KR101062376B1 - 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 - Google Patents

신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101062376B1
KR101062376B1 KR1020080033284A KR20080033284A KR101062376B1 KR 101062376 B1 KR101062376 B1 KR 101062376B1 KR 1020080033284 A KR1020080033284 A KR 1020080033284A KR 20080033284 A KR20080033284 A KR 20080033284A KR 101062376 B1 KR101062376 B1 KR 101062376B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
carboxylic acid
indole
methyl
amide
Prior art date
Application number
KR1020080033284A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090107808A (ko
Inventor
성철민
박철민
김소영
박우규
박노상
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020080033284A priority Critical patent/KR101062376B1/ko
Priority to PCT/KR2009/000786 priority patent/WO2009125923A2/en
Priority to US12/393,528 priority patent/US8324246B2/en
Priority to EP09250745.8A priority patent/EP2108649B1/en
Publication of KR20090107808A publication Critical patent/KR20090107808A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101062376B1 publication Critical patent/KR101062376B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 비만, 비뇨기 질환 및 중추신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체는 5-HT2c 수용체에 대한 친화도가 높고 선택적으로 5-HT2c 수용체에만 작용하므로 다른 수용체로 인한 부작용이 작고 세로토닌의 활성을 효과적으로 억제하므로 5-HT2c 수용체에 관련된 비만; 요실금, 조루증, 발기부전 및 전립선비대증과 같은 비뇨기 질환; 우울증, 불안, 걱정, 공황장애, 간질, 강박장애, 편두통, 수면장애, 약물남용으로부터 발생하는 금단현상, 알츠하이머병 및 정신분열증과 같은 중추신경계 질환 등의 치료 또는 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
5-HT2c 수용체, 비만, 비뇨기, 중추신경계, 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드

Description

신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물{Novel indol carboxylic acid bispyridyl carboxamide derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and a composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
신경을 통한 흥분의 전도 및 주요기관의 작용은 신경전달물질에 의한다. 이러한 신경전달물질에는 중추 및 말초신경계에서 자극에 의하여 아세틸콜린을 분비하는 콜린성 신경계 및 노르아드레날린을 분비하는 아드레날린성 신경계가 있으며, 이 외에도 중추신경계에서 중요시되는 신경전달물질이 많은데, 도파민, 세로토닌 등과 억제성인 GABA(γ-아미노부틸산)이 그 예이다. 그 중에서도 세로토닌 신경계는 걱정, 불안, 우울증 등의 정신질환과 매우 밀접한 관계가 있다. 정신분열증이 나 치매환자에 있어서 그 수용체의 분포가 현저히 감소되어 있음이 알려져 있다. 뇌의 세로토닌계는 걱정 및 정서적인 불안을 포함하는 행동과 물리적인 기능을 통제하는 중요한 신경전달망으로서 다양한 생리작용 및 정신상태를 조절하는 것으로 알려져 있다.
중추신경계에서 세로토닌(5-HT)은 많은 질병의 병인과 관련이 있으며, 특히 우울증(depression), 불안(anxiety), 정신분열병(schizophrenia), 섭식 장애(eating disorders), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 편두통(migraine) 및 공황 장애(panic disorder)와 같은 정신병에 중요한 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 최근 세로토닌 신경계에 관한 약학, 분자생물학 및 유전학의 발전으로 특정 신경계 질환을 치료하기 위한 보다 향상된 약물 요법의 개발이 가능하게 되었다. 사실, 현재 사용되고 있는 이러한 질환에 대한 일반적인 치료방법은 세로토닌성 물질의 생리활성을 조절함으로써 작용하는 것으로 생각되고 있다.
여러 가지 부단위의 수용체를 갖는 세로토닌계에 있어서, 5-HT에 의해 활성화되는 세로토닌 수용체는 최소 7개의 부단위(5-HT1 -7)를 가지는 것으로 규명되었으며, 이들을 다시 여러 개의 서로 다른 부단위들(A, B ...)로 분류하였다. 이중 세로토닌 수용체 부단위 중 하나인 5-HT2c는 식욕조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다
5-HT2c 수용체에 대해 선호도를 갖는 5-HT2c 작용제(agonist) m-클로로페닐피페라진(mCPP)이 정상의 5-HT2c 수용체를 발현하는 마우스들에서 식품 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT2c 수용체의 돌연변이된 불활성화형을 발현하는 마우스들에서는 활성이 없음이 증명되어 왔다(Nature (1995),374,542-546). 최근의 임상 연구에서 비만인 대상에 mCPP를 2주 처리한 후, 지속된 체중감소가 일어났다(Pyschopharmacology (1997), 133, 309-312).
5-HT2c 수용체는 우울증 및 불안과 같은 중추신경계(CNS) 질환에 관련되는 것으로 제안되어 왔다(IDrugs (1999), 2, 109-120).
또한, 5-HT2c 수용체는 요실금과 같은 비뇨기 질환에 관련되는 것을 제안되어 왔다(IDrugs (1998), 1, 456-470).
따라서, 5-HT2c 수용체에 선택적인 효과를 갖는 화합물들은 상기 언급된 것과 같은 질환들의 치료에 대한 효능을 가질 수 있다. 물론 선택성은 다른 세로토닌 수용체들에 의해 매개되는 역효과들에 대한 잠재성을 감소시킨다.
5-HT2c 수용체 길항제에 대한 종래기술을 살펴보면 다음과 같다.
미국 공개특허 제3,253,989호에서는 식욕감퇴제로서의 mCPP의 용도를 개시하였다.
유럽 공개특허 제863 136호는 항우울 활성을 갖는 선택적인 5-HT2c 수용체 길항제이고, 섭식 장애 및 불안을 포함한 세로토닌 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 아제티딘 및 피롤리딘 유도체를 개시하였다.
국제공개특허 제87/04928호는 신경병증 치료제로서의 2-(1-피페라지닐)피리미딘을 개시하였다.
유럽 공개특허 제226842호는 2-(3-브로모페닐)-4-(1-피페라지닐)피리미딘을 포함하는 항알러지 및 항천식제로서의 1,4-나프탈렌디온 헤테로사이클릭 유도체를 개시하였다.
유럽 공개특허 제657 426호는 5-HT2c 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 트리시클릭 피롤 유도체를 개시하였다.
유럽 공개특허 제655 440호는 5-HT2c 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 1-아미노엔틸인돌을 개시하였다.
유럽 공개특허 제572 863호는 5-HT2c 수용체에 대한 활성을 갖고, 특히 섭식 장애의 치료에 사용될 수 있는 파라지노인돌을 개시하였다.
국제공개특허 제00/012475호는 5-HT2b 또는 5-HT2c 수용체 리간드로서, 특히 비만 치료를 위한 인돌 유도체를 개시하였다.
국제공개특허 제00/012510호는 5-HT2c 수용체 길항제로서 특히 비만 치료를 위한 피롤로인돌, 피리도인돌 및 아제피노인돌을 개시하였다.
국제공개특허 제00/012482호는 선택적인 직접 활성 5-HT2c 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 인다졸 유도체를 개시하였다.
국제공개특허 제00/012502호는 5-HT2c 수용체 길항제로서 특히 항비만제 용도의 피롤로퀴놀린을 개시하였다.
국제공개특허 제00/035922호는 5-HT2c 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 2,3,4,4,α-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-α]퀴녹살린-5(6H)온을 개시하였다.
국제공개특허 제00/044737호는 5-HT2c 수용체 길항제로서 비만 치료에 사용될 수 있는 아미노알킬벤조푸란을 개시하였다.
