CN1117077C - 用作nos抑制剂的6－苯基吡啶基－2－胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)6-苯基吡啶-2-基胺衍生物，其中G，R1和R2同说明书中定义，作为一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂其表现出抑制活性，本发明还涉及含有它们的药物组合物以及它们在治疗和预防中枢神经疾病及其它疾病方面的用途。

Description

用作NOS抑制剂的6-苯基吡啶基-2-胺衍生物
本发明涉及具有作为一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂活性的一些6-苯基吡啶-2-胺衍生物，含有它们的药物组合物，及其在治疗和预防中枢神经疾病，炎症，败血病性休克及其它疾病方面的用途。
已知有三种NOS异型(isoforms)，一种为可诱发型(I-NOS)和另两种为组成型，分别称为神经元型NOS(N-NOS)和内皮型(E-NOS)。这些酶的每一个都进行精氨酸向瓜氨酸的转化，同时在响应各种刺激中产生一氧化氮(NO)分子。据信，由NOS产生的过量一氧化氮(NO)在哺乳动物的许多疾病和症状的病理学方面起作用。例如，由I-NOS产生的NO被认为在涉及系统性低血压如中毒性休克及可用一些细胞因子治疗的疾病中起作用。已经证明用细胞因子如白介素1(1L-1)，白介素2(1L-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症患者会产生细胞因子诱发的休克和由于从巨噬细胞即可诱发型NOS(INOS)产生的NO引起的低血压，参见《化学与基因工程信息》( Chemical & Engneering News)，Dec.20 p.33(1993)。I-NOS抑制剂可以扭转这种现象。还认为I-NOS在中枢神经系统疾病如局部缺血的病理学中起作用。例如，已经证明，对I-NOS的抑制可缓解大鼠脑局部缺血损伤，参见《美国生理学会志》( Am.J.Physiol.)268 p.R286(1995)。《欧洲药理学杂志》( Eur.J.Pharmacol.)，273 p 15-24(1995)报道通过选择性抑制I-NOS可以辅助抑制诱发关节炎。
由N-NOS产生的NO被认为在疾病如大脑缺血，疼痛和鸦片耐受中起作用。例如，抑制N-NOS可以减少大鼠的接近中脑动脉闭合后梗塞体积，参见《大脑血流代谢杂志》(J.Cerebr.Blood Flow Metab.)14，p924-929(1994)。还证明N-NOS的抑制在抗受伤害中是有效的，这可在福尔马林诱发舔后爪和乙酸诱发腹部收缩试验的后期活性所证明，参见《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，110，p219-224(1993)。最后，已经报道通过抑制N-NOS可降低啮齿动物的阿片样物质成瘾，参见《神经精神病药理学》(Neuropsychopharmacol.)，13，p 269-293(1995)。
本发明涉及下式化合物及其可药用盐，
其中R1和R2独立地选自氢，羟基，甲基和甲氧基；且G是下式基团，
Figure C9718035000072
其中n是0或1；
Y是NR3R4，(C1-C6)烷基或芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，烷基部分是直链或支链的并且含有1-6个碳原子的烷基，其中(C1-C6)烷基和所述芳烷基的芳基部分可以被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(例如氯，氟，溴或碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基；
当Y是(C1-C6)烷基，芳烷基或取代的(C1-C6)烷基时，X是N，当Y是NR3R4时，X是CH；
q是0，1或2；
m是0，1或2；及
R3和R4独立地选自(C1-C6)烷基，四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，烷基部分为直链或支链并且含有1-6个碳原子的烷基，其中(C1-C6)烷基、四氢萘及所述芳烷基的芳基部分任意被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(例如氯，氟，溴或碘)，硝基，羟基，氰基，氨基，(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氨基；
或者R3和R4与连接它们的氮原子一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷环或者含有6-14个环原子，其中1-3个为氮原子，其余为碳原子的氮杂双环，所述氮杂双环的实例是3-氮杂-双环[3.1.0]·己-6--基胺环；及
其中所述哌嗪，哌啶和吡咯烷环可以任意被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代，取代基独立地选自氨基，(C1-C6)烷基氨基，[二-(C1-C6)烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个环氮原子的5-6员杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，其中，上述任何取代基的苯基部分可以任意被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3。
本发明还涉及式I化合物的可药用酸加成盐。用于制备上述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐的酸，即这些盐含有可药用阴离子，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]。
这里所用术语“烷基”，除非另有说明，包括饱和一价直链、支链或环状或其组合形式的烃基。
这里所用术语“一个或多个取代基”指取代基的数目，等于一个至根据可能结合的部位数的最大取代基数目。
这里所用术语“卤素”，除非另有说明，包括氯，氟，溴和碘。
本发明优选化合物的实例是式I化合物及其可药用盐，其中NR3R4是：
4-苯基乙基哌嗪-1-基；
4-甲基哌嗪-1-基；
苯基乙基氨基；或
3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺。
本发明其它优选的化合物是式I化合物及其可药用盐，其中NR3R4是下式基团：
其中NR5R6是NH2。
本发明其它优选的化合物是式I化合物，其中G是式A基团，X是氮及q是0。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中q是0或1。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团及NR3R4不形成环状部分。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团，m是2及NR3R4不形成环状部分(即其中N，R3和R4是同个环结构中的部分)。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团，m是1及NR3R4不形成环状部分。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团，m是0及NR3R4不形成环状部分。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团及m是O。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式A基团及p和n均为1。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式A基团及p是1，q是0及n是1。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式B基团及m是1。
本发明其它实施方案涉及式I化合物，其中G是式A基团及p是l
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物包括人的下列疾病的药物组合物：偏头痛，炎症(例如哮喘)，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾(例如药物、酒精和尼古丁依赖)，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征(ARDS)，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性肾病和癌症，该组合物包括治疗或预防上述疾病的有效量的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物包括人的下列疾病的方法：偏头痛，炎症(例如哮喘)，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾(例如药物、酒精和尼古丁瘾)，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征(ARDS)，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用治疗或预防上述疾病的有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于抑制包括人的哺乳动物的一氧化氮合成酶(NOS)的药物组合物，包括抑制NOS有效量的式I化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及抑制包括人的哺乳动物的一氧化氮合成酶(NOS)的方法，包括给所述哺乳动物使用抑制NOS有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物包括人的下列疾病的药物组合物：偏头痛，炎症(例如哮喘)，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾(例如药物、酒精和尼古丁瘾)，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征(ARDS)，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性肾病和癌症，该组合物包括抑制NOS有效量的式I化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还涉及治疗和预防哺乳动物包括人的下列疾病的方法：偏头痛，炎症(例如哮喘)，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾(例如药物、酒精和尼古丁瘾)，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征(ARDS)，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用抑制NOS有效量的式I化合物或其可药用盐。
式I化合物具有手性中心，因此可存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和立体异构体及其化合物，并且分别涉及所有含有这些化合物或使用这些化合物的药物组合物和治疗方法。
上述式I化合物包括上述描述的相同的化合物，但是还包括其中一个或多个氢，碳或其它原子被其同位素取代的那些化合物。这些化合物可以在代谢药物动力学中用于研究和诊断工具。
式I化合物可以通过如下述反应路线和讨论的方法制备。除非另有说明，反应路线和以下的讨论中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9及结构式I均定义如上。
                         路线1
Figure C9718035000121
                          路线2
                      路线3
                               路线4
                            路线5
用于路线1-5的过程中的起始原料既可以是本领域已知的商品化的，也可以是用本领域技术人员熟知的方法由已知化合物很容易得到的化合物。
在路线1中，化合物II是通过1，4-二溴苯与有机化锂试剂，优选丁基锂，在约-100-0℃反应，然后在约0-50℃将其加到2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的醚溶剂中，优选乙醚，反应约1-24小时制成的。化合物III是通过化合物II与式p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2的硼酸衍生物在醇，优选乙醇选择性与水混合和卤化烃构成的溶剂中反应，在约25-150℃反应约1-24小时制成的，其中用到钯催化剂，可以是钯-零或钯-二氧化状态，一般是用膦作配位体，优选四-三苯膦钯。
化合物IV是经过化合物III与甲苯磺酰基甲基异氰化物在叔丁醇钾和乙醇存在下，在醚溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，在约-100-100℃反应约1-24小时制成的。化合物V是由化合物IV经过在基于醇的水性溶剂如乙醇水溶液中，在约25-125℃用碱金属氧化物进行约30分钟至48小时腈的碱性水解制成的。化合物VI是由化合物V经过与氨，式R3R4NH的伯胺或仲胺在卤代烃或N，N-二烷基酰胺如二甲基甲酰胺这样的溶剂中，在约0-100℃，用脱水剂如碳化二亚胺，例如，N-乙基-N-(二甲氨基丙基)-碳化二亚胺进行约1-48小时脱水偶合反应制成的。化合物VII是由化合物VI经过在水或醇溶剂，优选乙醇水溶液中，在约25-100℃用羟基胺盐酸盐解封约1-48小时制成的，而且可以通过与三氟乙酸或相关多卤代乙酸或卤化氢如HCl气体在溶剂如卤代烃，醚或乙酸乙酯中，在约-70-100℃反应约10分钟至24小时，将保护基如叔丁氧羰基解封。
路线1最后一个化合物IB，其中G＝B，是通过在醚溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在约-100-100℃用硼烷，三烷基硼烷，alane或氢化铝锂还原化合物VII约30分钟至24小时，并任意用氟化铯和碱金属-或碱土金属碳酸盐在水性醇溶剂中，在约25-125℃处理1-72小时制成的。
在路线2中，化合物VIII是由化合物II通过与3-吡啶基硼酸和钯催化剂，即钯-零或钯-二氧化态，一般是用三烷基或三芳基膦作配位体，例如，四三苯膦钯，在水性醇溶剂中，在约25-125℃反应1-48小时制成的。化合物IX是由化合物VIII通过在醚，醇，含水醇或基于二烷基胺的溶剂如二甲基甲酰胺中，在约0-125℃用烷基-或芳烷基卤化物或磺酸盐烷基化30分钟至72小时，然后用硼氢化物或基于氢化铝的试剂如硼氢化钠，在醚，醇或水性醇溶剂中，一般是甲醇，在约0-125℃还原约1-72小时制成的。路线2最后一个化合物IA-a，其中G＝A，n＝1及q＝0，是由化合物IX通过在醇或水性醇溶剂，一般是乙醇水溶液中，在约25-125℃，用羟基胺盐酸盐解封1-72小时制成的。
在路线2中式IX和IA-a中的Y优选是苄基。可以在贵金属如钯催化剂存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在0-100℃用氢或甲酸胺脱苄基化30分钟至24小时，然后在基于硼氢化物的试剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在约0-100℃，用烷基-或芳烷基醛进行还原氨化反应1-72小时，将Y是苄基的式IA-a化合物转化成Y不是苄基的相应化合物。
在路线3中，化合物X是通过在醚，卤代烃，醇或水性醇中，在约0-100℃，用苯甲醛和基于硼氢化物的试剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠对2-(4-溴苯基甲基)哌啶进行还原氨化反应约1-72小时制成的。化合物XI是由化合物X通过化合物X与有机锂试剂，一般为丁基化锂反应，然后将所得有机锂试剂加到2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶中，在醚溶剂如乙醚中，在约-70-100℃反应约30分钟至48小时制成的。路线3最后一个化合物IA-b，其中G＝A，n＝1，q＝1及Y是苄基，是由化合物XI通过在醇或水性醇溶剂，一般是乙醇水溶液中，在约25-125℃，用羟基胺盐酸盐解封1-72小时制成的。
用上述将式IA-a化合物转变成Y不是苄基的类似化合物的方法可将式IA-b化合物转化成Y不是苄基的相应化合物。
在路线4中，化合物XII是在钯催化剂，即钯-零或钯-二氧化状态，一般是用三烷基或三芳基膦作配位体，例如，四三苯膦钯，在水性醇溶剂中，在约25-125℃反应1-48小时，由6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶和4-甲酰基苯基硼酸制成的。化合物XIII是在芳香烃或卤代烃溶剂，优选甲苯中，在约25-150℃，通过化合物XII与酮或烯胺或醛，一般是吗啉-或吡咯烷烯胺反应，接着经过水解步骤，一般用盐酸水溶液，最后，在贵金属催化剂如钯存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在约0-100℃用氢或甲酸铵还原30分钟至24小时制成的。路线4最后一个化合物IA，其中G＝A，q＝1，X＝CH及Y＝NR3R4，是通过在基于硼氢化物的试剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在约0-100℃，用氨，伯胺或仲胺对化合物XIII进行还原性氨化反应1-72小时，然后在醇或水性醇溶剂，一般是乙醇水溶液中，在约25-125℃，用羟基胺盐酸盐解封1-72小时制成的。
在路线5中，化合物XIV是由3-(4-溴苯基)戊二酸通过用乙酸酐或类似的脱水试剂进行脱水，然后在烃，芳香烃或卤代烃溶剂中，在约25-180℃，与苄胺反应1-48小时，最后，在约25℃至回流温度，用乙酸酐或类似的脱水试剂脱水1-48小时制成的。化合物XV是在醚或烃溶剂中，在约0-100℃，通过用硼烷，硼烷甲基硫化物，alane或氢化铝锂还原化合物XIV 30分钟至48小时制成的。化合物XVI是由化合物XV通过化合物XV与有机锂试剂，一般为丁基锂反应，然后，在醚溶剂如乙醚中，在约-70-100℃，将所得有机锂试剂加到2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶中反应约30分钟至48小时制成的。路线5最后一个化合物IA-d，其中G＝A，Y＝H，q＝O及X＝N，是通过在贵金属催化剂如钯存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在约0-100℃，用氢或甲酸铵对化合物XVI进行脱苄基化反应30分钟至24小时，然后在醇或水性醇溶剂，一般是乙醇水溶液中，在约25-125℃，用羟基胺盐酸盐解封1-72小时制成的。
在基于硼氢化物的试剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在醚，卤代烃，醇或水性醇溶剂中，在约0-100℃，通过用烷基-或芳烷基醛进行还原性氨化反应1-72小时，将在路线5中制备的式IA-d化合物转变成Y是烷基或芳烷基的类似化合物。
