KR101056359B1 - 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 인돌-3-카비놀 유도체는 지방전구세포의 분화를 억제하고 세포내 중성지방의 축적량을 감소시킴으로써 궁극적으로 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료 활성을 나타내는 의약 또는 기능성 식품 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.

Description

인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventing or Treating Obesity, Dyslipidemia, Fatty Liver or Diabetes Comprising Indole-3-carbinol Derivatives as Active Ingredients}
본 발명은 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
생활환경의 변화에 의해 현대인들의 내장지방형 비만이 증가하면서 당뇨병, 고혈압, 지질대사이상, 인슐린저항성 등을 수반하는 대사증후군(metabolic syndrome)의 발병이 급증하고 있다. 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키며, 노화, 스트레스 및 면역기능저하 등의 다원적인 생체대사변화와 관련이 있는 공통 질환이다. 비만은 외관상의 문제뿐 아니라, 지방간, 고혈압, 당뇨병, 심혈관계 질환 등의 만성질환을 유발한다. 보건복지가족부가 최근 발표한 2007년 국민건강ㆍ영양조사결과에 의하면 한국성인의 31.7%가 비만으로 나타났으며, 이는 우리나라 성인 10명 가운데 3명이 각종 비만합병증에 노출되어 있다는 것을 의미한다. 이와 같은 과체중 및 비만인구의 증가는 만성질환 유병률 증가로 이어지는데, 2007년도 한국인의 당뇨환자수는 3,000,000명이고, 2030년에는 5,450,000명으로 증가하여, 한국인의 10%가 당뇨환자가 될 것으로 예측된다. 2005년, 당뇨병으로 인한 사망률은 한국인의 경우 인구 100,000명당 35.5명으로, 일본 (5.9명), 영국(7.5명), 또는 독일 (16.6명)에 비해 3-7배 이상 높은 것으로 조사되었다. 보건사회연구원의 통계에 따르면, 2006년 비만 및 비만합병증으로 인한 사회경제적 손실은 진료비와 치료에 따른 소득손실 등 간접비용까지 합해 총 2조 1천억원으로 추정된다. 이에 따라 정부는 성인비만율을 20% 이하, 그리고 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 2010년 국민건강증진의 주요목표로 설정한 바 있다. 보건사회연구원의 통계에 따르면, 2006년 비만 및 비만합병증으로 인한 사회경제적 손실은 진료비와 치료에 따른 소득손실 등 간접비용까지 합해 총 2조 1천억원으로 추정된다. 이에 따라 정부는 성인비만율을 20% 이하, 그리고 청소년 비만율을 15% 이하로 낮추는 것을 2010년 국민건강증진의 주요 목표로 설정하고, 목표달성을 위한 시행전략으로 비만과 대사질환에 대한 정확한 정의와 측정방법을 모색키로 한 바 있다.
세계인구 중 약 25%에 해당하는 17억명이 현재 과체중(BMI>25)이고, 주요 시장인 미국, 유럽, 일본의 1억2천명을 포함한 서구지역의 3억명 이상이 비만환자(BMI> 30)로 분류되고 있다. OECD 국가 중에서 비만율이 가장 높은 나라는 미국으로, 전 국민의 31%가 비만환자이고, 그 다음이 멕시코(24%), 영국(23%), 그리스(22%), 호주(22%), 뉴질랜드(21%), 헝가리(19%), 캐나다(14%), 스페인(13%), 아일랜드(13%), 독일(13%), 포르투칼(13%), 핀랜드(13%0, 터키(12%), 벨기에(12%)의 순으로 전체 인구 중 비만환자 비율이 높게 나타나고 있다. 중국은 7천만명이 비만인구이고, 급속도로 체중조절 관련 시장이 확대되고 있으며, 총 시장규모는 100억위안 정도로 예측하고 있다. 아울러 현재 세계적으로 어린이 5명 중 1명이 소아비만에 해당되며, 그 숫자도 급속도로 증가하고 있어 소아비만이 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 소아비만은 혈중 콜레스테롤과 중성지방의 수치가 높아 생활습관병으로 불리는 당뇨, 고혈압, 뇌졸중 등의 주요 원인이 되고, 소아비만아의 80% 이상이 성인비만으로 연결되어 나이가 들수록 비만으로 인한 건강상의 문제는 더욱 심각해질 수 있다. 또한 지방이 많을수록 성호르몬 분비가 자극되어 나이에 비해 사춘기가 빨리 찾아와 성장장애를 가져올 수 있으며, 혈액순환 및 영양공급에도 영향을 미쳐 성장저해요소의 원인이 되었다.
국내외에서 판매되는 비만치료제로는 미 FDA에서 승인을 받은 orlistat을 주원료로 하는 ‘제니칼’(한국로슈), sibutramine을 원료로 하는 ‘리덕틸’(일성신약), 그리고 녹차 카테콜 성분을 원료로 하는‘엑소리제’(구주제약) 등이 있다. 리파아제작용을 억제하는 제니칼의 경우 지방변, 가스생성, 지용성비타민 흡수저하 등의 위장계 부작용을, 그리고 리덕틸의 경우에는 교감신경계의 세로토닌과 노르아드레날린 농도를 증가시킴으로서 두통, 구갈, 식욕부진, 불면, 변비 등의 부작용을 나타낸다. 이외에도 그동안 항비만 약제로 개발된 제품 중에는 심각한 부작용으로 인해 판매가 금지된 것들도 상당수에 이른다. 예를 들어, 아미노필린은 탁월한 체지방 분해효과에도 불구하고 정신 신경계, 순환기계, 소화기계에 걸쳐 폭넓은 부작용이 보고된 바 있고, 펜프루라민, 덱스펜플루라민, 토피라메이, 에페드린 등도 비만치료 부적합 약물로 판정되어 판매가 금지되었다. 이와 같이 합성의약품의 부작용과 만성질환의 극복에 서양의학이 한계를 보임에 따라 천연물 식의약품에 대한 가치가 새롭게 부각되고 있다.
이에 본 발명자들은 브로콜리, 양배추 등의 브라시카 과(Brassica family) 식물에 다량 함유되어 있는 파이토케미컬(phytochemical) 화합물인 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol)가 비만을 억제하는 활성물질이라는 사실을 발견한 바 있다. 인돌-3-카비놀은 브로콜리, 양배추 등의 브라시카과 식물에서 추출한 화학적 혼합물로 구조식은 C9H9NO이고 분자량은 147.17이다.
Figure 112011008488116-pat00001
인돌-3-카비놀은 인돌그룹의 부속물로 회색빛이 도는 흰색의 고체이며 절단, 분쇄, 저작과 같은 분해과정 혹은 조리과정 및 생체 내 효소에 의해 생성된다. 효소 미로시나제(myrosinase)에 의해 전구체인 인돌-3-글루코시놀레이트(indole-3-glucosinolate)로 부터 만들어진다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 십자화과 식물에서 추출한 천연물질인 인돌-3-카비놀이 항비만, 항고지혈 및/또는 항당뇨 등의 활성을 갖는다는 사실을 밝힌 바 있으며, 이러한 이전의 발견을 기초로 하여 인돌-3-카비놀과 동일하거나 더 우수한 효능을 가지는 인돌-3-카비놀의 다양한 유도체를 추가적으로 발굴하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 하기의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체가 우수한 지방세포분화 억제능을 가진다는 사실을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
화학식 1
