PT912556E - Derivados de indolina uteis como antagonistas do receptor de 5-ht-2c - Google Patents

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PT912556E
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methyl
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Steven M Bromidge
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Smithkline Beecham Plc
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Description

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DESCRICÀO “Derivados de indolina úteis como antagonistas do receptor de 5-HT-2C” O presente invento refere-se a compostos que possuem actividade farmacológica, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização no tratamento de desordens do CNS.
Em PCT/EP96/00368 (WO-A-96/23783, 08.08.96) (SmithKline Beecham plc) descrevem-se derivados de indolo e de indolina, como tendo actividade antagonista do receptor de 5HT2c/2B· Verificou-se agora uma nova classe de compostos que está dentro do âmbito genérico de PCT/EP96/00368 mas que não é aí especificamente descrita, e verificou-se que exibe um perfil surpreendentemente melhorado de actividade antagonista do receptor de 5HT2c (actividade e duração de acção melhoradas, após doseamento oral). Pensa-se que os antagonistas de receptores de 5HT2c têm uma utilidade potencial no tratamento de desordens do CNS, tais como ansiedade, depressão, epilepsia, desordens obsessivas-compulsivas, enxaqueca, doença de Alzheimer, desordens do sono, desordens de nutrição, como a anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de substâncias de abuso, como a cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também desordens associadas com traumas da coluna e/ou danos cerebrais, tal como hidrocéfalo. Também é esperado que os compostos do invento sejam úteis no tratamento de algumas desordens GI (gastrointestinais), tais como o IBS (síndrome do intestino irritável), bem como em doenças microvasculares, como o edema macular e a retinopatia. O presente invento proporciona assim, num primeiro aspecto, um composto de fórmula (I) ou um sal seu derivado:
em que:
Rl é hidrogénio ou alquiloCi-6;
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ΕΡ Ο 912 556/PT 2 os grupos R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo ou alquiloCj^ opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor.
Os grupos alquiloCi-6, quer isolados quer como parte de outro grupo, podem ser de cadeia linear ou ramificada.
De forma adequada, R1 é hidrogénio ou alquiloC i de preferência R1 é hidrogénio.
De forma adequada, os grupos R2, R3, R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo ou alquiloC í-c, opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor. De preferência, R2 é alquiloC i_ó substituído por um ou mais átomos de flúor, particularmente CF3, e RJ é alquiloCi-6, particularmente metilo, ou R2 é hidrogénio e R3 é halogéneo, particuiarmente bromo, ou alquiloC u, substituído por um ou mais átomos de flúor, particularmente CF3. De preferência, R4 é hidrogénio, ou alquiloC 1.6, em particular metilo.
Exemplos de compostos particulares do invento incluem: 5-metil-l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-5-trifluorometilindolina, 5-metil-l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)-3-metilpiridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometil- indolina, 5-bromo-1 -[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. A 5-metil-1 -[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina também pode ser designada por 2,3-di-hidro-5-metil-/V-[6-(2-piridinilmetoxi)-3-piridinil]-6-(trifluorometil)-1//-indo lo-1 -carboxamida.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo ácido maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico e metanossulfónico.
Os compostos de fórmula (I) também podem formar N-óxidos ou solvatos, como hidratos, e o invento estende-se a estas formas. Quando aqui utilizado, o termo “composto de fórmula (1)” pretende incluir também estas formas.
Alguns compostos de fórmula (I) podem existir em formas estereoisoméricas, incluindo enantiómeros, e o invento estende-se a cada uma destas formas estereoisoméricas e
85 764 ΕΡ Ο 912 556/PT a misturas suas derivadas, incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas uma da outra pelos métodos usuais, ou qualquer isómero particular pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou assimétrica. O invento também se estende a quaisquer formas tautoméricas e misturas suas derivadas.
Os compostos do invento podem ser preparados utilizando processos convencionais, tais como os descritos em PCT/EP96/00368 (WO-A-96/23783), por exemplo pelo acoplamento de um composto de fórmula (II)
com um composto de fórmula (III)
em que R1, R2, R3, e R4 são como definidos na fórmula (I) e A e B contêm o(s) grupos(s) funcional(ais) adequado(s), necessário(s) para formar a porção -NHCO-, quando acoplados, formando em seguida opcionalmente um sal seu derivado, farmaceuticamente aceitável.