在前面实验部分没有具体描述的其它式I化合物的制备可以结合上述对本领域技术人员来说是显而易见的反应来完成。
在上面讨论或解释的各反应中，除非有具体说明，否则对压力没有特殊限制。一般采用约0.5个大气压至约5个大气压。为方便起见，优选常压，即1个大气压。
式I化合物(“本发明活性化合物”)本身是碱性的，它可以与各种无机酸和有机酸形成很多种不同的盐。尽管这些盐对动物给药来说必须是可药用的，但实践中常常希望将式I化合物首先从药物上不可接受的盐构成的反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理将所说盐转变成游离碱化合物，最后再将游离碱转变成可药用的酸加成盐。本发明碱性活性化合物的酸加成盐可以通过在水性溶剂介质或适当有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本上等当量所需无机酸或有机酸处理碱性化合物即可很容易地得到。小心蒸除溶剂，即可得到所要的固体盐。
本发明活性化合物将其可药用盐可用作NOS抑制剂，即它们具有抑制哺乳动物身上NOS酶的能力，因此，它们能够作为治疗剂用于治疗哺乳动物所患的上述紊乱和疾病。
本发明化合物将其可药用盐可通过口服，胃肠外或(局部)表面途径给药。一般来说，这些化合物最理想的给药剂量是每天约0.01-250mg，分一次或几次(即每日1-4次)给药。尽管给药剂量要根据治疗对象的种类，体重和病情以及所选给药途径而变化，但最理想的剂量水平约为0.07-21mg/kg体重/天。而且，剂量要根据所要治疗的动物种类和每个治疗对象对所说药物的反应情况，以及所选药剂的类型和给药时间和间隔来决定。在一些情况下，经常使用比上述剂量下限更低的剂量，而在另一些情况下，在不引起有害副作用的前提下可以使用比上述剂量更大的剂量，条件是这种大剂量必须在一天内分成几次较小剂量使用。
本发明活性化合物可以单独给药，也可以上述三种途径与可药用载体或稀释剂结合给药，且给药可以单剂量或多剂量方式进行。更具体来说，本发明新治疗剂可以多种不同的剂量形式给药，即可将它们与多种可药用惰性载体结合形成下列制剂形式使用：片剂，胶囊，锭剂，糖锭，硬糖，粉剂，喷雾剂，乳膏，软膏，栓剂，胶冻，凝胶，糊剂，洗剂，油膏，水性悬浮液，可注射溶液，酏剂，糖浆等。所说载体包括固体稀释剂或填充剂，无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。而且，口服药用组合物中可以适当加入些甜味剂和/或调味剂。总之，本发明治疗有效的化合物是以浓度约为5.0-70wt％的剂量形式存在的。
对于口服给药，含有多种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸二钙和甘油的片剂可以和各种崩解剂如淀粉(优选玉米，马铃薯或木薯淀粉)，藻酸和一些复合的硅酸盐一起与颗粒状粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶结合使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石也经常被用于制备片剂。相似类型的固体组合物也可被用作明胶囊剂的填充剂，这方面优选的材料还包括乳糖或奶糖，以及高分子的聚乙二醇。当水性悬浮剂和/酏剂对口服给药较为理想时，可以将活性成分与各种甜味剂或调味剂，着色物质或染料，以及，如果需要，乳化剂和/或悬浮剂，在稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油以及它们的各种结合形式中结合使用。
对于胃肠外给药，可以使用本发明活性化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液形式。如果需要，水溶液应该经过适当缓冲(优选pH大于8)，而且液体稀释剂首先应该是等渗的。这些水溶液适合于静脉内注射。油溶液适合于动脉内，肌肉内和皮下注射。所有这些溶液在无菌条件下的制备可以用本领域技术人员熟知的标准药物技术很容易地完成。
此外，在治疗皮肤表面的炎症时可以用本发明活性化合物进行表面给药，并根据标准药物实践的需要采用乳膏，胶冻，凝胶，糊剂，贴剂，油膏等形式给药。
式I化合物抑制NOS的能力可以用文献所述方法测定。式I化合物抑制内皮型NOS的能力可以用下列文献所述方法测定：Schmidt等人，《美国科学院学报( Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)》， 88，pp.365-369(1991)和Pollock等人， Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)。式I化合物抑制可诱发型NOS的能力可以用下列文献所述方法测定：Schmidt等人， Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.， 88，pp.365-369(1991)和Garvey等人，《生物化学杂志( J. Biol.Chem.)》， 269，pp.26669-26676(1994)。式I化合物抑制神经元型NOS的能力可以用下列文献所述方法测定：Bredt和Snyder，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.， 87，pp.682-685(1990)。
经过试验的100种式I化合物全都表现出对可诱发型NOS或神经元型NOS具有IC50＜10μM。
本发明由下列实施例加以说明。但是，应该理解，本发明并不局限于这些具体的实施例。熔点没有修正。质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱是在氘氯仿(CDCl3)或CD3OD或CD3SOCD3溶液中测量的，峰的位置用从四甲基甲硅烷(TMS)下域的百万分之几(ppm)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
实施例1
3-{2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)联苯基-4-基]乙基}-3 -氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-溴苯基)吡啶
在一个装有隔板和氮气(N2)进口的100mL三颈圆底烧瓶中加入3.54g(15mmol)1，4-二溴苯和15mL无水乙醚。将溶液冷却到-70℃，并花5分钟滴加6.25mL(10mmol)1.6M丁基锂的四氢呋喃溶液。将反应物在-70℃搅拌5分钟，然后花15分钟升温至室温。向所得溶液中加入1.72g(10mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的5mL乙醚溶液，产物呈深红色，然后在室温搅拌3小时。用氯化铵水溶液淬灭反应，然后倒入乙酸乙酯，先后用氯化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，己烷/乙酸乙酯洗脱，得到820mg(25％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.30(s，6H)，6.03(s，2H)，7.20(dd，J＝1,8，1H)，7.64(m，2H)，7.73(dd，J＝1,8，1H)，7.90(dt，J＝1,8，1H)，8.00(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，107.2，118.1，120.2，123.9，127.0，128.6，132.0，1337.3，138.8，151.8，155.7.
MS(％)：327/329(100/98，Br79/Br81，母体+1).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-甲酰基苯基)苯基) 吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入630mg(1.93mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-溴苯基)吡啶，289mg(1.93mmol)4-甲酰基苯基硼酸，817mg(7.71mmol)碳酸钠，112mg(0.096mmol)四三苯膦钯，9mL乙醇和1mL水。将混合物加热回流14小时，冷却，倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩余物经硅胶色谱纯化，25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到540mg(80％)产物。
1H-NMR(δCDCl3)：2.23(s，6H)，5.94(s，2H)，7.17(δJ＝8，1H)，7.74(m，2H)，7.80(m，3H)，7.90(t，J＝8，1H)，7.96(m，2H)，8.19(m，2H)，10.05(s，1H).
13C-NMR(δCDCl3)：13.5，107.1，118.4，120.2，127.6，127.7，130.3，138.7，140.5，146.4，156.0，191.9.
MS(％)：353(100，母体+1).
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(氰基甲基)苯基) 苯基)吡啶
在一个装有隔板和N2进口的100mL三颈圆底烧瓶中加入354mg(3.16mmol)叔丁醇钾和5mL无水1，2-二甲氧基乙烷。将混合物在-60℃冷却浴(CHCl3/CO2)中冷却，并滴加317mg(1.62mmol)甲苯磺酰基甲基异氰化物的5mL无水1，2-二甲氧基乙烷。几分钟后滴加540mg(1.53mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-甲酰基苯基)苯基)吡啶的10mL无水1，2-二甲氧基乙烷溶液，然后加入5mL甲醇。让反应物自然升温，然后回流15分钟。冷却反应物并蒸发，将剩余物溶入加有0.5mL乙酸和二氯甲烷的水中。用二氯甲烷再萃取水相，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到220mg(40％)产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.26(s，6H)，3.78(s，2H)，5.98(s，2H)，7.17(δ，J＝8，1H)7.41(m，2H)，7.6-7.7(m，4H)，7.79(δ J＝8，1H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.17(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，23.3，107.1，118.3，120.0，127.4，127.5，127.8，128.5，128.7，129.3，137.6，138.7，140.3，141.0，151.8，156.3.
MS(％)：364(100，母体+1)
产物洗脱后得到的副产物表现出噁唑的特征，40mg(7％)：
Figure C9718035000241
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(羧甲基)苯基)苯 基)吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入220mg(0.606mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(氰基甲基)苯基)苯基)吡啶和7mL乙醇，回流后成为溶液。在回流状态下慢慢滴入10％氢氧化钠水溶液以保持其溶液状态，加入15mL约需要30-60分钟(外加少许乙醇)。整个回流过程持续2.5小时。将反应物冷却到0℃，用6N盐酸将pH调至1，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到的产物为油，可直接用于下步反应。
1H-NMR(δCDCl3)：2.24(s，6H)，3.70(s，2H)，5.95(s，2H)，7.14(δJ＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.61(m，2H)，7.68(m，2H)，7.77(δJ＝8，1H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.13(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，20.8，107.1，118.4，120.2，127.3，127.4 128.7，129.9，132.9，137.2，138.8，139.5，141.6，151.7，156.4.
MS(％)：383(100，母体+1).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(6-(叔丁基甲酰 氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-3-基甲酰氨基)甲基)苯基)苯 基)吡啶
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入420mg(1.099mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(羧甲基)苯基)苯基)吡啶，218mg(1.099mmol)3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺叔丁基氨基甲酸酯，211mg(1.099mmol)EDAC，10mg HOBT，7mL无水乙腈和337μL(2.42mmol)三乙胺。将反应物在室温搅拌20小时使溶剂挥发，剩余物经硅胶色谱纯化，5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到280mg(45％)产物。1H-NMR(δ，CDCl3)：1.69(m，2H)，2.22(s，6H)，3.4-3.9(多重峰，7H)，4.97(bs，1H)，5.93(s，2H)，7.12(δ，J＝8，1H)，7.29(m，2H)，7.57(m，2H)，7.67(m，2H)，7.75(δ，J＝8，1H)，7.85(t，J＝8，1H)，8.12(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，28.4，42.0，47.9，48.8，53.5，79.8，107.0，118.3，119.9，127.3，127.4，128.7，129.5，134.0，137.2，138.7，138.9，141.6，151.7，156.2，156.4，169.8.
MS(％)：563(100，母体+1)
F.2-{3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基)-4-基]} -3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺乙酰胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入280mg(0.498mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4-(6-(叔丁基甲酰氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-3-基甲酰氨基)甲基)苯基)苯基)吡啶，173mg(2.49mmol)羟基胺盐酸盐，1mL水和5mL乙醇。将反应物回流40小时，再加入173mg羟胺和5mL乙醇，并继续回流24小时。冷却反应物，将其倒入碳酸氢钠水溶液，由于产物在乙酸乙酯中的溶解性有限，所以用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后蒸发。
将剩余物溶于6mL二氯甲烷，并用1.5mL三氟乙酸在室温处理1.5小时。蒸发反应物，将剩余物溶于1N盐酸，用乙酸乙酯洗涤，然后用1N氢氧化钠溶液将pH调至10，用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到160mg(84％)产物为低熔点固体。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.39(bs，2H)，1.78(bs，1H)，3.2-3.6(多重峰，2H)，3.41(bs，2H)，4.90(bs，1H)，6.30(δ，J＝8，1H)，6.83(δ，J＝7.5，1H)，7.06(m，2H)，7.29(t，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.44(m，2H)，7.69(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.0，25.3，34.9，41.5，107.6，110.7，126.8，127.0，127.1，129.1，133.2，138.5，129.0，140.5，155.3，158.8，170.6.
MS(％)：385(100，母体+1).
G.3-{2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基)-4-基] 乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入160mg(0.417mmol)3-{2-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基)-4-基]}-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺乙酰胺，5mL无水四氢呋喃和0.625mL 2M硼烷甲硫醚的四氢呋喃溶液。将反应物回流12小时，再加入0.625mL硼烷甲硫醚之部分和很少几毫升四氢呋喃，并继续回流12小时(因为起始原料在四氢呋喃中的溶解性有限)。冷却反应物并蒸发，加入20mL乙醇，1g碳酸钠和1g氟化铯，并将混合物回流14小时。冷却反应并蒸发，将剩余物溶于水和乙酸乙酯/甲醇中，分离有机相，硫酸钠干燥并蒸发。将所得80mg(52％)固体溶于二氯甲烷/甲醇/乙醚，用1N HCl的乙醚使其产生沉淀，然后蒸发。剩余物用四氢呋喃研制，得到48mg(24％)白色固体，mp 205℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.33(bs，2H)，1.63(bs，1H)，2.60(m，2H)，2.71(m，2H)，3.05(m，2H)，3.59(m，2H)，4.56(bs，2H)，6.42(δ，J＝8，1H)，7.08(δ，J＝7.5，1H)，7.22(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.61(m，2H)，7.95(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.9，32.2，34.8，55.0，57.6，107.4，110.9，126.9，127.0，128.9，129.0，136.3，138.3，138.5，139.4，141.0，155.6，158.5.