Figure 112011008488116-pat00002
상기 화학식에서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고, R2-R5 및 R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C4 알킬이며, R6는 수소, C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴 C1-C4 알킬, 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시알킬이다;
화학식 2
Figure 112011008488116-pat00003
상기 화학식에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 또는 하이드록시이고, A3는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, A4-A7은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명자들은 십자화과 식물에서 추출한 천연물질인 인돌-3-카비놀이 항비만, 항고지혈 및/또는 항당뇨 등의 활성을 갖는다는 사실을 밝힌 바 있으며, 이러한 이전의 발견을 기초로 하여 인돌-3-카비놀과 동일하거나 더 우수한 효능을 가지는 인돌-3-카비놀의 다양한 유도체를 추가적으로 발굴하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체가 우수한 지방세포분화 억제능을 가진다는 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 농도 의존적으로 지방전구세포의 분화를 억제하고 세포 내 중성지방 축적량을 감소시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “이상지방혈증(dyslipidemia)”은 고지혈증을 포함하는 개념으로, 혈액내의 지방수치 증가로 나타나는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL-콜레스테롤혈증 외에도 지단백의 대사이상 등의 문제로 나타나는 비정상적 지질상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “지방간”은 간의 지방대사 장애로 지방이 간세포에 과도한 양으로 축적된 상태를 말하며, 이는 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화, 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어“당뇨”은 포도당-비관용(intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 본 발명의 당뇨은 모든 종류의 당뇨병을 포함하며, 예를 들어, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨 및 유전성 당뇨를 포함한다. 제1형 당뇨는 인슐린 의존성 당뇨병으로서, β-세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성에 의해 초래된다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄, 분쇄 또는 사이클릭 구조의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸 등을 포함한다. C1 -C4 알킬은 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1 -C4 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“할로”는 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 지정된 탄소수를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 불포화 탄화수소기를 나타내며, 예컨대, 에테닐, 비닐, 프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐을 포함한다. 화학식 1에서, R6 위치의 C2 -C6 알케닐은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 유니트를 가지는 알케닐기를 의미하며, C2 -C6 알케닐이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“아릴”은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어“헤테로아릴”은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 황이다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다. 헤테로아릴은 다양한 위치에서 다양한 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-C4 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 가지쇄 알킬, C1-C4 직쇄 또는 가지쇄 알콕시에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “아릴알킬”은 아릴기로 치환된 알킬을 의미한다. 화학식 1에서, R6 위치의 아릴 C1-C4 알킬은 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “헤테로아릴알킬”은 헤테로아릴기로 치환된 알킬을 의미한다. 화학식 1에서, R6 위치의 헤테로아릴 C1-C4 알킬은 헤테로아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알콕시”는 알코올에서 수소가 제거되어 형성된 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서 용어“알콕시알킬”은 알콕시기로 치환된 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 용어“알콕시알콕시알킬”은 알콕시알콕시기로 치환된 알킬기(알콕시-알콕시-알킬-)를 의미한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R1은 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R2-R5 및 R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1의 R6를 지시하면서 나열한 헤테로아릴은 티오펜(thiophene), 퓨란(furan), 피롤(pyrrole), 피리딘(pyridine) 또는 퀴놀린(quinoline)이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 헤테로아릴은 티오펜(thiophene)이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 2의 A1은 하이드록시이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 2의 A2는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 2의 A4-A7은 수소이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 하기의 화학식 3 내지 17로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다:
화학식 3 화학식 4
Figure 112011008488116-pat00004
Figure 112011008488116-pat00005

