CN1147485C - 用作5-ht-2c受体拮抗剂的二氢吲哚衍生物 - Google Patents

用作5-ht-2c受体拮抗剂的二氢吲哚衍生物

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CN1147485C CNB971955395A CN97195539A CN1147485C CN 1147485 C CN1147485 C CN 1147485C CN B971955395 A CNB971955395 A CN B971955395A CN 97195539 A CN97195539 A CN 97195539A CN 1147485 C CN1147485 C CN 1147485C
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Abstract

本发明涉及具有药理活性的式(I)杂环化合物或其盐，其中R1为氢或C1-6烷基，R2、R3和R4独立为氢、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，并涉及它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病例如焦虑症中的用途。

Description

用作5-HT-2C受体拮抗剂的二氢吲哚衍生物
本发明涉及具有药理活性的化合物、其制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。
PCT/EP 96/00368(WO-A-96/23783，08.08.96)(SmithKline Beechamplc)描述了吲哚和二氢吲哚衍生物，描述这些衍生物具有5HT2C/2B受体拮抗剂活性。我们发现了一类也属于PCT/EP 96/00368一般范围但是未专门公开的新的化合物，并发现它们显示令人吃惊地增强的5HT2C受体拮抗剂活性模式(经口给药后增加活性并延长作用时间)。我们认为5HT2C受体拮抗剂在下列CNS疾病治疗中具有潜在的作用：例如焦虑症、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、Alzheimer氏病、睡眠性疾病、进食性疾病例如食欲缺乏和食欲过盛、恐慌发作、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂滥用的戒除反应、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头损伤有关的疾病例如脑积水。预期本发明的化合物也用于治疗某些GI(胃肠道)疾病，例如IBS(过敏性肠综合征)以及微血管疾病例如视网膜黄斑水肿(macular oedema)和视网膜病。
因此，本发明首先提供式(I)化合物或其盐：
Figure C9719553900051
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2、R3和R4独立为氢、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基。
无论是单独的还是另一个基团的一部分，C1-6烷基可以是直链的或支链的。
R1适合为氢或C1-6烷基，优选R1为氢。
R2、R3和R4适合独立为氢、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基。优选R2为被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，特别是CF3且R3为C1-6烷基，特别是甲基；或R2为氢且R3为卤素，特别是溴或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，特别是CF3。优选R4为氢或C1-6烷基，特别是甲基。
本发明的具体的化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚，
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-5-三氟甲基二氢吲哚，
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚，
5-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-二氢吲哚，
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚。
式(I)化合物可以与酸例如下列常规的药学上可接受的酸形成酸加成盐：例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。
式(I)化合物也可以形成N-氧化物或溶剂化物，如水化物，因此本发明也包括这些形式。当在此使用时，可以理解术语“式(I)化合物”也包括这些形式。
部分式(I)化合物能够以包括对映体的立体异构体形式存在，因此本发明包括这些立体异构体形式的每一种和包括外消旋物的其混合物。用通常的方法可以将一种形式与另一种形式的不同的立体异构形式分离，或者用立体特异性或不对称合成可以获得任何特定的异构体。本发明也包括任何互变异构的形式和它们的混合物。
用标准的方法，如PCT/EP 96/00368所公开的方法可以制备本发明的化合物，例如通过式(II)化合物
与式(III)化合物
偶合，其中R1、R2、R3和R4与式(I)定义相同，A和B含有适当的在偶合时形成-NHCO-部分所必需的官能团，此后任选形成其药学上可接受的盐。
适当的A和B基团的实例包括：
(i)A为-N＝C＝O，B为氢，
(ii)A为-NHCOL，B为氢，
