KR102090089B1 - 히스피돌을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

히스피돌을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스피돌(hispidol)을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 히스피돌은 우울증과 불안증의 발병과 연관이 있는 모노아민 산화효소 A형(MAO-A)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내며, 세포독성이 거의 없으므로, 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.

Description

히스피돌을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating of depression and anxiety comprising hispidol}
본 발명은 히스피돌(hispidol) 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
우리나라는 지난 50년간 산업화, 도시화, 서구화, 핵가족화, 고학력화, 고령화, 및 정보화의 과정을 단기간에 동시다발적으로 겪으면서 전 세계적으로 그 유례를 찾아보기 어려울 정도로 급격한 발전이 이루어졌다. 이러한 급격한 발전은 경제적으로 고도의 성장을 야기시켰으나, 고령화, 과도한 빈부격차, 가족해체, 소외감, 치열한 경쟁에서 오는 심리적 스트레스에 의한 파키슨(Parkinson)병, 치매(dementia) 등의 신경질환, 정신 분열증, 우울증, 불안장애 등의 신경정신장애(neuropsychiatric disorder)가 증가하고 있다.
이러한 신경정신장애의 발병은 생체내의 모노아민(monoamine)류의 대사가 중요한 역할을 하고 있으며, 효소로서는 모노아민산화효소(monoamine oxidase; MAO, E.C. 1.4.3.4)가 관련이 있다고 알려져 있다.
구체적으로, 모노아민산화효소(MAO)는 중추신경계와 말초조직에 다양하게 분포되어 있는 효소로, 아민 화합물의 산화적 탈아민 반응을 촉매하여 신경전달물질인 모노아민계 화합물과 장내 박테리아에 의해 유래되는 호르몬성 아민(hormonal amines)을 분해한다. 즉, 모노아민산화효소에 의해 신경전달물질이 분해됨으로써 생체내 모노아민계 화합물이 결핍되어 신경정신장애가 발병하는 것이다.
이러한 모노아민산화효소(MAO)는 내인성 기질로서 도파민(dopamine), 티라민(tyramine), 에피네프린(epinephrine), 또는 노르에피네프린(norepinephrine)을 주로 이용하며, 기질 특이성에 따라 세로토닌(serotonin)을 선택적으로 탈아미노화시키는 A-형(type A, MAO-A)과 페닐에틸아민(phenylethylamine)과 벤질아민(benzylamine)을 선택적으로 탈아미노화시키는 B-형(type B, MAO-B)의 두 가지 형태로 나눌 수 있다(Youdim MB et al., 2006, Nat. Rev. Neurosci., 7:295-309). 이 중 상기 MAO-A는 우울증과 불안증과 같은 신경정신 질환의 발병에 연관이 있으며, MAO-B는 알츠하이머(Alzheimer's diseases)와 파킨슨병(Parkinson's diseases)과 같은 신경 질환의 발병에 연관이 있다.
따라서, 국내외에서는 신경정신장애를 예방 또는 치료하기 위해 MAO 억제제가 사용되어 왔으며, 상기 MAO 억제제는 MAO-A 선택적 억제제, MAO-B 선택적 억제제, 및 MAO-A/B 비선택적 억제제, 나아가 가역성 및 비가역성 억제제로 분류되어 있다[Malcomson T et al., 2015, FEBS J., 282:3190-3198; Mostert S et al., 2015, Chem. Med. Chem., 10:862-873].
