CN1295216C - 吲哚酮类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的吲哚酮类衍生物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药物组合物以及所述化合物用于制备具有诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移作用的药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的吲哚酮类衍生物、其几何异构体及药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及吲哚酮类衍生物用于制备具有拮抗血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成以及阻断肿瘤恶性转移作用的抗肿瘤药物的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一类威胁人类健康及生命的严重疾病。据世界卫生组织(WHO)的统计资料表明：目前全世界每年约有1000万人发生肿瘤，700万人死亡，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二杀手。因此，肿瘤防治受到社会各界的普遍关注。肿瘤化学治疗(以下简称化疗)是肿瘤治疗的三个基本手段之一，经过50多年的发展，用于肿瘤治疗的药物已取得了巨大的成就，获得了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物，遗憾的是这些抗肿瘤药物都有不同程度的毒副作用，因而在临床上使许多病人不能坚持连续接受治疗；另外，化疗耐药和肿瘤转移是目前抗肿瘤药物研究还未解决的另一个重要问题，肿瘤抗药性和肿瘤转移性的产生常常使肿瘤治疗达不到预期的效果。因此，需要寻找新的毒副作用小、没有耐药性并能够阻止肿瘤转移的抗肿瘤药物。
早在20世纪70年代初期，Judah Folkman就在大量临床实践和经验积累的基础上，提出了肿瘤生长依赖血管生成假说：肿瘤在形成的早期阶段由于缺乏新生血管，直径限制在2～3毫米，细胞个数不超过100万个；只有在肿瘤分泌的血管生成因子(tumor-angiogenesis factor，TAF)的介导下进入血管生成期，获得充足的氧气和养料供应后，肿瘤才能迅速生长(Folkman J，N.Engl.J.Med.，1971，285(21)：1182-1186)；并由此提出了抗血管生成的概念(Folkman J，Ann.Surg.，1972，175(3)：409-416)。
经过30多年的发展，尤其是近10年分子生物学的迅猛发展，关于血管生成的大量基础研究成果不仅完全证实了Folkman的假说，还发现血管生成也是肿瘤转移必需的(Gasparini G，Oncol.Rep.，1994，1(1)：7-12)，并且与肿瘤的多药耐药有关(Zhang XS，Acta.Pharmacol.Sin.，2001，22(8)：731-735)。
由于肿瘤的发生和发展都依赖于新生血管的形成，而且肿瘤区血管的生长是正常组织的50-200倍，以肿瘤区血管为靶来抑制其生长具备以下优点：(1)抗血管形成治疗具有良好的特异性，因为正常成年人血管形成基本停止，只有在妊娠、月经周期、炎症、肿瘤等情况下，血管形成才被启动，血管抑制剂对静止的血管是没有作用的。(2)内皮细胞的基因表达相对稳定，很少突变，细胞之间异质性很小，故不易产生耐药性，可长期使用。(3)所有血管内皮细胞全部暴露在血液中，药物能直接发挥作用，而不需要渗透等环节，故药物剂量小疗效高。
1.血管形成过程
新生血管是指从已存在的血管上发育出新的血管系统。正常的血管生成只在某些短期、特定的生理过程中存在，如生殖，伤口愈合等(Hyder SM，Mol Endocrinol 1999；13：806-11)。血管生成是一个复杂的过程，包括细胞间各种细胞因子和细胞外基质广泛的相互作用。血管形成的步骤包括现存血管的内皮细胞降解基底膜并转移入侵到其它器官，其中需要MMPs(金属蛋白酶)和PA系统参与(Mignatti P，Enzyme Protein 1996；49：117-37)；第二步是内皮细胞的增殖，这一步需要的各种生长因子参与；最后一步是内皮细胞之间、细胞与细胞外基质之间相互作用形成毛细血管，这一步需要细胞粘性分子整合，另外细胞粘性分子也参与了上两步过程(Bischoff J，J Clin Invest1997；100：S37-9)。
2.血管形成因子与新生血管