MS(％)：371(100，母体+1).
C24H26N4·3HCl·3H2O元素分析：
计算值：C，53.99；H，6.61；N，10.49；
实测值：C，53.79；H，6.46；N，8.70。
实施例2
6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)联苯基-4-基]吡啶- 2-基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1 -基甲基)联苯基-4-基]吡啶
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入176mg(0.50mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(4’-甲酰基联苯基)-4-基]吡啶(实施例1B)，105mg(0.55mmol)2-苯基乙基哌嗪，7mL甲醇，30μL(0.50mmol)乙酸和38mg(0.60mmol)氰基硼氢化钠。将反应物在室温搅拌12小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相先后用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，甲醇/二氯甲烷洗脱，得到190mg(72％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.26(s，6H)，2.5-2.7(m，8H)，2.83(m，2H)，3.60(s，2H)，5.97(s，2H)，7.15(δ，J＝8，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.44(m，2H)，7.62(m，2H)，7.72(m，2H)，7.79(δ，J＝8，1H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.16(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，33.7，53.1，53.2，60.6，62.8，107.0，118.2，119.8，126.1，126.9，127.4，128.4，128.7，128.8，129.8，137.2，137.7，138.6，139.3，140.3，141.9，151.7，156.5.
MS(％)：527(母体+1,100).
B.6-[4 ’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)联苯基-4-基] 吡啶-2-基胺
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入190mg(0.361mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4’-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)联苯基-4-基]吡啶，126mg(1.81mmol)羟胺盐酸盐，1mL水和5mL乙醇。将反应物加热回流36小时，加入50mg羟胺盐酸盐后再回流24小时。冷却反应物，将其倒入稀盐酸水溶液中，并用乙酸乙酯洗涤。用1N氢氧化钠溶液将水相的pH调至10，然后用乙酸乙酯萃取。有机相盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用1N HCl的乙醚将剩余物转变成其盐酸盐，得到110mg(55％)固体，mp 267-269℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.5-2.7(m，8H)，2.81(m，2H)，3.57(s，2H)，4.68(bs，2H)，6.42(δ，J＝8.1H)，7.10(δ，J＝7.5，1H)，7.21(m，3H)，7.26(m，2H)，7.41(m，2H)7.47(t，J＝8，1H)，7.59(m，2H)，7.66(m，2H)，800(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.7，53.1，53.2，60.6，62.8，107.2，110.8，126.1，126.9，127.2，127.3，128.4，128.7，129.7，137.4，138.4，139.5，140.4，141.0，155.7，158.4.
MS(％)：449(母体+1,100).
C30H32N4·3HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，61.59；H，6.55；N，9.58；
实测值：C，61.64；H，6.31；N，9.51。
实施例3
3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基-4-基甲基]-3- 氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺
用实施例2方法对3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺氨基甲酸叔丁酯进行还原性氨化反应(2A)，以67％产率得到一种油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.52(bs，2H)，2.26(s，6H)，2.43和3.11(多重峰，4H)，2.94(m，1H)，3.61(s，2H)，5.97(s，2H)，7.14(dd，J＝1,8，1H)，7.34(m，2H)，7.57(m，2H)，7.70(m，2H)，7.78(δ，J＝7，1H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.16(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，24.6，28.4，30.6，54.2，58.6，107.0，118.2，119.8，126.8，127.1，127.3，127.5，128.7，128.9，132.1，137.1，138.6，138.9，142.0，151.7，156.5.
MS(％)：535(母体+1,100).
然后，通过用羟胺的乙醇水溶液(同实施例2B)除去保护基，并在室温下用三氟乙酸的二氯甲烷处理3小时，得到总产率为65％的三氟乙酸盐，用四氢呋喃研制，mp 112-119℃。
1H-NMR(δ，TFA盐于CDCl3)：2.33(bs，2H)，2.99(bs，1H)，3.29(m，2H)，3.70(m，2H)，4.41(s，2H)，6.98(δ，J＝8，1H)，7.20(δ，J＝7.5，1H)，7.60(m，2H)，7.78(m，2H)，7.88(m，2H)，7.98(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，TFA盐于CDCl3)：23.7，27.5，57.1，60.1，6.9，113.1，113.9，129.9，130.0，130.1，132.7，133.4，133.6，143.5，145.1，146.7，149.1，157.9.
MS(％)：357(母体+1,100).
C23H24N4·3(C2F3O2H)·1/2H2O元素分析：
计算值：C，49.23；H，3.99；N，7.92；
实测值：C，49.14；H，3.90；N，7.80。
实施例4
3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基-3-基甲基]-3- 氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-甲苯基)苯基)吡 啶
依照实施例1B所述方法用3-甲苯基硼酸进行制备，得到一种油，产率为39％。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.32(s，6H)，2.49(s，3H)，6.03(s，2H)，7.19(dd，J＝1,8，1H)，7.25(m，1H)，7.41(t，J＝7.5，1H)，7.53(m，2H)，7.77(m，2H)，7.81(dd，J＝1,8，1H)，7.90(t，J＝8，1H)，8.21(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)13.6，21.7，107.1，118.3，119.9，124.3，127.0，127.4，127.5，127.9，128.5，128.7，128.8，137.2，138.5，138.7，140.5，142.3，151.8，156.5.
MS(％)：339(母体+1,100).
B.2-苯二甲酰亚氨基-6-(4-(3-甲苯基)苯基)吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入200mg(0.592mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-甲苯基)苯基)吡啶，206mg(2.96mmol)羟胺盐酸盐，4mL乙醇和1mL水。将反应物回流36小时，冷却后倒入稀碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥。将剩余物(为138mg(90％)棕色油)溶于10mL无水甲苯，用116mg(0.531mmol)N-乙酯基苯二甲酰亚胺处理。所得溶液回流20小时后冷却并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到130mg(总共56％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.40(s，3H)，7.15(m，1H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.65(m，2H)，7.79(m，3H)，7.92(m，3H)，8.07(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：21.6，119.9，120.1，123.5，123.9，124.2，122.2，122.4，127.5，127.9，128.3，128.7，131.9，133.7，134.2，134.5，135.3，138.4，139.0，157.3，166.8.
MS(％)：391(母体+1,100).
C.3-[4’-(6-苯二甲酰亚氨基-吡啶-2-基)联苯基-3- 基甲基]-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺氨基甲酸叔丁酯
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入130mg(0.333mmol)2-苯二甲酰亚氨基-6-(4-(3-甲苯基)苯基)吡啶，59mg(0.333mmol)N-溴琥珀酰亚胺，10mg二叠氮-双(1-氰基环己烷)和10mL四氯化碳。将反应物回流1小时，再加入10mg二叠氮-双(1-氰基环己烷)，然后继续回流1小时。冷却反应，过滤并蒸发。
将剩余物溶于10mL无水乙腈，用66mg(0.333mmol)3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺和28mg(0.333mmol)碳酸氢钠处理。将反应物回流12小时后冷却并蒸发。将剩余物溶于乙酸乙酯和水，分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到130mg(67％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.38(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，3.2-3.5(m，5H)，3.57(m，2H)，7.15(dd，J＝1.8，1H)，7.2-7.5(m，4H)，7.65(m，3H)，7.78(m，3H)，7.92(m，2H)，8.05(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：28.3，47.6，50.5，54.1，62.1，116.5，118.8，119.9，120.1，123.9，126.5，127.3，127.4，127.5，128.8，129.2，131.8，134.5，136.4，136.8，138.9，155.1，157.2，165.6，166.7，169.6，169.8.
MS(％)：587(母体+1,100).
D.3-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)联苯基-3-基甲基]-3 -氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入130mg(0.222mmol)3-[4’-(6-苯二甲酰亚氨基-吡啶-2-基)联苯基-3-基甲基]-3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺氨基甲酸叔丁酯，20mL甲醇和0.3mL肼。将反应物在50℃加热2.5小时后冷却并蒸发。将剩余物溶于乙酸乙酯，依次用0.2N氢氧化钠溶液，水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。
将剩余物(110mg)溶于6mL无水二氯甲烷，在室温下用1.5mL三氟乙酸处理2小时。将反应物蒸发后溶于乙酸乙酯/0.3N盐酸。分离水相，用6N氢氧化钠溶液将pH调至10，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用1N HCl的乙醚将留下的油转变成盐酸盐并用四氢呋喃研制，得到21mg(20％)固体，mp 184-196℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.37(bs，2H)，1.51(bs，1H)，2.46和3.02(多重峰，4H)，3.64(s，2H)，4.60(bs，2H)，6.46(δ，J＝8，1H)，7.13(δ，J＝7.5，1H)，7.2-7.6(m，5H)，8.00(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：14.0，38.7，54.5，59.2，107.1，110.8，115.1，125.7，126.8，127.1，127.3，127.7，128.6，138.3，138.5，139.0，140.6，141.3，155.7，158.3.
MS(％)：357(母体+1,100).
实施例5
2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)-联苯基-3-基] 丙酰胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-硝基苯基)苯基) 吡啶
依照实施例1B所述方法用3-硝基苯基硼酸进行制备，得到一种油，产率为66％。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.24(s，6H)，5.96(s，2H)，7.15(δ，J＝8，1H)，7.54(t，J＝8，1H)，7.67(m，2H)，7.76(m，1H)，7.88(m，2H)，8.15(m，3H)，8.42(bs，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，107.3，118.4，120.2，121.9，123.2，123.4，127.6，128.6，129.9，132.9，138.5，138.9，139.2，141.9，148.7，151.8，155.8.
MS(％)：370(母体+1,100).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-硝基苯基)苯基) 吡啶
在-个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入520mg(1.41mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-硝基苯基)苯基)吡啶，445mg(7.05mmol)甲酸铵，10mL乙醇和80mg 10％钯碳(加入几毫升1，2-二氯乙烷以溶解硝基化合物)。将反应物回流40分钟，冷却后加入乙醇经硅藻土过滤。蒸发滤液，剩余物溶于乙酸乙酯/稀氢氧化钠水溶液。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发后得到400mg(84％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.26(s，6H)，3.77(bs，2H)，5.99(s，2H)，6.67(m，1H)，6.92(bs，1H)，7.04(m，1H)，7.14(m，1H)，7.23(t，J＝8，1H)，7.67(m，2H)，7.75(δ，J＝8，1H)，7.84(t，J＝8，1H)，8.14(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，107.0，113.6，114.4，117.3，118.2，119.8，127.1，127.3，128.6，129.7，137.1，138.6，141.4，142.3，147.0，151.6，156.4.
MS(％)：340(母体+1,100).
C.2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)-N-[4’-(6-(2，5-二甲基 吡咯基)吡啶-2-基)联苯基-3-基]丙酰胺
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入200mg(0.590mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(3-氨基苯基)苯基)吡啶，117mg(0.590mmol)N-叔丁氧羰基苯胺，113mg(0.590mmol)EDAC，159mg(1.30mmol)4-二甲氨基吡啶和10mL无水乙腈。将反应物在室温搅拌12小时使溶剂挥发，剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到230mg(76％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.46(s，9H)，1.48(δ，J＝7，3H)，2.24(s，6H)，4.55(m，1H)，5.62(m，1H)，5.96(s，2H)，7.11(δ，J＝8，1H)，7.23(m，2H)，7.47(m，1H)，7.57(m，2H)，7.69(m，1H)，7.81(m，2H)，8.05(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：135，18.0，28.3，50.9，80.4，106.9，118.2，118.9，119.7，122.6，127.1，127.3，128.6，129.2，137.2，138.5，138.6，140.9，141.4，151.6，156.3，171.8.
MS(％)：511(母体+1,100).
D.2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)联苯基-3-基] 丙酰胺
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入230mg(0.451mmol)2-(叔丁基氨基甲酰基氨基)-N-[4’-(6-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶-2-基)联苯基-3-基]丙酰胺和25mL乙酸乙酯。将溶液冷却到0℃，用HCl饱和，然后在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。收集产生的沉淀，将其溶解于20mL甲醇，用1mL水和157mg(2.255mmol)羟胺盐酸盐处理，然后回流2天。冷却反应，蒸发并将剩余物溶于乙酸乙酯/稀盐酸。分离水相，用6N氢氧化钠溶液将pH调至10，然后用乙酸乙酯萃取。将所得油溶于二氯甲烷，用脱色碳处理，硅藻土过滤，然后蒸发。用1N HCl的乙醚将所得油(90mg)转变成盐酸盐，得到73mg(40％)固体，mp≥215℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.39(δ，J＝7，3H)，3.57(q，J＝7，1H)，4.66(bs，2H)，6.40(δ，J＝8，1H)，7.05(δ，J＝7.5，1H)，7.34(m，2H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.62(m，4H)，7.93(m，2H)，9.57(bs，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：21.5，51.1，107.2，110.7，117.9，118.3，122.6，127.1，127.2，129.3，138.3，138.6，140.6，141.3，155.4，158.3，173.9.
