KR101348572B1

KR101348572B1 - 시트레오로세인을 함유하는 대사성질환 예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR101348572B1
Application number: KR1020110142047A
Authority: KR
Inventors: 장현욱; 손종근; 황승락; 정용태
Original assignee: 영남대학교 산학협력단
Priority date: 2011-12-26
Filing date: 2011-12-26
Publication date: 2014-01-16
Also published as: KR20130074152A

Abstract

본 발명은 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 시트레오로세인을 함유하는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물로서, 상기 조성물은 천연에서 분리된 화합물로 부작용이 적고 안정하며 대사증후군 치료 효과가 뛰어나기에 이를 약학 조성물 및 건강식품 조성물로 활용가능하다.

Description

시트레오로세인을 함유하는 대사성질환 예방 및 치료용 조성물 {Composition for preventing and treating metabolic syndrome containing Citreorosein}

본 발명은 대사성질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

대사증후군 (Metabolic Syndrome)은 만성적인 대사장애로 인해 내당능장애 (당뇨병 전단계), 고혈압, 고지혈증, 비만, 심혈관계 죽상동맥 경화증 등의 여러가지 질환이 한 개인에게서 한꺼번에 나타나는 것을 말한다.

자료 (2005년 국민건강영양조사)에 따르면 우리나라 성인 4명 중 1명이 대사증후군이 있는 것으로 조사되었다. 심각한 것은 대사증후군에 해당되면 향후 당뇨병에 걸릴 가능성이 높아지고, 당뇨병이 있으면 대사증후군의 발병률 또한 높아진다. 제2형 당뇨병환자 83.2%에게서 대사증후군을 동반하고 있다는 것으로 나타났으며, 95% 이상에서 대사증후군의 증상 중 적어도 한가지 이상을 가지고 있는 것으로 나타났다.

대사증후군의 발생원인은 아직 규명되지 않았지만, 인슐린 저항성 (인슐린에 대한 몸의 반응이 감소되어 근육 및 지방세포에 포도당이 잘 흡수되지 못하게 되면서 이를 극복하고자 더 많은 인슐린이 분비되어 몸에 여러가지 문제를 일으키는 것)과 밀접하게 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 이러한 대사증후군의 공통적인 증상은 비만과도 밀접한 관련이 있는 내당장애이며, 이로 인한 고혈압, 고지혈증 등이 수반되는 것으로 파악된다 (등록특허 10-0892692).

대사증후군의 생리조절에는 AMP 유도 활성화 단백질 키나아제 (AMP-activated protein kinase; AMPK)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. AMPK는 단백질 키나아제의 일종으로 에너지 항상성 조절에 주된 역할을 담당한다. AMPK는 열충격 (heat shock), 저산소증이나 허혈과 같이 ATP가 고갈되어 AMP/ATP 비율이 상승될 때 활성화되는데, 활성화된 AMPK는 여러 하부경로의 기질을 인산화하고, ATP 수준을 유지하는 목적으로 반응한다. AMPK는 지방산 합성에서의 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC)나 콜레스테롤 합성에서의 3-히드록시-3-메틸 CoA 환원효소와 같은 생합성 경로에서의 핵심효소를 억제함으로써 ATP의 추가적 사용을 억제한다. AMPK는 지방산 합성에서의 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC)나 콜레스테롤 합성에서의 3-히드록시-3-메틸 CoA 환원효소와 같은 생합성 경로에서의 핵심효소를 억제함으로써 ATP의 추가적 사용을 억제한다. AMPK는 또한 지방대사를 촉진한다. ACC를 결핍시킨 생쥐는 지방합성이 감소되고, 지방대사가 촉진되어 먹이 섭취량의 증가에도, 체중 감소가 보고되었다. 따라서 ACC는 흡수된 영양소를 지방으로 저장할 것인가, 대사로 소모시킬 것인가를 결정하는 중요한 인자로 알려져 있다.

현재까지 대사증후군 치료를 위한 약제는 개발되지 못하고 있으며, 단지 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압 치료약물을 이용한 대사증후군 치료를 시도하고 있으나, 약제로서의 한계를 갖고 있다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하는 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.

또한, 상기 시트레오로세인을 함유하는 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물을 이용한 약학 조성물 및 건강식품 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.