促进肿瘤新血管形成的血管生成因子很多，从1971年Folkman等从人体和动物实体瘤与腹水瘤中分离出一种可以促进血管形成的可溶性物质，称为肿瘤血管形成因子(TAF)(Folkman J，N.Engl.J.Med.，1971，285(21)：1182-1186)开始，近20年来的研究发现，促进血管生成因子是一大类生长因子和细胞因子类的多肽物质，称为肿瘤血管形成诱导物，如成纤维细胞生长因子(FGF)、巨噬细胞来源的表皮生长因子、血管形成营养素、IL-1、IL-8、前列腺素(PGE1，PGE2)、丁酰甘油、烟酰胺及腺苷、透明质酸代谢产物及一些金属铜的复合物等。1982年发现第一个血管形成因子是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，随后确定了酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)，这两种蛋白均与肝素具有高亲和力，并缺乏传统的信号肽序列为特征的生长因子家族成员，能促进表皮内皮细胞再生，促进血管内细胞分裂，刺激内皮细胞向肿瘤组织趋化运动并形成管状结构，还提高组织中血纤维蛋白溶解酶原激活因子类(PAs)及诱导内皮细胞产生其它蛋白酶，是血管生成较为直接的诱导物。相继又确定了另一种分泌蛋白称为血管通透性因子(VPF)或血管内皮细胞生长因子(VEGF)，它是一种分子量为40KD-45KD的分泌性糖蛋白，其两种主要受体是flt-1和flk-1，VEGF可高效特异性地作用于血管内皮细胞，对其有强烈的促分裂作用和趋化作用。体外可促进内皮细胞生长，体内可诱导血管发生，实验证明肿瘤细胞可以合成和分泌VEGF，VEGF在肿瘤组织中的表达水平比瘤旁组织高，而正常组织中仅肾、卵巢等少数脏器有高水平表达(Neufeld G，FASEBJ，1999，13(1)：9-22)。在有些肿瘤中证实其与恶性程度、侵袭、转移有关，所以VEGF是诱导肿瘤血管发生的调节因素(Warren RS，Endocr.Rev.，1997，18(1)：4-25)。
肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控，其中VEGF处于核心地位，是目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，其它血管生成因子大都通过增强VEGF的表达产生血管生成的作用(Zhang QX，J.Surg.Res.，1997，67(2)：147-154)，而且VEGF有相当于组胺5万倍的促血管通透性增加的活性，有利于血管的转移和扩散(Berkman RA，Science，1983，219(4587)：983-985)。因此VEGF是抗血管生成药物的理想作用靶点。
3.Bcl-2与肿瘤新生血管形成
肿瘤新生血管形成还与其它(非血管生成因子)类型的基因有关，Bcl-2基因家族就是一例。Bcl-2参与新血管的形成是通过以下两种途径来实现的：1)Bcl-2能够阻止微血管上皮细胞的凋亡，从而对微血管在肿瘤中的存在和密度起着重要作用(Jacques E，American Journal of Patbology 1999；154：375-384)。2)引发其它血管生成因子的表达，由其它血管生成因子刺激新血管的生成，这种关系主要体现在Bcl-2诱导内皮细胞表达VEGF方面(Blancher C，FASED J，2000，14：652-660)，这说明了Bcl-2在新血管生成过程中的重要作用，提示人们在抗血管生成治疗中要同时抑制Bcl-2的作用，否则很难达到使肿瘤消退的治疗效果。
另外，Bcl-2基因及其基因家族的主要功能是调节细胞凋亡，在保持细胞的合适形态以及通过消除有害或无用的细胞来调整细胞的数量方面起着重要作用(Adams J，Science 281，1322-1326)。Bcl-2能阻止由许多刺激诱发的细胞凋亡，如化疗、射线、热休克、某些病毒、自由基、脂质过氧化、p53、c-myc等。Bcl-2存在于一些长寿命和易损伤的正常组织细胞中，如神经细胞、非分泌腺的导管细胞、基底角朊细胞、结肠腺管底部细胞、成人和胚胎的皮肤以及胚胎的肾脏与软骨组织(Adams J，Science 281，1322-1326)。但在异常情况下Bcl-2基因的高效表达，不仅是肿瘤形成的原因之一(Folkman J，Cell 79，185-188)，也是肿瘤产生耐药性的原因之一(Ellis LM，Eur.J.Cancer 32a，2451-2460)，因为它能够阻止种类繁多且作用机制不同的化疗药物所诱导的细胞调亡；因此Bcl-2基因及其受体也是很好的抗肿瘤靶点。Bcl-2蛋白抑制剂能够诱导肿瘤细胞调亡，并增强肿瘤细胞对其它化疗药物的敏感性，因此能够作为抗肿瘤药物使用；而且Bcl-2的生物功能在正常细胞中并不是绝对必需的，抑制Bcl-2蛋白功能将不会对机体产生很大影响。
本发明所涉及的吲哚酮类衍生物可以靶向Bcl-2蛋白，诱导高表达Bcl-2蛋白的肿瘤细胞调亡及提高肿瘤对化疗药物的敏感性；同时本发明化合物可以阻断FGF受体和VEGF受体的信号传导功能，阻断血管内皮细胞形成新生血管的能力，抑制肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤的恶性转移。
发明内容