MS(％)：333(母体+1,100).
IR(KBr，cm-1)：1657(C＝O).
实施例6
2-氨基-N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)联苯基-3-基]- 3-苯基-丙酰胺
依照实施例5所述方法，用叔丁氧羰基苯基苯胺进行制备，经过偶合步骤以超过58％的产率得到标题化合物，经过解封以57％的产率得到其盐酸盐产物，mp 180-200℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.81 and 3.37(多重峰，2H)，3.74(dd，J＝4,9，1H)，4.62(bs，2H)，
6.43(δ，J＝8，1H)，7.10(δ，J＝7.5，1H)，7.2-7.4(m，8H)，7.47(t，J＝8，1H)，7.65(m，3H)，7.97(m，
2H)，9.53(bs，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：40.6，56.8，107.2，110.8，118.0，118.5，122.8，126.9，127.0，127.1，127.2，128.8，129.2，129.4，1137.6，138.1，138.4，138.6，140.7，141.4，155.4，158.2，172.4.
MS(％)：409(母体+1,100).
实施例7
6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)苯基]吡啶-2 -基胺
A.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(吡啶-3-基)苯基]吡 啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入271mg(2.20mmol)3-吡啶基硼酸( Rec.Trav.Chim.，93，21(1974))，720mg(2.20mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-溴苯基)吡啶，933mg(8.81mmol)碳酸钠，128mg(0.110mmol)四三苯膦钯，9mL乙醇和1mL水。将混合物回流20小时，加入100mg 3-吡啶基硼酸后继续回流2小时。冷却反应物，将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到350mg(49％)油状产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.25(s，6H)，5.97(s，2H).7.12(δ，J＝8，1H)，7.31(dd，J＝5.8，1H)，7.64(m，2H)，7.74(δ，J＝8.1H)，7.83(m，2H)，8.16(m，2H)，8.59(m，1H)，8.90(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，107.2，118.3，120.1，123.7，127.4，127.6，128.1，128.6，129.1，134.2，135.9，138.6，138.8，148.2，148.5，128.8，151.8，156.0.
MS(％)：326(母体+1,100).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-1，2，5，6- 四氢-吡啶-3-基)苯基]吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入350mg(1.077mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(吡啶-3-基)苯基]吡啶，10mL无水乙腈和128μL(1.077mmol)苄基溴。将反应物在70℃加热14小时，冷却后蒸发，将剩余物溶于5mL乙醇和4mL水，然后用149mg(2.37mmol)氰基硼氢化钠(加入几毫升二氯甲烷以提高溶解性)。将反应物在室温搅拌20小时，然后倒入稀碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到两种产物：
2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)苯基]吡啶，为油，135mg(30％)；
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.26(s，6H)，2.41(m，2H)，2.67(m，2H)，3.45(m，2H)，3.76(s，2H)，5.98(s，2H)，6.28(bs，1H)，7.13(5，J＝8，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.73(δ，J＝8.1H)，7.85(t，J＝8，1H)，8.05(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，26.6，49.2，54.6，62.9，107.0，118.1，119.7，123.5，125.2，126.9，127.2，128.4，128.7，129.3，134.8，136.9，138.2，138.6，141.1，151.7，156.5.
MS(％)：420(母体+1,100)，和
2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-哌啶-3-基)苯基]吡啶。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.82(m，4H)，2.23(s，6H)，2.67(m，1H)，2.9-3.1(m，4H)，3.66(s，2H)，5.95(s，2H)，7.12(δ，J＝8，1H)，7.2-7.5(m，7H)，7.73(δ，J＝８，1H)，7.86(t，J＝8，1H)，8.01(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.6，25.2，31.3，42.3，53.5，60.3，63.2，107.0，118.2，119.7，127.1，127.6，127.7，128.4，128.5，128.7，129.5，129.9，133.3，136.7，138.7，151.6，156.7.
MS(％)：420(母体+1,100).
C.6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)苯基]吡 啶-2-基胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入135mg(0.322mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)苯基]吡啶，112mg(1.61mmol)羟胺盐酸盐，5mL乙醇和1mL水。将反应物回流40小时，滤出产生的沉淀6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-基胺二盐酸盐，然后干燥，得到22mg(16.5％)产物，mp 270-272℃。从滤液中收集其余材料，得到60mg(55％)游离碱为油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.35(m，2H)，2.64(m，2H)，3.40(m，2H)，3.71(s，2H)，4.58(bs，2H)，6.21(bs，1H)，6.40(δ，J＝8，1H)，7.04(δ，J＝7.5，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.45(t，J＝8.1H)，7.84(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：26.5，49.1，54.6，62.8，107.1，110.7，122.9，125.0，126.7，126.8，127.1，128.3，129.3，134.9，138.1，138.2，138.3，138.4，155.8.
MS(％)：342(母体+1,100).
C23H23N3·2HCl·1/2H2O元素分析：
计算值：C，65.25；H，6.19；N，9.92；
实测值：C，65.62；H，6.42；N，9.93。
实施例8
6-[4-(1-苄基-哌啶-3-基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例7C所述方法，用实施例7B得到的中间体制备，得到50mg(30％)固体，mp 55-70℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.75(m，2H)，2.0(m，2H)，2.62(m，1H)，2.8-3.0(m，4H)，3.55(s，2H)，4.58(bs，2H)，6.40(δ，J＝8，1H)，7.05(δ，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.44(t，J＝8，1H)，7.82(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.7，31.7，42.7，53.7，61.0，63.6，106.9，110.7，126.8，127.0，127.5，128.2，128.3 129.2，129.3，133.8，137.8，138.3，145.7，156.1，158.3.
MS(％)：344(母体+1,100).
实施例9
6-[4-(1-苄基-哌啶-2-基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
A.N-苄基-2-(4-溴苄基)哌啶
在一个装有N2进口的100mL圆底烧瓶中加入250mg(0.984mmol)2-(4-溴苄基)哌啶(制备方法在下文中描述：《四面体通讯( Tetrahedron Letters)》，7，631(1977))，110μL(1.08mmol)苯甲醛，7mL甲醇，74mg(1.18mmol)氰基硼氢化钠和几滴乙酸。将反应物在室温总共搅拌16小时，然后倒入稀碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，产物经过被转化成盐酸盐而进一步得到纯化，接着用氢氧化钠水溶液碱化，得到175mg(52％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.29(m，2H)，1.53(m，3H)，1.6(m，1H)，2.26和2.79(多重峰，2H)，2.60(m，2H)，3.15(dd，J＝3,12，1H)，3.77(Abq，J＝13.5，Dn＝41，2H)，7.00(m，1H)，7.2-7.4(m，8H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.4，24.9，28.9，36.0，51.0，58.2，61.5，127.0，127.2，127.6，128.3，128.5，129.2，131.1，131.4，139.0，140.9.
MS(％)：344/346(母体+1，Br79/Br81，100).
B.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-哌啶-2- 基甲基)苯基]吡啶
在一个装有隔板和N2进口的100mL三颈圆底烧瓶中加入175mg(0.509mmol)N-苄基-2-(4-溴苄基)哌啶和7mL无水乙醚。将溶液冷却到-70℃，并用1分钟滴加0.38mL(0.610mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。将反应物在-70℃搅拌5分钟，然后用20分钟将之升至室温。向搅拌的反应物中加入105mg(0.610mmo1)2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的5mL无水乙醚溶液，然后将开始变成深橙色的反应物在室温搅拌4小时，用氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取后用盐水洗涤有机相，硫酸钠干燥16小时使得吡啶能够被有效的空气氧化，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到36mg(16％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.30(m，2H)，1.55(m，3H)，1.64(m，1H)，2.22(s，6H)，2.6-2.9(m，4 H)，3.11 and 3.25(多重峰，1H)，3.54和4.07(多重峰，2H)，5.93(s，2H)，7.01(δ，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.72(δ，J＝8.1H)，7.85(t，J＝8，1H)，7.98(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，22.3，25.0，29.0，50.8，58.2，61.5，65.2，106.9，118.1，119.6，126.9，127.0，127.6，128.3，128.5，128.7，129.0，129.1，129.8，131.1，131.3，138.5，141.5，155.5，157.0.
MS(％)：436(母体+1,100).
C.6-[4-(1-苄基-哌啶-2-基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入36mg(0.0827mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(1-苄基-哌啶-2-基甲基)苯基]吡啶，29mg(0.414mmol)羟胺盐酸盐，4mL乙醇和1mL水。将反应物回流84小时(再加些羟胺盐酸盐以完成反应)，之后，冷却，倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯洗涤。用6N氢氧化钠溶液将水相的pH调至10，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用1N HCl的乙醚将所得的油转变成其盐酸盐，得到17mg(48％)固体，mp 70-85℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.32(m，2H)，1.52(m，3H)，1.63(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，3.21(m，1H)，3.53(m，2H)，4.08(m，2H)，4.50(bs，2H)，6.42(δ，J＝8，1H)，7.05(δ，J＝7.5，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.47(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.4，23.8，25.3，36.2，38.7，50.9，61.8，106.8，110.8，126.7，126.8，128.2，128.8，128.9，129.0，129.6，131.1，131.3，138.3，141.0，156.2，158.6.
MS(％)：358(母体+1,100).
C24H27N3·2HCl·3H2O元素分析：
计算值：C，59.50；H，7.28；N，8.67；
实测值：C，59.54；H，6.98；N，7.32。
实施例10
6-{4-[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]苯基}吡 啶-2-基胺
依照实施例9所述方法，在类似9A的步骤中使用二苯基乙缩醛，以59％产率得到产物，接着在添加有机锂之后，以33％产率得到产物，再经过解封，以31％产率得到二盐酸盐形式的产物，mp 168-180℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.4-1.7(m，6H)，2.4-3.4(多重峰系列，8H)，4.49(bs，2H)，6.43(δ，J＝8，1H)，7.04(δ，J＝7.5，1H)，7.11(m，2H)，7.2-7.4(m，10H)，7.47(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：23.0，23.8，29.7，38.7，49.5，50.5，59.6，61.6，106.8，110.8，126.2，126.7，128.3，129.5，130.9，138.4，141.9，144.0，156.0，158.2.
MS(％)：448(母体+1,100).
实施例11
6-[3-(2-二甲氨基-环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
A.2-(4-((2-(2，5-二甲基吡咯基))吡啶-6-基)亚苄基) 环戊酮
在一个装有顶部带冷凝器的Dean-Stark捕集器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入552mg(2.0mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-甲酰基苯基)哌啶，20mL苯，0.384mL(2.4mmol)4-吗啉代-1-环己烯和10mg樟脑磺酸。将溶液回流13小时以除去水，冷却后加入25mL 3N盐酸。将混合物在室温搅拌1小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。放置使粗油固化，得到460mg(约100％)产物，可直接用于下步反应。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.95(m，2H)，2.195(s，6H)，2.33(t，J＝8，2H)，2.91(m，2H)，5.91(s，2H)，7.09(δ，J＝8，1H)，7.36(bs，1H)，7.55(m，2H)，7.71(δ，J＝8，1H)，7.81(t，J＝8，1H)，8.07(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，20.0，29.3，37.6，107.1，118.4，120.1，127.0，128.2，128.1，130.8，131.2，136.4，136.7，138.8，151.7，155.6.
MS(％)：343(母体+1,100).
B.2-(4-((2-(2，5-二甲基吡咯基))-哌啶-6-基)苄基) 环戊酮
在一个装有隔板和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入上步得到的粗产物(2mmol)和4mL 1，2-二氯乙烷。待反应物溶解后加入25mL乙醇，然后加入631mg(10mmol)甲酸铵和100mg 10％钯碳。将混合物回流1小时，然后加入甲酸铵和钯碳(Pd-C)，继续回流1小时。冷却反应，加入乙醇和二氯甲烷后用硅藻土进行过滤。蒸发滤液，将剩余物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到410mg(总产率60％)泡沫。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.56(m，1H)，1.70(m，1H)，1.93(m，1H)，2.06(m，2H)，2.24(s，6H)，2.29(m，1H)，2.36(m，1H)，2.61(m，1H)，3.19(dd，J＝4,14，1H)，5.95(s，2H)，7.10(δ，J＝8，1H)，7.27(m，2H)，7.71(δ，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)，8.01(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：135，20.5，29.0，35.3，38.1，50.8，107.0，118.1，119.6，126.9，128.5，129.3，136.3，138.7，141.5，151.6，156.6.
IR(净，cm-1)：1735(C＝O)
MS(％)：345(母体+1,100).
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[3-(2-二甲基氨基-环 戊基甲基)苯基]吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入205mg(0.596mmol)2-(4-((2-(2，5-二甲基吡咯基))-哌啶-6-基)苄基)环戊酮，10mL甲醇，486mg(5.96mmol)二甲基胺盐酸盐，45mg(0.715mmol)氰基硼氢化钠和41μL(0.715mmol)乙酸。将反应物在50℃加热40小时，然后冷却，倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲烷(加有少量三乙胺)洗脱，得到两种非对映体，均为油：
较少极性的非对映体，140mg(63％)：
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.51(m，2H)，1.63(m，2H)，1.86(m，2H)，δ2.22(s，6H)，2.28(m，3H)，2.33(s，6H)，2.99(m，1H)，5.93(s，2H)，7.10(δ，J＝8，1H)，7.27(m，2H)，7.71(δ，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)，7.99(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.4，20.3，27.3，28.2，324，42.8，45.3，71.8，106.8，118.0，119.4，126.7，128.6，129.4，135.7，138.4，143.8，151.5，156.8.
