(2-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
16.7-(3-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
17.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-邻-甲苯氧基甲基-喹啉；
18.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-间-甲苯氧基甲基-喹啉；
19.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-对-甲苯氧基甲基-喹啉；
20.7-(4-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
21.[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苯基]吡咯烷-1-基-甲酮；
22.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸酰胺；
23.4-氮杂环庚烷-1-基-7-甲氧基甲基-2-甲基-喹啉；
24.2-甲基-7-(吡啶-4-基氧甲基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
25.4-氮杂环庚烷-1-基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-喹啉；
26.7-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
27.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；
28.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸(4-氰基-苯基)-酰胺；
29.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-吡咯烷-1-基甲基-喹啉；
30.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸丁酰胺；
31.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
32.2-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
33.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
34.丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-胺；
35.2-氟-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
36.3-氟-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
37.3-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
38.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈；
39.5-溴-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
40.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-硝基-苄腈；
41.5-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
42.2-氯-6-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
43.3-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
44.2-碘-6-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
45.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基-苄腈；
46.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-6-三氟甲基-苄腈；
47.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-5-三氟甲基-苄腈；
48.3，5-二氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
49.5-甲基-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
50.4-溴-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
51.4-氯-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
52.3-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-4-三氟甲基-苄腈；
53.5-氯-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
54.4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
55.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-4-三氟甲基-苄腈；
56.4-(2-甲基-4-吡啶-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
57.(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
58.4-[2-甲基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
59.(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
60.4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
61.2-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
62.{2-甲基-4-[(S)-2-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]-喹啉-7-基}-甲醇；
63.4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈；
64.(S)-[1-(7-羟甲基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
65.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
66.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈；
67.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-3-三氟甲基-苄腈；
68.(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-邻苯二甲腈；
69.(S)-2-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
70.4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
71.4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基-苄腈；
72.(S)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
73.(R)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
74.(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
75.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
76.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
77.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]苄腈；
78.(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
79.4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈；
80.(S)-1-(7-羟甲基-2，6-二甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；
81.(2-氯-6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
82.(4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
83.(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
84.(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
85.(S)-1-[2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇；
86.(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-喹啉；
87.(6-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
88.(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
89.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
90.4-((S)-3-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基-)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉；
91.4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉；
92.(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈；
93.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
94.(S)-[4-(3-环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
95.N-[4-氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉-2-基]-甲基-胺；
96.[4-氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉-2-基]-二甲基-胺；
97.(4-氮杂环庚烷-1-基-2-二甲氨基-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
98.(S)-4-[4-(3-环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
99.4-(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
100.4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-二甲氨基-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
101.4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；
102.(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈；
103.4-(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
104.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
105.(S)-4-{[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈；
106.4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-甲基-氨基]-苄腈；
107.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
108.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈；
109.(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苄腈；
110.(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈；
111.6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸甲酯；和
112.(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇。
式I特别优选的化合物的实例是：
(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；
2-甲基-7-(吡啶-4-基氧甲基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸丁酰胺；
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
2-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈；
(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈；
(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；和
(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈。
式I化合物的制备方法是本发明的一个目的。
除非另有说明，下列对方法的描述中所用的取代基和附标具有上述给出的含义。
可以按照如下的合成方案1分两步由(4-氯喹啉-7-基)甲醇衍生物制备通式IA的化合物(R1＝OR4，A2＝CH2)：
a)为了将A转化成(7-喹啉基甲基)醚B，在约室温下以及有三苯膦和偶氮二甲酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯)存在的非质子溶剂、诸如二氯甲烷或甲苯中使A与苯酚衍生物R41-OH(R41＝芳基、杂环基)反应(Mitsunobu-反应，其综述参见《有机反应》(Org.React.)1992，42，335)。或者可以选择在20-100℃的温度下和有碱、例如氢化钠存在的溶剂、诸如N，N-二甲基甲酰胺中用R41-X(R41是芳基或杂环基且X是卤素、优选F)或R42-Y(R42是烷基或环烷基；Y是离去基，优选Br或I)处理A。或者可以选择在约50-100℃下，在有碱、例如氢化钠或叔丁酸钠和钯催化剂系统、例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和2，2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1，1’-联萘(Tol-BINAP)存在的溶剂中、诸如甲苯中通过与卤化物R41-X(R41是芳基或杂环基；X是卤素，优选Br或I)的交叉偶联反应而将A转化成B(《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，3395)。b)在0-200℃的温度和任选密封管和/或微波照射下、使用大量过量的不含溶剂的胺或在任选有氯化锂或碘化钠和吡啶存在的适宜溶剂、诸如乙醇或1-甲基吡咯烷-3-酮中与2-20倍过量的胺反应而用适宜的胺将(4-氯喹啉-7-基)甲基醚B转化成化合物IA。就R30＝卤素的情况而言，例如通过色谱法或结晶法从所需的4-氨基喹啉中分离出可以作为副产物产生的异构体2-氨基喹啉衍生物。
备选地，可以通过使上述反应步骤顺序颠倒而通过IB将(4-氯喹啉-7-基)甲醇衍生物A转化成IA(合成方案1)。
合成方案1
Figure C0281919100201
Figure C0281919100211
R30是H、烷基或卤素；
合成方案2中概括了由4-氯喹啉C合成(4-氯喹啉-7-基)甲醇衍生物A。