Exemplos adequados dos grupos A e B incluem: (i) A é -N=C=0 e B é hidrogénio, (ii) A é -NHCOL e B é hidrogénio, (iii) A é -NH2 e B é COL, ou (iv) A é halogéneo e B é -CONH2 em que L é um grupo rejeitado. Exemplos de grupos rejeitados L adequados incluem halogéneos, tais como cloro, bromo, imidazolo, ou fenoxi ou feniltio opcionalmente substituído, por exemplo, com um ou mais halogéneos.
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Os compostos de fórmula (II) e (III) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, ou análogos de métodos conhecidos, por exemplo utilizando os processos descritos em WO 95/01976 e PCT/EP96/00368 (WO-A-96/23783).
Os intermediários inovadores de fórmula (II) também são parte do invento.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de forma convencional, por reacção com o ácido ou derivado ácido apropriado. Os N-óxidos podem-se formar convencionalmente por reacção com peróxido de hidrogénio ou ácidos percarboxílicos.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm actividade antagonista do receptor de 5HT2C e pensa-se que têm uma utilidade potencial no tratamento ou profilaxia de desordens do CNS, tais como ansiedade, depressão, epilepsia, desordens obsessivas-compulsivas, enxaqueca, doença de Alzheimer, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano), desordens de nutrição, como a anorexia e bulimia, ataques de pânico, privação de substâncias de abuso, tais como a cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia e também desordens associadas com traumas da coluna e/ou danos cerebrais, tal como hidrocéfalo. Também é esperado que os compostos do invento sejam úteis no tratamento de algumas desordens GI (gastrointestinais), tais como o IBS (síndrome do intestino irritável), bem como em doenças micro vasculares, como o edema macular e a retinopatia.
Assim, o invento também proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, para utilização como substância terapêutica, em particular no tratamento ou profilaxia das desordens acima mencionadas. O invento proporciona ainda compostos de acordo com a reivindicação 1, que podem ser utilizados num método de tratamento ou profilaxia das desordens acima mencionadas, em mamíferos, incluindo humanos, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, o invento proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia das desordens acima mencionadas.
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ΕΡ Ο 912 556/PT s Ο presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica de acordo com o invento, que pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, é normalmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou para infusão, ou supositórios. Preferem-se geralmente as composições para administração oral.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem ser na forma de dose única e podem conter excipientes convencionais, como agentes ligantes, de enchimento, lubrificantes de comprimidos, desintegrantes e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica usual.
As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem ser na forma de um produto seco para reconstituição com água, ou outro veículo adequado, antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), conservantes e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração parentérica, preparam-se formas de dosagem unitárias, fluidas, utilizando um composto do invento ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e concentração utilizados, pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Ao preparar as soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes de enchimento num frasco ou ampola adequado e selagem. Com vantagem, os adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tamponantes são dissolvidos no veículo. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água removida sob vácuo. As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, excepto que o composto é suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes de suspender num veículo estéril.
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Com vantagem, inclui-se um agente tensioactivo ou molhante na composição, para facilitar a distribuição uniforme do composto. A composição pode conter desde 0,1% a 99% em peso, de preferência de 10 a 60%, em peso de material activo, dependendo do método de administração. A dose de composto utilizado no tratamento das desordens acima mencionadas irá variar do modo usual, conforme a gravidade da desordem, o peso do paciente e outros factores semelhantes. No entanto, como orientação geral, as doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente de 0,05 a 20,0 mg, por exemplo de 0,2 a 5 mg e estas doses unitárias podem ser administradas mais que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo que a dose diária total seja na gama de cerca de 0,5 a 100 mg e esta terapia pode estender-se por várias semanas ou meses.
Quando os compostos do invento são administrado de acordo com o invento, não são esperados efeitos toxicológicos inaceitáveis.
As descrições e exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos do invento.