MS(％)：374(母体+1,00).
较多极性的非对映体，10mg(4％)：
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.5-1.8(m，6H)，2.20(s，6H)，2.32(s，6H)，2.45(dd，J＝10,14，1H)，2.60(m，2H)，2.95(dd，J＝5，13.5，1H)，5.91(s，2H)，7.10(δ，J＝8，1H)，7.27(m，2H)，7.71(δ，J＝8，1H)，7.84(t，J＝8，1H)，7.97(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.4，23.5 27.5，30.85，41.0，42.3，43.3，72.1，106.8，118.0，119.5，126.8，128.6，129.4，136.0，138.4，142.7，151.5，156.7.
MS(％)：374(母体+1,100).
D.6-[3-(2-二甲基氨基-环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基 胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入140mg(0.375mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[3-(2-二甲基氨基-环戊基甲基)苯基]吡啶，9mL乙醇，1mL水和261mg(3.75mmol)羟胺盐酸盐。将反应物回流24小时，加入羟胺盐酸盐并继续回流12小时。冷却反应物，将其倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯洗涤。用6N氢氧化钠溶液将水相的pH调至10，然后分两次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用1N Hcl将所得的油(109mg，98.5％)转变成其盐酸盐，得到115mg(83％)白色固体，mp 60-80℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.49(m，2H)，1.58(m，2H)，1.82(m，2H)，2.23(m，2H)，2.29(s，6H)，2.3(m，1H)，2.94(δ，J＝9.6，1H)，4.57(bs，2H)，6.38(δ，J＝8，1H)，7.02(δ，J＝8，1H)，7.20(m，2H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.80(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.3，27.3，28.2，32.3，42.8，45.3，71.9，106.7，110.6，126.6，129.2，137.1，138.2，142.8，156.2，158.2.
MS(％)：296(母体+1,100).
实施例12
6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)环戊基甲基)苯基]吡啶-2 -基胺
依照实施例11所述方法，用N-甲基哌嗪进行制备，以64％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 212-224℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.44(m，2H)，1.51(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.21(m，2H)，2.25(s，6H)，2.3(m，1H)，2.4-2.6(m，8H)，2.88(m，1H)，4.60(bs，2H)，6.34(δ，J＝8，1H)，6.99(δ，J＝8，1H)，7.16(m，2H)，7.40(t，J＝8，1H)，7.77(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.1，27.3，27.4，32.5，42.1，46.0，52.7，55.1，70.0，106.7，110.5，126.6，129.1，137.0，138.2，142.8，156.1，158.2.
MS(％)：351(母体+1,100).
实施例13
6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺
A.N-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶
在一个装有冷凝器和N2进口的250mL圆底烧瓶中加入4.77g(17.72mmol)3-(4-溴苯基)戊二酸酐(制备方法见《有机化学杂志(J.Org.Chem.)》，21，704(1956))，1.90g(17.72mmol)苄胺和80mL甲苯。将反应回流1.5小时后冷却，然后浓缩。将剩余物溶于80mL乙酸酐，在100℃加热16小时，然后冷却。加入甲苯蒸发几次以除去过量的乙酸酐。将剩余物溶解于80mL无水四氢呋喃，并用40mL(80mmol)2N硼烷甲硫醚的四氢呋喃溶液处理。将反应物回流18小时后冷却并蒸发，然后溶解于80mL乙醇，并用3.5g碳酸钠和3.5g氟化铯处理。将剩余物溶于水和乙酸乙酯。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.94g(50％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.78(m，4H)，2.08(m，2H)，2.47(m，1H)，3.02(m，2H)，3.56(s，2H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.41(d，J＝8，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.4，42.2，54.1，63.5，119.7，127.0，128.2，128.7，129.2，131.4，138.4，145.5.
MS(％)：328/330(母体， Br79/Br81，15/19)，91(100).
R.N-苄基-4-(4-(2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶-6-基) 苯基)哌啶
在一个装有隔板和N2进口的125mL三颈圆底烧瓶中加入2.93g(8.88mmol)N-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶和30mL无水乙醚。将溶液冷却到-70℃，用5分钟滴加6.66mL(10.65mmol)1.6N丁基锂的己烷溶液。在-70℃继续搅拌5分钟后用25分钟将溶液慢慢升温至室温。用5分钟滴加1.83g(10.65mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶的10mL无水乙醚溶液，然后将慢慢变成深红色的反应物在室温搅拌3小时。用氯化铵水溶液淬灭反应，在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，放置过夜使吡啶环重新有效地芳香化。蒸发溶剂后剩余物经硅胶色谱纯化，先后用乙酸乙酯/己烷和甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.21g(32％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.86(m，4H)，2.16(m，2H)，2.23(s，6H)，2.58(m，1H)，3.05(m，2H)，3.59(s，2H)，5.95(s，2H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.73(d，J＝7，1H)，7.85(t，J＝8，1H)，8.03(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，33.4，42.5，54.2，63.5，106.9，118.1，119.6，127.1，127.3，128.2，128.7，129.3，131.4，136.3，138.3，138.5，148.0，151.7，156.8.
MS(％)：422(母体+1,26)，91(100).
C.4-(4-(2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶-6-基)苯基)哌啶
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入1.21g(2.87mmol)N-苄基-4-(4-(2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶-6-基)苯基)哌啶，30mL乙醇，0.90g(14.37mmol)甲酸铵和140mg 10％钯碳(Pd-C)。将反应物回流1小时，然后加入甲酸铵和Pd-C，并继续回流3小时。冷却后加入乙醇和二氯甲烷，并用硅藻土过滤。蒸发滤液，剩余物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机相，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到734mg(77％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.80(m，4H)，2.20(s，6H)，2.69(m，1H)，2.78(m，2H)，3.23(m，2H)，3.68(bs，1H)，5.92(s，2H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.32(m，2H)，7.71(d，J＝8，1H)，7.84(t，J＝8，1H)，8.01(m，2H)
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，33.7，42.5，46.7，106.9，118.1，119.6，127.2，128.5，128.7，136.4，138.5，147.7，151.7，156.8.
MS(％)：332(母体+1,100).
D.6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺
在一个装有冷凝器和N2进口的100mL圆底烧瓶中加入100mg(0.302mmol)4-(4-(2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶-6-基)苯基)哌啶，10mL乙醇，1mL水和417mg(6.04mmol)羟胺盐酸盐。将反应物回流20小时，然后倒入稀盐酸水溶液，用乙酸乙酯洗涤。用6N氢氧化钠溶液将水相的pH调至10，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。用1N Hcl将所得的油(77mg，100％)转变成其盐酸盐，得到32mg(32％)褐色固体，mp≥150℃分解。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.63(m，2H)，1.80(m，2H)，2.60(m，1H)，2.68(m，2H)，3.14(m，2H)，4.68(bs，2H)，6.36(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝7.5，1H)，7.22(m，2H)，7.41(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：34.1，42.5，46.8，106.9，110.5，126.9，128.3，137.6，138.2，147.0，155.9，158.3.
MS(％)：254(母体+1,100).
实施例14
6-[3-(2-(N-环己基氨基)环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用环己胺进行制备，异构体分离后以76％产率得到盐酸盐形式的极性较小的异构体，称为顺立体化学(结构)，mp 198-205℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.0-1.9(m，16H)，2.21(m，1H)，2.34(m，1H)，2.45(m，1H)，2.82(dd，J＝5,13，1H，称为顺立体化学)，3.21(m，1H)，4.52(宽s，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.23(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.6，25.2，26.1，28.3，31.1，33.9，34.1，43.8，54.9，58.3，106.7，110.6，126.6，129.1，137.0，138.2，142.7，156.2，158.1.
MS(％)：350(母体+1,100).
C23H31N3·2HCl·H2O元素分析：
计算值：C，62.72；H，8.01；N，9.58；
实测值：C，62.66；H，8.12；N，8.83。
实施例15
6-[3-(2-(N-环己基氨基)环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用环己胺进行制备，异构体分离后以85％产率得到盐酸盐形式的极性较多的异构体，称为反立体化学(结构)，mp 175-185℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：0.9-1.4(m，6H)，1.5-2.0(m，11H)，2.33(m，1H)，2.52(dd，J＝8.5，13，1H称为反立体化学)，2.81(m，2H)，4.56(宽s，2H，NH2)，6.38(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.21(m，2H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
    13C-NMR(δ，CDCl3)：22.5，25.1，25.2，26.0，30.7，33.3，33.6，34.5，40.3，48.0，55.2，61.6，106.7，110.6，126.6，129.1，137.2，138.2，141.9，156.1，158.2.
    MS(％)：350(母体+1,100).
C23H31N3·2HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，61.46；H，8.07；N，9.35；
实测值：C，61.78；H，8.01；N，9.12。
实施例16
6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用苯乙基胺进行制备，异构体分离后以85％产率得到盐酸盐形式的极性较小的异构体，称为顺式立体化学(结构)，mp 170-185℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.52(m，6H)，1.75(m，2H)，2.20(m，1H)，2.36(dd，J＝10,13，1H)，2.7-3.0(m，4H)，4.53(宽s，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝8，1H)，7.14(m，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：21.2，28.9，30.7，34.2，36.7，44.6，49.9，61.7，106.9，110.8，126.3，126.8，128.6，128.9，139.1，137.3，138.4，140.4，142.7，156.3，158.3.
MS(％)：372(母体+1,100).
C25H29N3·2HCl·5/3H2O元素分析：
计算值：C，63.29；H，7.29；N，8.86；
实测值：C，63.31；H，7.35；N，8.66。
实施例17
6-[3-(2-(N-苯乙基氨基)环戊基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用苯乙基胺进行制备，异构体分离后以85％产率得到盐酸盐形式的极性较多的异构体，称为反式立体化学(结构)，mp 110-130℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.29(m，2H)，1.40(m，1H)，1.59(m，2H)，1.75(m，1H)，1.93(m，2H)，2.51(dd，J＝8.5，13，1H)，2.6-2.8(m，5H)，4.55(宽s，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.5，30.8，32.6，36.4，40.3，47.6，49.70，64.5，106.8，110.6，126.0，126.6，128.3，128.6，129.0，137.25，138.2，140.0，141.8，156.0，158.2.
MS(％)：372(母体+1,100).
C25H29N3·2HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，63.69；H，7.27；N，8.91；
实测值：C，63.80；H，7.41；N，8.53。
实施例18
6-[3-(2-(4-甲基哌嗪-1？基)环己基甲基)苯基]吡啶-2 -基胺
依照实施例11所述方法，用N-甲基哌嗪进行制备，以96％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 195-208℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.1-1.6(m，8H)，1.8-1.9(m，3H)，2.27(s，3H)，2.4-2.7(m，8H)，2.90(m，1H)，4.53(宽s，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.18(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.8，24.5，25.7，26.9，30.5，37.2，45.9，50.1，55.5，65.8，106.7，110.6，126.6，129.1，137.0，138.2，143.1，156.2，158.1.
MS(％)：365(母体+1,100).
C23H32N4·3HCl·5/2H2O·2/3(C4H10O)元素分析：
计算值：C，57.26；H，8.11；N，10.41；
实测值：C，57.15；H，7.81；N，10.11。
实施例19
6-[3-(2-(N-苄基氨基)环己基甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用苄胺进行制备，以72％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 175-185℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.3-1.4(m，4H)，1.6-1.8(m，4H)，2.57(dd，J＝9,13，2H)，2.73(m，1H)，2.84(m，1H)，3.77(dd，J＝9,38，2H)，4.58(宽s，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.82(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.2，25.6，27.0，28.6，39.0，50.8，51.3，56.1，60.1，106.7，110.6，126.5，126.6，128.1，128.3，129.5，137.1，138.3，141.2，141.9，142.5，156.2，158.2.
MS(％)：372(母体+1,100).
C25H29N3·2HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，63.69；H，7.27；N，8.91；
实测值：C，64.03；H，7.25；N，8.90。
实施例20
6-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)环己基甲基]苯基}吡啶-2 -基胺
依照实施例11所述方法，用2-乙氧基乙胺进行制备，以100％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 70-90℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：121(t，J＝8，3H)，1.2-1.7(m，8H)，2.5-2.9(多重峰，3H)，3.4-3.6(m，7H)，4.54(宽s，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，7.03(d，J＝7.5，1H)，7.22(m，2H)，7.44(t，J＝8，1H)，7.80(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：15.2，26.9，28.7，30.4，32.2，46.2，46.8，57.0，60.5，66.25，70.1，106.7，110.6，126.5，129.3，167.0，138.2，141.6，142.4，156.2，158.2.
MS(％)：354(母体+1,100).
C22H31N3O·2HCl·9H2O元素分析二
计算值：C，44.90：H，8.73：N，7.14；
实测值：C，44.69；H，8.82：N，6.82。
实施例21
6-[4-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)环己基甲基)苯基]吡啶-2 -基胺
依照实施例11所述方法， N-苄基哌嗪进行制备，以67％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 205-215℃。
 1H-NMR(δ，CDCl3)：1.0-1.8(m，8H)，1.8-1.9(m，3H)，2.4-2.6(m，8H)，2.92(m，1H)，3.51(单峰，2H)，4.53(bs，2H，NH2)，6.40(d，J＝8.1H)，7.03(d，J＝7，1H)，7.1-7.3(m，7H)，7.45(t，J＝75.1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：19.8，24.5，25.7，26.9，30.5，37.2，50.1，53.0，53.5，63.1，85.9，106.7，110.6，126.6，126.9，128.1，129.1，129.2，137.0，138.0，138.2，143.1，156.2，158.1.