(iii)A为-NH2，B为COL，或
(iv)A为卤素，B为-CONH2
其中L为离去基团。适当的离去基团L的实例包括卤素，如氯、溴、任选被如一个或多个卤素取代的咪唑基，苯氧基或苯硫基。
根据已知的方法或与已知的方法相似的方法，例如用WO95/01976和PCT/EP 96/00368(WO-A-96/23783)中所述的方法可以制备式(II)和(III)化合物。
因此，式(II)的新的中间体也形成本发明的一部分。
通过与适当的酸或酸衍生物反应可以常规制备药学上可接受的盐。通常通过与过氧化氢或过羧酸反应形成N-氧化物。
式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐具有5HT2C受体拮抗剂活性，因此认为它们在治疗或预防下列CNS疾病中具有潜在用途：例如焦虑症、抑郁症、癫痫、强迫观念与行为疾病、偏头痛、Alzheimer氏病、睡眠性疾病(包括昼夜节律紊乱)、进食性疾病例如食欲缺乏和食欲过盛、恐慌发作、药物如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂滥用的戒除反应、精神分裂症以及与脊柱创伤和/或头损伤有关的疾病例如脑积水。预期本发明的化合物也用于治疗某些GI(胃肠道)疾病，例如IBS(过敏性肠综合征)以及微血管疾病例如视网膜黄斑水肿和视网膜病。
因此，本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用作治疗药物，特别是用于治疗或预防上述疾病。
本发明也提供治疗或预防哺乳动物包括人类的上述疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明也提供药用组合物，它包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
可以通过在室温和常压下混合制备的本发明的药用组合物通常适合经口、胃肠外或直肠给药，例如可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可复制粉剂、注射或输注溶液或悬浮液或栓剂的形式。通常优选口服给药的组合物。
口服给药的片剂和胶囊剂可以为单位剂型，可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。根据常规药学实践中熟知的方法可以对片剂进行包衣。
口服液体制剂可以为如含水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以为在用前用水或适当的溶媒复制的干燥产物的形式。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非含水性溶媒(可以包括食用油)、防腐剂及(如果需要)常规的矫味剂或着色剂。
胃肠外给药时，用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌溶媒制备液体单位剂型。根据所用的溶媒和浓度可以将所述化合物悬浮或溶于溶媒中。在制备溶液剂时，可以将所述化合物溶解用于注射并在分装于适当的管制瓶或安瓿前过滤除菌并密封。将辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于溶媒中较有利。为增加其稳定性，在分装于管制瓶后可以将组合物冷冻并真空去除水。胃肠外悬浮液的制备基本以相同的方式，但是将所述化合物悬浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，且除菌不能通过过滤进行。可以在悬浮于无菌溶媒前，通过暴露于环氧乙烷将所述化合物灭菌。在所述组合物中包括表面活性剂或润湿剂以有助于所述化合物的均一分布。
根据给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99％(重量)的活性物质，优选10-60％(重量)。
在治疗上述疾病时所用的化合物的剂量将随着疾病的严重程度、患者的体重和其它类似的因素而定。然而，作为一般的规律，适当的单位剂量可以为0.05-1000mg，更适合为0.05-20.0mg，例如0.2-5mg；且此单位剂量可以每天给予一次以上，例如每天两次或三次，而总的日剂量为约0.5-100mg；此治疗可以持续数周或数月。
当根据本发明给药时，预期本发明的化合物没有不可接受的毒性作用。
下列描述和实施例说明本发明化合物的制备方法。
描述1
5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D1)
将在无水二甲基甲酰胺(190ml)中的2-吡啶基甲醇(7.5g，0.069mol)冷却至-20℃，于氩气环境下，用80％的氢化钠的矿物油分散液(2.07g，0.069mol)逐份处理。于-20℃，将该混合物搅拌2小时。加入2-氯代-5-硝基吡啶(8.83g，0.058mol)，于-20℃将该混合物搅拌0.5小时，然后加热至室温并搅拌18小时。滴加水，真空去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发，得到为橙色固体的目标化合物(12.2g，91％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)：5.61(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8)，7.21-7.31(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8)，7.73(1H，dt，J＝2，7)，8.40(1H，dd，J＝3，8)，8.65(1H，d，J＝3)，9.10(1H，d，J＝2).