a)在80℃下和有钯催化剂、例如四(三苯膦)钯(O)和碘化铜(I)存在的溶剂、诸如乙腈中使C与金属氰化物、例如氰化钾发生交叉偶联反应而得到4-氯喹啉-7-腈D。
b)在20℃-醇的沸点的温度下使D的氰基优选在氯化氢的乙醇或甲醇溶液中发生醇解而得到4-氯喹啉-7-甲酸酯E。
c)在-78℃-+20℃的温度下和诸如THF或二氯甲烷这样的溶剂中用适宜的试剂、优选用二异丁基氢化铝对E进行氢化物还原而得到(4-氯喹啉-7-基)甲醇A。
备选地，通过两步顺序由D得到A，其中在78℃-0℃的温度下和诸如四氢呋喃这样的溶剂中用二异丁基氢化铝还原D上的氰基并在0-20℃下和诸如甲醇这样的溶剂中用硼氢化钠处理得到的4-氯喹啉-7-醛(F)。
备选地，通过羰基化将C一步转化成E，即通过使用大量过量的不含溶剂的醇使卤化物或三氟甲磺酸酯C与适宜的醇(Ra-OH，其中Ra是低级烷基，优选甲基或乙基)反应；或在约40-80℃下，在有钯催化剂系统、例如乙酸钯(II)和三苯膦或双(1，3-二苯基膦基)丙烷和碱、例如三乙胺存在的适宜溶剂、诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜和在1-100巴压力下的一氧化碳气体环境中与2-10倍过量不含溶剂的醇反应。
合成方案2
Figure C0281919100221
R30是氢、烷基或卤素；Ra是甲基或乙基；X是离去基，优选I或OSO2CF3。
合成方案3中概括了由4-氯-7-卤代喹啉C合成通式IC的喹啉-7-甲酰胺化合物：
a)按照与如上所述由B合成IA类似的方式使C与适宜的胺类反应而得到G。
b)按照与如上所述将C转化成D类似的方式通过与金属氰化物的交叉偶联反应由G生产4-氨基喹啉-7-腈衍生物H。
c)在0-20℃的温度下且优选在有相转移催化剂、例如四丁基硫酸氢铵存在的水与二氯甲烷的两相混合物中例如用过氧化氢和氢氧化钾氢解H而得到伯酰胺ID。
d)最终在20-100℃的温度下和有碱、例如氢化钠存在的溶剂、诸如N，N-二甲基甲酰胺中通过与卤化物或磺酸酯R42-Y(R42＝(取代的)烷基或环烷基，Y＝离去基，优选Br或I)反应或在约50-100℃下和有碱、例如碳酸铯和巴催化剂系统、例如乙酸钯(II)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)存在的溶剂、诸如1，4-二烷中与卤化物R41-X(R41＝芳基、杂环基，X＝卤素，优选Br或I)的交叉偶联反应而将ID转化成IC(《有机通讯》(Org.Lett.)2000，2，1101)。
合成方案3
Figure C0281919100231
R30是氢、烷基或卤素；X是离去基，优选I或OSO2CF3。
合成方案4中概括了4-氨基喹啉-7-甲酰胺衍生物IE和(4-氨基喹啉-7-基甲基)胺类IF的合成：
a)通过使用大量过量的不含溶剂的胺与适宜的胺反应或与2-10-倍过量的胺反应将酯E转化成相应的酰胺J，该反应在0℃-所述胺或溶剂的沸点的温度下和诸如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺这样的适宜溶剂中进行。
b)按照与如上所述由B合成IA类似的方式使J与适宜的胺类反应而得到IE。
c)通过在诸如四氢呋喃这样的溶剂中和0℃-所述溶剂沸点的温度下例如用氢化铝锂进行氢化物还原而将IE转化成IF。
合成方案4
Figure C0281919100241
R30是氢、烷基或卤素；Ra是甲基或乙基。
合成方案5中概括了得到化合物IF(尤其优选在R5＝芳基或杂环基的情况下)的可选途径：
a)在诸如二氯甲烷或氯仿这样的溶剂中和20℃-所述溶剂沸点的温度下用二氧化锰氧化(4-氯喹啉-7-基)甲醇A而得到喹啉-7-醛衍生物F。
b)在0-20℃下使用适宜的胺和硼氢化物试剂、例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠在诸如乙醇/乙酸、乙醇/盐酸水溶液或1，2-二氯甲烷/乙酸这样的溶剂系统中对F进行还原氨基化而得到(4-氯喹啉-7-基)甲胺K。
c)按照与如上所述由B合成IA类似的方式使K与适宜的胺类反应而得到IF。
或者，可以选择通过用二氧化锰氧化(按照步骤a)、随后进行还原氨基化(按照步骤b)由醇IB合成IF。
合成方案5
Figure C0281919100251
R30是氢、烷基或卤素。
可以在有如下催化剂系统和碱存在的情况下与适宜的胺类(R5-NH-R6)或醇类(R43-OH)的交叉偶联反应由6-卤代喹啉衍生物IG制备喹啉衍生物IH(R20＝氨基、烷氧基)(合成方案6)：
a)就R20＝烷氧基的情况而言，通过Ullmann法在升温条件下使用铜催化剂系统、例如含或不含1，10-菲咯啉的碘化铜和碱、例如叔丁酸钠或碳酸铯在作为溶剂的醇R43-OH或诸如N，N-二甲基甲酰胺这样的溶剂中进行交叉偶联反应(《合成》(Synthesis)1998，1599或《有机通讯》(Org.Lett.)2002，4，973)或通过Buchwald法在约50-100℃下使用钯催化剂系统、例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和2，2′-双(二-对-甲苯基膦基)-1，1′-联萘(Tol-BINAP)在诸如甲苯这样的溶剂中进行交叉偶联反应(《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc)1997，119，3395)。
b)就R20＝氨基的情况而言，通过在20-110℃下以及有适宜催化剂系统、诸如乙酸钯(II)和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和碱、例如叔丁酸钠存在的溶剂、诸如甲苯中的Buchwald交叉偶联反应进行转化(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1996，61，7240)。
合成方案6
R20是烷氧基或氨基；X是Cl、Br或I；R43是烷基。
根据合成方案7，可以按照与由B合成IA类似的方式或通过按照与如上所述由IG合成IH类似的Buchwald交叉偶联反应由2-氯喹啉衍生物IJ和适宜的胺类制备喹啉衍生物IK。
合成方案7
Figure C0281919100271
可以通过与如上所述由C合成E类似的羰基化由化合物G制备通式IL的喹啉-7-甲酸酯衍生物。然后可以通过与如上所述由E合成A类似的氢化物还原将酯类IL转化成醇类IB。
合成方案8
R30是氢、烷基或卤素；Ra是甲基或乙基；X是离去基，优选I或OSO2CF3。
合成方案9和10中描述了4-氯喹啉类C的制备且包括按照本领域中公知的方法对式L的3-卤代苯胺类或3-苄氧基苯胺类进行加工处理(一般综述参见G.Jones“杂环化合物化学，第32卷-喹啉类”(′The chemistryof heterocyclic compounds，vol.32：Quiniolines′)，I部，J.Wiley和Sons，London，1977)。
就制备式C1的4-氯喹啉类而言，如下转化3-卤代苯胺类或3-苄氧基苯胺类(L)，这取决于喹啉C(2)上取代基Rc的性质：
a)Rc＝H：在40-150℃下与二烷基乙氧基亚甲基丙二酸酯缩合而得到中间体M1，它在约250℃和诸如DowthermA或二苯醚这样的高沸点溶剂中加热时在消去1当量醇(Ra-OH)的情况下环化。皂化由此获得的4-喹诺酮-3-甲酸酯(氢氧化钠水溶液，回流)并在热条件下(约250℃)和DowthemA或二苯醚这样的溶剂中脱羧而得到4-喹诺酮N1(合成方案9)。
b)Rc＝烷基：在有对甲苯磺酸存在的回流环己烷中和共沸除去该反应过程中产生的水的条件下与适宜的β-酮基酯类缩合而得到中间体M2。随后在约250℃下加入和诸如DowthermA这样的高沸点溶剂中消去1当量醇(Ra-OH)的情况下环合而得到4-喹诺酮N1(合成方案9)。
在约50℃下例如使用磷酰氯和任选有催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在的情况下将由此产生的喹诺酮N1转化成4-氯喹啉类C1(合成方案9)。
合成方案9
Figure C0281919100281
Ra是甲基或乙基；Rb是烷基；Rc是H或烷基；X是I、OCH2Ph或Br，优选I或OCH2Ph。
为了制备式C2的2，4-二氯喹啉类，在高温(约210℃)和连续除去2当量的释放的醇(Ra-OH)的条件下使2当量的3-卤代苯胺或3-苄氧基苯胺(L)与1当量的二烷基丙二酸酯缩合。二酰苯胺中间体M3在约250℃下加热时在氯化铝和氯化钠熔化物中环化成通式N2的4-羟基-2-喹诺酮。最终用POCl3氯化得到2，4-二氯喹啉类C2(合成方案10)。
或者，可以选择按照一步法由苯胺类L、丙二酸和POCl3合成2，4-二氯喹啉类C2(J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1 1993，2747)。
合成方案10
Figure C0281919100291
Ra是甲基或乙基，X是I、OCH2Ph或Br，优选I或OCH2Ph。
可以通过合成方案11中概括的两步顺序分别将C(7)位上含有苄氧基的喹啉衍生物C3或G1转化成相应的喹啉-7-基三氟甲磺酸酯C4和G2：
a)例如使用路易斯酸(在约0℃下优选氯化钛(IV)的二氯甲烷溶液)裂解或以还原方式裂解(通过在有合适的催化剂、例如钯/活性碳存在的溶剂、诸如甲醇中氢化)C3或G1部分上的苄基醚部分而得到相应的喹啉-7-醇。
b)在约-20℃下的诸如二氯甲烷这样的溶剂中使用适宜的试剂、例如三氟甲磺酸酐将喹啉-7-醇中间体转化成相应的三氟甲磺酸酯类C4或G2。
按照与如上所述由B合成IA类似的方式使C3与适宜的胺类反应而得到G1。
合成方案11
R30是氢、烷基或卤素。
可以将式I的化合物转化成药物上可接受的盐，该过程通过用无机酸、例如氢卤酸、诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等处理这类化合物或用有机酸、诸如乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸处理这类化合物来进行。
例如，可以通过用诸如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸(BOP)或N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)这样的缩合试剂处理在诸如乙酸这样的羧酸的分子上存在的适宜氨基或羟基将式I的化合物转化成药物上可接受的酯类或酰胺类，从而得到羧酸酯或羧酸酰胺。
优选的中间体是：
a)4-氯-2-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯；
b)(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
c)4-氯-2-甲基-喹啉-7-甲醛；
d)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-腈；
e)4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-甲酸乙酯；
f)2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲醛；
g)2，4-二氯-7-碘-6-甲基-喹啉；
h)2，4-二氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯；
i)(4-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
j)(4-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
k)4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-甲醛；
l)7-苄氧基-6-溴-4-氯-2-甲基-喹啉；
m)三氟-甲磺酸6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯。
用作治疗活性物质的上述式I的化合物是本发明的另一个目的。
此外，本发明的目的是用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的障碍导致的疾病的药物、特别是用于生产预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物的上述化合物。
同样，本发明的目的是含有上述式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的目的还有上述化合物在生产药物、特别是用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个目的包括按照上述方法之一制备的化合物。
本发明的另一个目的是治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的方法，其中给予有效量的上述化合物。
本发明的另一个方面提供了根据治疗需要治疗人肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别优选其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个主题是提及的方法，其中同时、单独或依次进行给药。
本发明的另一个优选实施方案是式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别优选其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
式I化合物的优选制备方法包括下列反应之一：
a)使式Q1的化合物在有式Q2的胺存在的情况下反应而得到式Q3的化合物：
Figure C0281919100321
其中R1、R2、A1和A2如上述所定义且R30是氢、烷基或卤素且Y是氯、溴或碘；
b)使式H的化合物在有过氧化氢存在的情况下反应而得到式ID的化合物：
其中R2和A1如权利要求1中定义且R30是氢、烷基或卤素；
c)使式IE的化合物在有氢化物存在的情况下反应而得到式IF的化合物：
Figure C0281919100323
其中R2、R5、R6和A1如上述所定义且其中R30是氢、烷基或卤素；
d)使式IJ的化合物在有相应的胺HNR′R″情况下反应而得到式IK的化合物：
其中R1、R2、A1和A2如上述所定义且R′和R″独立地选自氢、烷基和环烷基或R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成5--10-元杂环，其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代且Y是氯、溴或碘。
用作治疗活性物质的上述式I的化合物是本发明的另一个目的。
此外，本发明的目的是用于生产预防和治疗由与NPY受体相关的障碍导致的疾病的药物、特别是用于生产预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物的上述化合物。
同样，本发明的目的是包括上述式I化合物和治疗惰性载体的药物组合物。优选该组合物进一步包括治疗有效量的脂酶抑制剂。特别优选上述组合物，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明的目的还有上述化合物在生产药物、特别是用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的药物中的应用。
本发明的另一个目的包括按照上述方法之一制备的化合物。
本发明的另一个目的是治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖的方法，其中给予有效量的上述化合物。
本发明的另一个方面提供了根据治疗需要治疗人肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别优选其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个主题是提及的方法，其中同时、单独或依次进行给药。
本发明的另一个优选实施方案是式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别优选其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
试验程序
小鼠NPY5受体cDNAs的克隆：
使用基于公开序列设计的特异性引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)由小鼠大脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA。使用Eco RI和XhoI限制位点将扩增产物亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3。对阳性克隆测序并选择编码公开序列的一个克隆用于产生稳定的细胞克隆。
稳定转染：
使用lipofectamine试剂(Gibco BRL)、按照制造商的说明用10μgmNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染2天后启动遗传霉素筛选(1mg/ml)并分离几个稳定的克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。
放射性配体竞争性结合：