상기 당뇨병은 인슐린 저항성을 나타내는 제2형 당뇨병일 수 있다.

삭제

상기 시트레오로세인은 LKB1를 활성화시키며, 활성화된 LKB1에 의해 활성화된 AMPK에 의해 세포내 당 흡수가 증가될 수 있다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.

본 발명의 시트레오로세인은 AMPK 인산화 조절효소인 LKB1을 경유하여 AMPK (AMP-Activated Protein Kinase)를 활성화시키고, ACC (acetyl-CoA carboxylase) 단백질들을 직접 인산화시키므로 세포내 포도당 흡수능을 증가시킬 수 있기에, 본 발명의 시트레오로세인은 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환과 같은 대사증후군을 예방 또는 치료하는데 유용하기에, 이를 약학 조성물 또는 건강식품조성물 등으로 활용가능할 것이다.

도 1은 근육세포인 L6 세포에서 시트레오로세인 (Citreorosein)의 농도별 AMPK와 ACC 인산화 반응 촉진 (도 1a) 및 포도당 흡수능 증진 (도 1b) 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 근육세포인 L6 세포에서 시트레오로세인의 AMPK 의존적 인산화 반응 (도 2a) 및 포도당 흡수능 (도 2b)이 compound C에 의해 차단되는지 여부를 나타낸 것이다.
도 3는 근육세포인 L6 세포에서 시트레오로세인의 LKB1 의존적 포도당 흡수능 증진 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 시트레오로세인을 추출분리하는 방법을 나타낸 것이다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 치료용 조성물, 그리고 이를 이용한 약학 조성물 및 건강식품을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 시트레오로세인은 식물체에서 추출하여 분리한 것이나, 상기 화합물을 천연에서 분리한 것이든, 화학적으로 합성한 것이든, 유전공학적으로 합성한 것이든 시트레오로세인의 수득경로가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 일례로, 하기 화학식 1은 호장근의 EtOAc 조각으로부터 추출 분리한 시트레오로세인의 화학적 구조를 나타낸 것이다.

[화학식 1]

또한, 본 발명은 상기 시트레로오세인 이외에 이의 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 본 발명의 범위에 포함할 수 있다.

본 발명의 시트레오로세인은 세포내 에너지 상태를 감지하여 세포내의 탄수화물 대사 및 지질합성 대사를 조절하여 체내의 에너지 균형을 유지하는데 매우 중요한 역할을 하는 인산화효소인 AMPK (AMP-Activated Protein Kinase)를 활성화시키는 AMPK 활성화제로 작용할 수 있으며, AMPK 활성화에 따라 구체적인 대사과정의 변화로는 인산화된 활성화 형태의 AMPK는 지방산합성의 핵심효소로서 말로닐-CoA를 생산하는 ACC (acetyl-CoA carboxylase) 단백질들을 직접 인산화시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 시트레오로세인은 AMPK의 활성화제로서 작용할 수 있다. 실시예 4에 나타난 바와 같이, 시트레오로세인은 LKB1 (liver kinase B1)을 활성화시키며, 활성화된 LKB1에 의해 활성화된 AMPK에 의해 세포내 당 흡수가 증가될 수 있으므로, 본 발명의 시트레오로세인은 LKB1-AMPK 경로 (pathway)를 통해 포도당 흡수능을 촉진시킬 수 있다..

상기와 같이 시트레오로세인을 포함하는 본 발명의 조성물은 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨에서와 같이 당 흡수능이 저하된 상태를 극복할 수 있을 뿐만 아니라, 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 간질환, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환 등을 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

따라서, 상기 대사증후군은 그 질환의 종류에 있어서 특별히 한정된 것은 아니나, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 인슐린 저항성을 나타내는 제2형 당뇨병일 수 있다.

상기 시트레오로세인은 천연에서 분리된 화합물로 부작용이 적고 안정하며 대사증후군 치료 효과가 뛰어나기에, 본 발명의 조성물은 약학 조성물, 건강식품 조성물 등 다양하게 활용가능할 것이다.

상기 약학 조성물의 적용대상은 특별히 한정된 것은 아니나, 바람직하게는 가축, 인간 등을 포함한 포유동물일 수 있다.

