JP5201662B2 - 血流改善組成物 - Google Patents
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細胞膜のリン脂質に蓄えられているアラキドン酸は、細胞が生理的刺激を受けることによりホスホリパーゼA2が活性化され、細胞膜のリン脂質から遊離する。シクロオキシゲナーゼ(プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ)により、アラキドン酸からプロスタグランジンG2が生成し、プロスタグランジンGヒドロペルオキシターゼにより、プロスタグランジンG2からプロスタグランジンH2が生成する。さらにプロスタサイクリン合成酵素により、プロスタグランジンH2からプロスタサイクリンが生成する。
プロスタサイクリンは、血小板凝集抑制活性、血管拡張作用などの強力な生理活性により、血流改善効果を発揮する局所ホルモンであり、生体内においてその恒常性維持に重要な役割を担う因子である。
日本では、プロスタサイクリン誘導体薬である「ベラプロストナトリウム」が「慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善」の経口投与可能な治療薬として、1992年に製造承認を受けている。「ベラプロストナトリウム」は、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、血管平滑筋細胞増殖抑制作用ばかりでなく、内皮細胞保護作用、炎症性サイトカインの産生抑制などの多彩な薬理作用を有するため、慢性動脈閉塞症のみならず末梢循環障害や脳梗塞、原発性高血圧症にも用いられている。
日常的に飲用することができ、副作用が少なく、安全性に優れたプロスタサイクリン産生促進作用及び血流改善効果を有する医薬品や飲食品の提供が望まれている。
チョコレートに含まれるポリフェノール類の一種であるプロアントシアニジンが、ロイコトリエンの産生を抑制し、プロスタサイクリンの産生を促進することが知られている(例えば、非特許文献1参照)。また、ブドウ種子に含まれるプロアントシアニジンも心臓内でプロスタサイクリン代謝物である6−ケトプロスタグランジンF1α量を増加させることが観察されている(例えば、非特許文献2参照)。
また、ニシヨモギ、リュウキュウヨモギ、カワラヨモギ等のヨモギ属の抽出物、バンジロウ(グアバ、フトモモ科)抽出物、ボタンボウフウ(セリ科)抽出物、クミスクチン(シソ科)抽出物がプロスタサイクリン産生を促進することが記載されている(例えば、特許文献1参照)。
American Journal of Clinical Nutrition、2001年、73巻、p.36−40. Drugs under experimental and clinical research、2003年、29巻、p.207−216. Biochemical Pharmacology、1986年、35巻、p.1397−1400.
(1)シアニジン配糖体及び/又はデルフィニジン配糖体を有効成分として含有する、血流改善組成物。
(2)シアニジン配糖体が、シアニジン−3−グルコシド、シアニジン−3−サンブビオシド、シアニジン−3−サンブビオシド−5−グルコシド又はシアニジン−3,5−ジグルコシドから選ばれる1種又は2種以上のシアニジン配糖体である上記(1)記載の血流改善組成物。
(3)デルフィニジン配糖体が、デルフィニジン−3−グルコシド又はデルフィニジン−3−ルチノシドから選ばれる1種又は2種のデルフィニジン配糖体である上記(1)記載の血流改善組成物。
(4)シアニジン配糖体及び/又はデルフィニジン配糖体を有効成分として含有する、プロスタサイクリン産生促進組成物。
(5)シアニジン配糖体が、シアニジン−3−グルコシド、シアニジン−3−サンブビオシド、シアニジン−3−サンブビオシド−5−グルコシド又はシアニジン−3,5−ジグルコシドから選ばれる1種又は2種以上のシアニジン配糖体である上記(4)記載のプロスタサイクリン産生促進組成物。
(6)デルフィニジン配糖体が、デルフィニジン−3−グルコシド又はデルフィニジン−3−ルチノシドから選ばれる1種又は2種のデルフィニジン配糖体である上記(4)記載のプロスタサイクリン産生促進組成物。
本発明は、シアニジン配糖体及び/又はデルフィニジン配糖体を有効成分として含有するプロスタサイクリン産生促進組成物及び血流改善組成物である。
本発明で述べるシアニジン配糖体(化1)とデルフィニジン配糖体(化2)は、下記の構造式に示される骨格を含む化合物の総称である。化1及び化2の式中のR1及びR2は糖若しくは水素を意味する。
また、本発明のシアニジン配糖体とデルフィニジン配糖体には、塩酸塩やカフェ酸エステル等の各種誘導体が含まれる。