本发明的目的在于提供能够选择性地阻断或打开Bcl-2/BAX异二聚体，通过调节Bcl-2/BAX异二聚与BAX/BAX同二聚之间的比率来诱导肿瘤细胞的凋亡及提高肿瘤对化疗药物治疗的敏感性，并通过抑制血管内皮细胞生长因子受体的信号转导，阻断血管内皮细胞形成新生血管的能力来抑制肿瘤新生血管的形成并阻止肿瘤的恶性转移。
本发明已经发现通式I吲哚酮类衍生物可以诱导肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤新生血管的形成，因此通式I吲哚酮类衍生物可以用于治疗和/或预防Bcl-2蛋白高表达的恶性肿瘤，包括：结肠癌、直肠癌、鼻咽癌、骨髓癌、乳腺癌、非何杰金氏淋巴癌、胃癌、前列腺癌、神经母细胞瘤和肺癌。
根据本发明的一个实施方案，本发明涉及通式I吲哚酮类衍生物、其几何异构体、及药学上可接受的盐：
其中：
n等于2或3；
R1为选自呋喃，噻吩，吡略，吡唑，味唑，噻唑，唑，异恶唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，苯并呋喃或喹啉的杂芳基，所述杂芳基可以未被取代或被1或2个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氧酰基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
R2选自氢，卤素，氰基，亚砜基，砜基，硝基，羧基，C1～C3烷氧基，C1～C3烷酰基，C1～C3烷酯基，C1～C3烷酰氨基；
R3、R4独立选自C1～C6直链或支链烷基，C2～C7直链或支链烯基；或R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成4～6元杂环，其选自四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪或氮甲基哌嗪。
本发明的一方面涉及通式I吲哚酮类衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物。本发明出乎意料地发现，当n等于2或3时，通式I吲哚酮类衍生物及其几何异构体具有优良的药学稳定性，特别适合工业化大量制备和长期储存。
PCT专利WO0190104、WO0190103和WO0190068披露了3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮衍生物的麦尼氏碱(Mannich Base)前药，但该类化合物不稳定，例如，在10％的乙醇溶液中、温度为4～30℃、时间为30分钟的条件下，3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮的哌啶麦尼氏碱大约有5％分解，不适合大量制备和长期储存，不符合药物稳定性的质量控制要求。而本发明通式I吲哚酮类衍生物具有优异的药学稳定性，例如，在10％的乙醇溶液中、温度为4～30℃、时间为30分钟的条件下，1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮完全不分解，药物的纯度保持不变，符合药物稳定性的质量控制要求，特别适合大量工业化制备和长期储存。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明涉及通式I化合物、其几何异构体及药学上可接受的盐：
其中：
n等于2；
R1为选自呋喃，噻吩，吡咯或吡啶的杂芳基；所述杂芳基可以未被取代或被1或2个选自下面的取代基取代：卤素，C1～C6直链或支链烷基，C1～C4烷氧酰基；
R2选自氢，卤素；
R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成4～6元杂环，其选自哌啶，吗啉。
本发明式I化合物或其药学上可接受的盐特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制。
表1.式(I)吲哚酮类衍生物中优选的化合物
本发明最优选的化合物为(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮：
本发明的另一方面涉及制备通式I化合物的方法，其包括：
反应方案1
a)将式II的吲哚酮衍生物
其中R2的定义同通式I化合物，与具式III的氨基卤代烃衍生物反应
其中n、R3和R4的定义同通式I化合物，X为Cl或Br，
具体来说，将式II的吲哚酮衍生物(购自ACROS公司)和式III的氨基卤代烃衍生物(购自ACROS公司)溶于适量丙酮中，并加入适量的碳酸钾、四丁基溴化铵和KI，升温至回流温度反应8小时左右，过滤，真空浓缩，得到粗品，用硅胶柱纯化得到中间体化合物IV(可参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428)，
其中n、R2、R3和R4的定义同通式I化合物，
b)将式IV化合物与杂芳基甲醛V反应
其中R1的定义同通式I化合物，