通过在低渗Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mM MgCl2)中进行3个冷冻/融化循环破碎表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)、匀化并以72,000xg离心15分钟。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉的pH 7.4的75mM Tris缓冲液将沉淀洗涤两次、重新悬浮于相同缓冲液中并以等分部分储存在-80℃下。按照Lowry的方法、使用牛血清清蛋白(BSA)标准品测定蛋白质。
在250μl 25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mMCaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和含有5μg蛋白质的0.01％NaN3、100pM[125I]标记的肽YY(PYY)和含有增加量的未标记测试化合物的10μL DMSO)中进行放射性配体竞争性结合试验。在22℃下保温1小时后，通过在玻璃纤维滤膜上过滤分离结合和游离的配体。在有1μM未标记的PYY存在的情况下评价非特异性结合。将特异性结合定义为总体结合于非特异性结合之差。将IC50值定义为取代50％[125I]标记的神经肽Y的结合的拮抗剂浓度。通过结合数据的logit/log转化后的线性回归分析来测定该值。
使用本发明有代表性的化合物作为测试化合物的上述试验中得到的结果如下表中所示：
化合物 IC50
实施例5 22nM
实施例13 130nM
如上所述的优选化合物具有的IC50值低于1000nM；更优选的化合物具有低于100nM的IC50值。最优选的化合物具有低于10nM的IC50值。已经通过使用上述试验获得了这些结果。
式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类可以用作药物(例如药物制剂形式)。可以通过体内给予这些药物制剂，诸如通过口服(例如片剂、糖锭、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式)、通过鼻部(鼻腔喷雾剂形式)或通过直肠(例如栓剂形式)。不过，还可以通过非肠道、诸如通过肌内或静脉内(例如注射液形式)进行给药。
可以用药物惰性无机或有机辅剂将式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类加工成片剂、包衣片、糖锭和硬胶囊。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这类片剂、糖锭和硬胶囊的辅剂。
用于软胶囊的合适辅剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇类等。
用于生产溶液和糖浆的合适辅剂例如是水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适辅剂例如是水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适辅剂例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
按照本发明，式I的化合物及其药物上可用的盐、溶剂合物和酯类可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰且特别是饮食紊乱和肥胖。剂量可以在宽限内改变且当然在每种具体情况中要适合于个体的需要。一般来说，就口服给药而言，合适的应是每日剂量约为0.1mg-20mg/kg体重，优选约0.5mg-4mg/kg体重(例如约300mg/人)，优选分成1-3个例如可以由相同用量组成的单次剂量。然而，显然如果证明需要，那么可以超过上述给出的上限。
下文通过不具有限制特性的实施例来举例说明本发明。
实施例
实施例1
3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-羟基苄腈和吡咯烷生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝344.4([M+H]+)。
实施例2
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇：
a)4-氯-2-甲基-喹啉-7-腈：
按照实施例22b的一般方法由4-氯-7-碘-2-甲基-喹啉(EP497371)生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝203.0([M+H]+)。
b)4-氯-2-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯
方法A：在80℃下将4-氯-2-甲基-喹啉-7-腈(52mg，0.26mmol)溶于8M氯化氢的乙醇溶液(4mL)所得到的混悬液加热2小时。在冷却后，将得到的溶液倾倒在饱和碳酸氢钠溶液上并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发至得到标题化合物(51mg，80％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝250.1([M+H]+)。
方法B：在55℃下和一氧化碳气环境中将4-氯-7-碘-2-甲基-喹啉(EP497371，20.0g，65.9mmol)、乙酸钯(II)(740mg，3.30mmol)、三苯膦(864mg，3.30mmol)和三乙胺(20.0g，198mmol)溶于乙醇(400mL)所得到的混合物加热13小时。冷却后使得到的溶液分配在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发至得到标题化合物(16.9g)，不经进一步纯化使用。淡黄色固体。
c)(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇
在0℃下将二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液，80mL，80mmol)逐滴加入到4-氯-2-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯(4.42g，17.7mmol)溶于四氢呋喃(90mL)所得到的溶液中，在0℃下搅拌1小时后，通过谨慎加入甲醇(4.5mL)和1M酒石酸钠钾水溶液(135mL)使该反应终止。将两相混合物搅拌30分钟、然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(2.62g，71％)、灰白色固体，EI-MS：m/e＝＝207.2(M+)。
d)(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
将(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(750mg，3.61mmol)在吡咯烷(6.42g，90.3mmol)中回流16小时。然后在减压条件下除去大部分吡咯烷，将油状残余物溶于甲苯、蒸发并在乙酸乙酯中研磨得到的固体、过滤并干燥至得到标题化合物(785mg，90％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝＝243.3([M+H]+)。
实施例3
(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇：
在125℃下将(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c，1.00g，4.82mmol)在氮杂环庚烷(8.79g，90.3mmol)中加热18小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行硅胶色谱(乙酸乙酯、然后CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)得到标题化合物(320mg，25％)。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝271.4([M+H]+)。
实施例4
3-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-羟基苄腈和氮杂环庚烷生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝372.3([M+H]+)。
实施例5
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-氟苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝344.3([M+H]+)。
实施例6
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
将氢化钠(55-65％的矿物油分散液，22mg，0.55mmol)加入到(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例3，120mg，0.44mmol)和4-氟苄腈(54mg，0.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)所得到的混合物中。在50℃下加热2小时后，使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到标题化合物(144mg，87％)。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝372.3([M+H]+)。
实施例7
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-三氟甲基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝387.3([M+H]+)。
实施例8
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、4-三氟甲基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝387.3([M+H]+)。
实施例9
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺：
按照实施例13b的一般方法由4-氯-2-甲基-喹啉-7-甲醛(实施例13a)、3-三氟甲基苯胺和吡咯烷生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝386.3([M+H]+)。
实施例10
2-甲基-7-苯氧基甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、苯酚和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝344.4([M+H]+)。
实施例11
4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-三氟甲基苯酚和氮杂环庚烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝415.3([M+H]+)。
实施例12
7-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-甲氧基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝349.4([M+H]+)。
实施例13
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈：
a)4-氯-2-甲基-喹啉-7-醛：
方法A：将(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c，500mg，2.41mmol)和二氧化锰(2.09g，24.1mmol)的混合物在二氯甲烷(14mL)中回流3.5小时。冷却后，通过dicalite垫过滤除去不溶物并干燥滤液(MgSO4)而得到标题化合物(403mg，81％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝206.1([M+H]+)。
方法B：在-20℃下将二异丁基氢化铝(1M的二氯甲烷溶液，0.60mL，0.60mmol)逐滴加入到4-氯-2-甲基-喹啉-7-腈(实施例2a，100mg，0.49mmol)溶于二氯甲烷(2mL)所得到的溶液中。2小时后，使温度达到0℃，2小时后，通过添加1M酒石酸钾钠水溶液是该反应终止。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1、然后二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(40mg，39％)。
b)4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈
在0℃下将硼氢化钠(101mg，2.68mmol)分部分加入到4-氯-2-甲基-喹啉-7-醛(101mg，0.49mmol)、3-三氟甲基苯胺(72mg，0.45mmol)、硫酸钠(70mg，0.49mmol)和乙酸钠(121mg，1.48mmol)溶于甲醇(2mL)和乙酸(1mL)所得到的混合物中。在0℃下将反应混合物搅拌2小时并在室温下搅拌1小时、然后倾倒在1M氢氧化钠水溶液上并用乙醚提取。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。将得到的物质(160mg)溶于吡咯烷(0.97mL，13.7mmol)并在80℃下加热16小时。冷却后使该溶液分配在乙酸乙酯与1M碳酸盐合成水溶液(pH 10.3)之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1、然后二氯甲烷/甲醇19∶1)得到固体，将其在乙醚中研磨、过滤并干燥至得到标题化合物(58mg，33％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝343.3([M+H]+)。
实施例14
7-(2-甲氧基-苯氧基乙基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉草酸盐：
在室温下将二异丙基偶氮二甲酸酯(97mg，0.48mmol)逐滴加入到(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c，100mg，0.48mmol)、三苯膦(126mg，0.48mmol)、2-甲氧基苯酚(60mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)所得到的溶液中。在室温下振摇24小时后，蒸发溶剂并将残余物溶于吡咯烷(1.37g，19.2mmol)且在80℃下振摇23小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间，用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到淡黄色固体，将其溶于乙醇并用20％草酸的乙醇溶液处理。通过过滤收集沉淀并干燥至得到标题化合物(90mg，43％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝349.4([M+H-C2H2O4]+)。
实施例15
7-(2-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、2-氟苯酚和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝337.3([M+H]+)。
实施例16
7-(3-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉草酸盐：
按照实施例14的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-氟苯酚和吡咯烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝337.3([M+H-C2H2O4]+)。
实施例17
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-邻-甲苯氧基甲基-喹啉草酸盐
按照实施例14的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、2-甲基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝333.3([M+H-C2H2O4]+)。
实施例18
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-间-甲苯氧基甲基-喹啉草酸盐：
按照实施例14的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、3-甲基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝333.4([M+H-C2H2O4]+)。
实施例19
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-对-甲苯氧基甲基-喹啉草酸盐：