Descrição 1 5-Nitro-2-(piridin-2-ilmetiloxilpiridma (T>1~)
Arrefeceu-se 2-piridilcarbinol (7,5 g, 0,069 mol) em dimetilformamida seca (190 ml) a -20°C e tratou-se, em porções, com uma dispersão a 80% de hidreto de sódio em óleo mineral (2,07g, 0,069 mol), sob árgon. A mistura foi agitada a -20°C durante duas horas. Adicionou-se 2-cloro-5-nitropiridina (8,83g, 0,058 mol) e a mistura foi agitada a -20°C durante 0,5 horas e em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Adicionou-se água, gota a gota, e o solvente foi removido in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, seguido de água, secou-se (Na2SC>4) e evaporou-se in vacuo para se obter o composto em título (12,2 g, 91%) na forma de um sólido laranja. 'H RMN (250 MHz; CDC13) δ (ppm): 5,61 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8), 7,21-7,31 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8), 7,73 (1H, dt, J=2,7), 8,40 (1H, dd, J=3,8), 8,65 (1H, d, J=3), 9,10 (1H, d, J=2).
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Descrição 2 5-Amino-2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridina (D2Í
Tratou-se 5-nitro-2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridina (Dl, 2,0g, 0,0087 moí) em etanol (70 ml) com cloreto de estanho (II) (8,3 g, 0,044 mol) em HCL conc. (15 ml). A mistura foi aquecida a 50°C durante 0,5 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, extractada em acetato de etilo, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo para se obter o composto em título (l,36g, 78%) na forma de um óleo castanho. 'H RMN (200 MHz; CDCI3) δ (ppm): 3,38 (2H, s largo), 5,43 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8), 7,06 (1H, dd, J=3,9), 7,13-7,26 (1H, m), 7,45 (1H, d, J= 8), 7,58-7,77 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=5).
Descrição 3 N-r2-(Piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-il1carbamato de fenilo (D3)
Arrefeceu-se 5-amino-2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridina (D2, l,36g, 0,0068 mol) em diclorometano (50 ml) a 0°C, sob árgon. Adicionou-se trietilamina (1,04 ml, 0,0075 mol), seguido de cloro formato de fenilo (0,94 ml, 0,0075 mol), gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, lavada com água, seca (NaaSO/O e evaporada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo, para se obter o composto em título na forma de um sólido (l,9g, 87%). 'H RMN (250 MHz; CDCb) 5 (ppm): 5,49 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=7), 7,08-7,50 (8H, m), 7,70 (1H, dt, J=2,8), 7,91 (1H, d, J=7), 8,14 (1H, d, J=3), 8,62 (1H, d, J=3)
Descrição 4 ('2-Nitro-5-trifluorometilfeninacetonitrilo (Ό41
Adicionaram-se 4-nitrobenzotrifluoreto (5 g, 0,026 mol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (4,86g, 0,029 mol) em DMF seco (50 ml), gota a gota a uma solução de /-butóxido de potássio (6,4 g, 0,057 mol) em DMF seco (30 ml) sob árgon a -10°C durante 1 hora. Agitou-se a mistura a -10°C por mais 3 horas, após 0 que esta foi vertida em HC1 5N/água gelada (1:1) (300 ml) e extractada em DCM (3x200 ml). O extracto de DCM foi lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, ácido clorídrico 5N e salmoura, seco (Na2SC>4) e evaporado in vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com acetato de etilo a 20%/éter de petróleo a 60-80°C, para se obter o composto em título (1,9 g, 32%), na forma de um óleo laranja.
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EP 0 912 556/PT 8 'H RMN (200 ΜΗζ, CDC13) δ (ppm): 4,26 (2Η, s), 7,87 (1H, d, J=8), 8,02 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=8).
Descrição 5 5-Trifluorometilindolo (D5)
Hidrogenou-se (2-nitro-5-trifluorometilfenil)acetonitrilo (D4, 1,9 g, 0,0088 mol) em 90% de EtOH/HbO (25 ml) e ácido acético glacial (0,25 ml) a 50 psi, na presença de 10% de Pd/C (1 g) à temperatura ambiente, durante 2 horas. Após filtração do catalisador através de terra de diatomáceas, removeu-se o solvente in vacuo. O resíduo foi basificado com solução saturada de carbonato de potássio aquoso, extractado em DCM, seco (Na2S04) e evaporado in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 30% de acetato de etilo/éter de petróleo a 60-80°C, para se obter o composto em título (1,0 g, 65%) na forma de um sólido esbranquiçado. 'H RMN (200 MHz; CDC13) δ (ppm): 6,65 (1H, t, J=l), 7,30 (1H, t, J=l), 7,36-7,58 (2H, m), 7,94 (IH, s), 8,34 (1H, s largo).