将步骤a得到的式IV化合物与杂芳基甲基醛V(购自商品试剂来源或按照文献De Groot JA，Org.prep.precedures Int.1981，13(2)：97-101提供的方法制备)在一种合适的溶剂或分散剂如一种合适的醇如甲醇或乙醇中，于10℃～50℃的温度下，加入碱如无机碱如碳酸钠，或有机碱如二乙胺或哌啶，或通入酸性气体如氯化氢，催化反应8～24小时得到通式I的化合物(参考Adreani A，Eur.Jmed.Chem.，1990，25，187-190)，
其中n、R1、R2、R3和R4的定义同通式I化合物。
本发明化合物可选择多种反应路线制备，通式I化合物还可以通过下面的反应方案制备：
反应方案2
c)将式II吲哚酮衍生物
其中R2的定义同通式I化合物，与具式V的杂芳基甲醛反应
其中R1的定义同通式I化合物，
将式II的吲哚酮衍生物(购自ACROS公司)与杂芳基甲基醛V(购自商品试剂或按照文献De Groot JA，Org prep precedures Int1981，13(2)：97-101提供的方法制备)在一种合适的溶剂或分散剂如一种合适的醇如甲醇或乙醇中，于10℃～50℃的温度下，加入碱如无机碱如碳酸钠，或有机碱如二乙胺或哌啶，或通入酸性气体如氯化氢，催化反应8～24小时得到式VI化合物(参考Adreani A，Eur.J.med.Chem.，1990，25，187-190)，
其中R1和R2的定义同通式I化合物，
d)将式VI化合物与氨基卤代烃衍生物III反应
其中n、R3和R4的定义同通式I化合物，X为Cl或Br，
将步骤c得到的式VI化合物和卤代烃衍生物III溶解丙酮中，并加入适量的碳酸钾、四丁基溴化铵和KI，升温回流反应8小时左右，过滤，真空浓缩，得到粗品，用硅胶柱纯化得到目的化合物I(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428)，
其中n、R1、R2、R3和R4的定义同通式I的化合物。
本发明化合物可以采用的纯化方式为高真空蒸馏或者层析，这里所使用的硅胶为常规层析用硅胶，颗粒度10～40微米，洗脱剂由单一或者多种溶剂配制而成，优选由氯仿与甲醇按不同比例配制而成的混合溶剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I吲哚酮类化合物或其几何异构体或其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。
本发明中的药物组合物可按本领域已知方法制备，如将式I化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐与药用载体或赋形剂混合。
本发明的另一方面涉及至少一种通式I吲哚酮类化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐用于制备治疗与Bcl-2高表达有关的疾病或症状的药物的用途，或用于制备具有拮抗血管内皮细胞生长因子受体、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成或阻断肿瘤细胞恶性转移作用的抗肿瘤药物的用途。
本发明还提供了对式I吲哚酮类化合物进行细胞学功能评价的方法、抗肿瘤活性的测试结果以及诱导肿瘤细胞凋亡的活性测试结果。
本发明中的术语“药用盐”可以是药用无机或有机盐。本发明通式I中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明通式I中具有酸性基团(如R1中含有游离羧基)的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐，镁盐或钙盐。
本发明化合物可以单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的具有一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，其中最优剂量在20mg/kg-30mg/kg体重/天。
具体实施方案
本发明可以通过下面的实施例得到说明，但这些实施例不意味着对本发明有任何限制。
实施例1：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮
取等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(2.44g，0.01mol，参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和3，5-二甲基-2-吡咯甲醛(1.23g，0.01mol，按照De Groot JA，Org.prep.preceduresInt.1981，13(2)：97-101文献制备)置于圆底烧瓶中，加入20.0ml甲醇，0.20ml哌啶，于室温氮气保护下搅拌反应24小时，抽滤，用甲醇洗涤，得到粗品，用无水乙醇结晶得到标题化合物纯品，其为黄色固体，产率70.9％.