화학식 5 화학식 6
Figure 112011008488116-pat00006
Figure 112011008488116-pat00007

화학식 7 화학식 8
Figure 112011008488116-pat00008
Figure 112011008488116-pat00009

화학식 9 화학식 10
Figure 112011008488116-pat00010
Figure 112011008488116-pat00011

화학식 11 화학식 12
Figure 112011008488116-pat00012
Figure 112011008488116-pat00013

화학식 13 화학식 14
Figure 112011008488116-pat00014
Figure 112011008488116-pat00015

화학식 15 화학식 16
Figure 112011008488116-pat00016
Figure 112011008488116-pat00017

화학식 17
Figure 112011008488116-pat00018

보다 바람직하게는, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 상기의 화학식 3 및 5 내지 7로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 나열한 4가지 화합물은 각각 일련번호 B518, B525, B528 및 B538에 해당하는 인돌-3-카비놀 유도체로서(표 1), 상기 화합물들은 세포 내 중성지방의 축적량을 가장 효율적으로 감소시킨다(도 1 내지 3).
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 하기의 화학식 18로 표시되는 화합물이다:
화학식 18
Figure 112011008488116-pat00019
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 고지혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명에서 이용되는 인돌-3-카비놀 유도체는 이미 상술하였으므로 과도한 중복을 피하기 위하여 이를 생략한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 유효성분으로서 본 발명의 인돌-3-카비놀 유도체 뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라 이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트 린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스 파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 유효성분인 피페로날 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 인돌-3-카비놀(indole-3-carbinol) 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명의 인돌-3-카비놀 유도체는 지방전구세포의 분화를 억제하고 세포내 중성지방의 축적량을 감소시킴으로써 궁극적으로 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료 활성을 나타내는 의약 또는 기능성 식품 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 일련번호 B518 및 B528의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 2는 일련번호 B521 및 B525의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 3은 일련번호 B538 및 B540의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 4는 일련번호 B542 및 B544의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 5는 일련번호 B545 및 B546의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 6은 일련번호 B547 및 B549의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 7은 일련번호 B551 및 B556의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
도 8은 일련번호 B558 및 B561의 인돌-3-카비놀 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교한 결과를 나타낸 그림이다. *,**,*** DMSO-처리 대조군 세포들의 측정값과 유의한 차이를 보임(Student’s t-test 검정에서 각각 *P < 0.05, **P < 0.01, and ***P < 0.001,)
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
세포배양 및 인돌-3-카비놀 유도체 화합물의 처리
다양한 인돌-3-카비놀 유도체가 지방세포의 분화 및 성장에 미치는 영향을 평가하기 위해 마우스지방세포주(3T3-L1)을 사용하였다. 지방전구세포인 3T3L1 세포를 12-웰 플레이트에 분주하고 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 비 필수 아미노산, 10% FBS(fatal bovine serum)가 첨가된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 코플루언트(confluent)한 상태로 자랄 때까지 배양시켰다. 코플루언트한 상태로 자란 3T3L1 세포를 0.5 mM 이소부틸-메틸잔틴 (isobutyl-methylxanthine), 1 μM MDI(dexamethason) 및 1 μg/ml 인슐린이 첨가된 배양액에서 이틀간 배양하여 분화된 지방세포(differentiated adipocytes)로 만든 후, 1 μg/ml 인슐린을 포함하는 DMEM 배양액에서 이틀간 더 배양시키면서 성숙한 지방세포(mature adipocyte)로 분화시켰다. 그 후에는 이틀 간격으로 DMEM 배양액을 교체하면서 10일간 더 배양하여 완전히 성숙한 지방세포를 형성시켰다.