이 중 현대인에게 가장 많이 나타나는 신경정신장애인 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료할 수 있는 MAO-A 선택적 억제제와 관련하여 Berlin I 등(1990, Br. J. Clin. Pharmacol., 30:805-816), Fowler JS 등(2010, Neuropsychopharmacology, 35:623-631), Gentili F 등(2006, J. Med. Chem., 49:5578-5586), 및 Lotufo-Neto F 등(1999, Neuropsychopharmacology, 20:226-247)은 모클로베미드(moclobemide), 브로파로민(brofaromine), 톨록사톤(toloxatone), 아미푸라리네(amifuraline), 및 CX157이 MAO-A의 가역적 억제제로 사용할 수 있음에 대해 보고하고 있다. 또한, Abdelhafez OM 등(2012, J. Med. Chem., 55:10424-10436), Kim H 등(1997, Arch. Biochem. Biophys., 337:137-142), 및 Mattsson C 등(2014, Eur. J. Med. Chem., 73:177-186)은 신규한 베타-카볼린(β-carbolines) 유도체 및 쿠마린 유도체를 발견하였고, 이들은 MAO-A에 선택적 억제제로 사용할 수 있음에 대해 보고하고 있다. 그러나, 상기 MAO-A 가역적 및 선택적 억제제는 화학적으로 합성된 물질로 간독성, 체위성 저혈압을 일으키며, 과다 복용시 불면증, 흥분, 경련 등의 부작용이 발생하는 문제가 있다.
한편, 히스피돌(Hispidol)은 6,4'-다이하이드록시아루론으로 대두(Glycine max merrill)에서 발견된 최초의 아우론(aurone) 유도체이며(Wong, 1966), 로뎀나무(Lygos raetam) 종자에서도 발견되며(El Sherbeiny et al., 1978), 메디카고 트룬카툴라 (Medicago truncatula) 세포 배양에서 동정되었다 (Farag et al., 2009). Zwergel 및 Boucherle 등은 아우론의 생합성, 성질 및 생물학적 위치 등을 보고한 바 있으며(zwergel et al., 2012; Boucherle et al., 2017), 이의 항산화제, 항균제 및 항암제 효과를 포함하는 생물학적 활성이 보고된 바 있다(Nenadis and Sigalas, 2011; Alsaif et al., 2017). 합성된 아우론 유도체는 Aβ 응집체에 대한 높은 친화도로 인하여 알츠하이머 질병에 대한 연구제제 및 AD 치료에 대한 다기능 제제 및 PD 치료에 대한 선택적인 MAO-B 억제제로서 연구되어 왔다(Maya et al., 2009; Ono et al., 2007; Watanabe et al., 2011; Li et al., 2016; Geldenhuys et al., 2012; Morales-Camilo et al., 2015). 그러나, 아우론 유도체의 항진균 활성은 많이 보고되었지만 이외의 생물학적 활성에서의 가능성은 아직 많이 알려져 있지 않다.
이에 본 발명자들은 장기적 복용에도 안전하면서도 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 탐색하던 중 대두(Glycine max merrill)에 함유된 히스피돌(hispidol)을 우울증 또는 불안증과 같은 신경정신 질환의 예방 또는 치료제로 사용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 히스피돌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 히스피돌 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "우울증"은 주로 슬픔, 무미, 감정의 상실, 무쾌감증(쾌감의 결여), 비탄, 동요, 또는 지체, 죄의식과 무가치하다는 생각 및 감정을 느끼며, 심각한 경우 자살, 환각, 및 망상 등의 행동을 시행하는 신경정신 장애를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "불안증"은 막연한 불쾌감과 불안한 감정으로 인한 두통, 심장 박동 증가, 호흡수 증가, 위장관계 이상 증상, 공황장애, 진땀, 공포, 발한 등의 신체적 또는 행동 증상이 나타나는 신경정신 장애를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 히스피돌(hispidol)은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이다.
Figure 112018058881160-pat00001
상기 히스피돌은 대두(Glycine max merrill)로부터 분리되거나 화학적으로 합성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 히스피돌을 대로부터 분리하는 경우, 당업계에서 통상적으로 사용되는 추출용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름, 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 한편, 본 발명의 히스피돌은 상기한 추출용매 뿐만 아니라, 다른 추출용매를 이용하여도 실질적으로 동일한 효과를 나타내는 추출물이 얻어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
또한, 상기 히스피돌은 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 이외에 통상적인 분리 및 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 히스피돌을 수득할 수 있다.