按照实施例14的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、4-甲基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝333.3([M+H-C2H2O4]+)。
实施例20
7-(4-氟-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
在室温下将二异丙基偶氮二甲酸酯(97mg，0.48mmol)逐滴加入到(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c，100mg，0.48mmol)、三苯膦(126mg，0.48mmol)和4-氟苯酚(54mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)所得到的溶液中。在室温下振摇24小时后，蒸发溶剂并将残余物溶于吡咯烷(1.37g，19.2mmol)且在80℃下振摇23小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间，用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(66mg，41％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝337([M+H]+)。
实施例21
[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苯基]-吡咯烷-1-基-甲酮：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、4-羟基-甲氧基苄腈和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝446.3([M+H]+)。
实施例22
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸酰胺：
a)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉
将4-氯-7-碘-2-甲基喹啉(EP497371，2.00g，6.59mmol)溶于乙醇(20mL)所得到的混悬液依次用吡咯烷(1.28g，18.0mmol)、吡啶(0.2mL)和碘化钾(50mg，0.30mmol)处理并将所得混合物回流24小时。在真空中浓缩后，将残余物溶于水(50mL)并通过添加2M氢氧化钠水溶液碱化至pH12。通过过滤收集沉淀、用水(20mL)和乙醚(20mL)洗涤并干燥至得到标题化合物(1.95g，87％)。灰白色固体，m. p.99-102℃。
b)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-腈(72-3186)
将7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉(1.50g，4.43mmol)、氰化钾(578mg，8.87mmol)、四(三苯膦)钯(0)(256mg，0.22mmol)和碘化铜(85mg，0.44mmol)溶于乙腈(10mL)所得到的混悬液回流90分钟。冷却后用乙酸乙酯稀释该混合物、过滤并用盐水洗涤滤液、干燥(Na2SO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(791mg，75％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝238.3([M+H]+)。
c)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸酰胺
在0℃下用30％过氧化氢水溶液(0.5mL)、四丁基硫酸氢铵(29mg，84μmol)和20％氢氧化钠水溶液(0.5mL)处理2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-腈(100mg，0.42mol)溶于二氯甲烷(1mL)所得到的溶液。在除去冰浴后，在室温下将该两相混合物搅拌2小时、然后分离有机层、用盐水洗涤、干燥并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物(65mg，60％)。淡棕色固体，ISP-MS m/e＝256.1([M+H]+)。
实施例23
4-氮杂环庚烷-1-基-7-甲氧基甲基-2-甲基-喹啉：
按照实施例25的一般方法由(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例3)和碘甲烷生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝285.3([M+H]+)。
实施例24
2-甲基-7-(吡啶-4-基氧甲基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
将氢化钠(55-65％的矿物油分散液，40mg，1.0mmol)加入到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2，100mg，0.41mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(62mg，0.41mmol)的混合物中并在90℃下将该混合物加热18小时。然后加入另一部分氢化钠(40mg)和4-氯吡啶盐酸盐(62mg)并在90℃下持续搅拌24小时。冷却后使该反应混合物分配在1M碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物(32mg，24％)。黄色固体，ISP-MS：m/e＝320.4([M+H]+)。
实施例25
4-氮杂环庚烷-1-基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-喹啉：
将氢化钠(55-65％的矿物油分散液，10mg，0.25mmol)加入到(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例3，50mg，0.19mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(15mg，0.19mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)所得到的溶液中。在50℃下22小时后，再加入部分氢化钠(10mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(15mg)并持续搅拌16小时。然后使该反应混合物分配在1M碳酸钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物(20mg，33％)。黄色油状物，ISP-MS：m/e＝329.4([M+H]+)。
实施例26
7-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉：
按照实施例20的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)、4-甲氧基苯酚和吡咯烷生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝349.5([M+H]+)。
实施例27
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮：
在70℃下将(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2，200mg，0.80mmol)在吡咯烷(2mL)中加热48小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 19∶1)得到标题化合物(134mg，54％)。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝310.3([M+H]+)。
实施例28
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸(4-氰基-苯基)-酰胺：
在50℃下和氩气环境中将2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸酰胺(50mg，0.20mmol)、4-碘苄腈(45mg，0.20mmol)、xantphos(6.8mg，12umol)、碳酸铯(89mg，0.27mmol)和乙酸钯(II)(1.8mg，8Rmol)溶于1，4-二烷(0.5mL)所得到的混悬液搅拌22小时、然后使该反应混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(18mg，26％)。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝357.3([M+H]+)。
实施例29
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-吡咯烷-1-基甲基-喹啉：
将氢化铝锂(20mg，0.52mmol)加入到(2-甲基-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(实施例27，80mg，0.26mmol)溶于四氢呋喃(1mL)所得到的溶液中并在室温下将该反应混合物搅拌3小时，然后加入1M酒石酸钠钾水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。15分钟后，分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物(31mg，41％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝337.3([M+H]+)。
实施例30
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸丁酰胺：
将(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2，200mg，0.80mmol)在丁胺(2mL)中回流6小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。对残余物进行色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 19∶1)而得到黄色油状物，将其在70℃下的吡咯烷(2mL)中加热16小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(108mg，43％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝312.3([M+H]+)。
实施例31
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝344.4([M+H]+)。
实施例32
2-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氯-4-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝378.3([M+H]+)。
实施例33
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基苄腈
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-氟-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝412.3([M+H]+)。
实施例34
丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-胺
按照实施例29的一般方法由2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸丁酰胺(实施例30)生产标题化合物。黄色油状物，ISP-MS：m/e＝298.4([M+H]+)。
实施例35
2-氟-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈和4-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈的混合物(1∶1)：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2，4-二氟苄腈生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝362.2([M+H]+)。可以通过诸如色谱法这样的常规方法分离得到的化合物。
实施例36
3-氟-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和3，4-二氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝362.3([M+H]+)。
实施例37
3-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和3-氯-4-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝378.3([M+H]+)。
实施例38
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-氟邻苯二甲腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝369.3([M+H]+)。
实施例39
5-溴-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和5-溴-2-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝422.3，424.3([M+H]+)。
实施例40
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-硝基-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-氟-2-硝基苄腈生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝389.3([M+H]+)。
实施例41
5-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2，5-二氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝362.3([M+H]+)。
实施例42
2-氯-6-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氯-6-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝378.4([M+H]+)。
实施例43
3-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2，3-二氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝362.3([M+H]+)。
实施例44
2-碘-6-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟-碘苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝470.2([M+H]+)。
实施例45
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)and 4-氟-3-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝412.4([M+H]+)。
实施例46
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-6-三氟甲基苄腈
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟-6-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝412.4([M+H]+)。
实施例47
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-5-三氟甲基-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟-5-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝412.4([M+H]+)。
实施例48
3，5-二氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2，3，5-三氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝380.4([M+H]+)。
实施例49