Descrição 6 5-Trifluorometilindolina (D6)
Tratou-se 5-trifluorometilindolo (D5, 1,0 g, 0,0057 mol) em ácido acético glacial (25 ml) com cianoboro-hidreto de sódio (1,7 g, 0,027 mol) sob árgon, e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi vertida em água (200 ml), basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 40%, extractada em DCM, seca (Na2SC>4) e evaporada in vacuo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel eluindo com acetato de etilo a 20%/ éter de petróleo a 60-80°C, para se obter o composto em título (0,45 g, 45%), na forma de um óleo amarelo pálido. lH RMN (250 MHz; CDCI3) δ (ppm): 3,07 (2H, t, J=8), 3,65 (2H, t, J=8), 4,02 (1H, s largo), 6,60 (1H, d, J= 7), 7,28 (1H, t, J=2), 7,30 (1H, s).
Descricão 7 (5-Metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfenir>acetonitrilo (D7)
Adicionou-se, gota a gota, uma mistura de l-metoxi-4-nitro-2-trifluorometilbenzeno (93 g, 0,421 mol) e 4-clorofenoxiacetonitrilo (77,55g, 0,463 mol) em DMF seco (500 ml), durante 0,75 h a uma solução agitada de KOlBu (103,85 g, 0,927 mol) em DMF seco (400 ml) a -10°C. No final da adição, a solução púrpura resultante foi mantida a -10°C durante 1 h e em seguida foi vertida numa mistura de gelo/água (1,5 1) e HCL aquoso 5M (1,5 1). A
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mistura resultante foi extractada com diclorometano (3x1 l). Os extractos combinados foram lavados com água (3 1), secos (Na2SC>4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em sílica utilizando 10-40% de acetato de etilo/éter de petróleo como eluente, para se obter o produto bruto, que foi recristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo, para se obter o composto em título (85,13g, 78%) na forma de um sólido branco. P.f. 103-104°C. 'H RMN (CDCb) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Descricão 8 5-Metoxi-6-trifluorometilindolo (D8)
Hidrogenou-se (5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetonitrilo (D7) (85g, 0,327 mol) em etanol/água (9:1, 1,6 1) e ácido acético glacial (16 ml) sobre paládio a 10% em carbono (50 g) a 50 psi, durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi repartido entre K2CO3 (1 1) e diclorometano (2x1 1) e o extracto orgânico combinado foi seco (Na2SC>4) e evaporado para se obter o indolo em título (67,63 g, 96%), na forma de um sólido cinzento. 'H RMN (CDCb) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, s largo).
Descricão 9 5-Metoxi-6-trifluorometilindolina (D9)
Tratou-se 0 indolo (D8) (67,63g, 0,315 mol) em ácido acético glacial (500 ml) com cianoboro-hidreto de sódio (40 g, 0,637 mol) em porções, à temperatura ambiente, com agitação. Após 3h à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água (500 ml) e basificou-se com NaOH aquoso a 40%, com arrefecimento. A mistura foi então extractada com diclorometano (3x500 ml) e os extractos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados, para se obter o composto em título (67,73 g, 99%), na forma de um sólido esbranquiçado. ’H RMN (CDCI3) Ô: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, s largo), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).
Descricão 10 5 -Hidroxi-6-trifluorometilindolina (Ό101
Aqueceu-se uma mistura de 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D9, 7,5 g, 34,3 mmol) e iodotrimetilsilano (12,5 ml, 89,3 mmol) em clorofórmio seco (70 ml), sob refluxo, durante
85 764
ΕΡ Ο 912 556/PT 65 h. Adicionou-se então metanol cuidadosamente, com agitação, à mistura arrefecida e removeu-se então o solvente in vacao. Tratou-se o resíduo com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e água até se tomar básico e extractou-se com diclorometano/metanol. Lavou-se o extracto orgânico com salmoura, secou-se e evaporou-se. O resíduo foi extractado com éter num aparelho Soxhlet e, por concentração da solução resultante, obteve-se o composto em título em três colheitas (total 2,85 g, 41%), P.f. >180° (decomp). 'H RMN (CDCI3/CD3OD) δ: 3,02 (2H, d, J=8), 3,52 (2H, d, J=8), 4,00 (3H, s), 6,77 (1H, s), 6,83 (1H, s).