한편, 본 발명의 하나의 구체적인 실시양태에서는 히스피돌의 효과를 비교하기 위해 설푸레틴(sulfuretin)을 사용하며, 설푸레틴은 하기 화학식 2의 구조를 가지는 것으로 히스피돌과 유사한 구조를 가진다.
Figure 112018058881160-pat00002
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 히스피돌은 우울증과 불안증의 발병과 연관이 있는 모노아민 산화효소 A형(MAO-A)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내는 반면, 히스피돌과 유사한 구조를 가지는 설푸레틴은 MAO-A의 활성을 저해하는 효과가 미미하다.
따라서, 본 발명의 히스피돌을 유효성분으로 포함하는 조성물은 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 히스피돌은 약학적으로 허용가능한 염 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 히스피돌을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 히스피돌은 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 히스피돌의 함량이 0.001 중량% 미만일 경우 MAO-A 저해 활성이 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 히스피돌 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 또는 뇌혈관내 투여 등으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태 등의 요인에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약학적 조성물은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 다만, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 우울증 또는 불안증을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 개체에서 질환 또는 질병의 증세가 호전되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 히스피돌 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제[타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상술한 성분 외에 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 히스피돌을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 히스피돌 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청(KFDA)에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품; 결정 셀룰로오스, 구아검 등의 천연 첨가물; L-글루타민산나트륨 제제; 면류 첨가 알칼리제; 보존료제제; 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
한편, 본 발명의 히스피돌은 세포독성이 없는 무해한 물질이다. 따라서, 본 발명의 히스피돌은 장기간 사용시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 히스피돌은 우울증과 불안증의 발병과 연관이 있는 모노아민 산화효소 A형(MAO-A)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내며, 세포독성이 거의 없으므로, 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
도 1은 히스피돌에 의한 MAO-A(A) 및 MAO-B (B)의 회복성을 나타낸 것이다.
도 2는 히스피돌에 의한 MAO-A의 억제의 라인위버-부르크 플롯(A) 및 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯(B)을 나타낸 것이다.
도 3은 MAO-A(A) 또는 MAO-B(B)와 히스피돌 사이의 도킹 시뮬레이션을 나타낸 것이다.
이하 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 등은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 참조예 및 실시예 등에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
재료 준비
벤질아민, 키누라민, 톨록사톤, 라자베마이드 및 재조합 인간 MAO-A 및 MAO-B는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(미국 미주리주 세인트루이스 소재)로부터 구입하였으며; 클로르길린 및 파르길린은 모노아민 옥시다제 키트(BioAssay Systems(Hayward, Ca. USA))에 의해 입수하였으며 MAO-A 및 MAO-B의 참조 억제제로서 사용하였다. MAO-A 및 MAO-B는 0.25M 슈크로즈, 0.1mM EDTA 및 5% 글리세롤을 함유하는 100mM 인산칼륨(pH 7.4)에서 -70℃에서 저장하였다.
<실시예 1> 히스피돌의 추출 및 분리
천연물 라이브러리에서 1차 스크리닝 결과를 바탕으로, 하기 화학식 1의 히스피돌과 화학식 2의 설푸레틴을 대두(Glycine max Merrill)와 옻나무(Toxicodendron vernicifluum)의 추출물로부터 각각 분리하였다. 히스피돌과 설푸레틴의 구조는 1D와 2D NMR과 ESI-MS (Jung et al., 2003; Haudecoeur et al., 2011)를 사용하여 밝혀졌다. 시료를 HPLC로 3회 분석하였다.
하기 실험에서 사용된 히스피돌과 설푸레틴의 순도는 각각 99.8 %와 98.8 %였다.
[화학식 1]
Figure 112018058881160-pat00003
[화학식 2]
Figure 112018058881160-pat00004
<실시예 2> 히스피돌에 대한 MAO-A 및 MAO-B 저해활성 측정
히스피돌 및 설푸레틴을 MAO-A 및 MAO-B의 저해에 대하여 분석하였다; IC50 값을 하기 표 1에 나타내었다.