描述2
5-氨基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D2)
用在浓盐酸(15ml)中的氯化锡(II)(8.3g，0.044mol)处理在乙醇(70ml)中的5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D1，2.0g，0.0087mol)。将该混合物加热至50℃0.5小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，用10％氢氧化钠水溶液碱化，萃取至乙酸乙酯中，干燥(硫酸钠)并真空蒸发，得到为棕色油状物的目标化合物(1.36g，78％)。
1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)：3.38(2H，br s)，5.43(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8)，7.06(1H，dd，J＝3，9)，7.13-7.26(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8)，7.58-7.77(2H，m)，8.60(1H，d，J＝5).
描述3
N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)
于氩气下，将在二氯甲烷(50ml)中的5-氨基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D2，1.36g，0.0068mol)冷却至0℃。加入三乙胺(1.04ml，0.0075mol)，接着滴加氯代甲酸苯酯(0.94ml，0.0075mol)，于室温下将该混合物搅拌4小时，用水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得到为固体的目标化合物(1.9g，87％)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)：5.49(2H，s)，6.85(1H，d，J＝7)，7.08-7.50(8H，m)，7.70(1H，dt，J＝2，8)，7.91(1H，d，J＝7)，8.14(1H，d，J＝3)，8.62(1H，d，J＝3).
描述4
(2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙腈(D4)
于氩气、-10℃下，用1小时将4-硝基三氟甲苯(5g，0.026mol)和4-氯代苯氧基乙腈(4.86g，0.029mol)的无水DMF(50ml)溶液滴加至叔丁醇钾(6.4g，0.057mol)的无水DMF(30ml)溶液中。于-10℃将该混合物再搅拌3小时后，将其倾至5N HCl/冰水(1∶1)(300ml)中，萃取入DCM(3×200ml)中。用10％氢氧化钠水溶液、5N盐酸和盐水洗涤DCM萃取物，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。产生的油状物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脱，得到为橙色油状物的目标化合物(1.9g，32％)。
1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)：4.26(2H，s)，7.87(1H，d，J＝8)，8.02(1H，s)，8.31(1H，d，J＝8).
描述5
5-三氟甲基吲哚(D5)
于室温、50psi，在10％Pd/C(1g)存在下，将在90％乙醇/水(25ml)和冰乙酸(0.25ml)中的(2-硝基-5-三氟甲基苯基)乙腈(D4，1.9g，0.0088mol)氢化2小时。通过kieselguhr过滤去除催化剂后，真空去除溶剂。用饱和的碳酸钾水溶液碱化残留物，萃取入DCM中，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。残留物经硅胶层析，用30％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(1.0g，65％)。
1H NMR(200MHz；CDCl3)δ(ppm)：6.65(1H，t，J＝1)，7.30(1H，t，J＝1)，7.36-7.58(2H，m)，7.94(1H，s)，8.34(1H，br s)
描述6
5-三氟甲基二氢吲哚(D6)
于氩气下，用氰基硼氢化钠(1.7g，0.027mol)处理在冰乙酸(25ml)中的5-三氟甲基吲哚(D5，1.0g，0.0057mol)，并于室温下搅拌2小时。将该混合物倾至水(200ml)中，用40％氢氧化钠水溶液碱化，萃取入DCM中，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/60-80°石油醚洗脱，得到为淡黄色油状物的目标化合物(0.45g，45％)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ(ppm)：3.07(2H，t，J＝8)，3.65(2H，t，J＝8)，4.02(1H，br s)，6.60(1H，d，J＝7)，7.28(1H，t，J＝2)，7.30(1H，s).