Descrição 11 l-Acetil-5-hidroxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1)
Agitou-se uma mistura de indolina (D 10, 2,84g, 14 mmol) e anidrido acético (1,32 ml, 14 mmol) em diclorometano seco (50 ml) à temperatura ambiente, durante 3 h e em seguida evaporou-se. Tratou-se o resíduo cuidadosamente com solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida removeu-se 0 produto sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em título (3,28 g, 96%), P.f. 244-7°C. 'H RMN (dó-DMSO) Ô: 2,10 (3H, s), 3,11 (2H, t, J=8), 4,06 (2H, t, J=8), 6,88 (1H, s), 8,18 (1H, s).
Descrição 12 l-Acetil-6-trifluorometil-5-trifluorometilsulfoniloxi-indolina (D 121
Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (1,52 g, 5,4 mmol) a uma solução de acetilindolina (Dll, 1,19g, 4,9 mmol) em piridina seca (10 ml), a 0°C. A mistura foi então agitada durante a noite, aquecendo lentamente até à temperatura ambiente. A mistura foi parcialmente evaporada, o líquido residual foi diluído com água e 0 precipitado foi removido por filtração. Dissolveu-se o produto bruto em diclorometano e lavou-se a solução com ácido clorídrico IN e salmoura, secou-se e evaporou-se para se obter o composto em título (l,77g, 96%). 'H RMN (CDCI3) 5: 2,28 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8), 4,19 (2H, t, J=8), 7,29 (1H, s), 8,60 (1H, s). MS m/z = 378 (MH+)
85 764 ΕΡ Ο 912 556/PT 11
Descrição 13 5-Metil-6-trifluorometilindolina (Ό13)
Adicionou-se tetrametil-estanho (0,72 ml, 5,2 mmol) a uma mistura de trifluorometilsulfoniloxi-indolina (D12, l,77g, 4,69 mmol), cloreto de lítio (0,60g, 14,1 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,10 g, 0,14 mmol) em dimetilformamida seca (15 ml). A mistura foi aquecida a 110°C durante 3,5 h e em seguida arrefecida e evaporada. O resíduo foi repartido entre diclorometano e água e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca e evaporada. O produto bruto foi dissolvido em etanol (30 ml), adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (7,5 ml) e hidróxido de sódio sólido (1 g) e aqueceu-se a mistura sob refluxo, durante a noite. Removeu-se o etanol in vacuo, diluiu-se o resíduo com água e extractou-se com diclorometano. O extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco e evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (50 g), eluído sob sucção com 2:1 de éter/éter de petróleo, para se obter o composto em título (0,70g, 74%), P.f. 43-4°C. 'H RMN (CDC13) δ: 2,34 (3H, s), 3,02 (2H, t, J=8), 3,57 (2H, t, J=8), 3,78 (1H, largo), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, s).
Descrição 14 3-Metil-5-nitro-2-(piridin-2-ilmetiloxilpiridina (D 14)
Arrefeceu-se 2-piridilcarbinol (l,96g, 18 mmol) em dimetilformamida seca (20 ml) a -20°C e tratou-se, gota a gota, com hidreto de sódio (0,48 g, de uma dispersão a 80% em óleo mineral, 16 mmol). Agitou-se a mistura sob árgon a -20°C durante uma hora e em seguida adicionou-se uma solução de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (2,07g, 12 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, durante 16 horas. Removeu-se o solvente in vacuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano (3x100 ml) e solução de hidróxido de sódio aquosa, a 10% (75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para se obter um resíduo, que foi submetido a cromatografia flash em coluna, com 1:1 acetato de etilo/éter de petróleo como eluente, para se obter o composto em título (l,47g, 51%) na forma de cristais amarelo-limão. Ή RMN (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,38 (3H, s), 5,63 (2H, s), 7,25 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=8), 7,71 (1H, m, J=8,l), 8,22 (1H, d, J=2), 8,62 (1H, d, J=5), 8,92 (1H, d, J=2).