MAO의 초기 산화율은 50mM 인산나트륨(pH 7.2)을 함유하는 1ml 큐베트(cuvette) 중에서 25℃에서 측정하였다. MAO-A의 활성은 기질로서 0.06 mM 키누라민을 사용하고, MAO-B의 활성은 0.6 mM 벤질아민을 사용하여 30분 동안 효과와 배양한 후 분석하였다. 효소와 30분 동안 예비 배양 후 톨록사톤, 라자베마이드, 클로르길린 및 파르길린의 값을 측정하였다. 반응은 효소 혼합물에 기질을 첨가함으로써 개시하였다. 반응률은 분당 흡광도에 있어서의 변화로 나타내었다. 이러한 방법을 사용하는 경우, 키누라민에 대한 Km 값은 0.029mM이었고 기질 농도는 6.9 X Km이었으며, 벤질아민에 대한 Km 값은 0.26mM이었고 기질 농도는 7.7 X Km이었다.
MAO-A 선택도 지수는 IC50(MAO-B)/IC50(MAO-A)를 사용하여 산술하였다.
Figure 112018058881160-pat00005
상기 표 1에서, 위첨자 C는 80 μM에서 20.8%의 억제률을 나타낸다. 여기에서 보듯이, 히스피돌은 MAO-A (IC50 = 0.26 mM)를 강력하게 억제하고 MAO-B를 보다 적게 억제하는 것으로 나타났다(선택도 지수> 9.4). 한편, 설푸레틴은 MAO-A (IC50 = 4.16 mM)를 억제하여 히스피돌보다 덜 효과적이었고 MAO-B (IC50> 80 mM)를 억제하는 데는 효과가 없었다.
<실시예 3> 히스피돌의 예비배양시간에 따른 MAO-A 시간 의존적 저해 활성 측정
히스피돌의 예비 배양시간에 따른 MAO-A 시간 의존적 저해 활성을 측정하였다. 구체적으로, 잔류 활성은 기질로서 0.06 mM 키누라민을 사용하여 316 nm 및 25℃에서 30분까지 배양하였다.
억제의 시간-의존성과 관련하여 히스피돌의 존재하에서 MAO-A 활성은 30 분까지의 예비배양 동안 거의 변화가 없었다. 이러한 결과는 히스피돌이 인간 MAO-A를 시간-의존적으로 저해하지 않는다는 것을 의미한다.
또한, 기질 첨가에 의한 히스피돌의 MAO-A 및 MAO-B 억제의 가역성을 DiaEasy 투석기 (0.8 ml, 3-6 kDa cut-off, BioVision Inc., Milpitas, CA, USA)를 사용하여 평가하였다.
비투석된 실험을 위해 MAO-A를 100 mM 인산 나트륨 (pH 7.2)에서 0.5 mM (~2 X IC50)의 히스피돌과 함께 30 분간 예비 배양한 후 0.06 mM의 키누라민을 첨가하여 잔류 활성을 측정하였다. 비투석 실험 후(AU) 잔류 활성을 동일한 조건하에서 히스피돌 없이 측정된 대조군 활성과 비교하였다. 억제의 가역성을 조사하기 위해, 히스피돌을 함유하는 예비 배양된 MAO-A 혼합물을 4 ℃에서 6시간 동안 완충액을 2 회 교환하면서 (즉, 2 시간 동안 3회) 100mM 인산 나트륨 (pH 7.2)에 대해 투석시킨 다음 잔류 활성을 특정하였다. 동시에 히스피돌을 함유하지 않은 예비 배양된 효소 혼합물을 투석하고 효소 활성을 측정하였다. 투석 실험 후(AD) 잔류 호라성을 히스피돌 부재하의 동일한 조건에서 투석 후 측정된 활성과 비교하였다. 마지막으로 가역성은 AD 값과 AU 값을 비교하여 평가하였다.