상기 대사증후군은 그 질환의 종류에 있어서 특별히 한정된 것은 아니나, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 인슐린 저항성을 나타내는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명의 성분은, 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%로 포함할 수 있으며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 시트레오로세인을 함유하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며 (예: 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 최신판; Mack Publishing Company, Easton PA), 예를 들면 과립제, 세립제, 산제, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제 또는 액제 등의 경구 투여용 약학 조성물로서 투여해도 되고, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여용 주사제, 점액제, 좌제, 경피흡수제, 경점막 흡수제, 점비제, 점이제, 점안제, 흡입제, 크림제, 연고제, 파프제 등의 비경구 투여용 의약조성물로서 투여하는 것도 가능하다. 분말형태의 약학조성물로서 조제된 제제를 사용시에 용해하여 주사제 또는 점액제로서 사용할 수 있다.

약학 조성물의 제조에는 고체 또는 액체의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다. 제제용 첨가물은 유기 또는 무기 중 어느 것이어도 된다. 즉, 경구용 고형제제를 제조하는 경우는, 주약에 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등 형태의 제제를 조제할 수 있다. 사용되는 부형제로서는 예를 들면 유당, 자당, 백당, 포도당, 옥수수 전분 (corn starch), 전분, 탈크, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘, 이산화규소 등을 들 수 있다. 결합제로서는 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스 (tragacanth), 젤라틴, 셀락 (shellac), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 (pectin) 등을 들 수 있다. 활택제로서는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등을 들 수 있다. 착색제로서는 통상 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이라면 선택적으로 사용할 수 있다. 이들의 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴코팅, 기타 필요에 따라 적절히 코팅할 수 있다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제 등을 첨가할 수 있다.

본 발명의 약학의 투여량은 성인 1일당 유효성분인 시트레오로세인의 투여량은 환자의 연령, 병태, 체중, 증상 등 여러 관련 인자에 따라 비추어 결정되는 것이므로, 특정 투여량의 한정보단 상황에 맞추어 투여량을 결정하는 것이 당업자라면 자명할 것이다. 상기 투여는 1일에 1회, 또는 적당한 간격을 두고 하루에 2~3회에 나눠 투여해도 되고, 수일 간격으로 간헐 투여해도 된다.

본 발명은 시트레오로세인을 함유하는 대사증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.

상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.

이때, 식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100ml를 기준으로 0.01 내지 50g의 비율로 가할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 시트레오로세인을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.

이하, 하기 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이러한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 시트레오로세인의 추출 및 분리

실시예 1-1. 시트레오로세인의 추출 및 분리

건조한 호장근 10 kg을 70% MeOH (12 L × 3회)로 약 60℃에서 12 시간 환류냉각 추출하여 총 추출액을 감압 농축하여 MeOH 추출물 1.8 kg을 얻었다. 이 MeOH 추출물에 증류수 (1.4 L) 및 n-헥산 (n-hexane) (1.4 L)을 가하여 분획 깔때기로 증류수 층 및 n-헥산층으로 분획하는 조작을 3회 실시하고 각 분획을 감압 농축하여 증류수 추출물 (extract) 및 n-헥산 추출물 (n-hexane extract)을 얻었으며, 다시 수층을 상기와 같은 방법으로 EtOAc, MC, n-BuOH순으로 추출하여 n-헥산 추출물 (n-hexane extract) 11.68 g, EtOAc 추출물 (EtOAc extract) 208.2 g, MC 추출물 (MC extract) 32 g, n-BuOH 추출물 (n-BuOH extract) 646.8 g 및 H₂O 추출물 (H₂O extract) 602 g을 얻었다.

이들 분획 중 EtOAc 추출물 100 g을 normal phase column chromatography를 실시하였다. 컬럼 (100 × 12 cm)에 실리카젤 (No.9385, 230-400 mesh, Merck)을 약 30 cm 정도 채우고 n-헥산 (n-hexane) 3 L로 elution시켜 stationary phase를 균일한 상태로 만든 후 시료 100 g을 실리카젤 (No.7734, 70-230 mesh, Merck) 200 g에 흡착시켜 컬럼에 로딩 (loading)시켰다. 이 후 n-hexane-EtOAc (gradient from n-hexane 100% to EtOAc 100 %), EtOAc-MeOH (gradient from EtOAc 100% to MeOH 100 %)로 elution시켜 39개의 분획 (RJ-E~39)을 얻었다. 상기 분획 중 RJ-E27을 100% MeOH로 재결정하여 compound 1 (1.73g)을 얻었다.

실시예 1-2. compound 1의 분광학적 데이터

호장근으로부터 분리된 compound 1은 기지물질로서 문헌 (Ma, W. L., Yan, C. Y., Zhu, J. H., Duan, G. Y., Yu, R. M., Biotransformation of Paeonol and Emodin by Transgenic Crown Galls of Panax quinquefolium. Appl Biochem Biotechnol, Published online:20 May, 2009)과 비교하여 구조를 시트레오로세인 (citreorosein)으로 동정하였다.

Citreorosein:

Orange crystal; C₁₅H₁₀O₆; m.p 281-283℃; ¹H-NMR (pyridine-d ₅ , 250 MHz) δ 12.11 (-OH), 7.63 (1H, d, J = 0.9 Hz, H-5), 7.24 (1H, d, J = 0.8 Hz, H-7), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz, H-4), 6.56 (1H, d, J =2.3 Hz, H-2), 4.59 (2H, s, CH₂-6); ¹³C-NMR (pyridine-d ₅ , 62.9 MHz) δ 190.7 (C-9), 182.2 (C-10), 167.5 (C-1), 166.0 (C-8), 163.0 (C-3), 153.8 (C-6), 136.1 (C-11), 134.0 (C-14), 121.4 (C-5), 117.8 (C-7), 115.0 (C-13), 110.2 (C-12), 109.7 (C-4), 108.8 (C-2), 63.3 (-CH₂-6).

< 실시예 2> AMPK 와 ACC 인산화 반응 및 포도당 흡수능 분석

시트레오로세인에 대한 L6 myotube 세포에서의 AMPK, ACC 효소 활성화 및 포도당 흡수치(uptake)를 측정하기 위하여 문헌에서 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 화합물들의 효능을 측정하였다. (Schlattner U, et al., J Biol Chem. 279, pp 43940-51, 2004; Smwar R et al., Clin Ther. 20, 125-40, 1998).

실시예 2-1. 근육세포에서의 포도당 흡수능 분석

실시예 1에서 분리한 시트레오로세인에 의한 근육세포인 L6 근육 (myotube) 세포에서의 글루코오스 흡수치 (uptake)를 측정하기 위하여 문헌 (Somwar R et al, Clin Ther. 20, 125-40, 1998)에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 효능을 측정하였다 .

즉, 7일간 분화시킨 L6 근육세포에 실시예 1에서 준비된 시트레오로세인 을 농도별 (10, 20, 40 μM)로 2시간 처리한 후 10 μM 비표지 (unlabeled) 2-데옥시글루코오스, 10 μM 2-데옥시-[³H]-글루코오스 (1 mCi/ml)가 포함된 HEPES-생리식염수 완충액에서 10분간 반응시켰다. 그 후 빙냉 (ice-cold) PBS로 3회 세포를 세척한 후에 0.1N NaOH를 사용하여 세포를 용해 (lysis)시키고 신틸레이션 카운터 (Packard Co. 1600PR)로 cpm을 측정하였다. 이 경우에 세포내의 비특이적 글루코스 흡수 (non-specific glucose uptake)는 10μM의 사이토칼라신 B (Sigma Chemical Co. St Louis MO)를 포함한 HEPES-생리식염수 완충액으로 측정하여 전체 값에서 제거하였다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 시트레오로세인의 글루코스 흡수치 (glucose uptake)가 증가되게 나타났음을 확인할 수 있었다. 특히, 10 μM 시트레오로세인 농도에서부터 포도당 흡수능이 극대화되는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 2-2. 근육세포에서의 AMPK 인산화 반응 분석

실시예 1에서 준비된 시트레오로세인의 AMPK 효소 활성화를 검토하기 위하여 문헌 (Schlattner U, et al, J Biol Chem. 279, pp 43940-51, 2004)에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 그 효능을 측정하였다.