3T3-L1세포에 DMI를 첨가하여 분화시키는 첫 날부터 이틀 간격으로 총 16종의 인돌-3-카비놀 유도체 화합물을 0.1, 1, 10, 50 및 100 μM 농도로 배양액에 처리하였다. 총 16종의 인돌-3-카비놀 유도체(B518, B521, B525, B528, B538, B540, B542, B544, B545, B546, B547, B549, B551, B556, B558, B561)의 구조 및 분자량은 하기의 표 1에 제시된 바와 같다. 유도체화합물은 DMSO에 용해시켜 사용하였으며, DMSO만 첨가한 음성대조군을 실험에 포함시켰다.
인돌-3-카비놀 유도체의 구조
유도체 화학명 구조 분자량
B518 5'-bromo-3'-hydroxy-1'-(2-phenylethyl)-1',3'-
dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00020
 447.34
B521 5'-chloro-3'-hydroxy-1'-methyl-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00021
 312.76
B525 1'-allyl-5'-bromo-3'-hydroxy-2-methyl-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00022
 397.27
B528 5'-bromo-1'-ethyl-3'-hydroxy-2-methyl-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00023
 385.26
B538 3'-hydroxy-1'-(2-phenylethyl)-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00024
 368.44
B540 5'-bromo-1'-butyl-3'-hydroxy-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00025
 399.29
B542 1'-benzyl-3'-hydroxy-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-
biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00026
 354.41
B544 5'-bromo-1'-ethyl-3'-hydroxy-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00027
 371.24
B545 3'-hydroxy-1'-(4-methylbenzyl)-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00028
 368.44
B546 1'-(4-chlorobenzyl)-3'-hydroxy-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00029
 388.86
B547 5'-chloro-3'-hydroxy-2-methyl-1'-(2-phenylethyl)-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00030
 416.91
B549 1'-(2,5-dimethylbenzyl)-3'-hydroxy-2-methyl-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00031
 396.49
B551 3'-hydroxy-2-methyl-1'-(2-thienylmethyl)-1',3'-
dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00032
 374.46
B556 3'-hydroxy-2-methyl-1'-[2-(4-methylphenoxy)ethyl]-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00033
 412.49
B558 3'-hydroxy-1'-[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]-2-methyl-1',3'-dihydro-1H,2'H-3,3'-biindol-2'-one
Figure 112011008488116-pat00034
 428.49
B561 2-acetyl-1H-indole-3-carboxylic acid
Figure 112011008488116-pat00035
 203.2
Oil - red O 염색
총 14일간 배양하여 분화가 완성된 시점에 배양액을 제거하고 분화된 지방세포에 함유된 지방구를 염색하였다. 이를 위해 PBS(phosphate buffered saline)로 세포를 2회 세척한 후 10% 완충 중성 포르말린(buffered neutral formalin)으로 세포를 1시간 고정하고 다시 PBS로 1회 세척한 후, 지방을 특이적으로 붉게 염색시키는 Oil-red-O dye 1 ml를 12-웰 플레이트에 가하여 1시간 동안 지방구를 염색하고 증류슈로 2회 세척하였다. 분화된 3T3L1 세포에 함유된 중성지방농도를 측정하기 위해 염색된 지방구를 1 ml의 이소부탄올에 용해시킨 후, 600 nm에서 O.D(optical density) 값을 측정하였다.
인돌-3- 카비놀 유도체의 지방세포분화 억제능 비교
총 16종의 인돌-3-카비놀 유도체(일련번호 B518, B521, B525, B528, B538, B540, B542, B544, B545, B546, B547, B549, B551, B556, B558, B561)를 3T3L1 세포에 처리한 결과, 농도 의존적으로 지방전구세포의 분화를 감소시켰다(도 1 내지 도 8). Oil-red-O로 염색된 세포내 지방의 양을 분광분석법에 의해 정량한 결과, 역시 농도 의존적으로 O.D 값이 감소하였다. 참고로 각 유도체의 지방전구세포 분화억제효과 및 세포내 중성지방 축적량을 인돌-3-카비놀의 효능과 비교하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (12)