도 1은 MAO-A (A) 및 MAO-B (B)의 억제 및 투석에 의한 활성 회복을 타나낸 것이다. (A)에서는 톨록사톤(Toloxatone) 및 클로르길린(clorgyline)을 각각 참조 가역성 및 비가역성 MAO-A 억제제로 사용하였다. (B)에서는 라자베마이드(Lazabemide) 및 파르길린(pargyline)을 각각 참조 가역성 및 비가역성 MAO-B 억제제로 사용하였다. 여기에서 보듯이, 히스피돌의 경우 MAO-A(A)에 대하여 각각 83.7와 29.8 %을 나타내었는데 이는 히스피돌에 의한 억제 활성이 투석에 의해 대조군 수준으로 회복되었음을 나타낸다. 톨록사톤과 클로르길린의 가역 가능성은 각각 2.0 및 0.010 mM (~2 X IC50)에서 수행되었으며, 톨록사톤에 대한 AD 값과 AU 값은 각각 75.4 및 30.7 %였고, 클로르길린의 경우 18.3 및 17.3 %였다. 클로르길린에 의한 MAO-A 억제는 투석에 의해 회복되지 않았고, 톨록사톤에 의한 억제는 크게 회복되었다. 이 결과는 히스피돌이 MAO-A의 가역적인 억제제라는 것을 보여 주었다.
또한, MAO-B에 대한 가역성은 5.0 mM (~2 X IC50)을 사용하고 0.6 mM의 벤질 아민을 첨가하여 측정하는 것을 제외하고는 MAO-A에 대한 방법에 따라 분석하였다. 히스피돌의 경우 AD와 AU 값은 각각 87.5와 28.0 %였다(도 1B). 라자베마이드의 AD 값과 AU 값은 각각 72.9와 35.0 % 였고, 파르길린은 각각 17.4와 24.0 %였다. MAO-A와 유사하게, 파르길린에 의한 MAO-B 억제는 회복되지 않았지만, 라자베마이드에 의한 억제는 크게 회복되어, 히스피돌이 MAO-B의 가역적 억제제라는 것을 보여 주었다.
<실시예 4> 히스피돌의 농도 또는 기질의 농도에 따른 MAO-A 저해 활성 측정
히스피돌에 의한 MAO-A 및 MAO-B 억제 모드(mode)를 상이한 농도의 기질 및 억제제를 사용하여 시험하였다. 이의 억제 양식 및 Ki 값은 라인위버-부르크 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 사용하여 측정하였다.
도 2는 히스피돌에 의한 MAO-A 및 MAO-B의 억제의 라인위버-부르크 플롯(A) 및 억제제 농도에 대한 기울기의 제2 플롯(B)을 나타낸 것이다. MAO-A 및 MAO-B의 촉진 비율은 히스피돌의 부재 또는 존재하에서 상이한 6가기 기질 농도 0.06 - 1.5mM에서 측정하였다.
도 2에서 보듯이, 히스피돌에 의한 MAO-A 억제에 대한 플롯은 선형이었고 y 축과 교차하였다(A). 이는 히스피돌이 MAO-A의 경쟁적 억제제라는 것을 의미한다. 억제제 농도에 대한 기울기의 2 차 플롯에서 히스피돌에 의한 MAO-A의 억제에 대한 Ki 값은 0.10 ± 0.011μM으로 나타났다(B). MAO-B의 경우, 히스피돌은 경쟁력 있는 억제제이며(C), Ki 값은 0.51 ± 0.035 mM으로 나타났다(D).
<실시예 5> 히스피돌의 MAO 도킹 시뮬레이션
히스피돌을 MAO 도킹에 대해 시뮬레이션하기 위하여, 자동화된 도킹 설비를 가진 DOCK 6.7 프로그램 및 AutoDock Vina를 사용하였다. MAO-A및 MAO-B의 도킹 포켓을 확인하기 위하여, MAO-A와 7-메톡시-1-메틸-9H-베타-카르볼린의 복합체(PDB ID: 2Z5X) 및 MAO-B와 피오글리타존의 복합체(PDB ID: 4A79)로부터 수득된 예정된 활성 부위의 세트를 사용하였다. MAO 및 히스피돌의 도킹 시뮬레이션은 다음 단계를 사용하여 수행하였다: (1) 2D 구조의 3D 구조로의 전환, (2) ChemOffice 프로그램을 사용한 에너지 최소화, (3) 전하의 계산, 및 (4) 키메라를 사용한 수소 원자의 첨가.