1H-NMR：δppm(CDCl3)：0.71(s，1H)，8.74(s，2H)，7.71(d，2H)，7.56(s，1H)，7.36～7.41(d，1H)，7.34～7.24(t，1H)，6.89～6.86(t，1H)，(d，1H)。MS(m/e)：223[M+1]。
盐酸盐的制备：将游离碱溶于三氯甲烷中，加入无水乙醚-氯化氢溶液至强酸性，过滤，用无水乙醚洗涤，得到的粗品用无水乙醇结晶，得到纯品。
实施例2：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和2-吡咯甲醛〔购自ACROS公司〕为原料进行反应，得到标题化合物纯品，其为黄色固体，收率90.5％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：13.38(宽单峰，1H)，10.88(宽单峰，1H)，8.02～8.01(d，1H)，7.69(s，1H)，7.23～7.20(q，1H)，6.82～6.80(d，1H)，6.03(s，1H)，2.50(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(m/e)：317(95)，319(100)，238，133，112，85，69。
实施例3：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和4’-溴-2’-噻吩甲醛(购自ACROS公司)为原料进行反应，得到标题化合物。黄色固体，收率95％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：12.01(宽单峰，1H)，10.84(宽单峰，1H，)，8.22(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75～7.73(d，1H)，7.65～7.64(d，1H)，7.50～7.52(d，1H)，7.27～7.23(t，1H)，7.20～7.17(t，2H)，6.95～6.91(t，1H)，6.89～6.87(d，1H)。Ms(m/e)：261[M+，100]，232，204.0，117
实施例4：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(2’-吡啶甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和2-吡啶甲醛(购自ACROS公司)为原料进行反应，得标题化合物，其为红色固体，产率83.7％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：10.31(s，1H)，9.11(d，1H)，8.92(d，1H)，8.00～7.97(m，1H)，7.69(s，1H)，7.52～7.50(m，1H)，7.43～7.40(m，1H)，7.32～7.30(d，1H)，7.13～7.10(t，1H)，4.28～4.23(t，2H)，3.62～3.60(d，2H)，3.33～3.30(q，2H)，3.00～2.94(q，2H)，1.83～1.70(m，5H)，1.39～1.36(m，1H)。Ms(m/e)：333.2[M]，2307.1，290.2，192.1，98.1(100)，71.1。
实施例5：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(5’-乙酰氧甲基-2-呋喃甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和5-乙酰氧甲基-2-呋喃甲醛(购自ACROS公司)为原料进行反应，得到标题化合物，其为红色固体，产率94％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：7.74(d，1H)，7.56(s，1H)，7.50～7.48(m，2H)，7.29～7.26(m，1H)，7.06～7.04(m，2H)，4.34(s，2H)，4.30～4.28(t，2H)，3.51～3.50(d，2H)，3.30～3.29(q，2H)，3.00～2.93(q，3H)，2.40(s，3H)，1.80～1.68(m，5H)，1.350～1.32(m，1H)。Ms(m/e)：394[M]，283，98.1(100)。
实施例6：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’-甲基-2’-呋喃甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和3-甲基-2-呋喃甲醛(购自ACROS公司)为原料进行反应，所不同的是反应温度为14℃，反应时间为48小时，得到标题化合物的粗品。用乙醇重结晶得到纯品，其为黄色固体，收率88.7％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：7.82(d，1H)，7.6(s，1H)，7.50～7.48(m，2H)，7.29～7.26(m，1H)，7.06～7.04(m，2H)，4.34(s，2H)，3.51～3.50(d，2H)，3.30～3.29(q，2H)，3.23(s，3H)，3.00～2.93(q，2H)，2.40(s，3H)，1.80～1.68(m，5H)，1.350～1.32(m，1H)。Ms(m/s)：336.2(M)，111.1，98(100)。
实施例7：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’-甲基-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和3-甲基-2-噻吩甲醛(购自ACROS公司)为原料进行反应，所不同的是反应温度为16℃，反应时间为46小时，得到标题化合物，其为黄色固体，收率93.4％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：7.74(d，1H)，7.56(s，1H)，7.50～7.48(m，2H)，7.29～7.26(m，1H)，7.06～7.04(m，2H)，4.34(s，2H)，4.30～4.28(t，2H)，3.51～3.50(d，2H)，3.30～3.29(q，2H)，2.40(s，3H)，1.80～1.68(m，5H)，1.350～1.32(m，1H)。MS(m/e)：352.1[M]，241.1，98(100)，77.0。
实施例8：(Z)-1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和4-溴-2-噻吩甲醛〔购自ACROS公司〕为原料进行反应，所不同的是反应温度为25℃，反应时间为35小时，得到标题化合物，其为黄色固体，产率93.8％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：8.09(s，1H)，7.99(d，1H)，7.98～7.97(d，1H)，7.71～7.70(d，1H)，7.32～7.29(m，1H)，7.09～7.06(m，2H)，3.90～3.88.(t，2H)，3.52～3.50(t，4H)，2.55～2.51(s，4H)，2.50～2.49(m，2H)。MS(m/e)：420(M+2)，418[M]，256，100(100)。
实施例9：(Z)-1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和3，5-二甲基-2-吡咯甲醛(按照DeGroot JA，Org.prep.precedures Int.1981，13(2)：97-101文献制备)为原料进行反应，得到标题化合物，其为黄色固体，产率80.9％。
1H-NMR：δppm(CDCl3)：13.18(s，1H)，7.49～7.47(d，1H)，7.37(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18～7.15(t，1H)，7.06～7.03(t，1H)，6.95～6.94(d，1H)，4.10(t，2H)，4.03～4.01(t，4H)，2.64(t，3H)，2.54(m，4H)，2.38(s，3H)，1.45(m，2H)。MS(m/e)：351[M]，238，98.1(100).