그러나 5-HT2c 수용체에 대한 친화도 및 선택성이 더 높은 5-HT2c 수용체 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 5-HT2c 수용체에 대한 친화도 및 선택성이 종래기술보다 더 높은 5-HT2c 수용체 길항제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체를 합성하고, 상기 유도체가 5-HT2c 수용체에 대한 친화도 및 선택성이 높음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT2C 수용체 길항제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비뇨기 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다
또한, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT2C 수용체 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비뇨기 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체는 5-HT2c 수용체에 대한 친화도가 높고 선택적으로 5-HT2c 수용체에만 작용하므로 다른 수용체로 인한 부작용이 작고 세로토닌의 활성을 효과적으로 억제하므로 5-HT2c 수용체에 관련된 비만, 요실금과 같은 비뇨기 질환, 우울증 및 불안과 같은 중추신경계 질환 등의 치료 또는 예방제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008025718375-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure 112008025718375-pat00002
이고, 이때 A는 C 또는 N이고, R6은 H,
Figure 112008025718375-pat00003
,
Figure 112008025718375-pat00004
또는
Figure 112008025718375-pat00005
이고, 이때 A1~A5는 독립적으로 또는 선택적으로 C 또는 N이고, R7~R11은 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1~C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C5 알콕시기 또는 할로겐이며,
R2는 H 또는 C1~C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
R3 내지 R5는 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1~C5 알킬기, C1~C5 알콕시기 또는 할로겐이며,
X는 CH2, C=O, C=S 또는 SO2이고,
Y는 O, S, NH 또는 N-CH3이며,
Z는 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이다.
바람직하게는 상기 R1은
Figure 112008025718375-pat00006
,
Figure 112008025718375-pat00007
,
Figure 112008025718375-pat00008
또는
Figure 112008025718375-pat00009
이고, 이때 A1~A5는 독립적으로 또는 선택적으로 C 또는 N이고, R7~R11은 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며,
R2는 H 또는 C1~C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
R3 내지 R5는 독립적으로 또는 선택적으로 H, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며,
X는 CH2, C=O, C=S 또는 SO2이고,
Y는 O, S, NH 또는 N-CH3이며,
Z는 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이다.
더욱 바람직하게는 상기 R1은
Figure 112008025718375-pat00010
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
R2는 H, 메틸기 또는 에틸기이고,
R3은 H, 메틸기, 메톡시기 또는 요오드이고,
R4 또는 R5는 H 또는 메틸기이고,
X는 CH2, C=O, C=S 또는 SO2이고,
Y는 O, S, NH 또는 N-CH3이며,
Z는 C 또는 N이고,
n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 1로 표시되는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
(1) 벤조퓨란-3-설폰산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(2) 벤조[b]티오펜-3-설폰산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미 드;
(3) 벤조퓨란-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(4) 벤조[b]티오펜-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(5) 1H-인돌-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(6) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(7) 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(8) 나프탈렌-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(9) (1H-인돌-3-일메틸)-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아민;
(10) 1H-인돌-3-카르보티오인산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(11) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(12) 1H-인돌-3-카르복실산 메틸-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(13) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산메틸-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(14) 5-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(15) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(16) 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(17) 7-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(18) 5-요오드-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(19) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리미딘-5-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(20) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
(21) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(22) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(23) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-브로모-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(24) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
(25) 1H-인돌-3-카르복실산 (6-페녹시-피리딘-3-일)-아미드;
(26) 1H-인돌-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
(27) 1H-인돌-3-카르복실산 (4-피리딘-3-일-페닐)-아미드;
(28) 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드; 및
(29) 1H-인돌-3-카르복실산 [4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일옥시)-페닐]-아미드.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이 트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 유도체 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 이를 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식 2의 치환된 헤테로아릴 유도체를 화학식 3의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112008025718375-pat00011
(상기 반응식 1에서 R1~R5, n, X, Y 및 Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 아민에 의해 용이하게 이탈될 수 있는 이탈기이며, 화학식 1a는 화학식 1에 포함된다.)
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 2의 치환된 헤테로아릴 유도체로는 헤테로아릴 카르복실산 유도체, 헤테로아릴설포닐 유도체 등을 사용할 수 있다.
상기 치환된 헤테로아릴 유도체(2)는 쉽게 이탈될 수 있는 이탈기(L)를 가지고 있기 때문에, 아민과의 반응시 용이하게 치환될 수 있다. 이러한 이탈기(L)로는 할라이드, 히드록시기, 메실레이트(mesylate)기, 토실레이트(tosylate)기 등이 있다.
상기 치환된 헤테로아릴 유도체는 통상적인 공지의 방법으로 치환된 헤테로아릴 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있으며, 일례로 헤테로아릴 카르복실산 유도체는 하기 반응식 2로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008025718375-pat00012
(상기 반응식 2에서 R3~R5는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 2a는 화학식 2에 포함된다.)
구체적으로, 상기 치환된 헤테로아릴 유도체는 적절하게 치환된 인돌(4)을 DMF 하에서 트리플루오로아세트 무수물과 반응시켜 인돌-3-트리플루오로아세테이트(5)를 생성시킨 후(단계 a), 여기에 NaOH 수용액을 첨가하여 가수분해시켜 CF3기를 OH기로 환원시킴으로써(단계 b) 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 화학식 3의 아민화합물로는 비스아릴에스테르 아민 등을 사용할 수 있으며, 예를 들면 바이피리미딜에스테르 아민 등을 사용할 수 있다.
상기 비스아릴에스테르 아민은 통상적인 공지의 방법으로 치환된 헤테로아릴 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있으며, 일례로 바이피리미딜에스테르 아민은 하기 반응식 3으로 표시되는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112008025718375-pat00013
(상기 반응식 3에서 A1~A5 및 R7~R11은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 3a는 화학식 3에 포함된다.)
구체적으로, 하이드록시피리딘 화합물(6)을 DMF 하에서 NaH 및 2-클로로-5-니트로피리딘(7)과 반응시킨 후, 생성된 니트로피리미딘을 에탄올에서 SnCl2와 반응시켜 환원시킴으로써 비스아릴에스테르 아민(3a)을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응식 1의 제조방법에 있어서, 상기 헤테로아릴 유도 체(2)는 사용되는 유도체의 종류에 따라 적절한 반응조건 하에서 당량의 아민 화합물과 반응시킬 수 있다.
1) 상기 헤테로아릴 유도체(2)가 헤테로아릴 카르복실산 유도체인 경우, 적절한 반응용매에서 축합제와 염기 존재 하에서, 상온에서 용매의 비등점까지의 반응온도에서 아민 화합물(3)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
2) 상기 헤테로아릴 유도체(2)가 헤테로아릴설포닐 유도체인 경우, 적절한 반응용매에서 염기 존재 하에 상온에서 아민 화합물(3)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 사용가능한 반응용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산(1,4-dioxane) 등의 에터계 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 아로마틱 하이드로카본 용매; 디클로메탄(DCM), 클로로포름 등의 할로겐화 하이드로카본 용매; 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.
사용가능한 축합제로는 N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole, CDI), 다이사이클로헥실카보다이이미드 (dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸유로늄 헥사플로오로포스페이트(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HBTU) 등을 사용할 수 있다.
사용가능한 염기로는 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 등을 사용할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 화학식 1a의 화합물의 아민에 하기 반응식 4에 표시되는 바와 같이, 친핵성 치환반응에 의하여 추가적으로 알킬기(R2)를 도입시킬 수 있다.