5-甲基-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟-5-甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝358.4([M+H]+)。
实施例50
4-溴-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-溴-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝422.4，424.4([M+H]+)。
实施例51
4-氯-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和4-氯-2-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝378.4([M+H]+)。
实施例52
3-氟-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-4-三氟甲基-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2，3-二氟-4-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝430.6([M+H]+)。
实施例53
5-氯-2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和5-氯-2-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝378.4([M+H]+)。
实施例54
4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈：
a)4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
将氢化钠(55-65％的矿物油分散液，220mg，5.50mmol)加入到(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c，1.10g，5.30mmol)和4-氟苄腈(642mg，5.30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)所得到的溶液中并在50℃下将所得混合物搅拌3小时。冷却后使该混合物分配在饱和氯化铵水溶液与二氯甲烷之间，分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(1.28g，78％)。黄色固体，ISP-MS：m/e＝309.3([M+H]+)。
b)4-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
在100℃下将4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(100mg，0.32mmol)和1-甲基哌嗪(81mg，0.81mmol)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(1.5mL)所得到的溶液搅拌24小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(80mg，66％)。淡黄色油状物，ISP-MS：m/e＝373.5([M+H]+)。
实施例55
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-4-三氟甲基-苄腈：
按照实施例6的一般方法由(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2)和2-氟-4-三氟甲基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝412.4([M+H]+)。
实施例56
4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈：
在100℃下将4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(实施例54a，100mg，0.32mmol)溶于哌啶(1mL)所得到的溶液加热21小时。冷却后使该反应混合物分配在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇19∶1)得到标题化合物(40mg，32％)。淡黄色树胶，ISP-MS：m/e＝358.4([M+H]+)。
实施例57
(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈：
按照实施例6的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(实施例54a)和(S)-3-(二甲氨基)-吡咯烷生产标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝387.4([M+H]+)。
实施例58
4-[2-甲基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈：
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(实施例54a)和1-甲基高哌嗪生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝387.4([M+H]+)。
实施例59
(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
a)4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉
将3-碘-4-甲基苯胺(50.0g，215mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(430mg，2.15mmol)的混悬液在环己烷(100mL)中回流2小时，用Dean-Stark阱收集形成的水，冷却后通过过滤除去不溶物并干燥滤液(MgSO4)。将残余物溶于DowthermA(25mL)并逐滴加入到热(约250℃)的DowthermA中。15分钟后使该反应混合物达到室温、然后加入庚烷(150mL)并通过过滤收集沉淀。将该物质在乙酸乙酯中研磨而得到7-碘-2，6-甲基-1H-喹啉-4-酮和5-碘-2，6-二甲基-1H-喹啉-4-酮(46.4g)的1∶1混合物。按照实施例88d的一般方法氯化这些异构体喹诺酮类。使由此产生的产物混合物(4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉和4氯-5-碘-2，6-二甲基-喹啉)在己烷/乙酸乙酯9∶1(150mL)中重结晶而得到标题化合物(7.55g，11％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝318.1([M+H]+)。
b)4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-甲酸乙酯
按照实施例2b(方法B)的一般方法由4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝264.3([M+H]+)。
c)(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2c的一般方法由4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-甲酸乙酯生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝222.2([M+H]+)。
d)(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2d的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇和吡咯烷生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝257.2([M+H]+)。
实施例60
4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59)和4-氟苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝358.3([M+H]+)。
实施例61
2-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59)和2-氟苄腈生产标题化合物。黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝358.3([M+H]+)。
实施例62
{2-甲基-4-[(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]-喹啉-7-基}-甲醇
a)(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯
将L-脯氨醇(1.00g，4.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)所得到的溶液冷却至0℃并用碳酸氢钠(831mg，9.87mmol)和氯甲酸苄酯(843mg，4.94mmol)处理。在除去冰浴后，在室温下将该反应混合物搅拌1小时、然后倾倒在冰上并用乙酸乙酯提取。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)、用3，4-二氢-2H-吡喃(1.25g，14.8mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(1.37g，5.43mmol)处理并在室温下搅拌48小时、然后干燥(MgSO4)。使残余物分配在乙酸乙酯与水之间，分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯3∶1)得到标题化合物(451mg，29％)。无色液体，ISP-MS：m/e＝320.4([M+H]+)。
b)(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷
将(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(445mg，1.39mmol)溶于乙醇(9mL)并在大气压和室温以及有10％钯/活性碳(10mg)存在的条件下氢化。16小时后，使该反应混合物通过助滤剂并干燥(MgSO4)而得到标题化合物，不用进一步纯化使用(255mg，99％)。黑色液体，ISP-MS：m/e＝186.3([M+H]+)。
c){2-甲基-4-[(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]-喹啉-7-基}-甲醇
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)和(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷生产标题化合物。橙色树胶，ISP-MS：m/e＝357.3([M+H]+)。
实施例63
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈
a)4-[(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈(R04461847-000-001)
向4-氯-2-甲基-喹啉-7-醛(实施例13a，180mg，0.875mmol)溶于乙醇(3mL)所得到的溶液中加入4-氨基-2-三氟甲基-苄腈(163mg，0.875mmol)、25％盐酸水溶液(1.5mL)和硼氢化钠(207mg，5.25mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌16小时、然后使该体系分配在乙酸乙酯与1M氢氧化钠水溶液之间。分离有机层、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(123mg，37％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝376.3([M+H]+)。
b)4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例56的一般方法由4-[(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈和吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝411.3([M+H]+)。
实施例64
(S)-[1-(7-羟甲基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇
在55℃下将{2-甲基-4-[(S)-2-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-吡咯烷-1-基]-喹啉-7-基}-甲醇(50mg，0.14mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(39mg，0.15mmol)溶于乙醇(1mL)所得到的溶液搅拌72小时、然后使该体系分配在乙酸乙酯与1M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.1)得到标题化合物(25mg，65％)。黄色树胶，ISP-MS：m/e＝273.3([M+H]+)。
实施例65
(S)4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(实施例54a)和L-脯氨醇生产标题化合物。淡黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝374.5([M+H]+)。
实施例66
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈
a)4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例54a的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)和4-氟-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝377.3([M+H]+)。
b)(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈和L-脯氨醇生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝442.4([M+H]+)。
实施例67
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-三氟甲基-苄腈
a)4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基-苄腈
按照实施例54a的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)和4-氟-3-三氟甲基苄腈生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝377.3([M+H]+)。
b)(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-3-三氟甲基-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基-苄腈和L-脯氨醇生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝442.4([M+H]+)。
实施例68
(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-邻苯二甲腈
a)4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈
按照实施例54a的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)和氟邻苯二甲腈生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝334.2([M+H]+)。
b)(S)-4-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-邻苯二甲腈
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈和L-脯氨醇生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝399.5([M+H]+)。
实施例69
(S)-2-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]苄腈
a)2-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例54a的一般方法由(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例2c)和2-氟苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝309.2([M+H]+)。