도 3은 MAO-A(A) 또는 MAO-B(B)와 히스피돌 사이의 도킹 시뮬레이션을 나타낸 것이다.
도킹 시뮬레이션 결과, 히스피돌은 MAO-A와 복합체를 이루는 7-메톡시-1-메틸-9H-베타-카놀린의 결합 부위(PDB : 2Z5X) 및 MAO-B와 복합체를 이루는 벤질하이드라진의 결합 부위(PDB : 2VRL)에서 나타났다.
히스피돌의 MAO-A에 대한 도킹 친화성(-9.1 kcal/mol)은 AutoDock Vina에 의한 MAO-B에 대한 도킹 친화성(-8.7 kcal/mol)보다 높았다. 히스피돌은 MAO-A 및 MAO-B에 결합하는 것으로 나타났다.
MAO-A에 대한 히스피돌 (IC50 = 0.26 μM)의 억제 효과는 플라보노이드의 아카셉틴 (IC50 = 0.19 μM)(Lee et al., 2017b)과 유사하지만 플라보노이드 아피게닌(apigenin)(IC50 = 1.75 μM)(Carradori et al., 2016), 알터나리올 모노메틸 에테르(다이벤조피론; IC50 = 1.71 μM) (Lee et al., 2017a), 데커신 (쿠마린; IC50 = 1.76 μM) (Lee et al., 2017c), 퍼푸린(안트라퀴논; IC50 = 2.50 μM) (Lee et al., 2017d), 제니스테인 (이소플라보노이드; IC50 = 3.90 μM) (Lee et al., 2016), 시판되는 약물인 톨록사톤 (IC50 = 1.10 μM)보다 우수하다. 히스피돌 유사체인 설푸레틴(6,3',4'-트리하이드록시아우론)은 MAO-A를 히스피돌에 비하여 덜 억제하였으며 (IC50 = 4.16 μM), MAO-B에는 거의 영향을 미치지 않았다 (IC50 > 80 mM). 이들의 화학구조의 차이인 설푸레틴의 3'-하이드록시 기는 MAO-A와 MAO-B를 저해하는 능력을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 또한, MAO-A에 대한 히스피돌 (0.093 μM)의 Ki 값은 2-메틸 하민 (β-카볼린 유도체; 0.069 μM)과 유사하다는 것이 발견되었다 (Kim et al., 1997).
이러한 결과를 바탕으로 히스피돌은 MAO-A의 강력하고 선택적인 가역적 억제제로 간주될 수 있다.
본 발명의 히스피돌은 우울증과 불안증의 발병과 연관이 있는 모노아민 산화효소 A형(MAO-A)의 활성을 선택적, 가역적, 및 경쟁적으로 저해하는 효과를 나타내며, 세포독성이 거의 없으므로, 우울증 또는 불안증을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.

Claims (2)

  1. 히스피돌(hispidol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 히스피돌 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060228313A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Coletica Method of cosmetic depigmentation care by applying at least one aurone
US20160045413A1 (en) 2010-03-12 2016-02-18 Allergan Industrie Sas Methods for making compositions for improving skin conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100561251B1 (ko) * 2003-03-21 2006-03-15 주식회사 에스티씨나라 모노아민산화효소 저해활성을 갖는 발아콩 추출물을함유한 조성물
TW200715986A (en) * 2005-10-21 2007-05-01 Nisshin Oillio Group Ltd Soy milk made from germinated soy beans

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060228313A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Coletica Method of cosmetic depigmentation care by applying at least one aurone
US20160045413A1 (en) 2010-03-12 2016-02-18 Allergan Industrie Sas Methods for making compositions for improving skin conditions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lesetja J. Legoabe 외. Evaluation of 2-benzylidene-1-tetralone derivatives as antagonists of A1 and A2A adenosine receptors. Chemical Biology & Drug Design. 2017년 7월, pp. 234-244*

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