Figure 112008025718375-pat00014
(상기 반응식 1에서 R1~R5, n, X, Y 및 Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 아민에 의해 용이하게 이탈될 수 있는 이탈기이며, 화학식 1a 및 1b는 화학식 1에 포함된다.)
나아가, 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 5-HT2C 수용체 길항제를 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비뇨기 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공한 다.
또한, 본 발명은 본 발명은 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 조성물을 제공한다.
5-HT2c는 식욕조절과 연관된 시상하부 구조에서 전사 및 발현되며, 상기 5-HT2c 수용체가 비만 치료와 관련된다는 사실은 여러 연구를 통해 증명되어 왔다. 일례로 5-HT2c 수용체에 대해 선호도를 갖는 5-HT2c 작용제(agonist) m-클로로페닐피페라진(mCPP)이 정상의 5-HT2c 수용체를 발현하는 마우스들에서 식품 섭취를 감소시키는 한편, 5-HT2c 수용체의 돌연변이된 불활성화형을 발현하는 마우스들에서는 활성이 없음이 증명되어 왔다(Nature (1995),374,542-546). 최근의 임상 연구에서 비만인 대상에 mCPP를 2주 처리한 후, 지속된 체중감소가 일어남을 확인하였다(Pyschopharmacology (1997), 133, 309-312).
또한, 5-HT2c 수용체는 우울증 및 불안과 같은 중추신경계(CNS) 질환(IDrugs (1999), 2, 109-120), 요실금과 같은 비뇨기 질환(IDrugs (1998), 1, 456-470) 등에 관련됨이 알려졌다. 따라서, 5-HT2c 수용체에 선택적인 효과를 갖는 화합물들은 상기 언급된 것과 같은 질환들의 치료에 대한 효능을 가질 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 유도체는 5-HT2c 수용체와 의 결합 실험에서 종래 5-HT2c 수용체의 활성과 동등 이상의 활성을 나타내었으며(표 2 참조), 수용체 선택성 실험에서 5-HT2c 수용체 이외의 유사 수용체(5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT6, 5-HT7, D2, D3 및 D4)에서는 IC50값이 1000 이상으로 거의 활성을 나타내지 않으므로 선택적으로 5-HT2c 수용체의 선택성이 뛰어남을 알 수 있다(표 3 참조).
그러므로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 선택적으로 5-HT2c 수용체에 대한 세로토닌의 활성을 억제하여 5-HT2c 수용체에 관련된 비만; 요실금, 조루증, 발기부전 및 전립선비대증과 같은 비뇨기 질환; 우울증, 불안, 걱정, 공황장애, 간질, 강박장애, 편두통, 수면장애, 약물남용으로부터 발생하는 금단현상, 알츠하이머병 및 정신분열증과 같은 중추신경계 질환 등의 치료 또는 예방제로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁 제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 유도체를 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 피페리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 유도체는 사람을 포함하는 포유동물에 대해서 하루 0.1 내지 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 유도체 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 비만 예방 또는 개선을 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물을 첨가물로 사용할 경우, 상기 화학식 1의 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 화학식 1의 화합물은 원료에 대하여 1~20 중량%, 바람직하게는 5~10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제 또는 건강보조식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트 린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
그 외, 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 벤조퓨란 -3- 설폰산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00015
2-메틸-3-하이드록시 피리딘(1 g, 9.16 mmol)을 DMF(30 ml)에 넣고 NaH(390 mg, 9.62 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.45 g, 9.16 mmol)과 함께 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(2.12 g, 100 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(2.12 g)을 에탄올(62 ml)과 진한 염산(16 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(7.23 g, 32 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(1.63 g, 89 %)을 제조하였다.
0 ℃의 DMF(6.4 ml)에 설포닐클로라이드(3.88 g, 28.8 mmol)를 용해시킨 용액에 벤조퓨란(2 g, 16.9 mmol)을 넣고, 85 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후에 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 벤조퓨란-3-설포닐클로라이드(6 g, 28 mmol)를 제조하였다.
상기 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(70 mg, 0.35 mmol)과 벤조퓨란-3-설포닐클로라이드(75 mg, 0.35 mmol)를 디클로로메탄(5 ml)에 넣고, 트리에틸아민(0.07 g, 0.70 mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 노란색고체의 목적화합물을 수득하였다(0.03 g, 23 %).
< 실시예 2> 벤조[b]티오펜 -3- 설폰산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00016
무수아세트산(4.9 g, 0.048 mmol)에 들어있는 싸이아나프텐(5 g, 0.037 mmol)에 진한황산(2 ml, 0.037 mmol)을 0 ℃에서 넣었다. 상온에서 3시간 교반 후에, 얼음물(30 ml)에 반응용액을 넣고, 다이에틸에테르로 세척하였다. 물층을 뜨거운 염화칼륨 포화용액(3 g 염화칼륨 / 30 ml 물)로 처리해서 생긴 결정을 에탄올에서 재결정하여 포타슘 3-티아나프텐 설포네이트(6 g, 0.024 mmol)를 얻었다. 생성된 염(2.5 g, 0.01 mmol)을 PCl5(2.9 g, 13.96 mmol)하에서 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 벤조[b]싸이오펜-3-설포닐클로라이드(0.23 g, 7 %)를 얻었다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(120 mg, 0.60 mmol)과 벤조[b]싸이오펜-3-설포닐클로라이드(75 mg, 0.35 mmol)를 디클로로메탄(5 ml)에 넣고, 트리에틸아민(0.14 g, 0.60 mmol)을 첨가한 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(0.34 g, 66 %).
< 실시예 3> 벤조퓨란 -3- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00017
벤조퓨란-1,3-다이카르복실산(1 g, 4.85 mmol)을 녹는점인 280 ℃까지 가열한 후에 상기 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후에, 아세톤에 녹는 유기물질을 추출하여 건조시켜서 노란색 고체인 벤조퓨란-3-카르복실산(100 mg, 0.62 mmol)을 얻었다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 벤조퓨란-3-카르복실산(100 mg, 0.62 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(100 mg, 0.48 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(9.3 mg, 10 %).
< 실시예 4> 벤조[b]티오펜 -3- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00018
3-브로모싸이아나프텐(1.63 g, 7.65 mmol)을 무수의 에테르(30 ml)에 녹인 후에, -78 ℃에서 n-BuLi(2.5M, 3.5 ml, 8.65 mmol)를 첨가하였다. -78 ℃에서 10 분간 교반한 후에, 질소 조건하의 무수의 에테르(150 ml)에 녹아있는 과량의 드라이아이스에 반응용액을 천천히 넣었다. 1시간 동안 상온으로 온도를 높여준 후에 상온에서 2시간 더 교반하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척, 여과 및 건조시켜서 벤조[b]싸이오펜-3-카르복실산(805 mg, 4.51 mmol)을 얻었다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(68 mg, 0.34 mmol)과 벤조[b]싸이오펜-3-카르복실산(60 mg, 0.34 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, HBTU(128 mg, 0.34 mmol)와 트라이에틸아민(0.14 ml, 1.01 mmol)을 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(70 mg, 58 %).
< 실시예 5> 1H-인돌-2- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00019
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(120 mg, 0.62 mmol)과 1H-인돌-2-카르복실산(100 mg, 0.62 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, HBTU(240 mg, 0.62 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 갈색고체의 목적화합물을 수득하였다(30 mg, 14 %).
< 실시예 6> 1H-인돌-3- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00020
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 인돌-3-카르복실산(76 mg, 0.47 mmol)을 DMF(3 ml)에 넣고, DCC(113 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 노르스름한 고체의 목적화합물을 수득하였다(80 mg, 47 %).