イオン交換樹脂若しくは非イオン性吸着樹脂での処理、濾過処理などを1種以上組み合わせるか、又は一つの処理を同一若しくは異なる条件で繰り返し実施することによって、抽出物を精製し、シアニジン配糖体、デルフィニジン配糖体を得ることができる。
本発明者は、上記の方法により得られるシアニジン配糖体、デルフィニジン配糖体が、プロスタサイクリン産生促進作用及び血流改善効果を有することを認めた。
従って、本発明により、シアニジン配糖体、デルフィニジン配糖体を有効成分として含有するプロスタサイクリン産生促進組成物及び血流改善組成物が提供される。
本発明のプロスタサイクリン産生促進組成物及び血流改善組成物には、用途に応じてエタノール、水、プロピレングリコール、グリセリン、食用油脂等の溶剤あるいは混合溶剤、医薬用や飲食品に適応可能な塩類、糖、糖アルコール、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、色素、香料などを適宜配合することが可能である。
本発明のプロスタサイクリン産生促進組成物及び血流改善組成物を含有する医薬用の錠剤の形態としては、特に制限されるものではなく、必要に応じて適宜選択することができる。具体的には、錠剤、トローチ、顆粒、丸剤、散剤、カプセル剤、チュアブル等の固形状製剤若しくは粉末製剤などが挙げられる。これらは、医薬品、医薬部外品、サプリメント等としても使用できる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。
エルダーベリー生果実(ポーランド産)100gを粉砕し、凍結乾燥により粉末状サンプルを得た。この乾燥粉末2.5gに50%エタノール250mlを加え、4℃で3時間撹拌懸濁後、これを濾過し、エルダーベリー抽出液を得た。その後、エルダーベリー抽出液を減圧下、濃縮し、完全にエタノールを除去した。この溶液に酢酸エチル250mlを加え、激しく5分撹拌後、3,000rpmで5分間遠心し、2層に分離した抽出液の水層を取り出した。この抽出操作を5回繰り返し行った。これにより得られた抽出液にさらにn-ブタノールを250ml加え、激しく5分撹拌後、3,000rpmで5分遠心し、2層に分離した抽出液のn-ブタノール層を取り出した。このn-ブタノールによる抽出操作を5回繰り返し行い、得られた抽出液をエアバポレーターで減圧条件下において濃縮操作して、n-ブタノールを留去した。このエルダーベリー抽出物を、凍結乾燥した。
カシスからも、実施例1記載のエルダーベリーと同様の方法でデルフィニジン配糖体を分離精製した。
シアニジン配糖体及びデルフィニジン配糖体の分析法は、HPLC法を用いた。HPLC法に用いる分析機器として、HPLC(日本分光社製)を使用した。カラムは、Hydrosphere C18(内径4.6×長さ250mm、粒子経5μm YMC社製)を用いた。
溶離液A:0.1%(v/v)ギ酸を含む10%アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%(v/v)ギ酸を含む90%アセトニトリル溶液
流量:1.0ml/min
紫外可視吸光光度計検出波長:500nm
カラムオーブン温度:45℃
インジェクション量:10μL
濃度勾配条件:溶離液A100%(0分−20分)−溶離液B100%(40−50分)
HPLC法による分析の際のサンプル前処理方法は、次のとおりである。
サンプル10mgを茶褐色試験管に入れ、60%(v/v)メタノール溶液1.0mlと塩酸を3.0mol/L含む60%(v/v)メタノール溶液2.0mlを添加し、撹拌した。撹拌後、90℃で90分間加熱後、直ちに試験管を氷冷し、HPLC用サンプルとした。
LC−MS法の分析条件は、次のとおりである。
溶離液:0.1%ギ酸を含む5%(v/v)アセトニトリル溶液
流速:0.1ml/min
カラム温度:45℃
インジェクション量:5μL
LC−MS法による分析の際の検量線は、シアニジン配糖体の分析には、シアニジン−3−グルコシド クロライド(Kuromanin chloride フナコシ社製)を標品にして作成し、デルフィニジン配糖体の分析には、今回単離したデルフィニジン−3−グルコシドを標品にして作成した。
ODSカラムクロマトグラフにより分離したサンプルについて、実施例2記載のHPLC分析とLC−MS分析を行った結果、シアニジン配糖体を最も多く含む画分では、シアニジン(アグリコン)で換算した含有量は、49.3%であった。実際、天然物中ではアグリコンではなく配糖体の形で存在するので、シアニジン配糖体の分子量を考慮に入れると、シアニジン配糖体の含有率は70%以上あると考えられた。それぞれのシアニジン配糖体の組成比は、シアニジン−3−サンブビオシド 67.1%、シアニジン−3−グルコシド 32.8%、シアニジン−3,5−ジグルコシド 0.1%、シアニジン−3−サンブビオシド−5−グルコシド 微量、であった。