실시예 1에서 준비된 10, 20, 40 μM의 시트레오로세인을 7일간 분화시킨 L6 근육세포 (American Type Culture Collection, Manassas VA.)에 각각 2시간 처리한 후 단백질을 추출 및 정량한 후 활성화된 형태의 AMPK 항체 (Cell Signaling Technology, Beverly, MA)를 준비하였고 각 군별에 따른 AMPK 효소의 활성화 증가를 분석하기 위하여, AMPK의 알파(α)-서브유닛에 존재하는 트레오닌 (threonine) 172번 잔기에 대한 인산화 증가를 웨스턴 블롯 어세이 (western blot assay)를 통해 나타내었다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 시트레오로세인 처리군들에서 농도 의존적 증가세를 나타내었다. 상기 결과로부터 시트레오로세인은 AMPK 활성화에 유리한 것으로 확인되었다.

실시예 2-3. 근육세포에서의 지방산 생합성효소인 ACC 인산화 반응 분석

근육세포에서 인산화 (불활성화)된 ACC (Acetyl-CoA carboxylase)를 웨스턴 블롯 어세이 (western blot assay)를 통해 나타내었다. ACC 효소는 AMPK 효소의 기질로 활성화된 AMPK 효소에 의해 인산화되어 불활성화되며, ACC 효소의 불활성화는 근육 뿐 아니라 간, 지방세포에서 지방합성이 억제된다는 것을 의미한다.

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 시트레오로세인이 대조군 (control)에 비해 농도 의존적으로 ACC 인산화가 높아지며, 이는 ACC 활성화가 시트레오로세인에 의해 억제된다는 것을 확인할 수 있었다.

< 실시예 3> 근육세포에서의 AMPK 의존적 포도당 흡수능에 대한 Compund C 처리효과 분석

실시예 2에서 시트레오로세인은 근육세포에서 AMPK 활성화를 증가시키는 것으로 확인되었다. 최근 연구에 의하면 AMPK 활성화는 세포내 당흡수능을 증가시켜 인슐린 저항성이나 제2형 당뇨에서의 경우처럼 당흡수능이 저하된 상태를 극복할 수 있다고 보고되고 있다 (Hutber C.A, et al, Am J Physiol 272, ppE262-E266, 1997). 따라서, 시트레오로세인에 의해 증가된 당흡수능이 AMPK 의존적으로 이루어진다는 것을 증명하기 위해 AMPK 저해제인 Compound C (c.c)를 처리한 후 실시예 2과 동일한 방법으로 실시예 1에서 준비된 10 μM의 시트레오로세인을 배양된 L6 근육세포에 처리 후 글루코오스 흡수치 (uptake)를 측정하였다.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 시트레오로세인에 의해 증가된 포도당 흡수능 및 활성화된 AMPK가 Compond C에 의해 완벽히 차단되었다.

상기 결과로부터, 시트레오로세인은 AMPK 활성화를 촉진시키며, 증가된 AMPK 활성화를 통해서 포도당 흡수능을 촉진시킴을 알 수 있었다.

< 실시예 4> 근육세포인 L6 세포에서 LKB1 의존적 포도당 흡수능 분석

실시예 1에서 분리된 시트레오로세인을 사용하여 실시예 2-1과 동일한 방법으로 포도당 흡수능을 측정하였으며, AMPK 인산화 조절효소인 LKB1을 siRNA (Dharmacon)로 처리하여 LKB1을 차단한 후 시트레오로세인을 처리하였다.

그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, AMPK 인산화 조절효소인 LKB1을 siRNA (Dharmacon)로 처리하여 LKB1을 차단한 후 시트레오로세인을 처리했을 때, 포도당 흡수능이 차단됨을 확인하였다.

상기 결과로부터, 시트레오로세인은 LKB1-AMPK 경로 (pathway)를 통해 포도당 흡수능을 촉진시킴을 알 수 있었다.

Claims

시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 당뇨병은 인슐린 저항성을 나타내는 제2형 당뇨병인, 대사증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 시트레오로세인은 LKB1를 활성화시키며, 활성화된 LKB1에 의해 활성화된 AMPK에 의해 세포내 당 흡수가 증가되는, 대사증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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시트레오로세인을 함유하며, 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 과인슐린혈증, 과혈당증, 당뇨병 및 인슐린 저항성질환으로 이루어진 군에서 선택된 대사증후군 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.