b)(S)-2-[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
按照实施例54b的一般方法由2-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈和L-脯氨醇生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝374.4([M+H]+)。
实施例70
4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例6的一般方法由(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59)和4-氟-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝426.4([M+H]+)。
实施例71
4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-3-三氟甲基苄腈
按照实施例6的一般方法由(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和4-氟-3-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝426.4([M+H]+)。
实施例72
(S)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝301.4([M+H]+)。
实施例73
(R)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝301.3([M+H]+)。
实施例74
(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈盐酸盐
按照实施例6的一般方法由(S)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇(实施例72)和4-氟苄腈生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝402.5([M-Cl]+)。
实施例75
(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；盐酸盐
按照实施例6的一般方法由(R)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇(实施例73)和4-氟苄腈生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝402.5([M-Cl]+)。
实施例76
(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；盐酸盐
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和(S)-3-乙氧基吡咯烷(EP496274)生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝301.4([M-Cl]+)。
实施例77
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；盐酸盐
按照实施例6的一般方法由(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇盐酸盐(实施例76)和4-氟苄腈生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝402.5([M-Cl]+)。
实施例78
(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例3的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和氮杂环庚烷生产标题化合物。淡棕色泡沫，ISP-MS：m/e＝285.3([M+H]+)。
实施例79
4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈甲酸盐
a)2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲醛
在室温下将(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59，140mg，0.585mmol)和二氧化锰(509mg，5.85mmol)的混合物在二氯甲烷(3mL)中搅拌16小时，然后通过dicalite垫过滤除去不溶物并蒸发滤液而得到标题化合物(122mg，82％)。黄色固体，ISP-MS：m/e＝255.2([M+H]+)。
b)4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈甲酸盐
按照实施例63a的一般方法由2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醛和4-氨基-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物并分离为甲酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝425.4([M-HCOO]+)。
实施例80
(S)-1-(7-羟甲基-2，6-二甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和(S)-3-吡咯烷醇生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝273.3([M+H]+)。
实施例81
(2-氯-6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
a)N，N′-双-(3-碘-4-甲基-苯基)-丙二酰胺
在210℃下将丙二酸二乙酯(16.0g，100mmol)和3-碘-4-甲基苯胺(46.6g，200mmol)的混合物加热20分钟，使释放的乙醇蒸发。冷却后将形成的固体在热乙醇(200mL)中研磨而得到标题化合物(43.4g，81％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝535.0([M+H]+)。
b)4-羟基-7-碘-6-甲基-1H-喹啉-2-酮
在150℃下将N，N′-双-(3-碘-4-甲基-苯基)-丙二酰胺(43.4g，81.3mmol)分部分加入到氯化铝(32.5g，244mmol)和氯化钠(9.50g，163mmol)熔化物中，然后将该混合物在250℃下加热20分钟。冷却后使形成的固体悬浮于热水中并通过过滤收集。将这种粗物质悬浮于热0.5M氢氧化钠水溶液中，通过过滤除去不溶物并用25％盐酸水溶液酸化滤液。通过过滤收集沉淀、用水和乙酸乙酯洗涤并干燥至得到标题化合物(6.85g，28％)。淡棕色固体，EI-MS：m/e＝301.2(M+)。
c)2，4-二氯-7-碘-6-甲基-喹啉
将4-羟基-7-碘-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(2.00g，6.64mmol)和磷酰氯(20mL)的混合物回流2小时，然后倾倒在冰上并中和至pH 7。通过过滤收集沉淀并干燥。使粗产物悬浮于乙酸乙酯中，通过过滤分离不溶物并蒸发滤液而得到标题化合物(1.80g，80％)。橙色固体。EI MS：m/e＝336.9(M+)。
d)2，4-二氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯
按照实施例2b的一般方法(方法B)由2，4-二氯-7-碘-6-甲基-喹啉生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝284.1([M+H]+)。
e)(2-氯-6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例82的一般方法由2，4-二氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯和吡咯烷生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝277.3([M+H]+)。
实施例82
(4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇
将二异丁基氢化铝(1M的四氢呋喃溶液，4.9mL，4.9mmol)逐滴加入到2，4-二氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯(实施例81c，200mg，0.704mmol)溶于四氢呋喃(10mL)所得到的溶液中，20分钟后通过添加2.5M硫酸镁水溶液(2mL)使该反应终止。通过过滤除去几秒后形成的沉淀并用盐水洗涤滤液、干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物((2，4-二氯-6-甲基喹啉-7-基)-甲醇)溶于1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)，然后加入氮杂环庚烷(349mg，3.52mmol)和氯化铝(119mg，2.82mmol)并在80℃下将该溶液加热16小时。冷却后加入乙酸乙酯并用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤该溶液、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)而得到标题化合物(142mg，66％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝305.3([M+H]+)。
实施例83
(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈盐酸盐
a)4-(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例54a的一般方法由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)和4-氟苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝323.3([M+H]+)。
b)(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈盐酸盐
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈和(S)-3-吡咯烷醇生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝374.5([M-Cl]+)。
实施例84
(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
在0℃下将氢化钠(55-65％的矿物油分散液，12mg，0.30mmol)加入到(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈盐酸盐(实施例83，58mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)所得到的溶液中，10分钟后加入碘甲烷(22mg，0.16mmol)。90分钟后除去冰浴并将该反应混合物再搅拌90分钟，然后使该体系分配在二氯甲烷与1M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)得到标题化合物(27mg，49％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝388.4([M+H]+)。
实施例85
(S)-1-[2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇盐酸盐
a)4-氯-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基甲基)-喹啉
在室温下将(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c，300mg，1.35mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(342mg，4.06mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(374mg，1.49mg)溶于二氯甲烷(3mL)和甲苯(3mL)所得到的溶液搅拌3天，然后使该体系分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(243mg，59％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝306.3([M+H]+)。
b)(S)-1-[2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇盐酸盐
按照实施例54b的一般方法由4-氯-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉和(S)-3-吡咯烷醇生产标题化合物并分离为盐酸盐。白色固体，ISP-MS：m/e＝357.4([M-Cl]+)。
实施例86
(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉
按照实施例84的一般方法由(S)-1-[2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇盐酸盐(实施例85)和碘甲烷生产标题化合物。无色树胶，ISP-MS：m/e＝371.4([M+H]+)。
实施例87
(6-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
a)4-氯-7-碘-6-甲氧基-2-甲基-喹啉
按照实施例59a的-般方法由3-碘-4-甲氧基苯胺生产标题化合物(J.Chem.Soc.Perkin 2 1980，832)并通过急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)从异构体4-氯-5-碘-6-甲氧基-2-甲基-喹啉中分离。白色固体，ISP-MS：m/e＝334.1([M+H]+)。
b)4-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯
按照实施例2b的一般方法(方法B)由4-氯-7-碘-6-甲氧基-2-甲基-喹啉生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝280.2([M+H]+)。
c)(4-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2c的一般方法由4-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯生产标题化合物。白色固体，EI-MS：m/e＝237.2(M+)。
d)(6-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2d的一般方法由(4-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇和吡咯烷生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝273.3([M+H]+)。
实施例88
(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
a)7-碘-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯
在150℃下将3-碘-4-甲基苯胺(10.0g，42.9mmol)和二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(12.4g，57.2mmol)的混合物加热80分钟并使释放的乙醇蒸发。冷却后加入DowthermsA(50mL)，然后在250℃下将该混合物加热75分钟。冷却至室温后，加入庚烷(50mL)并通过过滤收集沉淀。随后将粗物质在己烷/乙酸乙酯(50mL)和70％乙醇水溶液(2×300mL)中研磨而得到标题化合物(8.30g，54％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝358.1([M+H]+)。
b)7-碘-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸
将7-碘-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(8.30g，23.2mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液(80mL)所得到的混悬液加热回流2小时。冷却后，用25％盐酸水溶液酸化得到的溶液。通过过滤收集沉淀并干燥至得到标题化合物(7.56g，99％)，白色固体，ISN-MS：m/e＝327.9([M-H]-)。