図1は、デルフィニジン−3−グルコシド(分子量465)のマススペクトルを示している。また、図2は、デルフィニジン−3−ルチノシド(分子量611)のLC−MSのマススペクトルを示している。
ODSカラムクロマトグラフにより分離した二つの画分の濃縮サンプルを上に述べたHPLC分析とLC−MS分析を行った結果、それら各画分濃縮サンプル中のデルフィニジン配糖体の含有率は、それぞれデルフィニジン−3−グルコシドを単離した画分では、デルフィニジン−3−グルコシドの含有率は80%、デルフィニジン−3−ルチノシドを単離した画分では、デルフィニジン−3−ルチノシドの含有率は92%であることがわかった。
正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(以下、培養細胞という)(TaKaRa社製)を24穴プレート(FALCON社製)に500μl(0.5×105cells/ml)ずつ播種し、微小血管内皮細胞用培地(EGMTM−2、5% FBS添加)にて37℃、5%CO2の条件でコンフルエントになるまで培養した。
図3は、実施例1のようにしてエルダーベリーから精製されたシアニジン配糖体(100μg/ml)を実施例4の場合と同様に微小血管内皮細胞用培地に添加し培養細胞を培養したときに、培地上清中に産生する6−ケトプロスタグランジンF1α濃度を示している。
グラフの縦軸は、6−ケトプロスタグランジンF1α濃度の相対値を示している。ここでのコントロールとは、蒸留水を微小血管内皮細胞用培地に添加したときの値を示している。
シアニジン配糖体は、コントロールと比べると、培地上清中に産生する6−ケトプロスタグランジンF1α濃度が約2倍となり、有意に高くなることが明らかとなった。
図5は、エルダーベリーから精製したシアニジン−3−サンブビオシドを微小血管内皮細胞用培地に添加したときの6−ケトプロスタグランジンF1α濃度を示している。シアニジン−3−サンブビオシド100μg/ml添加時にプロスタサイクリン産生促進する活性の増加傾向を観察した。また、シクロオキシゲナーゼ阻害薬であるインドメタシンとシアニジン−3−サンブビオシド100μg/mlを添加した時、プロスタサイクリン産生活性が阻害された。
なお、インドメタシンは、プロスタサイクリン産生に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害する薬物であり、本発明ではネガティブコントロールとして使用している。
実施例1と同様の方法でエルダーベリー果実から酢酸エチル抽出物、n-ブタノール抽出物のサンプルを得た。酢酸エチル抽出物のシアニジン配糖体含量は0.4%、n-ブタノール抽出物のシアニジン配糖体含量は5.3%であった。これら抽出物を0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、動物投与用サンプル溶液を調製した。
ICRマウス(雄、6週齢)にサンプル0.1ml/体重10gを強制経口投与し、60分経過後ペントバルビタールで麻酔し、麻酔から10分経過時のマウス後脚部皮膚の血流量を測定した。その後、冷暗室(4℃)に10分間マウスを置き、室温に戻し直ちにマウス後脚部皮膚の血流量を測定した。さらに室温で15分間経過後の後脚部皮膚の血流量を測定した。その結果を、図7に示した。
n-ブタノール画分投与群で、冷却直後及び室温15分経過後の血流量がコントロール投与群と比べ高かった。このことは、シアニジン配糖体を多く含むn-ブタノール画分が冷却による血流量の低下を抑制したことから、エルダーベリーに含まれるシアニジン配糖体が血流量を増加させると考えられた。
ジュース(本発明 シアニジン配糖体濃度0.30%、シアニジン−3−グルコシド 0.13%、シアニジン−3−サンブビオシド0.17%含有するジュース)を試作した。
本発明のジュースを健常人12名に100ml摂取させ、60分経過後にレーザードップラー血流計にて左手の中指末端の血流を測定した。対照飲料としては、水100mlを摂取させた。
シアニジン配糖体又はデルフィニジン配糖体50mg、乳糖80mg、結晶セルロース60mg、ショ脂肪酸エステル10mg、以上を1錠分として常法により錠剤化する。この錠剤は、内服剤又は機能性食品として使用できる。
Claims (6)
- シアニジン−3−サンブビオシドを有効成分とする、血流改善剤。
- 請求項1のシアニジン−3−サンブビオシドがエルダーベリー由来である、血流改善剤。
- シアニジン−3−サンブビオシドを有効成分とする、プロスタサイクリン産生促進剤。
- 請求項3のシアニジン−3−サンブビオシドがエルダーベリー由来である、プロスタサイクリン産生促進剤。
- シアニジン−3−サンブビオシドを有効成分とする、肺高血圧症治療剤。
- 請求項5のシアニジン−3−サンブビオシドがエルダーベリー由来である、肺高血圧症治療剤。
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