  1. 다음의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물:
    화학식 1
    Figure 112011046797919-pat00062

    상기 화학식에서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이며, R2-R5는 수소이고, R7-R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이며, R6는 C1-C4 알킬, C2-C6 알케닐, 페닐 C1-C4 알킬, 5각-6각 고리의 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 페녹시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시페녹시 C1-C4 알킬이고, R11 은 수소 또는 메틸이다;
    화학식 2
    Figure 112011046797919-pat00037

    상기 화학식에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 하이드록시이고, A3는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, A4-A7은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R1은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R7-R10은 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 R6를 지시하면서 나열한 헤테로아릴은 티오펜(thiophene), 퓨란(furan), 피롤(pyrrole) 또는 피리딘(pyridine)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 티오펜(thiophene)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 A1은 하이드록시인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 A2는 C1-C4 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 A4-A7은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 하기의 화학식 3 내지 17로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 3 화학식 4
    Figure 112011008488116-pat00038
    Figure 112011008488116-pat00039


    화학식 5 화학식 6
    Figure 112011008488116-pat00040
    Figure 112011008488116-pat00041


    화학식 7 화학식 8
    Figure 112011008488116-pat00042
    Figure 112011008488116-pat00043

    화학식 9 화학식 10
    Figure 112011008488116-pat00044
    Figure 112011008488116-pat00045


    화학식 11 화학식 12
    Figure 112011008488116-pat00046
    Figure 112011008488116-pat00047


    화학식 13 화학식 14
    Figure 112011008488116-pat00048
    Figure 112011008488116-pat00049


    화학식 15 화학식 16
    Figure 112011008488116-pat00050
    Figure 112011008488116-pat00051


    화학식 17
    Figure 112011008488116-pat00052

  10. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 상기의 화학식 3 및 5 내지 7로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 인돌-3-카비놀 유도체는 하기의 화학식 18로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 18
    Figure 112011008488116-pat00053

  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 인돌-3-카비놀 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만, 이상지방혈증, 지방간 또는 당뇨의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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