< 실시예 7> 1H- 벤조이미다졸 -2- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00021
1,2-페닐렌다이아민(1 g, 9.25 mmol)을 아세트산(30 ml)에 녹인 후에, 질소 하에서 0 ℃에서 메틸트라이클로로아세트이미데이트(1.26 ml, 10.18 mmol)를 넣은 후에, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척, 여과 및 건조시켜서 2-트라이클로로메틸-1H-벤조이미다졸을 얻었다. 이렇게 얻은 2-트라이클로로메틸-1H-벤조이미다졸을 0 ℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(50 ml)에 넣 고서 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 2N 염산수용액으로 산성화(pH=3) 시킨 후에, 생성된 결정을 세척, 건조시켜 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(1.2 g, 2단계 수득률 : 80 %)을 얻었다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(168 mg, 0.83 mmol)과 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산(190 mg, 1.17 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, HBTU(402 mg, 1.25 mmol)과 트라이에틸아민(0.58 ml, 4.17 mmol)을 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(247 mg, 86 %).
< 실시예 8> 나프탈렌-2- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00022
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(90 mg, 0.46 mmol)과 2-나프토익산(80 mg, 0.46 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(90 mg, 0.46 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 갈색고체의 목적화합물을 수득하였다(16 mg, 10 %).
< 실시예 9> (1H-인돌-3- 일메틸 )-[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아민의 제조
Figure 112008025718375-pat00023
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 인돌-3-카르복살데하이드(66 mg, 0.45 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(3 ml)에 넣고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(142 mg, 0.64 mmol)과 아세트산(0.03 ml, 0.45 mmol)을 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 2:30)을 수행하여 무색액체의 목적화합물을 수득하였다(29 mg, 19 %).
< 실시예 10> 1H-인돌-3- 카르보티오인산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00024
실시예 6의 1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드(0.1 g, 0.29 mmol)을 톨루엔(3 ml)에 넣고, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(0.07 g, 0.17 mmol)을 넣었다. 반응용액을 14시간 동안 80 ℃로 가열한 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(93 mg, 89 %).
< 실시예 11> 1- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00025
실시예 6의 1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드(0.1 g, 0.29 mmol)을 THF(10 ml)에 넣고, NaH(6.9 mg, 0.29 mmol)과 메틸아이오다이드(0.04 g, 0.29 mmol)을 넣었다. 상온에서 8시간 동안 교반한 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(94 mg, 90 %).
< 실시예 12> 1H-인돌-3- 카르복실산 메틸 -[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00026
실시예 6에서 제조한 1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드(0.2 g, 0.58 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml)에 넣고, Boc2O(0.15 g, 0.7 mmol)과 트라이에틸아민(0.12 g, 1.16 mmol)을 넣었다. 상온에서 2시간 동 안 교반 후에, 생성물을 세척, 여과 및 건조시킨 후 3차부틸-3-(6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일카바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.27 g, 0.52 mmol)를 얻었다.
상기 3차부틸-3-(6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일카바모일)-1H-카르복실레이트(0.2 g, 0.45 mmol)을 THF(10 ml)에 넣고, NaH(21 mg, 0.54 mmol)과 메틸아이오다이드(0.95 g, 0.67 mmol)을 넣었다. 상온에서 5시간 동안 교반 후에, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 3차부틸-3-(메틸(6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)카바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트을 수득하였다(40 mg, 0.087 mmol).
상기 3차부틸-3-(메틸(6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)카바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(40 mg, 0.087 mmol)를 다이클로로메탄(1 ml)과 TFA (1 ml) 혼합용액에 넣은 후에, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(28 mg, 90 %).
< 실시예 13> 1- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산 메틸 -[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00027
실시예 12에서 제조된 3차부틸-3-(6-(2-메틸피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일카 바모일)-1H-카르복실레이트(0.2 g, 0.45 mmol)을 THF(10 ml)에 넣고, NaH(21 mg, 0.54 mmol)과 메틸아이오다이드(0.95 g, 0.67 mmol)을 넣었다. 상온에서 5시간동안 교반 후에, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 갈색고체의 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 12 %).
< 실시예 14> 5- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00028
5-메틸인돌(1 g, 7.62 mmol)을 DMF(20 ml)에 녹인 후에, 트리플루오로 아세트무수물(2.1 ml, 15.24 mmol)를 넣고서 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(1.7 g, 7.47 mmol)을 제조하였다.
상기 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.25 g, 1.10 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(5 ml)에 녹인 후에, 50 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 5-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(0.14 g, 0.84 mmol)을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 5-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(100 mg, 0.57 mmol)을 DMF(3 ml)에 넣고, DCC(100 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(90 mg, 44 %).
< 실시예 15> 5- 메톡시 -1H-인돌-3-카르복실산[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00029
5-메톡시인돌(1 g, 6.8 mmol)을 DMF(30 ml)에 녹인 후에, 트리플루오로 아세트무수물(2.9 g, 13.6 mmol)를 넣고 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논(1.5 g, 6.19 mmol)을 제조하였다.
상기 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에타논(1 g, 4.13 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(15 ml)에 녹인 후에, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산(0.7 g, 3.35 mmol)을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산(140 mg, 0.75 mmol)을 DMF(10 ml)에 넣고, DCC(100 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 무색액체의 목적화합물을 수득하였다(20 mg, 11 %).
< 실시예 16> 6- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00030
6-메틸인돌(0.5 g, 3.81 mmol)을 DMF(5 ml)에 녹인 후에, 트리플루오로 아세트무수물(1.6 g, 7.62 mmol)를 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.85 g, 3.73 mmol)을 제조하였다.
상기 2,2,2-트라이플루오로-1-(6-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.5 g, 2.20 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(5 ml)에 녹인 후에, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(0.3 g, 1.72 mmol)을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(100 mg, 0.57 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(100 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(93 mg, 45 %).
< 실시예 17> 7- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산[6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리 딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00031
7-메틸인돌(0.5 g, 3.81 mmol)을 DMF(5 ml)에 녹인 후에, 트리플루오로 아세트무수물(1.6 g, 7.62 mmol)를 넣고서 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.8 g, 3.52 mmol)을 제조하였다.
상기 2,2,2-트라이플루오로-1-(7-메틸-1H-인돌-3-일)에타논(0.5 g, 2.20 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(5 ml)에 녹인 후에, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 7-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(0.3 g, 1.72 mmol)을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(200 mg, 0.99 mmol)과 7-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(170 mg, 0.99 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(230 mg, 1.09 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(30 mg, 7 %).
< 실시예 18> 5-요오드-1H-인돌-3- 카르복실산 [6-(2- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00032
5-요오드인돌(1.0 g, 4.11 mmol)을 DMF(30 ml)에 녹인 후에, 트리플루오로 아세트무수물(1.7 g, 8.22 mmol)를 넣고서 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-요오드-1H-인돌-3-일)에타논(1.9 g, 2.96 mmol)을 제조하였다.
상기 2,2,2-트라이플루오로-1-(5-요오드-1H-인돌-3-일)에타논(0.5 g, 1.47 mmol)을 20% 수산화나트륨 수용액(5 ml)에 녹인 후에, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 5-요오드-1H-인돌-3-카르복실산(0.35 g, 1.22 mmol)을 제조하였다.
실시예 1에서 제조된 비스피리딘 에스테르 아민 화합물(100 mg, 0.50 mmol)과 5-요오드-1H-인돌-3-카르복실산(100 mg, 0.50 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(100 mg, 0.55 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 11 %).