实施例10；(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(5’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，以等摩尔的1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-2-吲哚酮(参考Mokrosz，M.J.，Pharmazie[PHARAT]1997，52(6)，423-428文献提供的方法制备)和3-溴-2-噻吩甲醛〔购自ACROS公司〕为原料进行反应，得到标题化合物，其为黄色固体，产率80.9％。
1H-NMR：δppm(DMSO-d6)：
8.08(s，1H)，7.99(d，1H)，7.98-7.97(d，1H)，7.71-7.70(d，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.09-7.06(m，2H)，3.90-3.88.(t，2H)，3.52-3.50(t，4H)，2.55-2.51(s，4H)，2.50-2.49(m，2H)。MS(m/e)：420(M+2)，418(M)，256，100(100)。
实施例11：吲哚酮类化合物抑制内皮细胞(ECV-304)增殖及对bFGF和VEGF选择性抑制作用实验。
内皮细胞(ECV-304)购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。取处于生长对数期的细胞接种于96孔板中，每孔3-4×103个细胞/100μl，24h后，吸取培养液，每孔加入100μl含不同浓度药物的完全培养液(生长因子选择性抑制试验中，完全培养液由1％胎儿牛血清培养液中分别补充10ng/ml bFGF或VEGF的培养液替换)。继续培养72h，弃去培养液，每孔加0.5mg/ml的四甲基偶氮唑蓝(MTT)100μl，37℃，孵育4h，吸取四甲基偶氮唑蓝液，每孔加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)，轻轻震摇10min，用BIORAD 550型读板机于490nm波长下测定96孔板每一孔的光密度OD值，每一化合物在10-6-10-4间设定5-6个浓度，每一测试设3-4个平行孔，重复3-4次。
药物对细胞的生长抑制率(％)＝(溶剂对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50值。
表1.吲哚酮类化合物抑制ECV-304细胞增殖
四甲基偶氮唑蓝比色法测定试验结果
注：细胞浓度(4×103个/孔)，I.R(3×10-5)：药物在3×10-5Mol时的抑制率，此时药物抑制作用最为敏感，便于比较不同化合物的抑制作用强弱。
由图表中可以看出，所试化合物对ECV-304在1％NBS+1640培养条件下的增殖具有不同程度的抑制作用；对VEGF和bFGF具有不同的选择性抑制作用。其中，化合物1和2对bFGF诱导的增殖作用选择性强于VEGF，化合物3、4和8对VEGF的选择性强于bFGF，化合物5对两种生长因子的选择性抑制作用相当。
实施例12：溴化胸腺嘧啶(Brdu)掺入法评价吲哚酮类化合物对脐静脉内皮细胞HUVEC增殖的抑制作用
HUVEC细胞株购自美国Cascade Biologics公司，培养液为HUVEC专用培养基medium200补充LSGS添加物。按照Roche公司，Cell Proliferation ELISA，BrdU(colorimetric)Kit方法进行试验。简述如下，取对数期生长的HUVEC，接种于96孔板中，每孔4×103个细胞/100μl，24h后，弃去培养液，每孔加入100μl含不同浓度药物的培养液，继续培养72h，每孔加入10μl(100μM)BrdU掺入液，继续培养18h，弃去培养液，每孔加入200μl的固定变性液，处理40min，吸干固定变性液，室温40min；每孔加入10μl抗BrdU-POD抗体工作液，室温孵育90min，用200-300μl清洗工作液洗板3次，弃去清洗工作液；每孔加入100ul底物反应液，室温显色10min，每孔加入25μl 1mol/L硫酸终止反应。采用BIORAD 550型读板机于450nm波长(690参比波长)下测定96孔板每一孔的光密度OD值，每一化合物在10-6-10-4间设定4-5个浓度，每一测试设3-4个平行孔，重复2-3次。
药物对细胞的生长抑制率(％)＝(溶剂对照组平均OD值-用药组平均OD值)/对照组平均OD值，然后根据不同药物浓度对细胞的生长抑制率(％)计算药物的IC50值。
表2.溴化胸腺嘧啶(Brdu)掺入法评价吲哚酮类化合物
对脐静脉内皮细胞HUVEC增殖的抑制作用的试验结果
| 实施例化合物 | IC50(X±SD)(μmol/L) |
| 134 | 11.2±1.94.8±0.519.4±1.87 |
由图表中数据可以看出，三种化合物对HUVEC的DNA合成具有不同程度的抑制作用，其抑制作用的强弱顺序是3＞1＞4。
实施例13：(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮化合物诱导肿瘤细胞U937的凋亡研究