85 764
ΕΡ Ο 912 556/PT 12
Descrição 15 5-Amino-3-metil-2-(piridin-2-ilmetiloxQpiridina (D 15)
Tratou-se 3-metil-5-nitro-2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridina (D 14, l,42g, 5,8 mmol) em etanol (100 ml), gota a gota, com uma solução de cloreto de estanho (II) (5,68g) em HC1 cone. (10 ml), a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C durante uma hora, em seguida foi arrefecida, diluída com água e basificada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 40%. A solução aquosa foi extractada com diclorometano (3x100 ml), seca (Na2S04) e evaporada in vcicuo para se obter o composto em título (1,24 g, 100%) na forma de um líquido castanho. ’H RMN (250 MHz, CDCh) δ (ppm): 2,23 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,90 (1H, t, J=13), 7,18 (1H, t, J=7), 7,44 (1H, d, J=8), 7,48 (1H, d, J=8), 7,68 (1H, m, J=7), 8,59 (1H, d, J=4).
Exemplo 1 5-Metil-l-r2-(pirldin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl1-6-trifluorometilindolina ÍEl!
Aqueceu-se, por pouco tempo, uma mistura de indolina (D 13, 0,30g, 1,49 mmol), fenilcarbamato (D3, 0,48g, 1,5 mmol) e trietilamina (0,20 ml, 1,5 mmol) em acetonitrilo seco (10 ml), para assegurar a dissolução completa dos reagentes, e em seguida agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura em água (50 ml) e removeu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se. O produto bruto foi cromatografado em sílica gel (25 g), eluído com 4% de metanol/diclorometano. O produto eluído foi recristalizado a partir de diclorometano/metanol, para se obter o composto em título (0,35 g, 55%), P.f. 219-20°C. 'H RMN (dô-DMSO) δ: 2,36 (3H, s), 3,22 (2H, t, J=8), 4,15 (2H, t, J=8), 5,40 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=8), 7,25 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=7,5), 7,45 (1H, d, J=7), 7,80 (1H, t, J=7), 7,90 (1H, dd, J=8,2), 8,15 (1H, s), 8,23 (1H, d, J=2), 8,57 (1H, d, J=5), 8,67 (1H, s).
Exemplo 2 l-[2-ÍPiridin-2-ilmetiloxilpiridin-5-ilcarbamoíl1-5-trifluorometilindolina (E21
Tratou-se carbamato de N-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-il]fenilo (D3, 0,20g, 0,62 mmol) em dimetilformamida seca (10 ml) com 5-trifluorometilindolina (D6, 0,12g, 0,62 mmol) e aqueceu-se a 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, removeu-se o solvente in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, secou-se (Na2SC>4) e evaporou-se in vacuo. O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 2% de metanol/diclorometano
85 764
ΕΡ Ο 912 556/PT 13 e triturou-se com éter dietílico para se obter o composto em título (0,08g, 31%), na forma de um sólido esbranquiçado. 'H RMN (250 MHz; d6-DiMSO) δ (ppm): 3,28 (2H, t, J=10), 4,19 (2H, t, J=10), 5,40 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=10), 7,28-7,37 (1H, m), 7,40-7,58 (3H, m), 7,82 (1H, dt, J=2,7), 7,90 (1H, dd, 1=2,7), 8,00 (1H, d, J=10), 8,26 (1H, d, J=3), 8,56 (1H, d, J=7), 8,75 (1H, s).