MS(％)：441(母体+1,100).
C29H36N4·3HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，60.36：H，7.34：N，9.71；
实测值：C，60.53：H，7.35：N，8.97。
实施例22
6-[4-(2-(4-(N-异丙基乙酰氨基)哌嗪-1-基)环己基甲 基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用N-(N-异丙基乙酰氨基)哌嗪进行制备，以94％产掇得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 180-200℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.147 and 1.148(双重峰，J＝6，6H)，1.2-1.8(m，11H)，2.6(宽m，8H)，2.95(s，2H)，4.088和4.092(七重峰，J＝6，1H)，4.53(宽s，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝8，1H)，7.17(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.75，24.5，25.7，26.1，30.6，60.5，50.2，53.8，61.5，65.8，106.7，110.6，126.6，129.1，137.0，138.2，143.0，156.1，158.2，169.2.
MS(％)：450(母体+1,100).
C27H39N5O·3HCl·1/2H2O(C4H10O)元素分析：
计算值：C，57.98；H，8.32；N，10.91；
实测值：C，57.77；H，7.90；N，10.85。
实施例23
6-[4-((2-(苯乙基)[2.2.1]双环庚-1-基)甲基)苯基] 吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用N-苯乙基胺进行制备，以73％产率得到的产物称为反立体化学(结构)，mp195-204℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.2-1.4(m，4H)，158(m，2H)，1.94(宽s，1H)，2.27(m，1H)，2.33(宽s，1H)，2.4904(dd，J＝10,14，2H)，2.7-2.8(m，4H)，3.10(dd，J＝4,11，1H，称为反立体化学)，4.54(bs，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝7，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.27(m，2H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.3，22.4，31.7，36.6，37.3，39.9，40.7，43.3，50.1，59.3，106.8，110.7，126.1，126.7，128.4，128.7，128.9，137.1，138.3，140.4，142.8，156.2，158.2.
MS(％)：398(母体+1，100).
C27H31N3·2HCl·H2O元素分析：
计算值：C，66.39；H，7.22；N，8.60；
实测值：C，66.00；H，7.22；N，8.60。
实施例24
6-[4-((2-(3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基氨基)- [2.2.1]双环庚-1-基)甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺进行制备，以78％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 248-260℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.04(宽d，J＝9，2H)，1.29(m，4H)，1.53(m，2H)，1.59(宽s，1H)，1.89(宽s，1H)，2.12(m，1H)，2.21(ddd，J＝3,14，24，2H)，2.48(宽s，1H)，2.78(dd，J＝4,13，1H称为反立体化学)，3.02(m，4H)，4.55(宽s，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，7.19(m，2H)，7.44(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.4，25.5，25.6，27.35，32.5，36.3，36.8，38.3，41.3，49.5，52.6，53.6，106.8，110.6，126.7，128.9，137.1，138.3，142.5，156.2，158.3.
MS(％)：375(母体+1,100).C24H39N4·3HCl·1/2H2O·1/2(C4H10O)元素分析：
计算值：C，58.92；H，7.42；N，10.57；
实测值：C，59.02；H，7.50；N，10.64。
实施例25
6-[2-(N-苯乙基氨基)-5-苯基-环己基甲基)甲基)苯基] 吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用N-苯乙基胺进行制备，以77.5％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 178-192℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.2-1.5(m，6H)，2.2-2.5(m，3H)，2.84(m，4H)，3.03(m，1H)，3.13(m，1H)，4.49(宽s，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7.5(1H)，7.2-7.4(m，12H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.74(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：32.6，33.0，36.7，338.7，38.8，43.8，44.7，48.1，60.4，106.8，110.8，125.9，126.3，126.6，126.8，128.3，128.5，128.8，129.6，137.3，138.3，140.1，141.0，146.8，156.2，158.2.
MS(％)：462(母体+1,100).
C32H35N3-2HCl·1/2CH2Cl2(C4H10O)元素分析：
计算值：C，66.41；H，7.48；N，6.37；
实测值：C，66.42；H，7.29；N，6.17。
实施例26
6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]双环庚-1-基)甲基)苯基] 吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用N-苯乙基胺进行制备，以96％产率得到产物，称为顺立体化学(结构)，mp 170-180℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.08(m，1H)，1.15(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)，1.57(m，2H)，1.68(m，1H)，2.0-2.2(m，2H)，2.61(m，1H)，2.69(m，4H)，2.77(m，1H)，4.50  (宽s，2H，NH2)，6.42(d，J＝8.1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.12(m，2H)，7.22(m，5H)，7.47(t，J＝8，1H)，7.81(m 2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：22.1，27.4，36.4，36.6，37.1，39.0，41.7，49.7，52.5，68.5，106.8，110.7，126.0，126.7，128.4，128.6，128.9，137.3，138.3，140.1，142.3，156.1，158.2.
MS(％)：398(母体+1,100).
C27H31N3·2HCl·H2O·1/2(C4H10O)元素分析：
计算值：C，66.28；H，7.67；N，8.00；
实测值：C，66.57；H，7.41；N，7.64。
实施例27
6-[((2-(3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基氨基)-5-苯基 -环己基甲基)甲基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例11所述方法，用3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基氨基进行制备，以56％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 200-220℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.2-3.2(多重峰，18H)，4.53和4.58(宽单峰，2H，NH2)，6.40和6.44(双重峰，J＝8，1H)，7.02和7.05(双重峰，J＝7.5，1H)，7.18(m，2H)，7.25(m，5H)，7.40和7.45(三重峰，J＝8，1H)，7.89和7.87(多重峰，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.3，26.1，30.9，32.9，34.6，37.1，39.9，53.0，64.9，66.5，106.8，107.2，110.8，110.9，125.9，126.8，127.0，127.1，128.3，129.2，138.4，138.5，156.2，158.2.
MS(％)：439(母体+1,100).
实施例28
N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-亚苄基)-羟吲哚
依照实施例11所述方法，用N-甲基羟吲哚进行制备，以100％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 170-175℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：3.26(s，3H)，4.60(宽s，2H，NH2)，6.47(d，J＝8，1H)，6.80(d，J＝8，1H)，6.86(t，J＝8，1H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.24(m，1H)，7.50(t，J＝8，1H)，7.70(m，2H)，7.85(s，1H)，8.02(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：26.1，107.7，108.1，110.9，121.1，121.7，122.8 126.8，127.1，129.7，132.3，135.0，136.7，138.4，140.6，144.1，154.9，158.3，168.45.
MS(％)：328(母体+1,100).
C21H17N3O·1/4H2O元素分析：
计算值：C，76.00；H，5.31；N，12.66；
实测值：C，75.93；H，5.30；N，11.87。
实施例29
N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-苄基)-羟吲哚
用实施例28的还原反应进行制备，以60％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 45-55℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.91(dd，J＝10,14，1H)，3.14(s，3H)，3.52(dd，J＝4,14，1H)，3.73(m，1H)，4.53(宽s，2H，NH2)，6.42(d，J＝8，1H)，6.725(d，J＝8，1H)，6.80(m 1H)，6.88(t，J＝7.5，1H)，7.05(d，J＝8，1H)，7.21(m，3H)，7.46(t，J＝7.5，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR (δ，CDCl3)：26.1，36.5，47.0，107.0，107.9，110.7，122.1，124.6，126.7，127.9，129.6，138.0，138.3，138.5，144.2，155.7，158.3，177.0.
MS(％)：330(母体+1,100).
实施例30
N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-亚苄基) 羟吲哚
依照实施例28所述方法，用N-(2-二甲基氨基乙基)羟吲哚进行制备，以91％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp165-190℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.33(s，6H)，2.59(t，J＝7，2H)，3.90(t，J＝7，2H)，4.55(宽s，2H，NH2)，6.48(d，J＝8，1)，6.85(m，2H)，7.14(d，J＝7.5，1H)，7.24(m，2H)，7.51(t，J＝8，1H)，7.71(m，2H)，7.85(s，1H)，8.02(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：37.6，45.1，55.6，107.0，107.7，110.4，121.1，122.4，125.9，126.2，129.1，131.7，136.3，137.8，157.6.
由于溶解的化合物有限，所以在此扫描中根本看不到碳原子。
MS(％)：385(母体+1,100)。
C24H24N4O·2HCl·H2O元素分析：
计算值：C，60.63；H，5.94；N，11.78；
实测值：C，60.61；H，6.13；N，10.12。
实施例31
N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-亚苄基) 羟吲哚
采用实施例30的还原方法，用钯催化的甲酸铵进行制备，以97％产率得到盐酸盐形式的非对映体混合物，mp 120-135℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.25(s，6H)，2.39 9m，2H)，2.95(dd，J＝9,14，1H)，3.48(dd，J＝4,14，1H)，3.7-3.9(m，3H)，4.47(宽s，2H，NH2)，6.42(d，J＝8，1H)，7.76(d，J＝8，1H)，6.84(m，1H)，6.89(t，J＝7，1H)，7.05(d，J＝7.5，1H)，7.18(m，2H)，7.25(m，1H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H)
13C-NMR(δ，CDCl3)：36.5，38.2，45.6，46.9，55.9，107.0，108.1，110.7，122.0，124.7，126.6，127.9，128.4，129.7，130.9，138.0，138.3，143.5，155.8，158.2，176.8.
MS(％)：387(母体+1,100).
实施例32
6-[(N-5-异噁唑基甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，在乙酸乙酯中用5-溴甲基异噁唑烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以90％产率得到产物，mp 122-127℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，4H)，2.18(m，2H)，2.485(m，1H)，3.00(m，2H)，3.735(s，2H)，4.57(宽s，2H，NH2)，6.17(d，J＝1.5，1H)，6.38(d，J＝8，1H)，7.01(d，J＝8，1H)，7.24(m，2H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H)，8.18(d，J＝1.7，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.2，41.8，53.4，53.9，102.4，106.8，110.6，126.8，126.9，137.7，138.2，146.4，150.1，155.9，158.2，168.9.
MS(％)：335(母体+1,100).
C20H22N4O·1/4(C4H8O2)元素分析：
计算值：C，70.76；H，6.79；N，15.72；
实测值：C，70.83；H，6.62；N，15.73。
实施例33
6-[(N-乙酰氨基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺
依照实施例13所述方法，用碘乙酰胺烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以55％产率得到产物，mp 224-227℃。
1H-NMR(δ，DMSO-d5)：1.76(m，2H)，2.17(m，1H)，2.51(m，2H)，2.88(s，2H)，2.91(m，4H)，5.94(d，J＝4.5，1H)，6.39(d，J＝8，1H)，7.01(d，J＝7，1H)7.19(m，1H)，7.30(m，2H)，7.44(t，J＝8，1H)，7.90(m，2H).
13C-NMR(δ，DMSO-d6)：33.0，41.1，54.0，61.7，106.7，108.0，126.3，126.8，137.3，137.9，146.5，154.3，159.4，172.0.
MS(％)：311(母体+1,100).
C18H22N4O·1/2H2O元素分析：
计算值：C，67.69；H，7.26；N，17.54；
实测值：C，67.96；H，7.03；N，17.37。
实施例34
6-[(N-苯甲酰基甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2- 基胺
依照实施例13所述方法，用苯甲酰甲基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以75％产率得到产物，为盐酸盐，mp 180-200℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.8-2.0(m，4H)，2.27(m，2H)，2.55(m，1H)，3.12(m，2H)，3.85(s，2H)，4.57(宽5，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.03(d，J＝7.5，1H)，7.28(m，2H)，7.45(m，3H)，7.55(t.J＝7.5，1H)，7.83(m，2H)，8.01(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.2，42.0，54.6，64.8，106.8，110.6，126.8，127.0，128.1，128.5，133.1，136.1，137.6，138.3，146.7，155.9，158.1，196.7.
MS(％)：372(母体+1,100).
C24H25N3O·2HCl·3/4H2O元素分析：
计算值：C，62.95；H，6.27；N，9.18；
实测值：C，63.13；H，6.38；N，9.07。
实施例35
6-[(N-(3，4-二甲氧基苄基))-4-(哌啶-4-基)苯基]吡 啶-2-基胺
依照实施例13所述方法，用3，4-二甲氧基苄基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以89％产率得到产物，为盐酸盐，mp 150-165℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.85(m，4H)，2.18(m，2H)，2.54(m，1H)，3.06(m，2H)，3.56(s，2H)，3.86(s，3H)，3.89(s，3H)，4.6(宽s，2H)，6.40(d，J＝8，1H)，6.82(m，2H)，6.95(m，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，7.27(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.82(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：32.9，42.2，53.8，55.91，55.935，60.4，62.8，106.9，1110.7，110.8，112.6，121.7，126.9，127.1，137.7，138.3，146.6，148.3，156.1，158.3.
MS(％)：404(母体+1,100).