< 실시예 19> 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리미딘-5- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00033
5-브로모피리미딘(5.0 g, 31.4 mmol)과 소듐 메톡사이드(1.99 g, 34.9 mmol)을 MeOH(50 ml)에 녹인 후에, 실링된 튜브(sealed tube)에서 150 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 1:1)을 수행하여 5-메톡시피리미딘을 제조하였다(628 mg, 5.65 mmol).
NaH(0.91 g, 22.8 mmol)을 DMF(15 ml)에 녹인 후에 에탄싸이올 (0.84 ml, 11.4 mmol)을 넣고서 상온에서 30분간 교반하였다. 5-메톡시피리미딘(628 mg, 5.65 mmol)을 넣고서 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 피리미딘-5-올(681 mg, 5.65 mmol)을 제조하였다.
피리미딘-5-올(0.39 g, 4.02 mmol)을 DMF(10 ml)에 넣고 NaH(210 mg, 5.23 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(0.64 g, 4.04 mmol)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(0.77 g, 87 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(0.2 g, 0.92 mmol)을 에탄올(7 ml)과 진한염산(2 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(0.72 g, 3.22 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(피리미딘-5-일옥시)-피리딘-3-일아민(0.17 g, 96 %)을 제조하였다.
상기 6-(피리미딘-5-일옥시)-피리딘-3-일아민(53 mg, 0.28 mmol)과 인돌-3-카르복실산(45 mg, 0.28 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(58 mg, 0.28 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여 과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 2:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(55 mg, 59 %).
< 실시예 20> 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리딘-2- 일메톡시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00034
3-피리딜카비놀(2.43 g, 22.3 mmol)을 DMF(30 ml)에 넣고 NaH(790 mg, 19.8 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(3.19 g, 20.1 mmol)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(3.47 g, 67 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(3.72 g, 16.1 mmol)을 에탄올(90 ml)과 진한염산(28 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(12.7 g, 56.3 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-3-일아민(3.42 g, 100 %)을 제조하였다.
상기 6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-3-일아민(114 mg, 0.57 mmol)과 인돌-3-카르복실산(91 mg, 0.57 mmol)을 DMF(3 ml)에 넣고, DCC(117 mg, 0.57 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 2:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(44 mg, 23 %).
< 실시예 21> 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(6- 메틸 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00035
6-메틸피리딘-3-올(1.0 g, 9.16 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고 NaH(230 mg, 9.6 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.45 g, 9.16 mmol)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(2.08 g, 98 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(1.0 g, 4.32 mmol)을 에탄올(80 ml)과 진한염산(20 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(2.9 g, 15.12 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(0.73 g, 84 %)을 제조하였다.
상기 6-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(300 mg, 1.49 mmol)과 인돌-3-카르복실산(240 mg, 1.49 mmol)을 DMF(10 ml)에 넣고, DCC(280 mg, 1.49 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 회색고체의 목적화합물을 수득하였다(340 mg, 66 %).
< 실시예 22> 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-클로로-피리딘-3- 일옥시 )-피리딘- 3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00036
2-클로로피리딘-3-올(1.0 g, 7.72 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고 NaH(200 mg, 8.1 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.2 g, 7.72 mmol)과 함께 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(1.88 g, 97 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(1.80 g, 7.15 mmol)을 에탄올(20 ml)과 진한염산(5 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(4.06 g, 21.45 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(1.42 g, 90 %)을 제조하였다.
상기 6-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(200 mg, 0.9 mmol)과 인돌-3-카르복실산(150 mg, 0.9 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(200 mg, 0.99 mmol)을 첨가한 후 70 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(200 mg, 61 %).
< 실시예 23> 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-브로모-피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00037
2-브로모피리딘-3-올(1.0 g, 5.75 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고 NaH(242 mg, 6.04 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(0.9 g, 5.75 mmol)과 함께 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(1.7 g, 99 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(1.5 g, 5.08 mmol)을 에탄올(20 ml)과 진한염산(5 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(2.19 g, 15.2 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(2-브로모피리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민(1.11 g, 82 %)을 제조하였다.
상기 6-(2-브로모피리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민(200 mg, 1.24 mmol)과 인돌-3-카르복실산(200 mg, 1.24 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(280 mg, 1.37 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(100 mg, 20 %).
< 실시예 24> 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00038
피리딘-3-올(1.0 g, 10.51 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고 NaH(422 mg, 10.51 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.7 g, 10.51 mmol)과 함께 8시간 동안 실온에 서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(2.0 g, 88 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(1.6 g, 7.37 mmol)을 에탄올(20 ml)과 진한염산(5 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(4.19 g, 22.11 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-아민(1.24 g, 90 %)을 제조하였다.
상기 6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(200 mg, 1.24 mmol)과 인돌-3-카르복실산(200 mg, 1.24 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(280 mg, 1.37 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(250 mg, 61 %).
< 실시예 25> 1H-인돌-3-카르복실산 (6- 페녹시 -피리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00039
페놀(1.0 g, 10.6 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고 NaH(430 mg, 10.51 mmol) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(1.68 g, 10.6 mmol)과 함께 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물(1.7 g, 99 %)을 수득하였다. 상기 고체생성물(2.0 g, 9.25 mmol)을 에탄올(20 ml)과 진한염산(5 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(5.26 g, 27.75 mmol)을 첨가하여 50 ℃에서 3시 간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 6-페녹시피리딘-3-아민(1.5 g, 87 %)을 제조하였다.
상기 6-페녹시피리딘-3-아민(200 mg, 1.07 mmol)과 인돌-3-카르복실산(200 mg, 1.07 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(200 mg, 1.07 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(60 mg, 17 %).
< 실시예 26> 1H-인돌-3-카르복실산 피리딘-3- 일아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00040
3-아미노피리딘(290 mg, 3.1 mmol)과 인돌-3-카르복실산(500 mg, 3.1 mmol)을 DMF(20 ml)에 넣고, DCC(579 mg, 3.1 mmol)을 첨가한 후 60 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(300 mg, 42 %).
< 실시예 27> 1H-인돌-3-카르복실산 (4-피리딘-3-일- 페닐 )-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00041
3-피리딘보로닉산(0.3 g, 2.44 mmol), 1-요오드-3-나이트로벤젠(0.61 g, 2.44 mmol), 탄산나트륨(0.78 g, 7.32 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.28 g, 0.24 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄(50 ml)과 물(13 ml) 혼합용매에 넣고서 12시간동안 환류시켰다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 고체생성물을 수득하였다. 이 고체생성물을 에탄올(20 ml)과 진한염산(6 ml) 혼합용액에 넣고 SnCl2(1.92 g, 10.13 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 3-피리딘-3-일-페닐아민을 제조하였다.
상기 정제하지 않은 3-피리딘-3-일-페닐아민(60 mg, 0.35 mmol)과 인돌-3-카르복실산(57 mg, 0.35 mmol)을 DMF(3 ml)에 넣고, DCC(73 mg, 0.35 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:20)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(60 mg, 55 %).
< 실시예 28> 6- 메틸 -1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2- 클로로 -피리딘-3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00042
실시예 16에서 제조된 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(50 mg, 0.28 mmol)과 실시예 22의 6-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-아민(60 mg, 0.28 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, HBTU(100 mg, 0.28 mmol)와 트라이에틸아민(0.11 ml, 0.84 mmol) 을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(18 mg, 34 %).