c)7-碘-6-甲基-1H-喹啉-4-酮
在250℃和剧烈搅拌条件下将7-碘-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(6.50g，19.8mmol)分部分加入到DowthermsA(120mL)中，然后将该混合物再搅拌90分钟。冷却后，加入庚烷(170mL)并通过过滤收集沉淀。将粗物质在己烷/乙酸乙酯(1∶1)研磨而得到标题化合物(5.12g，91％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝286.1([M+H]+)。
d)4-氯-7-碘-6-甲基-喹啉
在60℃下将7-碘-6-甲基-1H-喹啉-4-酮(5.12g，18.0mmol)、磷酰氯(14mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物搅拌80分钟、然后倾倒在冰上并用25％氢氧化铵水溶液谨慎中和。用二氯甲烷将该混悬液提取3次，用盐水洗涤合并的有机相、干燥(MgSO4)并蒸发而得到标题化合物(5.33g，98％)。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝304.1([M+H]+)。
e)4-氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯
按照实施例2b的一般方法(方法B)由4-氯-7-碘-6-甲基-喹啉生产标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝250.2([M+H]+)
f)(4-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2c的一般方法由4-氯-6-甲基-喹啉-7-甲酸乙酯生产标题化合物。灰白色固体，EI-MS：m/e＝1 89.3([M-H2O]+，100％)，207.2(M+，34％)。
g)(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2d的一般方法由(4-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇和吡咯烷生产标题化合物。淡棕色固体，ISP-MS：m/e＝243.2([M+H]+)。
实施例89
(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇
在70℃下将(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉(实施例86，50mg，0.14mmol)和甲苯-4-磺酸吡啶(37mg，0.15mmol)的溶液搅拌16小时，然后使该体系分配在乙酸乙酯与1M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)得到标题化合物(26mg，67％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝287.2([M+H]+)。
实施例90
4-((S)-3-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉
按照实施例84的一般方法由(S)-1-[2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-3-醇盐酸盐(实施例85)和(溴甲基)环丙烷生产标题化合物。无色树胶，ISP-MS：m/e＝371.4([M+H]+)。
实施例91
4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉
在室温下将二异丙基偶氮二甲酸酯(66mg，0.33mmol)逐滴加入到(4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例82，100mg，0.33mmol)、3-三氟甲基苯酚(53mg，0.33mmol)和三苯膦(86mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(2mL)所得到的溶液中，2小时后加入乙酸乙酯并用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤该溶液、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(118mg，80％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝449.4([M+H]+)。
实施例92
(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈
a)4-[(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈
将三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.34mmol)加入到4-氯-2-甲基-喹啉-7-醛(实施例13a，50mg，0.24mmol)、4-氨基苄腈(29mg，0.24mmol)和乙酸(88mg，1.5mmol)溶于1，2-二氯乙烷(0.5mL)所得到的溶液中，16小时后使该反应混合物分配在乙酸乙酯与2M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(48mg，64％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝308.2([M+H]+)。
b)(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-[(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈和(S)-3-乙氧基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝387.3([M+H]+)。
实施例93
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈(实施例54a)和(S)-3-乙氧基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫，ISP-MS：m/e＝388.3([M+H]+)。
实施例94
(S)-[4-(3-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇
按照实施例89的一般方法由4-((S)-3-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-7-(四氢-吡喃-2-基氧甲基)-喹啉(实施例90)生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝327.4([M+H]+)。
实施例95
N-[4-氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉-2-基]-甲基-胺
按照实施例96的一般方法由4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉(实施例91)和甲胺生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝444.5([M+H]+)。
实施例96
[4-氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉-2-基]-二甲基-胺
在157℃下使用微波照射将4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-喹啉(实施例91，56mg，0.13mmol)和33％-二甲胺的乙醇溶液(4mL)的混合物在密封管内加热2小时。冷却后使得到的溶液分配在二氯甲烷与2M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97.5∶2.5∶0.2)得到标题化合物(45mg，79％)。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝458.5([M+H]+)。
实施例97
(4-氮杂环庚烷-1-基-2-二甲氨基-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例96的一般方法由(4-氮杂环庚烷-1-基-2-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例82)和二甲胺生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝314.4([M+H]+)。
实施例98
(S)-4-[4-(3-(环丙基甲氧基)-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]苄腈
按照实施例84的一般方法由(S)-4-[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈盐酸盐(实施例83)和(溴甲基)环丙烷生产标题化合物。淡黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝428.6([M+H]+)。
实施例99
4-(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例6的一般方法由(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例88)和4-氟苄腈生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝344.4([M+H]+)。
实施例100
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-二甲氨基-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈
按照实施例6的一般方法由(4-氮杂环庚烷-1-基-2-二甲氨基-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例97)和4-氟苄腈生产标题化合物。灰白色固体，ISP-MS：m/e＝415.5([M+H]+)。
实施例101
4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈a)4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-甲醛
按照实施例13a的一般方法(方法A)由(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例59c)生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝220.3([M+H]+)。
b)4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈
按照实施例92a的一般方法由4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-醛和4-氨基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝322.3([M+H]+)。
c)4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈
按照实施例56的一般方法由4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈和吡咯烷生产标题化合物。淡黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝357.3([M+H]+)。
实施例102
(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈(实施例101b)和(S)-3-乙氧基吡咯烷生产标题化合物。淡黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝401.5([M+H]+)。
实施例103
4-(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例6的一般方法由(6-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例88)和4-氟-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝412.3([M+H]+)。
实施例104
(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇
按照实施例54b的一般方法由(4-氯-6-甲基-喹啉-7-基)-甲醇(实施例88f)和(S)-3-乙氧基吡咯烷生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝287.2([M+H]+)。
实施例105
(S)-4-{[4-(2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈
按照实施例54b的一般方法由4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈(实施例101b)和L-脯氨醇生产标题化合物。淡黄色泡沫，ISP-MS：m/e＝387.3([M+H]+)。
实施例106
4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-甲基-氨基]-苄腈
a)4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-甲基-氨基]-苄腈
在0℃下将碘甲烷(46mg，0.33mmol)加入到4-[(4-氯-2，6-二甲基喹啉-7-基甲基)-氨基)-苄腈(实施例101b，70mg，0.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)所得到的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌1小时并在室温下搅拌1小时，然后使该体系分配在二氯甲烷与1M氢氧化钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并蒸发。进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1、然后1∶1)得到标题化合物(63mg，86％)。白色固体，ISP-MS：m/e＝336.2([M+H]+)。
b)4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-甲基-氨基]-苄腈
按照实施例56的一般方法由4-[(4-氯-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基)-甲基-氨基]-苄腈和吡咯烷生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝371.3([M+H]+)。
实施例107
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈
按照实施例6的一般方法由(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇(实施例104)和4-氟苄腈生产标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝388.2([M+H]+)。
实施例108
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈；盐酸盐
按照实施例6的一般方法由(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇(实施例104)和4-氟-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝456.4([M-Cl]+)。
实施例109
a)(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-甲醛
按照实施例79a的一般方法由(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基]-甲醇(实施例104)生产标题化合物。暗绿色固体，ISP-MS：m/e＝285.1([M+H]+)。
b)(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苄腈
按照实施例92a的一般方法由(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-醛和4-氨基-2-三氟甲基苄腈生产标题化合物。淡棕色树胶，ISP-MS：m/e＝455.4([M+H]+)。
实施例110
(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈
按照实施例92a的一般方法由(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-6-甲基-喹啉-7-醛(实施例109)和4-氨基苄腈生产标题化合物。白色固体，ISP-MS：m/e＝387.2([M+H]+)。
实施例111
6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-羧酸甲酯
a)4-溴-3-甲氧基-苯基胺
在75℃下将铁粉(40.8g，0.730mol)、氯化铵(64.7g，1.21mol)和2-溴茴香醚(50g，0.215mol)溶于水(1.5L)和MeOH(1L)所得到的混悬液搅拌过夜。过滤出固体并用乙酸乙酯稀释该液体、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂。得到43.1g的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝203.1([M+H]+)。
b)5-氨基-2-溴-苯酚
将4-溴-3-甲氧基-苯胺(37.6g，0.186mol)和碘化四丁铵(96g，0.260mol)溶于二氯甲烷(1.2 L)所得到的混悬液冷却至-78℃。在20分钟内逐滴加入1M三氯化硼的二氯甲烷(520mL，0.521mol)溶液。除去冷却浴。3小时后，将该反应混合物倾倒在冰水(4.5kg)上。用水提取有机层。用二氯甲烷洗涤合并的水层。使用碳酸氢钠将pH调节至9。加入氯化钠至饱和。用乙酸乙酯提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并蒸发溶剂。用二氯甲烷洗涤固体并在真空中干燥。得到35.2g的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝189.1([M+H]+)。
c)3-苄氧基-4-溴-苯胺
向5-氨基-2-溴-苯酚(35.2g，0.187mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(350mL)所得到的溶液中加入叔丁醇钾(22.9g，0.204mol)。15分钟后，在2分钟内加入苄基氯(25.5mL，0.222mol)。将该反应体系搅拌4小时且然后倾倒在碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯提取。用盐水和水洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。得到55.6g的标题化合物。黑色固体，ISP-MS：m/e＝279.1([M+H]+)。
d)3-(3-苄氧基-4-溴-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯
向3-苄氧基-4-溴-苯基胺(55.7g，0.168mol)和乙酰乙酸乙酯(23.4mL，0.185mol)溶于环己烷所得到的混合物中加入甲苯-4-磺酸一水合物(0.320g，1.68mmol)。将该反应混合物回流6小时并通过共沸方式除去水。然后使反应混合物分配在乙酸乙酯浴碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂。得到69.6g的标题化合物。黑色油状物，ISP-MS：m/e＝392.2([M+H]+)。
e)7-苄氧基-6-溴-2-甲基-喹啉-4-醇
将DowthermA(320mL)加热至250℃，然后缓慢加入3-(3-苄氧基-4-溴-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(55.5g，99.5mmol)溶于DowthermA(120mL)所得到的溶液。在250℃下将该反应混合物加热16分钟并通过蒸馏收集乙醇。将该混合物冷却、用己烷类(1.5L)稀释并过滤。用乙醚洗涤固体并在真空中干燥。得到73.0g的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝345.2([M+H]+)。
f)7-苄氧基-6-溴-4-氯-2-甲基-喹啉
在130℃下将7-苄氧基-6-溴-2-甲基-喹啉-4-醇(25.0g，72.6mmol)和磷酰氯(70mL，0.764mol)加热40分钟，然后冷却至室温。在真空中蒸发磷酰氯。加入冰水并用氢氧化铵将该溶液的pH调节至9。用二氯甲烷提取该混悬液。在真空中干燥合并的有机层。得到22.8g的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝364.0([M+H]+)。
g)7-苄氧基-6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉
将7-苄氧基-6-溴-4-氯-2-甲基-喹啉(10.0g，27.6mmol)和吡咯烷(47mL，0.562mol)的混合物回流3小时。将该混合物冷却并在高度真空中蒸发吡咯烷。将残余物溶于二氯甲烷、用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂。得到6.9g的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝399.2([M+H]+)。
h)6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇
在20分钟内向冷却的(0℃)7-苄氧基-6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉(2.3g，5.79mmol)溶于二氯甲烷(70mL)所得到的溶液中加入1M四氯化钛溶于二氯甲烷(48.6mL，48.6mmol)所得到的溶液。1小时后，将该反应混合物倾倒在碳酸氢钠水溶液上、用二氯甲烷提取并蒸发。得到1.13g的标题化合物。黄色固体，ISP-MS：m/e＝308.1([M+H]+)。
i)三氟-甲磺酸6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯
在20分钟内向冷却的(-25℃)6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇(350mg，1.14mmol)和三乙胺(0.189mL，2.62mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)所得到的溶液中加入三氟甲磺酰酸酐(0.292mL，1.37mmol)。除去冷却浴并将该反应混合物搅拌过夜。将混合物倾倒在碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机相、过滤并在真空中蒸发溶剂。得到341mg的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝440.2([M+H]+)。
j)6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸甲酯
在一氧化碳气环境中将三氟-甲磺酸6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基喹啉-7-基酯(160mg，0.364mmol)、三乙胺(0.030μL，0.4mmol)、乙酸钯(8mg，0.036mmol)和双-(1，3-二苯基膦基)丙烷(16mg，0.039mmol)溶于二甲亚砜(0.5mL)和甲醇(0.4mL)所得到的混悬液加热至65℃下90分钟。将该反应体系倾倒在碳酸氢钠水溶液上并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中除去溶剂。得到124mg的标题化合物。棕色固体，ISP-MS：m/e＝429.2([M+H]+)。
实施例112
(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇
按照实施例2c的一般方法由6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸甲酯(实施例111)生产标题化合物。淡黄色固体，ISP-MS：m/e＝321.2([M+H]+)。
实施例A
可以按照本身公知的方式将式I的化合物用作生产下列组成的片剂的活性组分：
                                   每片
活性组分                           200mg
微晶纤维素                         155mg
玉米淀粉                           25mg
滑石                               25mg
羟丙基甲基纤维素                   20mg
                                   425mg
实施例B
可以按照本身公知的方式将式I的化合物用作生产下列组成的胶囊的活性组分：
                                   每粒胶囊
活性组分                           100.0mg
玉米淀粉                           20.0mg
乳糖                               95.0mg
滑石                               4.5mg
硬脂酸镁                           0.5mg
                                   220.0mg
实施例C
可以按照常规方式制备含有下列组分的片剂：
组分 每片
式I的化合物 10.0-100.0mg
乳糖 125.0mg
玉米淀粉 75.0mg
滑石 4.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
实施例D
可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：
组分 每粒胶囊
式I的化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
实施例E
注射液可以具有下列组成：
式I的化合物 3.0mg
明胶 150.0mg
苯酚 4.7mg
注射液用水 加至1.0ml

Claims (17)

1.式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类：
其中
R1是-O-R4或-NR5R6；
R2是氢、烷基、环烷基、烷氧基、卤素、杂环基或氨基；
R3是氢、烷基、氨基或卤素；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或杂环基；
R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基和杂环基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选含有选自氮、氧或硫的第二个杂原子的5-10-元杂环且其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代；
A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且其中该环任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基、氰基、四氢吡喃基氧基烷基和环烷基烷氧基的取代基取代；
A2是-CH2-或-C(O)-。
2.权利要求1的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子和任选第二个选自氧、硫或氮的杂原子的5--7-元饱和杂环且，其中该环任选被1-3个独立地选自烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、乙酰氨基和氰基的取代基取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢或甲基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1是-O-R4。
5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R1是-NR5R6。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R3是甲基。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R4是氢、烷基、烷氧基烷基、吡啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、苯基、被1-3个独立地选自烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、卤素、吡咯烷基羰基和硝基的取代基取代的苯基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R5和R6之一是氢、芳基或烷氧基烷基，而另一个是氢或烷基；或R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中A1是含有与喹啉环连接的氮原子的5--7-元饱和杂环且，其中在该环上任选含有第二个氮原子且，其中该环任选被烷基或氨基取代。
11.权利要求10中任意一项的化合物，其中A1是任选被烷基或氨基取代的吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吡咯烷或[1，4]二氮杂环庚烷。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中A2是-CH2-。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，选自：
(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-甲醇；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-(4-氮杂环庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；
2-甲基-7-(吡啶-4-基氧甲基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-甲酸丁酰胺；
2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
2-氯-4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-(2-甲基4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-2-三氟甲基-苄腈；
4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-邻苯二甲腈；
(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲醇；
4-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲氧基)-苄腈；
4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苄腈；
(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基]-甲醇；
(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲氧基]-苄腈；
4-[(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基甲基)-氨基]-苄腈；和
(S)-4-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2，6-二甲基-喹啉-7-基甲基]-氨基}-苄腈。
14.制备权利要求1-13中任意一项的化合物的方法，包括下列反应之一：
a)使式Q1的化合物在有式Q2的胺存在的情况下反应而得到式Q3的化合物：
其中R1、R2、A1和A2如权利要求1中定义且R30是氢、烷基或卤素且Y是氯、溴或碘；
b)使式H的化合物在有过氧化氢存在的情况下反应而得到式ID的化合物：
Figure C028191910005C1
其中R2和A1如权利要求1中定义且R30是氢、烷基或卤素；
c)使式IE的化合物在有氢化物存在的情况下反应而得到式IF的化合物：
Figure C028191910005C2
其中R2、R5、R6和A1如权利要求1中定义且其中R30是氢、烷基或卤素；
d)使式IJ的化合物在有相应的胺HNR′R″情况下反应而得到式IK的化合物：
Figure C028191910005C3
其中R1、R2、A1和A2如权利要求1中定义且R′和R″独立地选自氢、烷基和环烷基或R′和R″与它们所连接的氮原子一起形成5--10-元杂环，其中该杂环任选被一个或多个独立地选自烷基和烷氧基的取代基取代且Y是氯、溴或碘。
15.药物组合物，包括权利要求1-13中任意一项的化合物和治疗惰性载体。
16.权利要求15所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的脂酶抑制剂。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
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