C25H29N3O2·2HCl·7/4H2O元素分析：
计算值：C，59.11；H，6.85；N，8.27；
实测值：C，59.19；H，6.92；N，8.21。
实施例36
6-[(N-(3，4-亚甲基二氧基苄基))-4-(哌啶-4-基)苯 基]吡啶-2-基胺
依照实施例13所述方法，用3，4-亚甲基二氧基苄基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以82％产率得到产物，为盐酸盐，mp 150-165℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.87(m，4H)，2.11(m，2H)，2.53(m，1H)，3.05(m，2H)，3.51(s，2H)，5.94(s，2H)，6.41(d，J＝8，1H)，6.76(m，2H)，6.89(s，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，7.27(m，2H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.83(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.0，42.2，53.8，62.8，100.9，106.9，107.9，109.8，110.7，122.6，126.9，127.1，131.4，137.7，138.4，146.7，147.6，156.1，158.3.
MS(％)：388(母体+1,100).
C24H25N3O2·2HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，59.14；H，6.20；N，8.62；
实测值：C，59.22；H，6.32；N，8.53。
实施例37
6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用呋喃甲基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以100％产率得到产物，为盐酸盐，mp 75-95℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.8-1.9(m，4H)，2.11(m，2H)，2.49(m，1H)，3.02(m，2H)，3.56(s，2H)，4.6(宽s，2H，NH2)，6.21(m，1H)，6.30(m，1H)，6.38(d，J＝8，1H)，7.00(d，J＝7.5，1H)，7.25(m，2H)，7.37(m，1H)，7.43(t，J＝7.5，1H)，7.80(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.1，42.1，53.8，55.0，136.8，128.8，110.0，110.6 126.8，127.0，137.6，138.2，142.1，146.7，151.6，156.0，158.2.
MS(％)：334(母体+1,100).
C21H23N3O·2HCl·3/4H2O元素分析：
计算值：C，57.60；H，6.56；N，9.60；
实测值：C，57.66；H，6.69；N，9.47。
实施例38
N-[4’-(6-氨基-吡啶-2-基)联苯基-4-基甲基]-5，6- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
依照实施例2所述方法，通过用5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉进行还原性氨化反应来制备，最终解封后以88％产率得到产物，mp 205-209℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.72(m，2H)，2.77(m，2H)，3.52(s，2H)，3.66(s，2H)，3.72(s，3H)，3 75(s，3H)，3.8(宽s，2H)，6.39(d，J＝8，1H)，6.43(s，1H)，6.53(s，1H)，6.98(d，J＝7.5，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5-7.7(m，4H)，7.85(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3：28.2，50.6，55 4，55.8，62.2，107.5，139.5，110.9，111.4，125.9，126.1，126.9，127.0，127.3，129.9，1367，138.5，138.6，140.9，147.2，147.5，155.5，158.6.
MS(％)：452(母体+1,100).
C24H29N3O2·1/2H2O元素分析：
计算值：C，75.63；H，6.57；N，9.12；
实测值：C，75.75；H，6.37；N，9.20。
实施例39
6-[(N-(5-异噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶 -2-基胺
依照实施例13所述方法，用5-异噻唑基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以95％产率得到产物，mp 140-145℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.795(m，4H)，2.16(m，2H)，2.49(m，1H)，3.02(m，4H)，3.835(s，2H)，6.385(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝7.5，1H)，7.06(s，1H)，7.24(m，2H)，7.42(t，J＝8，1H)，7.75(m，2H)，8.35(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.1，41.9，54.1，55.4，107.1，110.75，122.2，126.9，127.0，1337.6，138.4，146.5，155.9，157.4，158.3，166.6.
MS(％)：351(母体+1,100).
C20H22N4S·1/2H2O元素分析：
计算值：C，66.82；H，6.45；N，15.58；
实测值：C，67.08；H，6.51；N，15.23。
实施例40
6-[(N-(5-噻唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用5-噻唑基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以99％产率得到产物，mp151-154℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，4H)，2.145(m，2H)，2.50(m，1H)，3.00(m，2H)，3.77(s，2H)，4.57(宽s，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，7.01(d，J＝7，1H)，7.25(m，2H)，7.44(t，J＝8，1H)，7.70(s，1H)，7.81(m，2H)，8.74(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.2，42.1，53.8，54.3，106.8，110.6，126.8，127.0，136.4，137.6，138.3，141.7，146.6，153.3，156.0，158.2.
MS(％)：351(母体+1,100).
C20H22N4S元素分析：
计算值：C，68.54；H，6.33；N，15.99；
实测值：C，68.21；H，6.49；N，15.63。
实施例41
6-[(N-(2-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用2-吡啶基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以97％产率得到产物，为盐酸盐，mp 180-190℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.82(m，4H)，2.19(m，2H)，2.53(m，1H)，3.02(m，2H)，3.69(s，2H)，4.54(宽s，2H，NH2)，6.38(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，7.14(m，1H)，7.26(m，2H)，7.43(m，2H)，7.64(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H)，8.55(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.2，42.2，54.4，64.9，106.8，110.6，121.9，123.2，126.8，127.0，136.3，137.6，138.2，146.8，149.1，156.0，158.2，158.7.
MS(％)：345(母体+1,100).
C22H24N4·2HCl·7/4H2O元素分析：
计算值：C，58.86；H，6.62；N，12.48；
实测值：C，58.99；H，6.66；N，12.24。
实施例42
6-[(N-(3-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用3-吡啶基溴烷基化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以86％产率得到产物，为盐酸盐，mp 202-215℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，4H)，2.10(m，2H)，2.51(m，1H)，2.96(m，2H)，3.53(s，2H)，4.625(宽s，2H，NH2)，6.38(d，J＝8，1H)，7.01(d，J＝7.5，1H)，7.24(m，3H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.69(m，1H)，7.82(m，2H)，8.49(m，1H)，8.54(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.1，42.1，54.1，60.4，106.8，110.6，123.3，126.8，127.0，133.7，136.8，137.6，138.3，146.6，148.4，150.3，155.9，158.2.
MS(％)：345(母体+1,100).
C22H24N4·3HCl·3/2H2O元素分析：
计算值：C，54.95；H，6.29；N，11.65；
实测值：C，54.93；H，6.51；N，11.31。
实施例43
6-[(N-(2-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用2-咪唑基醛还原性氨化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以88％产率得到产物，mp 160-163℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，4H)，2.28(m，2H)，2.54(m，1H)，3.00(m，2H)，3.75(宽s，2H)，6.395(d，J＝8，1H)，6.94(m，1H)，7.00(d，J＝7.5，1H)，7.20(m，2H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.79(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：32.6，41.6，54.0，55.7，107.0，110.7，127.0，137.9，138.4，146.0，155.9，158.3.
MS(％)：334(母体+1,100).
C20H23N5·1/2H2CO3元素分析：
计算值：C，67.56；H，6.64；N，19.22；
实测值：C，67.48；H，6.89；N，18.91。
实施例44
6-[(N-(4-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用4-咪唑基醛还原性氨化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以92％产率得到产物，为盐酸盐，mp≥210℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.74(m，4H)，2.07(m，2H)，2.5(m，1H)，2.97(m，2H)，3.47(s，2H)，5.94(宽s，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，6.90(宽s，1H)，7.00(d，J＝7.4，1H)，7.27(m，2H)，7.42(t，J＝8，1H)，7.56(m，1H)，7.88(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：32.8，41.4，53.3，54.1，106.7，108.0，126.3，126.7，137.3 137.9，146.5，154.3，1.59.5.
MS(％)：334(母体+1,100).
C20H23N5·1/2H2CO3元素分析：
计算值：C，67.56；H，6.64；N，19.22；
实测值：C，67.99；H，6.72；N，19.07。
实施例45
6-[(N-(4-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例13所述方法，用4-吡啶甲醛(4-pyridinecarboxaldehyde)还原性氨化6-[4-(哌啶-4-基)苯基]吡啶-2-基胺进行制备，以74％产率得到产物，为盐酸盐，mp 158-163℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.81(m，4H)，2.10(m，2H)，2.52(m，1H)，2.94(m，2H)，3.51(s，2H)，4.57(宽s，2H，NH2)，6.39(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7，1H)，7.28(m，4H)，7.43(t，J＝8，1H)，7.83(m，2H)，8.52(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.4，42.2，54.4，62.1，106.9，110.7，123.9，126.9，127.1，137.7，138.3，146.7，148.1，149.7，156.0，158.3.
MS(％)：345(母体+1,100).
C22H24N4·5/4H2O元素分析：
计算值：C，72.00；H，7.28；N，15.27；
实测值：C，72.23；H，6.97；N，15.47。
实施例46
6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶 2-基胺
A.4-[2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-吡啶基]亚苄基丙二酸 二乙酯
在一个装有N2进口的125mL圆底烧瓶中加入3.3g(11.96mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-(4-(4’-甲酰基联苯基-4-基))吡啶(实施例1B)，1.9g(.96mmol)丙二酸二乙酯，60mL苯，51mg(0.6mmol)哌啶和10mg苯甲酸。将反应回流过夜后冷却，然后倒入水和乙酸乙酯中。有机相依次用1N盐酸，碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到4.32g(86.5％)黄色油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.31(t，J＝7，3H)，1.34(t，J＝7，3H)，2.21(s，6H)，4.33(q，J＝7，2H)，4.35(q，J＝7，2H)，5.93(s，2H)，7.17(d，J＝8，1H)，7.55(m，2H)，7.77(m，2H)，7.87(t，J＝8，1H)，8.09(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：135，14.0，14.2，61.7，61.8，106.1，118.5，120.5，126.7，127.2，128.6，129.9，130.1，133.7，138.8，140.2，141.3，151.8，155.6，1641，166.7.
IR(净，cm-1)：1727(C＝O).
MS(％)：419(母体+1,100).
B.3-[2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-吡啶基]苯基-3-氰基 -丙酸乙酯
在一个装有冷凝器和N2进口的250mL圆底烧瓶中加入4.32g(10.33mmol)4-[2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-吡啶基]亚苄基丙二酸二乙酯和100mL乙醚。向搅拌的溶液中加入672mg(10.33mmol)氰化钾的2.6mL水溶液，并将反应物在60℃加热过夜。冷却反应并用稀盐酸淬灭反应，然后溶于乙酸乙酯，并用酸和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.00g(78％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.21(s，6H)，2.96(m，2H)，3.71(s，3H)，4.355(t，J＝7，1H)，5.93(s，2H)，7.17(d，J＝8，1H)，7.47(m，2H)，7.74(d，J＝8，1H)，7.89(t，J＝8，1H)，8.09(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，32.9，39.7，52.4，107.1，118.4，113.75，120.3，127.8，128.6，135.4，138.8，151.8，155.8，169.5.
IR(净，cm-1)：2244(CN)，1739(C＝O).
MS(％)：374(母体+1,100).
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-氧代-吡咯烷-3- 基)苯基]哌啶
在一个装有冷凝器和N2进口的125mL圆底烧瓶中加入2.84g(7.61mmol)3-[2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-吡啶基]苯基-3-氰基-丙酸乙酯，50mL乙醇和1mL浓盐酸。加热溶液，同时加入700mg10％钯碳和2.4g(38.07mmol)甲酸铵，然后将反应物在80℃加热4.75小时，其间每间隔1小时加一次催化剂和甲酸铵。冷却反应物，用硅藻土过滤，然后蒸发滤液。将剩余物溶于乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。将剩余物溶于50mL无水甲苯，用5mL三乙胺处理并加热回流1小时。冷却反应，先后用稀盐酸水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到204.5mg(8.1％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：2.21(s，6H)，2.64(AB，J＝8.5，17，Dn＝94，2H)，3.43(dd，J＝7,9，1H)，3.73(m，1H)，3.80(m，1H)，5.92(s，2H)，7.02(bs，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.34(m，2H)，7.72(d，J＝8，1H)，7.86(t，J＝8，1H)，8.04(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，38.0，40.0，49.5，107.0，118.2，119.9，127.2，127.4，128.7，137.3，138.7，143.5，151.7，156.3，177.8.
IR(净，cm-1)：1708 and 1685(C＝O).
MS(％)：332(母体+1,100).
D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(吡咯烷-3-基)苯 基]吡啶
在一个装有冷凝器和N2进口的125mL圆底烧瓶中加入230mg(1.73mmol)氯化铵和8mL无水四氢呋喃。将溶液冷却到0℃，加入4.04mL(4.04mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。将反应物在室温搅拌20分钟，然后冷却到-70℃。反应物用191mg(0.577mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(吡咯烷-3-基)苯基]哌啶的2mL无水四氢呋喃溶液处理，并在-70℃搅拌1小时，在室温搅拌14小时。小心地用稀盐酸水溶液淬灭反应，然后将反应物溶于二氯甲烷和氢氧化钠水溶液。合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到145mg(79％)油。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.90(m，1H)，2.21(s，6H)，2.27(m，1H)，2.89(dd，J＝8,10，1H)，3.11(m，1H)，3.19(m，1H)，3.28(t，J＝8，1H)，3.40(dd，J＝8,10，1H)，3.5(bs，1H)，5.92(s，2H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.33(m，2H)，7.70(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)，8.00(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，34.4，45.3，47.2，54.8，106.9，118.1，119.7，125.5，127.1，127.2，127.4，127.6，128.6，136.5，138.6，145.3，151.6，156.6.
MS(％)：318(母体+1,100).