< 실시예 29> 1H-인돌-3-카르복실산 [4-(4,6- 디메톡시 -[1,3,5] 트리아진 -2- 일 옥시)- 페닐 ]-아미드의 제조
Figure 112008025718375-pat00043
4-니트로페놀(1.0 g, 7.2 mmol)을 DMF(30 ml)에 넣고 NaH(290 mg, 7.2 mmol) 및 2-클로로-4,6-다이메톡시트라이아진(3.19 g, 20.1 mmol)과 함께 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 생성물을 여과하여 세척하고 감압 하에 건조하여 액체생성물(1.54 g, 75 %)을 수득하였다. 상기 액체생성물(1.0 g, 3.6 mmol)을 THF(20 ml), 물(2 ml)과 아세트산(1.7 ml) 혼합용액에 넣고 철(1.98 g, 36 mmol)을 첨가하여 7 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이후, 생성물을 여과, 세척 및 건조시켜 4-(4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일옥시)-페닐아민(0.89 g, 91 %)을 제조하였 다.
상기 4-(4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진-2-일옥시)-페닐아민(213 mg, 0.86 mmol)과 인돌-3-카르복실산(58 mg, 0.86 mmol)을 DMF(5 ml)에 넣고, DCC(74 mg, 0.86 mmol)을 첨가한 후 80 ℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응이 종료된 후, 생성물을 세척 및 여과시킨 후 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 = 1:30)을 수행하여 흰색 고체의 목적화합물을 수득하였다(110 mg, 33 %).
본 발명의 실시예의 제조방법에 따라 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체의 성상, 수율, 녹는점 및 1H NMR은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112008025718375-pat00044
Figure 112008025718375-pat00045
< 비교예 1>
Figure 112008025718375-pat00046
문헌(Bromidge, S. M.; Dabbs, S.; Davies, D. T.; Davies, S.; Duckworth, D. M.; Forbes, I. T.; Gaster, L. M.; Ham, P.; Jones, G. E.; King, F. D.; Mulholland, K. R.; Saunders, D. V.; Wyman, P. A.; Blaney, F. E.; Clarke, S. E.; Blackburn, Thomas P.; Holland, V.; Kennett, G. A.; Lightowler, S.; Middlemiss, D. N.; Trail, B.; Riley, G. J.; Wood, M. D. J. Med. Chem. 2000, 43 , 1123)의 방법을 사용하여 종래 5-HT2c 수용체 길항제로 사용되는 SB-243213을 제조하였다.
성상: 흰색 고체
mp: 212-214 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.43 (s, 3H, CH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 3.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H, CH2), 4.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2), 6.37 (s, 1H, NH), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.19 (m, 1H, ArH), 7.38 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H, ArH), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H, ArH), 8.09 (dd, J = 1.4, 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.23 (s, 1H, ArH), 8.37 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 428[M]+, 413, 385.
< 비교예 2>
Figure 112008025718375-pat00047
문헌(Bromidge, S. M.; Davies, S.; Duckworth, D. M.; Forbes, I. T.; Jones, G. E.; Jones, J.; King, F. D.; Blackburn, T. P.; Holland, V.; Kennett, G. A.; Lightowler, S.; Middlemiss, D. N.; Riley, G. J.; Trail, B.; Wood, M. D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 , 1867)의 방법을 사용하여 종래 5-HT2c 수용체 길항제로 사용되는 SB-247853을 제조하였다.
성상: 흰색 고체
mp: 220-222 ℃
1H NMR (200 MHz, CDCl3) d 2.42 (s, 3H, CH3), 3.28 (t, J = 8.5 Hz, 2H, CH2), 4.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 5.5 (s, 2H, CH2), 6.27 (s, 1H, NH), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.08 (s, 1H, ArH), 7.22 (m, 1H, ArH), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.71 (m, 1H, ArH), 7.91 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H, ArH), 8.23 (s, 1H, ArH), 8.60 (m, 1H, ArH);
MS(EI) m/e 428[M]+, 411, 378.
< 실험예 1> 세로토닌 5- HT 2C 수용체 결합 실험
본 발명에 따른 유도체의 세로토닌 5-HT2C 수용체와의 결합정도를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
수용체로는 CHO-K1 세포에 발현된 인간 유전자 재조합 5-HT2C 수용체를 유로스크린사(Euroscreen, Belgium)로부터 구입하여 사용하였고, 방사성 동위원소로는 [3H]메설러진(Mesulergine)(Amersham Biosciences, UK)을 사용하였다.
실시예 1-29의 화합물 또는 비교예 1-2의 화합물, [3H]메설러진 1 nM, 5-HT2C 수용체 막 (4 ㎍/well), 0.1% 아스코르브산(ascorbic acid) 및 10 μM 파르길린(pargyline)을 포함한 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 등을 가하여 최종 부피 0.25 ml의 반응 혼합물을 만들고 이를 37 ℃에서 30 분간 배양하였다. 배양 후, 이노테크 하비스터(Inotech harvester, Inotech)를 이용하여 1% BSA에 미리 적신 Whatman GF/C 유리섬유필터를 통하여 신속히 여과하여 반응을 종결시키고 차가운 50 mM Tris-HCl 완충용액으로 세척하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고, 샘플백에 봉인하여 오븐에서 건조시킨 후, 마이크로베타 플러스(MicroBeta Plus, Wallac)로 카운트하였다. 비특이적 결합은 0.5 μM 미안세린(Mianserin)의 존재 하에 측정하였다. 상기 실시예 1-29의 화합물 또는 비교예 1-2의 화합물의 IC50 값은 7~8 단계 농도의 약물을 2개의 시험관에서 3회 반복 실험하여 얻은 등온선을 비직선형 회귀 분석법(GraphPad Prism Program, San Diego, USA)으로 계산하여 얻었다. IC50 값이 낮을수록 상기 5-HT2C 수용체와의 친화도가 높음을 나타낸다.
실험 결과를 표 2에 나타내었다.
구분 IC50(nM)
실시예1 321
실시예2 572
실시예3 167
실시예4 50
실시예5 59
실시예6 67
실시예7 >10000
실시예8 302
실시예9 >10000
실시예10 23
실시예11 474
실시예12 9441
실시예13 6369
실시예14 4.5
실시예15 10.7
실시예16 1.9
실시예17 8.2
실시예18 0.6
실시예19 50
실시예20 5.9
실시예21 2253
실시예22 0.5
실시예23 106
실시예24 1.6
실시예25 542
실시예26 >1000
실시예27 214
실시예28 7
실시예29 >10000
비교예1 0.7
비교예2 1.3
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 종래 사용되던 5-HT2C 수용체 억제제(비교예 1 및 2)와 비교할 때 동등 이상의 IC50값을 갖는 것을 확인하였다. 특히 실시예 18 및 22의 경우에는 비교예보다 낮은 IC50값을 갖는 것을 알 수 있다. 이를 통하여 본 발명에 따른 화합물은 5-HT2C 수용체에 대한 친화도가 높아 상대적으로 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 상기 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
< 실험예 2> 세로토닌 5- HT 2C 수용체 선택성 실험
본 발명에 따른 유도체가 세로토닌 5-HT2C 수용체에 선택적으로 결합하는 지를 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
반응 혼합물에 실험할 화합물로서 5-HT2c에 결합력이 높은 실시예 14~18, 20 및 22의 화합물 또는 비교예 1의 화합물을 사용하고, 수용체로서 5-HT2c 이외에 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT6, 5-HT7, D2, D3 또는 D4의 중추신경계 수용체를 사용하는 것을 제외하고는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하여 IC50값(nM)을 측정하였다.