胰酶消化不同处理贴壁的肿瘤细胞U937，离心，用PB轻轻洗细胞，收集细胞105个以上，以75％冰冷乙醇固定细胞，PI染色DNA，流式细胞仪上检测DNA含量的分布。(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮化合物在浓度为50μM、处理时间72h时可明显诱导肿瘤细胞U937凋亡，流式细胞仪上检测DNA含量的分布表明药物引起的是明显的凋亡而不是坏死。
Claims (7)
1.通式I化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，
其中：
n等于2或3，
R1为选自呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，唑，异唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，苯并呋喃或喹啉的杂芳基；所述杂芳基可以未被取代或被1或2个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C1～C4烷氧酰基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基，
R2选自氢，卤素，氰基，亚砜基，砜基，硝基，羧基，C1～C3烷氧基，C1～C3烷酰基，C1～C3烷酯基，C1～C3烷酰氨基，
R3、R4独立选自C1～C6直链或支链烷基，C2～C7直链或支链烯基；或R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成4～6元杂环，其选自四氢吡咯，哌啶，吗啉，哌嗪或氮甲基哌嗪。
2.权利要求1所述的化合物，
其中：
n等于2；
R1为选自呋喃，噻吩，吡咯和吡啶的杂芳基；所述杂芳基可以未被取代或被1或2个选自下面的取代基取代：卤素，C1～C6直链或支链烷基，C1～C4烷氧酰基；
R2选自氢，卤素；
R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成4～6元杂环，其选自哌啶或吗啉。
3.权利要求1的化合物，其包括：
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(2’-吡啶甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(5’-乙酰氧甲基-2’-呋喃甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’-甲基-2’-呋喃甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(3’-甲基-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-3-(4’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-吗啉)]乙基-3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮，
(Z)-1-[2’-(1’-哌啶)]乙基-3-(5’-溴-2’-噻吩甲烯基)-2-吲哚酮。
4.药物组合物，其含有权利要求1-3任一项所述的化合物、其几何异构体或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
5.制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，该方法包括将式II的吲哚酮衍生物
其中R2同权利要求1式(I)化合物的定义，
与具式III的氨基卤代烃衍生物反应，
其中n、R3和R4同权利要求1式(I)化合物的定义，X为Cl或Br，
得到式IV化合物，
其中n、R2、R3和R4同权利要求1式(I)化合物的定义，
将式IV化合物与杂芳基甲醛V反应，
其中R1同权利要求1式(I)化合物的定义，
得到通式I化合物，
其中n、R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1式I化合物；
或者，
使式II的吲哚酮衍生物
其中R2的定义同权利要求1式I化合物。
与具式V的杂芳基甲醛反应，
其中R1的定义同权利要求1式I化合物，
得到式VI化合物，
其中R1和R2的定义同权利要求1式I化合物，
将式VI化合物与氨基卤代烃衍生物III反应
其中n、R3和R4的定义同权利要求1式I化合物，X为Cl或Br，得到通式I的化合物，
其中n、R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1式I化合物。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
7.权利要求6的用途，其中的抗肿瘤作用包括诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤新生血管形成、防止肿瘤化疗耐药和阻止肿瘤恶性转移。
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