E.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[(N-(2-呋喃基)甲基) -4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶
依照实施例43的步骤用糠醛进行还原性氨化反应进行制备，以65％产率得到油状产物。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.92(m，1H)，2.21(s，6H)，2.36(m，1H)，2.59(t，J＝9，1H)，2.78(m，1H)，2.97(m，1H)，3.18(t，J＝9，1H)，3.44(m，1H)，3.75(Abq，J＝14，Dn＝19，2H)，5.92(s，2H)，6.24(d，J＝3，1H)，6.32(dd，J＝2,3，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.34(m，2H)，7.38(d，J＝2，1H)，7.70(d，J＝8，1H)，7.83(t，J＝8，1H)，7.99(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.4，33.0，43.1，51.7，54.1，61.4，106.8，108.2，110.1，118.0，119.6，126.9，127.1，127.3，128.7，130.8，136.3，138.5，142.1，146.05，151.5，152.0，156.6.
MS(％)：398(母体+1,100).
F.6-[(N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基] 吡啶-2-基胺
依照实施例11D所述方法进行制备，以77％产率得到产物，为盐酸盐，mp 60-70℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.90(m，1H)，2.34(m，1H)，2.51(t，J＝9，1H)，2.70(m，1H)，2.93(m，1H)，3.13(t，J＝9，1H)，3.65(m，1H)，3.69(Abq，J＝14，Dn＝21，2H)，4.55(bs，2H，NH2)，6.19(d，J＝3，1H)，6.30(dd，J＝2,3，1H)，6.40(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7，1H)，7.29(m，2H)，7.36(m，1H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：33.1，43.1，52.0，54.2，61.75，106.8，107.7，110.0，110.6，126.8，127.1，127.4，167.6，138.3，141.9，145.5，152.6，155.9，158.2.
MS(％)：320(母体+1,100).
C20H21N3O·2HCl·5/3H2O元素分析：
计算值：C，56.88；H，6.28；N，9.95；
实测值：C，56.67；H，6.11；N，10.15。
实施例47
6-[(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)苯基]吡啶- 2-基胺
依照实施例46所述方法，用异丁醛进行制备，经过最后的解封步骤以73％产率得到产物，为固体，mp 55-70℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：0.93(d，J＝6.5，6H)，1.76(m，1H)，1.87(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，2.49(dd，J＝8.9，1H)，2.64(m，1H)，2.76(m，1H)，2.98(t，J＝9，1H)，3.37(h，J＝7，1H)，4.56(bs，2H，NH2)，6.40(d，J＝8，1H)，7.03(d，J＝7.5，1H)，7.32(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.81(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：21.0，27.4，33.2，43.0，54.9，62.4，64.9，106.8，110.7，126.8，127.5，137.5，138.3，146.4，156.0，158.2.
MS(％)：296(母体+1,100).
C19H25N3·2HCl·2H2O元素分析：
计算值：C，56.43；H，7.73；N，10.39；
实测值：C，56.13；H，7.52；N，10.40。
实施例48
8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)苯基]-3-异丁基-3-氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-醇
A.8-[4-(6-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶-2-基)苯基] -3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-醇
在一个装有隔板和N2进口的125mL三颈圆底烧瓶中加入1.86g(5.70mmol)6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶和40mL无水四氢呋喃。将溶液冷却到-60℃，滴加2.73mL(6.84mmol)2.5M丁基锂的己烷溶液，并将溶液在-60℃搅拌10分钟。滴加1.47g(6.84mmol)3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-酮的15mL无水四氢呋喃溶液，并将反应物在-60℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌3小时。用氯化铵水溶液淬灭反应，然后将之溶于乙酸乙酯。分离有机相，用氯化铵水溶液洗涤多次，然后用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶色谱纯化，用甲醇和二氯甲烷洗脱，得到413mg(16％)黄色油，随后固化，mp58-68℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.45(m，2H)，1.84(m，2H)，2.22(s，6H)，2.46(bs，2H)，2.66(m，2H)，2.92(m，2H)，3.64(s，2H)，5.94(s，2H)，7.14(d，J＝8，1H)，7.2-7.4(m，5H)，7.959(m，2H)，7.74(d，J＝8，1H)，7.865(t，J＝8，1H)，8.065(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，25.5，41.8，54.0，61.8，78.9，107.0，118.3，120.0，125.9，126.8，127.1，128.2，128.7，137.6，138.6，151.7，156.4.
MS(％)46-4(母体+1,100).
B.8-[4-(6-(2，5-二甲基吡咯基)-吡啶-2-基)苯基] -3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-醇
用实施例13C所述方法制备，以73％产率得到固体，mp 185-190℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.52(m，4H)，2.19(s，6H)，2.35(m，2H)，2.53(m，2H)，3.48(m，2H)，5.91(s，2H)，7.12(d，J＝8，1H)，7.55(m，2H)，7.72(d，J＝8，1H)，7.85(t，J＝8，1H)，8.04(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：13.5，24.7，42.0，47.1，78.8，107.0，118.3，119.9，125.6，127.1，128.6，137.5，138.6，147.1，151.7，156.4.
MS(％)：374(母体+1,100).
C24H27N3O·1/4(C4H8O3)元素分析：
计算值：C，75.92；H，7.39；N，10.62；
实测值：C，76.13；H，7.37；N，10.33。
C.8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)苯基]-3-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-醇
用实施例11D所述方法制备，以84％产率得到固体，mp 108-120℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.46(m，4H)，2.29(m，2H)，2.47(m，2H)，3.39(m，2H)，4.635(bs，2H，NH2)，6.365(d，J＝8，1H)，6.94(d，J＝7.5，1H)，7.41(t，J＝8，1H)，7.44(m，2H)，7.75(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：24.4，41.5，46.7，78.3，107.3，110.8，125.3，125.5，126.9，138.4，138.6，145.8，155.6，158.4.
MS(％)：296(母体+1,100).
C18H21N3O的HRMS分析结果：
计算值：286.1763；
实测值：286.1776。
D.8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)苯基]-3-异丁基-3-氮 杂-双环[3.2.1]辛-8-醇
用实施例47所述方法制备，以27％产率得到产物，mp167-200℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：0.90(d，J＝6，6H)，1.39(m，2H)，1.8(宽m，3H)，2.2(宽m，2H)，2.425(bs，2H)，2.64(m，2H)，2.83(m，2H)，4.51(bs，2H，NH2)，6.42(d，J＝8，1H)，7.04(d，J＝7.5，1H)，7.465(t，J＝8，1H)，7.52(m，2H)，7.86(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：20.8，25.15，25.6，41.5，54.4，65.6，78.45，107.4，111.1，125.6，127.0，138.6，138.8，155.7，158.4.
    MS(％)：352(母体+1,100).
C22H29N3O·2HCl·H2O元素分析：
计算值：C，57.64；H，7.26；N，9.17；
实测值：C，57.60；H，7.34；N，8.84。
实施例49
8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)苯基]-3-呋喃-2-基甲基- 3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-醇
依照实施例48所述方法，用糠醛进行制备，经过最后的解封步骤以33％产率得到产物，为固体，mp187-202℃。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.41(m，2H)，1.78(m，2H)，2.435(m，2H)，2.65(m，2H)，3.00(m，2H)，3.68(s，2H)，4.52(bs，2H，NH2)，6.24(d，J＝3，1H)，6.32(dd，J＝2,3，1H)，6.415(d，J＝8，1H)，7.03(d，J＝7.5，1H)，7.37(d，J＝2，1H)，7.46(t，J＝8，1H)，7.50(m，2H)，7.84(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.1，41.5，53.6，53.8，78.5，107.3，108.6，110.1，111.0，125.6，127.0 138.4，139.0，141.9，145.1，155.6，158.3.
MS(％)：376(母体+1,100).
C23H25N3O2·2HCl·H2O元素分析：
计算值：C，59.23；H，6.27；N，9.01；
实测值：C，59.17；H，6.50；N，8.71。
实施例50
8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)苯基]-3-苄基-3-氮杂-双 环[3.2.1]辛-8-醇
依照实施例46所述方法进行制备，在步骤A后进行解封，得到的产物为固体，mp 185-200℃(分解)。
1H-NMR(δ，CDCl3)：1.41(m，2H)，1.79(m，2H)，2.41(bs，2H)，2.63(m，2H)，2.91(m，2H)，3.62(s，2H)，4.58(bs，2H，NH2)，6.41(d，J＝8，1H)，7.02(d，J＝7.5，1H)，7.23(m，1H)，7.31(m，2H)，7.37(m，2H)，7.45(t，J＝8，1H)，7.51(m，2H)，7.83(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)：25.4，41.7，54.0，61.8，78.7，107.3，111.0，125.6，126.8，127.0，128.2，128.8，138.4，138.9，145.4，155.7，158.3.
MS(％)：386(母体+1,100).
C25H27N3O·1/4CH2Cl2·1/2(C4H10O)元素分析：
计算值：C，63.34；H，6.34；N，8.13；
实测值：C，63.11；H，6.44；N，8.12。

Claims (11)

1.式I化合物及其可药用盐，
Figure C9718035000021
其中R1和R2分别选自氢，羟基，甲基和甲氧基；和G是下式基团，
Figure C9718035000022
其中n是0或1；
Y是NR3R4，C1-C6烷基或芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，烷基部分是直链或支链的并且含有1-6个碳原子的烷基，其中C1-C6烷基和所述芳烷基的芳基部分可以被0-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素，硝基，羟基，氰基，氨基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基；
当Y是C1-C6烷基，芳烷基或取代的C1-C6烷基时，X是N，当Y是NR3R4时，X是CH；
q是0，1或2；
m是0，1或2；及
R3和R4独立地选自C1-C6烷基，四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基，烷基部分为直链或支链并且含有1-6个碳原子的烷基，其中C1-C6烷基、四氢萘及所述芳烷基的芳基部分可被0-3个取代基取代，取代基独立地选自卤素，硝基，羟基，氰基，氨基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷氨基；
或者R3和R4与连接它们的氮原子一起形成哌嗪，哌啶或吡咯烷环或者含有6-14个环原子，其中1-3个为氮原子，其余为碳原子的氮杂双环。
2.根据权利要求1的化合物，其中q是0或1。
3.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其中NR3R4是哌啶，哌嗪或吡咯烷环，或3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺环，其中所说哌嗪，哌啶和吡咯烷环可以任意被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自氨基，C1-C6烷基氨基，[二-C1-C6烷基]氨基，苯基取代的含有1-4个环氮原子的5-6员杂环，苯甲酰基，苯甲酰基甲基，苄基羰基，苯基氨基羰基，苯基乙基和苯氧基羰基，其中，上述任何取代基的苯基部分可以任意被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，硝基，氨基，氰基，CF3和OCF3。
4.根据权利要求1的化合物，其中NR3R4是4-苯基乙基哌嗪-1-基，4-甲基哌嗪-1-基，苯乙基氨基或3-氮杂-双环[3.1.0]-己-6-基胺环。
5.根据权利要求1的化合物，其中NR3R4是下式基团，
其中，NR5R6是NH2。
6.治疗和预防哺乳动物患下列疾病的药物组合物：偏头痛，炎症，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症，该组合物含有治疗或预防上述疾病有效量的权利要求1或11的化合物和可药用载体。
7.权利要求1或11的化合物在制备用于治疗和预防哺乳动物患下列疾病的药物中的用途：偏头痛，炎症，中风，急性和慢性疼痛，血容量减少性休克，创伤性休克，再灌注损伤，节段性回肠炎，溃疡性结膜炎，败血病性休克，多发性硬化症，与痴呆有关的艾滋病，神经变性病，神经元毒性，阿尔茨海默病，化学品依赖和上瘾，呕吐，癫痫症，焦虑，精神病，头损伤，成人呼吸困难综合征，吗啡诱发耐受性和脱瘾症状，肠炎，骨关节炎，风湿性关节炎，排卵，膨胀性心肌病，急性脊髓损伤，亨廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，青光眼，黄斑变性，糖尿病性神经病，糖尿病性肾病和癌症。
8.权利要求1或11的化合物在制备用于抑制哺乳动物的NOS的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物，其中Y的C1-6烷基和芳基及R3和R4的C1-6烷基，芳基和四氢萘分别独立由0-2个取代基取代，取代基独立选自氯，氟，溴，碘，硝基，羟基，氰基，氨基，C1-4烷氧基，和C1-4烷氨基。
10.权利要求3的化合物，其中所述NR3R4的哌嗪，哌啶和吡咯烷环由0-2个取代基取代，且所述取代基的苯基部分由0-2个取代基取代。
11.权利要求1的化合物，所述化合物  选自：6-[4-((2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基)-[2.2.1]双环庚-1-基)甲基-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-(N-苯乙基氨基)-5-苯基-环己基甲基]甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[4-((2-(苯乙基)-[2.2.1]双环庚-1-基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[((2-(3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基)-5-苯基-环己基甲基)甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-亚苄基)-羟吲哚；N-甲基-(2-氨基吡啶-6-基-苄基)-羟吲哚；N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-亚苄基)-羟吲哚；N-(2-二甲基氨基乙基)-(2-氨基吡啶-6-基-苄基)-羟吲哚；6-[(N-5-异噁唑基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-乙酰氨基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-苯甲酰基甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-3，4-亚甲二氧苄基)]-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-呋喃甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[N-(5-异噻唑基)甲基]-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(5-噻唑基)甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-吡啶基)甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(3-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(2-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-咪唑基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[(N-(4-吡啶基)甲基)-4-(哌啶-4-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-N-(2-呋喃基)甲基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-异丁基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-醇；8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-呋喃-2-基甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-醇；和8-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇。
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