측정 결과를 표 3에 나타내었다.
구분 5-HT2c 5-HT1a 5-HT2a 5-HT6 5-HT7 D2 D3 D4
실시예14 4.5 > 10000 > 1000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
실시예15 10.7 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
실시예16 1.9 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
실시예17 8.2 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
실시예18 0.62 780 84.7 > 1000 > 1000 > 10000 > 1000 > 1000
실시예20 5.9 > 10000 > 10000 > 1000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000
실시예22 0.5 > 10000 > 1000 > 10000 > 10000 > 10000 > 10000 > 1000
비교예1 0.7 > 1000 32.4 667 > 1000 > 1000 > 1000 > 1000
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2c에서는 IC50값이 0.5~10.7 nM로서 높은 친화도를 나타내나, 그 외의 수용체(5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT6, 5-HT7, D2, D3 및 D4)에서는 IC50값이 1000 이상으로 거의 결합하지 않음을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 유도체는 5-HT2c 수용체에만 선택적으로 결합함으로써 다른 수용체에 결합함으로써 나타나는 부작용이 거의 나타나지 않고 선택적으로 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
< 실험예 3> 시험관 내( In vitro ) 기능 실험
본 발명에 따른 유도체가 5-HT2C 수용체에 결합된 G단백질에 대한 길항제 활성을 나타내는지 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험은 DSPS(MDS 파마 서비스 PT# 1102941)을 이용하여 문헌(Sim, L. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 1995, 92, 7242)에 공지된 방법으로 수행되었으며, 인간 5-HT2C 수용체가 형질 전환된 CHO세포에서의 [35S]GTPγS활성을 측정하였다.
구체적으로, 인간 CHO세포를 0.4% DMSO에 현탁시킨 후, 20 mM HEPES (pH. 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA으로 이루어진 배양 완충용액에 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM의 다양한 농도의 실시예 22의 화합물과 상기 현탁액을 넣고 30 ℃에서 45분 동안 배양시켰다. 배양시킨 후, 결합된 [35S]GTPγS 농도를 측정하여 세로토닌(5-HT)-유도 [35S]GTPγS 증가작용의 억제율을 계산하였으며, 계산 결과에 따라 세로토닌(5-HT)-유도 [35S]GTPγS 증가작용을 50% 이상 억제하는 화합물을 길항제로 분류하였다. 이때, 5-HT2C의 길항제 SB242084를 비교군으로 사용하였다. 그 결과를 도 1 및 표 1에 나타내었다.
실시예 22의 화합물의 세로토닌(5- HT )-유도 [ 35 S] GTP γS 억제율
농도(μM) 억제율(%)
0.001 0
0.01 1
0.1 9
1 67
10 100
도 1 및 표 4에 나타난 바와 같이, 인간 5-HT2C 수용체는 EC50 = 0.02μM로 5-HT 농도 의존적인 [35S]GTPγS 농도 수준 증가를 나타내었고, 상기 [35S]GTPγS의 증가는 실시예 22 또는 5-HT2C 길항제인 SB242084에 의해서 억제되었다. 특히 본 발명에 따른 실시예 22의 화합물은 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM 농도에서 30 μM 세로토닌(5-HT)-유도 GTP 수준 증가를 각 0, 1, 9, 67 및 100%로 억제하였고, IC50가 0.59 μM로 나타나 유의한 길항제 활성을 나타내었다.
따라서 본 발명에 따른 유도체는 인간 5-HT2c 수용체에 유의한 길항제 활성을 나타냄으로써 세로토닌이 5-HT2C 수용체에 과잉 결합함으로써 유발되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피페리딘 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제(직접 가압)
화학식 1의 피페리딘 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 2> 정제(습식 조립)
화학식 1의 피페리딘 유도체 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
< 제제예 3> 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
< 제제예 4> 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 2> 식품의 제조
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
<2-2> 유제품( dairy products )의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-3> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입고 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검은콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 진공 농축기에서 감압, 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 다음과 같은 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검은깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부).
< 제제예 3> 음료의 제조
<3-1> 탄산음료의 제조
설탕 5 내지 10 중량부, 구연산 0.05 내지 0.3 중량부, 카라멜 0.005 내지 0.02 중량부, 비타민 C 0.1 내지 1 중량부, 화학식 1의 화합물 1 내지 5 중량부의 첨가물을 혼합하고 여기에 79 내지 94 중량부의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85 내지 98℃에서 20 내지 180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산 가스를 0.5 내지 0.82 중량부를 주입하여 본 발명의 화학식 1의 화합물을 함유하는 탄산 음료를 제조하였다.
<3-2> 건강 음료의 제조
액상과당 0.5 중량부, 올리고당 2 중량부, 설탕 2 중량부, 식염 0.5 중량부, 물 75 중량부와 같은 부재료와 화학식 1의 화합물 10 중량부를 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강 음료를 제조하였다.
<3-3> 야채 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1 ℓ에 가하여 건강 증진용 야채 주스를 제조하였다.
<3-4> 과일 주스의 제조
본 발명의 화학식 1의 화합물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1 ℓ에 가하여 건강 증진용 과일 주스를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 유도체의 농도에 따른 5-HT2C 수용체에 결합된 G단백질의 활성 억제율을 나타내는 그래프이다(●: 실시예 22, ■: SB242084).

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (1) 벤조퓨란-3-설폰산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (2) 벤조[b]티오펜-3-설폰산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (3) 벤조퓨란-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (4) 벤조[b]티오펜-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (5) 1H-인돌-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (6) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (7) 1H-벤조이미다졸-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (8) 나프탈렌-2-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (9) (1H-인돌-3-일메틸)-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아민;
    (10) 1H-인돌-3-카르보티오인산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (11) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (12) 1H-인돌-3-카르복실산 메틸-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (13) 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산메틸-[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (14) 5-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (15) 5-메톡시-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (16) 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (17) 7-메틸-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (18) 5-요오드-1H-인돌-3-카르복실산[6-(2-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (19) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리미딘-5-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (20) 1H-인돌-3-카르복실산[6-(피리딘-2-일메톡시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (21) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(6-메틸-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (22) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (23) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-브로모-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (24) 1H-인돌-3-카르복실산 [6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드;
    (25) 1H-인돌-3-카르복실산 (6-페녹시-피리딘-3-일)-아미드;
    (26) 1H-인돌-3-카르복실산 피리딘-3-일아미드;
    (27) 1H-인돌-3-카르복실산 (4-피리딘-3-일-페닐)-아미드;
    (28) 6-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 [6-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-아미드; 및
    (29) 1H-인돌-3-카르복실산 [4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일옥시)-페닐]-아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 화학식 2의 치환된 헤테로아릴 유도체를 화학식 3의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112010059398515-pat00058
    .
    (상기 반응식 1에서,
    R1은
    Figure 112010059398515-pat00061
    이고, 이때 A는 C 또는 N이고, R6은 H,
    Figure 112010059398515-pat00062
    ,
    Figure 112010059398515-pat00063
    또는
    Figure 112010059398515-pat00064
    이고, 이때 A1~A5는 독립적으로 또는 선택적으로 C 또는 N이고, R7~R11은 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1~C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기, C1~C5 알콕시기 또는 할로겐이며,
    R2는 H 또는 C1~C5 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고,
    R3 내지 R5는 독립적으로 또는 선택적으로 H, C1~C5 알킬기, C1~C5 알콕시기 또는 할로겐이며,
    X는 CH2, C=O, C=S 또는 SO2이고,
    Y는 O, S, NH 또는 N-CH3이며,
    Z는 C 또는 N이고,
    n은 1 또는 2이고,
    L은 아민에 의해 용이하게 이탈될 수 있는 이탈기이다.)