描述7
(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D7)
于-10℃，用0.75小时将1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基苯(93g，0.421mol)和4-氯代苯氧基乙腈(77.55g，0.463mol)的无水DMF(500ml)中的混合液滴加至叔丁醇钾(103.85g，0.927mol)的无水DMF(400ml)的搅拌溶液中。加入完毕后，将产生的紫色溶液于-10℃保持1小时，然后倾至冰/水(1.5L)和5M盐酸水溶液(1.5L)的混合液中。用二氯甲烷(3×1L)萃取产生的混合液。用水(3L)洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)并减压蒸发。残留物经硅胶层析，用10-40％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到粗品产物，使其从乙酸乙酯/石油醚中重结晶得到为白色固体的目标化合物(85.13g，78％)。Mp 103-104℃。
1H NMR(CDCl3)δ：4.10(3H，s)，4.37(2H，s)，7.34(1H，s)，8.53(1H，s)。
描述8
5-甲氧基-6-三氟甲基吲哚(D8)
于室温、50psi下，用10％钯炭(50g)将在乙醇/水(9∶1，1.6L)和冰乙酸(16ml)中的(5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基苯基)乙腈(D7)(85g，0.327mol)氢化0.5小时。过滤该反应混合物并真空蒸发。使残留物分配于碳酸钾水溶液(1L)和二氯甲烷(2×1L)之间，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，蒸发得到为灰色固体的目标吲哚化合物(67.63g，96％)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.94(3H，s)，6.53(1H，m)，7.21(1H，s)，7.32(1H，m)，7.64(1H，s)，8.25(1H，br s).
描述9
5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D9)
于室温、搅拌下，用氰基硼氢化钠(40g，0.637mol)逐份处理在冰乙酸(500ml)中的吲哚化合物(D8)(67.63g，0.315mol)。于室温下3小时后，用水(500ml)稀释该反应混合物，在冷却下用40％氢氧化钠水溶液碱化。然后用二氯甲烷(3×500ml)萃取该混合物，干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，蒸发得到为灰白色固体的目标化合物(67.73g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ：3.07(2H，t)，3.58(2H，t)，3.67(1H，br s)，3.83(3H，s)，6.83(1H，s)，6.88(1H，s).
描述10
5-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D10)
于回流下，将5-甲氧基-6-三氟甲基二氢吲哚(D9，7.5g，34.3mmol)和碘代三甲基硅烷(12.5ml，89.3mmol)的无水氯仿(70ml)混合液加热65小时。然后在搅拌下，小心地将甲醇加至冷却的混合液中，然后真空去除溶剂。用饱和的碳酸氢钠和水处理残留物至呈碱性，然后用二氯甲烷/甲醇萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。在Soxhlet装置中用乙醚萃取残留物，浓缩产生的溶液分三次得到目标化合物(合计2.85g，41％)，m.p.＞180°(分解)。
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ：3.02(2H，d，J＝8)，3.52(2H，d，J＝8)，4.00(3H，s)，6.77(1H，s)，6.83(1H，s).
描述11
1-乙酰基-5-羟基-6-三氟甲基二氢吲哚(D11)
于室温下，将二氢吲哚(D10，2.84g，14mmol)和乙酸酐(1.32ml，14mmol)的无水二氯甲烷(50ml)混合液搅拌3小时，然后蒸发。小心地用饱和的碳酸氢钠溶液处理残留物，然后过滤固体产物，用水洗涤，干燥得到目标化合物(3.28g，96％)，m.p.244-7℃。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.10(3H，s)，3.11(2H，t，J＝8)，4.06(2H，t，J＝8)，6.88(1H，s)，8.18(1H，s).
描述12
1-乙酰基-6-三氟甲基-5-三氟甲基磺酰基氧基-二氢吲哚(D12)
于0℃，向乙酰基二氢吲哚(D11，1.19g，4.9mmol)的无水吡啶(10ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.52g，5.4mmol)。然后将该混合物搅拌过夜，同时缓慢温热至室温。将该混合物部分蒸发，用水充分稀释残留的液体，过滤沉淀。将粗品产物溶于二氯甲烷中，用1N盐酸和盐水洗涤该溶液，干燥并蒸发得到目标化合物(1.77g，96％)。
1H NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，3.32(2H，t，J＝8)，4.19(2H，t，J＝8)，7.29(1H，s)，8.60(1H，s).
MS m/z＝378(NH+)
描述13
5-甲基-6-三氟甲基二氢吲哚(D13)
向三氟甲基磺酰基氧基二氢吲哚(D12，1.77g，4.69mmol)、氯化锂(0.60g，14.1mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.10g，0.14mmol)的无水二甲基甲酰胺(15ml)混合液中加入四甲基锡(0.72ml，5.2mmol)。于110℃，将该混合物加热3.5小时，然后冷却并蒸发。使残留物分配于二氯甲烷和水之间，用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发。将粗品产物溶于乙醇(30ml)中，加入10％氢氧化钠水溶液(7.5ml)和固体氢氧化钠(1g)，于回流下将该混合物加热过夜。真空蒸发乙醇，用水稀释残留物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取物并蒸发。残留物经硅胶(50g)层析，在抽滤下用2∶1乙醚/石油醚洗脱得到目标化合物(0.70g，74％)，m.p.43-4℃。
1H NMR(CDCl3)δ：2.34(3H，s)，3.02(2H，t，J＝8)，3.57(2H，t，J＝8)，3.78(1H，宽峰)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s).
描述14
3-甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D14)
将在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的2-吡啶基甲醇(1.96g，18mmol)冷却至-20℃，用氢化钠(0.48g，80％的矿物油中的分散液，16mmol)逐份处理。于-20℃、氩气下，将该混合物搅拌1小时，然后加入2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶(2.07g，12mmol)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液，用16小时将该混合物温热至室温。真空去除溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(3×100ml)和10％氢氧化钠水溶液(75ml)之间。干燥(硫酸钠)合并的有机物，真空蒸发为残留物，将其经快速柱层析，用1∶1乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到为柠檬黄色结晶的目标化合物(1.47g，51％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.38(3H，s)，5.63(2H，s)，7.25(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8)，7.71(1H，m，J＝8，1)，8.22(1H，d，J＝2)，8.62(1H，d，J＝5)，8.92(1H，d，J＝2).
描述15
5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D15)
于60℃，通过滴加氯化锡(II)(5.68g)的浓盐酸(10ml)溶液处理在乙醇(100ml)中的3-甲基-5-硝基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D14，1.42g，5.8mmol)。于60℃，将该混合物搅拌1小时，然后冷却，用水稀释，用40％氢氧化钠水溶液碱化。用二氯甲烷(3×100ml)萃取水溶液，干燥(硫酸钠)并真空蒸发，得到为棕色液体的目标化合物(1.24g，100％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.23(3H，s)，5.44(2H，s)，6.90(1H，t，J＝13)，7.18(1H，t，J＝7)，7.44(1H，d，J＝8)，7.48(1H，d，J＝8)，7.68(1H，m，J＝7)，8.59(1H，d，J＝4).
实施例1
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚(E1)
将二氢吲哚(D13，0.30g，1.49mmol)、氨基甲酸苯酯(D3，0.48g，1.5mmol)和三乙胺(0.20ml，1.5mmol)的无水乙腈(10ml)混合液快速加热以使反应物完全溶解，然后于室温下搅拌过夜。将该混合物倾至水(50ml)中，过滤沉淀，用水洗涤并干燥。粗品产物经硅胶(25g)层析，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱。使洗脱的产物从二氯甲烷/甲醇中重结晶得到目标化合物(0.35g，55％)，m.p.219-20℃。
NMR(d6-DMSO)δ：2.36(3H，s)，3.22(2H，t，J＝8)，4.15，(2H，t，J＝8)，5.40(2H，s6.93(1h，d，J＝8)，7.25(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝7，5)，7.45(1H，d，J＝7)，7.80(1H，t，J＝7)，7.90(1H，dd，J＝8，2)，8.15(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2)，8.57(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s)
实施例2
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-5-三氟甲基二氢吲哚(E2)
用5-三氟甲基二氢吲哚(D6，0.12g，0.62mmol)处理在无水二甲基甲酰胺(10ml)中的N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3，0.20g，0.62mmol)，并于100℃加热1小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中，用10％氢氧化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。产生的油状物经硅胶层析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，用乙醚研磨得到为灰白色固体的目标化合物(0.08g，31％)。
1H NMR(250MHz；d6DMSO)δ(ppm)：3.28(2H，t，J＝10)，4.19(2H，t，J＝10)，5.40(2H，s)，6.94(1H，d，J＝10)，7.28-7.37(1H，m)，7.40-7.58(3H，m)，7.82(1H，dt，J＝2，7)，7.90(1H，dd，J＝2，7)，8.00(1H，d，J＝10)，8.26(1H，d，J＝3)，8.56(1H，d，J＝7)，8.75(1H，s).
实施例3
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚(E3)
于氩气下，将在二氯甲烷(30ml)中的5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶(D15，0.5g，2.3mmol)冷却至-20℃。加入三乙胺(0.32ml，2.3mmol)，接着滴加氯代甲酸苯酯(0.35ml，2.8mmol)。将该混合物加热至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释，然后用碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空蒸发，得到N-2-[3-甲基-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯。于100℃、氩气下，用在DMF(30ml)中的5-甲基-6-三氟甲基二氢吲哚(D7，0.47g，0.0023mol，leq)和三乙胺(1ml)处理粗品氨基甲酸酯2小时，然后冷却。真空去除溶剂，使残留物分配于二氯甲烷(3×100ml)和10％氢氧化钠水溶液(50ml)之间。干燥(硫酸钠)合并的有机物，真空蒸发，得到粗品产物，将其经快速层析，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，并从二氯甲烷/60-80℃石油醚中重结晶得到为白色结晶的目标化合物(0.27g，28％)，m.p.188-189℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.29(3H，s)，2.40(3H，s)，3.25(2H，t，J＝9)，4.09(2H，t，J＝9)，5.51(2H，s)，6.36(1H，br s)，7.07(1H，s)，7.20(1H，t，J＝7)，7.43(1H，d，J＝8)，7.68(1H，m，J＝7，1)，7.77(1H，d，J＝1)，7.82(1H，d，J＝1)，8.23(1H，s)，8.59(1H，d，J＝4).
MS m/z＝443(MH+)
实施例4
5-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-二氢吲哚(E4)
用与实施例1相似的方法，将N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)和5-溴代二氢吲哚转化为目标化合物，m.p.138-139℃。
实施例5
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚(E5)
用与实施例1相似的方法，将N-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基]氨基甲酸苯酯(D3)和6-三氟甲基二氢吲哚(WO 96/23783)转化为目标化合物，m.p.178-179℃。
药理学数据
[3H]-mesulergine与克隆表达于293细胞中的大鼠或人5-HT2C的体外结合
根据WO 94/04533所示的方法试验化合物。各实施例的化合物在人细胞中的pKi值约为8.6-9.5。
MCPP-诱导的hypolocomotin的反转
根据WO 94/04533所示的方法试验化合物。各实施例的化合物在以1-5mg/kg的剂量口服给药后显示良好的活性，在大鼠中具有延长的作用时间。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其盐：
其中：
R1为氢或C1-6烷基；
R2、R3和R4独立为氢、卤素或任选被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或CF3。
4.权利要求1或2的化合物，其中R3为氢、溴、CF3或甲基。
5.权利要求3的化合物，其中R3为氢、溴、CF3或甲基。
6.权利要求1或2的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
7.权利要求3的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
8.权利要求4的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
9.权利要求5的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
10.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中化合物是：
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚，
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-5-三氟甲基二氢吲哚，
5-甲基-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚，
5-溴代-1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-二氢吲哚，
1-[2-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-5-基氨基甲酰基]-6-三氟甲基二氢吲哚。
11.制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物
与式(III)化合物
Figure C9719553900032
反应，其中R1、R2、R3和R4与式(I)定义相同，
A和B选自下列基团
(i)A为-N＝C＝O，B为氢，
(ii)A为-NHCOL，B为氢，
(iii)A为-NH2，B为COL，或
(iv)A为卤素，B为-CONH2，
其中L为卤素、任选被卤素取代的咪唑基，苯氧基或苯硫基；
此后任选形成其药学上可接受的盐。
12.药用组合物，它包括权利要求1-10中任何一项的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-10中任何一项的化合物在生产用于治疗焦虑症和/或抑郁症的药物中的用途。
14.式(II)化合物：
其中R1和R4如式(I)中所定义，A为-N＝C＝O、NHCOL其中L为卤素、任选被卤素取代的咪唑，苯氧基或苯硫基、或NH2。
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