Exemplo 3 5-Metil-l-r2-('piridin-2-ilmetiloxi~)-3-merilpiridin-5-ilcarbamoill-6-trifluorometilindolina (Έ3)
Arrefeceu-se 5-amino-3-metil-2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridina (D15, 0,5g, 2,3 mmol) em diclorometano (30 ml) a -20°C, sob árgon. Adicionou-se trietilamina (0,32 ml), 2,3 mmol), seguida de cloroformato de fenilo (0,35 ml, 2,8 mmol), gota a gota. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, diluiu-se com diclorometano (100 ml), depois lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso (50 ml), secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para se obter N-2-[3-metil-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-il]carbamato de fenilo. Tratou-se o carbamato bruto com 5-metil-6-trifluorometilindolina (D7, 0,47g, 0,0023 mol, 1 eq.) e trietilamina (1 ml) em DMF (30 ml) a 100UC, sob árgon, durante 2 horas e em seguida deixou-se arrefecer. Removeu-se o solvente in vacuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano (3x100 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados in vacuo para se obter o produto bruto que foi submetido a cromatografia flash utilizando 5% metanol/diclorometano como eluente e recristalizado a partir de diclorometano/éter de petróleo a 60-80°C, para se obter o composto em título (0,27g, 28%) na forma de cristais brancos, P.f. 188-189°C. ’H RMN (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,29 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,35 (2H, t, J=9), 4,09 (2H, t, J=9), 5,51 (2H, s), 6,36 (1H, s largo), 7,07 (1H, s), 7,20 (1H, t, J=7), 7,43 (1H, d, J=8), 7,68 (1H, m, J=7,l), 7,77 (1H, d, J=l), 7,82 (1H, d, J=l), 8,23 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=4). MS m/z = 443 (MH+)
Exemplo 4 5-Bromo-l-r2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíllindolina (E4)
Carbamato de N-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-il]fenilo (D3) e 5-bromoindolina foram convertidos no composto em título utilizando um método semelhante ao do Exemplo 1, P.f. 138-139°C. 14 85 764
ΕΡ Ο912 556/PT
Exemplo 5 l-r2-(Tiridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamo.íl1-6-trífluorometil-indolina ÍE5)
Carbamato de N-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-il]fenilo (D3) e 6-trifluorometil-indolina (WO 96/23783) foram convertidos no composto em título utilizando um método semelhante ao do Exemplo 1, P.f. 178-179°C.
Dados farmacológicos
Ligação de íJH1-mesulergina a clones de 5-HTtt de ratos ou humanos, expressos em células 293 in vitro
Os compostos podem ser testados de acordo com o procedimento delineado em WO 94/04533. Os compostos dos Exemplos tinham um pKi de cerca de 8,6 a 9,5, em células humanas.
Inversão da hipolocomocão induzida por MCPP
Os compostos podem ser testados de acordo com o procedimento delineado em ψΟ 94/04533. Os compostos dos Exemplos apresentaram uma boa actividade após dosagem a 1-5 mg/kg p.o. no rato, com uma duração de acção alargada.
Por SMITHKLINE BEECHAM PLC
Ag. Of. Pr. Ind.
ÍM.* ANTÓNIO JIOÂO DA MM FERREIRA
8mo das Flores, 74 - 4. 1200 LISBOA

Claims (13)

  1. 85 764 ΕΡ Ο 912 556/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I), ou sal seu derivado:
    em que: R1 é hidrogénio ou alquiloCi-6; os grupos R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo ou alquiloCi.6, opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogénio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é hidrogénio ou CF3.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é hidrogénio, bromo, CF3 ou metilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R4 é hidrogénio ou alquiloCi-6.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é: 5-metil-l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-5-trifluorometilindolina, 5-metil-l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)-3-metilpiridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometil- indolina, 5-bromo-l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-indolina, l-[2-(piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometil-indolina e sais seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), que compreende a reacção de um composto de fórmula (II)
    (Π) com um composto de fórmula (III); B
    R2 R3 (DD 12 3 -4 em que R , R , R e R são como definido na fórmula (I) e A e B são seleccionados do grupo constituído por: (i) A é -N=C=0 e B é hidrogénio, (ii) A é -NHCOL e B é hidrogénio, (iii) A é -ΝΉ2 e B é COL, ou (iv) A é halogéneo e B é -CONH2. em que L é um grupo rejeitado, formando em seguida, opcionalmente, um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para utilização em terapia.
  9. 9. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a produção de um medicamento para o tratamento de ansiedade e/ou depressão. 85 764 ΕΡ Ο 912556/PT 3/3
  11. 11. Composto de fórmula (II) R
    A (Π) em que R1 e R4 são como definido na fórmula (I) e A é -N=C=0, NHCOL, em que L é um grupo rejeitado, NH2 ou halogéneo.
  12. 12. 5-Metil-1 -[2-piridin-2-ilmetiloxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, na forma de um sal cloridrato.
  13. 13. Composição farmacêutica que compreende 5-metil-l-[2-piridin-2-ilmeti]oxi)piridin-5-ilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -
    Eí%.° ΔΜΤ0ΜΙΘ JOÀt U CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rmo <des Flores, 74 - 4.° teoo LISBOA
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