  6. 제5항에 있어서, 상기 헤테로아릴 유도체(2)가 헤테로아릴 카르복실산 유도체인 경우, 상기 반응은 반응용매에서 축합제와 염기 존재 하에서, 상온에서 용매의 비등점까지의 반응온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 헤테로아릴 유도체(2)가 헤테로아릴설포닐 유도체인 경우, 상기 반응은 반응용매에서 염기 존재 하에 상온에서 수행되는 것을 특징으로 하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산(1,4-dioxane),벤젠, 톨루엔, 디클로메탄(DCM), 클로로포름, 아세토나이트릴 및 디메틸포름아마이드(DMF)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 축합제는 N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole, CDI), 다이사이클로헥실카보다이이미드 (dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플로오로포스페이트(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HBTU)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 염기는 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 하기 반응식 4에 표시되는 바와 같이, 아민에 알킬기(R2)를 도입시키는 단계를 더 포함하는 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체의 제조방법:
    [반응식 4]
    Figure 112010059398515-pat00059
    .
    (상기 반응식 4에서 R1~R5, n, X, Y, Z 및 L은 청구항 5에서 정의한 바와 같다.)
  12. 삭제
  13. 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료 약학적 조성물.
  14. 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 요실금, 조루증, 발기부전 및 전립선비대증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 비뇨기 질환의 예방 또는 치료 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 우울증, 불안, 걱정, 공황장애, 간질, 강박장애, 편두통, 수면장애, 약물남용으로부터 발생하는 금단현상, 알츠하이머병 및 정신분열증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중추신경계 질환의 예방 또는 치료 조성물.
  17. 삭제
  18. 제4항의 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 개선용 식품 조성물.
KR1020080033284A 2008-04-10 2008-04-10 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 KR101062376B1 (ko)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080033284A KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2008-04-10 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
PCT/KR2009/000786 WO2009125923A2 (en) 2008-04-10 2009-02-19 Novel indol carboxylic acid bispyridyl carboxamide derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and composition containing the same as an active ingredient
US12/393,528 US8324246B2 (en) 2008-04-10 2009-02-26 Indol carboxylic acid bispyridyl carboxamide derivatives, pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and composition containing the same as an active ingredient
EP09250745.8A EP2108649B1 (en) 2008-04-10 2009-03-17 Novel indol carboxylic acid bispyridyl carboxamide derivatives as 5-HT2c receptor antagonists

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080033284A KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2008-04-10 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090107808A KR20090107808A (ko) 2009-10-14
KR101062376B1 true KR101062376B1 (ko) 2011-09-06

Family

ID=40758448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080033284A KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2008-04-10 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8324246B2 (ko)
EP (1) EP2108649B1 (ko)
KR (1) KR101062376B1 (ko)
WO (1) WO2009125923A2 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101056359B1 (ko) 2011-02-07 2011-08-11 연세대학교 산학협력단 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물
EP2548864B1 (en) 2011-07-22 2014-02-19 Université Joseph Fourier Novel bis-indolic derivatives, a process for preparing the same and their uses as a drug
WO2013055793A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecules targeting androgen receptor nuclear localization and/or level in prostate cancer
WO2014046544A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Aapa B.V. Substituted 3-heteroaryloxy-3-(hetero)aryl-propylamines as serotonin transporter and serotonin ht2c receptor modulators
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
WO2016092546A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
US10980806B2 (en) 2016-03-24 2021-04-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
EP3625215B1 (en) 2017-05-18 2023-09-13 PI Industries Ltd Formimidamidine compounds useful against phytopathogenic microorganisms

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2876235A (en) * 1956-12-03 1959-03-03 Searle & Co Basic amides of 3-thianaphthene carboxylic acid
US3253989A (en) * 1963-02-11 1966-05-31 American Cyanamid Co Process for producing anorexia
US4686220A (en) 1985-12-19 1987-08-11 American Cyanamid Company Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals
DE3752141T2 (de) 1986-02-24 1998-03-26 Mitsui Petrochemical Ind Mittel zur behandlung von neuropathie
JPH03161470A (ja) * 1989-11-17 1991-07-11 Nisshin Flour Milling Co Ltd インドール誘導体
CA2129995C (en) 1992-02-13 2000-04-11 Albert A. Carr Piperidinyl thiacyclic derivatives
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
TW270114B (ko) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
GB9402542D0 (en) * 1994-02-10 1994-04-06 Smith Kline Beecham Plc Novel compounds
GB9414139D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612885D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0863136B1 (en) 1997-02-25 2003-09-24 Akzo Nobel N.V. Derivatives of azetidine and pyrrolidine
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
GB9819020D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
EA200100671A1 (ru) 1998-12-17 2001-12-24 Американ Хоум Продактс Корпорейшн ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,4a-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗИНО [1,2a]ХИНОКСАЛИН-5(6H)-ОНА, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ АГОНИСТАМИ 5HT2C
EP1149085A1 (en) 1999-01-27 2001-10-31 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists
DE19934433A1 (de) 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate
AR035521A1 (es) 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
AU2003217817A1 (en) 2002-03-04 2003-09-22 Pharmacia And Upjohn Company Pyridinyloxy derivatives as 5-ht receptor ligands
FR2859723B1 (fr) * 2003-09-16 2005-10-21 Servier Lab Nouveaux derives de benzoindoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE502924T1 (de) * 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
GB0524786D0 (en) * 2005-12-05 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry 2000, 1123~1134쪽

Also Published As

Publication number Publication date
EP2108649A1 (en) 2009-10-14
WO2009125923A3 (en) 2009-12-03
KR20090107808A (ko) 2009-10-14
US20090258876A1 (en) 2009-10-15
EP2108649B1 (en) 2013-04-24
US8324246B2 (en) 2012-12-04
WO2009125923A2 (en) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101062376B1 (ko) 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
CN108349981B (zh) 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN101796055B (zh) Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
EP1448560B1 (en) 3-SUBSTITUTED OXINDOLE beta 3 AGONISTS
DE60130865T2 (de) Benzimidazol-derivate als menschliche chymase - inhibitoren
US8481745B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use therof
US7786104B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof
EP1448561B1 (en) Beta 3 adrenergic agonists
CN105814053B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN101443325A (zh) 作为细胞周期激酶抑制剂的2，4-二氨基嘧啶
NO312460B1 (no) 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk sammensetning
KR20110060894A (ko) 복소환 카르복사미드 화합물
AU2005300733A1 (en) Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CA2742297A1 (en) Pyridine, bicyclic pyridine and related analogs as sirtuin modulators
KR20050071514A (ko) Ｃｂ2 수용체 조절제로서의 피리딘 유도체
CN105814044B (zh) 作为tnf活性调节剂的四氢咪唑并吡啶衍生物
CN109195969A (zh) 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
EP3418277B1 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
RU2522444C2 (ru) Производные пиридина в качестве ингибиторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 2 подтипа (vegfr-2) и протеинтирозинкиназы
AU2014214324B2 (en) Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
CA2841897A1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
EP1655297A1 (en) Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
KR101448015B1 (ko) 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상지질혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20200012971A (ko) 단백질 키나제 저해제로서 유용한 피리도퀴나졸린의 카르복시산 유도체
KR101515985B1 (ko) 신규한 벤조[b]싸이오펜 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140701

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150710

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160607

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee