NO312460B1 - 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk sammensetning - Google Patents
6-fenylpyridyl-2-amin-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO312460B1 NO312460B1 NO19984516A NO984516A NO312460B1 NO 312460 B1 NO312460 B1 NO 312460B1 NO 19984516 A NO19984516 A NO 19984516A NO 984516 A NO984516 A NO 984516A NO 312460 B1 NO312460 B1 NO 312460B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- nmr
- aza
- aminopyridin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 methoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 6
- FONQITKXUUBLDF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCNC3CC4COCC(N4)C3)=CC=2)=N1 FONQITKXUUBLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YGTFZZXTRLPAFA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CCC4(CCCC4)CC3)=CC=2)=N1 YGTFZZXTRLPAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWJHFSYMBVCUGP-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 TWJHFSYMBVCUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- AJLHXBYKKUVVAZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4CCCC(C4NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C3)=CC=2)=N1 AJLHXBYKKUVVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- CSWZXBDDPYUJNA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine Chemical compound C1C2C(N)C2CN1CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 CSWZXBDDPYUJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- MUDDCESUSOBRHP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-3-phenylurea Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4C(C4NC(=O)NC=4C=CC=CC=4)C3)=CC=2)=N1 MUDDCESUSOBRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMVXFKPAHSSURU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3C(CC4=CC=CC=C4C3)C(O)=O)=CC=2)=N1 SMVXFKPAHSSURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- XRHRRUDVTXJXBO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4C(C4C(O)=O)C3)=CC=2)=N1 XRHRRUDVTXJXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKWGCRIBOPNFTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine Chemical compound NC1C(C2)CCC1CN2CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 KKWGCRIBOPNFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUBHUTJQYQCDCC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-n,n-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine Chemical compound C1C2C(N(C)C)C2CN1CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 NUBHUTJQYQCDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJPTWOKAQQYAIG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4=CC=CC=C4C3)=CC=2)=N1 VJPTWOKAQQYAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTVALCJDZTZPBG-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4=CC=CC=C4CC3)=CC=2)=N1 BTVALCJDZTZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPJNBYZWWSYJPW-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound CN1CC2CC1CN2CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 YPJNBYZWWSYJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHHJCLLFBSIERA-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-(2-phenylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CCC4(CC3)C(N(CCC=3C=CC=CC=3)C(=O)N4)=O)=CC=2)=N1 CHHJCLLFBSIERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSFJHRRMBAJEBU-UHFFFAOYSA-N 9-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-amine Chemical compound C1C(N)CC2COCC1N2CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 JSFJHRRMBAJEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N decane-2,4-dione Chemical compound CCCCCCC(=O)CC(C)=O WTVNFKVGGUWHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- BYFOVRCGMZUSKC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-benzyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCNC3C4CCCC3CN(CC=3C=CC=CC=3)C4)=CC=2)=N1 BYFOVRCGMZUSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDOKJCFKBKWQLL-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC4C(C4NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)C3)=CC=2)=N1 MDOKJCFKBKWQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDWXWCXKESQVOY-UHFFFAOYSA-N n-[8-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3C4CCC3CC(C4)NC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 FDWXWCXKESQVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims 1
- COUVNDLPCCAYTO-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1C2CN(CCC=3C=CC(=CC=3)C=3N=C(N)C=CC=3)CC21 COUVNDLPCCAYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRIZUCRTOQEBFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate Chemical compound C1C2C(C(=O)OCC)C2CN1CCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 KRIZUCRTOQEBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOUJCADGHLTDBQ-UHFFFAOYSA-N n-[8-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3C4CCC3CC(C4)NC(=O)CC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)=N1 VOUJCADGHLTDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 222
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 197
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 174
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 117
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 112
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 43
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 39
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 10
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 10
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 10
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 10
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 8
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PPLXGKQTFKIMSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1C PPLXGKQTFKIMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IJOBLCDSBNBQQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-iodobenzene Chemical compound ClCCC1=CC=C(I)C=C1 IJOBLCDSBNBQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZABKAGQMPNUFJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-one Chemical compound CC1CC(=O)CC(C)N1CC1=CC=CC=C1 RZABKAGQMPNUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPUKJTXKNAZEEP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C=2C=CC(CCN)=CC=2)=N1 CPUKJTXKNAZEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSCZFPXGMLCUSN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl]propan-1-amine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C=2C=CC(CCCN)=CC=2)=N1 ZSCZFPXGMLCUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJFRIVQXQGWWGN-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]benzaldehyde Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C=2C=CC(C=O)=CC=2)=C1C VJFRIVQXQGWWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHIYNNAVHNOJGJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-piperazin-1-ylethyl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)CCN2CCNCC2)=N1 RHIYNNAVHNOJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 3
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LWNWZQJRSFHZRG-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1B(O)O LWNWZQJRSFHZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CCC1=CC=CC=C1 LKUAPSRIYZLAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 1-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NC(CC)N(C)C UGYPXRGQGNLWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OERVAQHUJAFULZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1Br OERVAQHUJAFULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYUSTTSSRXDFKG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(I)C=C1 GYUSTTSSRXDFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEOTOICXWKBBR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(C2=C(NC(C)=C2)C)=N1 XAEOTOICXWKBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPZDDQHIFCRCCB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-methoxy-4-methylphenyl)pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 OPZDDQHIFCRCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQZMQBKAVVENGY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(bromomethyl)-2-methoxyphenyl]pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 GQZMQBKAVVENGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQWPRPIVUJCCHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridine Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(Br)C=CC=2)=C1C SQWPRPIVUJCCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRLGNVYLYHGDS-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC21CCNCC2 WJRLGNVYLYHGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMQLPOAXFKFW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)C1=CC=CC=C1 UIIMQLPOAXFKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTMFROWVROPQM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxy-4-methylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 LNTMFROWVROPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJJLXAYAUPNPOL-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-amine Chemical compound C1C(N)CC2COCC1N2CC1=CC=CC=C1 VJJLXAYAUPNPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- RGDPKMVHHUFDBR-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RGDPKMVHHUFDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGOZYZJNAFZUEZ-NHFJDJAPSA-N n,n-diethyl-4-[(e)-[4-(naphthalen-1-ylmethyl)piperazin-1-yl]iminomethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1\C=N\N1CCN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 CGOZYZJNAFZUEZ-NHFJDJAPSA-N 0.000 description 2
- ZWLYEUDNNSODHX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound C1C(C)NC(C)CC1NCC1=CC=CC=C1 ZWLYEUDNNSODHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- QIYOMZXJQAKHEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)carbamate Chemical compound C1NCC2C(NC(=O)OC(C)(C)C)C21 QIYOMZXJQAKHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LIXXGOMAGHXIMP-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C(F)=C1 LIXXGOMAGHXIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCPFGTXVLZUDQ-UHFFFAOYSA-N (3-aminopyrrolidin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 GOCPFGTXVLZUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 UIGXGNUMMVHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CCC2=C1 LCGFVWKNXLRFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEFHPVYDYSDBRR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1CC2=CC=CC=C2CC1 KEFHPVYDYSDBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUIPUTNTMUWIHI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylimidazol-2-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 GUIPUTNTMUWIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJXVAVZMPQAIT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenyltetrazol-5-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 YEJXVAVZMPQAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine Chemical compound CC(C)CN1CCNCC1 HUUQNWZMQSLPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGLSTELVMGHVOW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)CN1CCNCC1 FGLSTELVMGHVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJCUYCKDGYLJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1CCNCC1 LOJCUYCKDGYLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1CCNCC1 NANQJUFFKXWVJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCUBALPGOXCYNX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)tetrazol-5-yl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(N2CCNCC2)=NN=N1 OCUBALPGOXCYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGVSCVEZWKROO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidin-3-yl]-3-benzylurea Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCN3CC(CC3)NC(=O)NCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 YXGVSCVEZWKROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAHUUXZKGXYNHR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridin-2-yl]phenyl]ethyl]-4-(2-phenylethyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=CC(C=2C=CC(CCN3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=2)=N1 RAHUUXZKGXYNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C1CNCCC1NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 WVXDUEPJBSICQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SLFNGVGRINFJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1CCNCC1 KTACZRWRTSQVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKBLRKMDOMTQQV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1CCNCC1 SKBLRKMDOMTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDFYLSABDUMICK-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC2=CC=CC=C12 IDFYLSABDUMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC(Br)=N1 FEYDZHNIIMENOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDRFLLJMCXTOB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1CC(N)CC(C)N1 IKDRFLLJMCXTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGSXVKFQCMBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)-4-methylpyridine Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=CC=C(C)C=2)=C1C XKGSXVKFQCMBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZYURNNBYDHOH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridine Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1C JXZYURNNBYDHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNVYWKRWVFYQI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC(C)=CC=N1 SZNVYWKRWVFYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPISXCUKGDJFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-6-[4-(6-phenylhexyl)phenyl]pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C=2C=CC(CCCCCCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=N1 SWPISXCUKGDJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIIQRAJKCBNLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC=N1 IIIQRAJKCBNLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUKLSVGSFFSLI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=CC(CCO)=C1 FNUKLSVGSFFSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMAKQUEFPJTLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)NC1CCNCC1 GIMAKQUEFPJTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(CC=O)C=C1 KCXZRESSSSYYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(I)C=C1 FJSHTWVDFAUNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPBVNCHJEAVIPN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethyl)phenyl]-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=N1 BPBVNCHJEAVIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLHHVOMXCDJMFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]phenyl]acetonitrile Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C=2C=CC(CC#N)=CC=2)=C1C LLHHVOMXCDJMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIVEEUAWHFBKE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C#N)C)=CC=C1C1=CC=CC(C2=C(NC(C)=C2)C)=N1 VDIVEEUAWHFBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUVLJQSWXUNLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-fluoro-4-methylphenyl)pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 RRUVLJQSWXUNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMWVOPWTKBINP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4-(bromomethyl)-2-fluorophenyl]pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 HYMWVOPWTKBINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTBZGFHUVIDHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(N)C(O)=O XRTBZGFHUVIDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKQCMMJOMDJPC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(Br)=N1 AEKQCMMJOMDJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUCEUMCUBBUQJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-methyl-1-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)pyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC=1C(C)=C(C#N)C2=NC3=CC=CC=C3N2C=1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 OBUCEUMCUBBUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPHKMZYEBWDQO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound COCC(=O)N1CCNCC1 YXPHKMZYEBWDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZCPXUCNSORUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1 XZCPXUCNSORUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCDBMRVKSXYKW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylphenyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1C AYCDBMRVKSXYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWPUAJAAHBUMZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC21CCNCC2 VRWPUAJAAHBUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Br)C=C1 NCSTWHYWOVZDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MFYRCAHFLPMSEM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-phenylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(N)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MFYRCAHFLPMSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNUHYQZBNHDABI-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine Chemical compound C1NCC2C(N)C21 MNUHYQZBNHDABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKAYSQAVXEORK-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine Chemical compound C1NCC2CCC1C2N SFKAYSQAVXEORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKRIADKWHXWOIY-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine;tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O.C1CCC2CNCC1C2N SKRIADKWHXWOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIGMRDJEJTYKY-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine Chemical compound NC1C(C2)CCCC1CN2CC1=CC=CC=C1 YMIGMRDJEJTYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-enylbenzene Chemical compound BrCC=CC1=CC=CC=C1 RUROFEVDCUGKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZEWMYILWXCRHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 ZZEWMYILWXCRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine Chemical compound C1NCCC1C1=CC=CC=C1 PRRFFTYUBPGHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 4-[(z)-[(z)-[4-(dimethylamino)phenyl]methylidenehydrazinylidene]methyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=N/N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 0.000 description 1
- RHXXYNLYLACXMH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]benzoic acid Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1C RHXXYNLYLACXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRQFWQSTXNTLU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(=O)C1(N)CCNCC1 FWRQFWQSTXNTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLHNILVZVAAOK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-benzylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)C1(N)CCNCC1 LVLHNILVZVAAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTPIZXKWBBJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.NC1(CCNCC1)C(O)=O LDTPIZXKWBBJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCBXXWQPMZMJD-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid;pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1.OC(=O)C1(N)CCNCC1 AZCBXXWQPMZMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 4-benzhydrylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUYLEMZRJQTGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCPFJIHUUMVDR-UHFFFAOYSA-N 4-boronooxybenzoic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SDCPFJIHUUMVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLMZCDODDGFAM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-piperazin-1-yl-1,3-thiazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1 MNLMZCDODDGFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPAMJQWDMDIDQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluoro-4-methylphenyl)pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC(N)=N1 HWPAMJQWDMDIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWYPORQWBKAKT-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[2-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=C(CCN3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CC=2)=N1 UBWYPORQWBKAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDCKAJUJXOJLK-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloroethyl)phenyl]pyridin-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCCl)=CC=2)=N1 CUDCKAJUJXOJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQYWMMUCMDRROZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CN3CCCCC3)=CC=2)=N1 OQYWMMUCMDRROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPBWZDYPOFZSU-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-(2-adamantylamino)ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCNC3C4CC5CC(C4)CC3C5)=CC=2)=N1 VCPBWZDYPOFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHVMUAVXNDFIZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]ethyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1CCC1=CC=C(C=2N=C(N)C=CC=2)C=C1 SKHVMUAVXNDFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZVHZPAFEACSKL-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[3-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]propyl]phenyl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCCN3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)=CC=2)=N1 DZVHZPAFEACSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2 ZERCTXGMBRAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZWXPIKAEAYGPF-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 TZWXPIKAEAYGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-n-(2-phenylethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound CN1C(C2)CCC1CC2NCCC1=CC=CC=C1 NIFBNIANYCOETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Polymers C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N adamantan-2-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(N)C2C3 QZWNXXINFABALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N aminoethylpiperazine Chemical compound NCCN1CCNCC1 IMUDHTPIFIBORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-carboxaldehyde Natural products O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQGSTFFFNJNMC-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C1CCCC1 CJQGSTFFFNJNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLYQBDZAXNIXQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate Chemical compound C1NCC2C(C(=O)OCC)C21 LLYQBDZAXNIXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N indan-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CC2=C1 UMJJFEIKYGFCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLRGIAZNAVDHH-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(cyclohexylmethyl)-2-[4-[6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridin-2-yl]phenyl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=CC(C=2C=CC(CCN(CC3CCCCC3)CC3CCCCC3)=CC=2)=N1 NXLRGIAZNAVDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUNUFRQLPUCRL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-bromophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XJUNUFRQLPUCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHJLZYGQUDTQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)phenyl]ethyl]-9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-amine Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=CC(CCNC3CC4COCC(N4CC=4C=CC=CC=4)C3)=CC=2)=N1 WHHJLZYGQUDTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIFZHGFXJSTHH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[6-(2,5-dimethyl-1h-pyrrol-3-yl)pyridin-2-yl]phenyl]propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound N1C(C)=CC(C=2N=C(C=CC=2)C=2C=CC(CCCNC3CC4=CC=CC=C4CC3)=CC=2)=C1C GRIFZHGFXJSTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCZGZZAZKZKDZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,6-dimethylpiperidin-4-amine;tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O.C1C(C)NC(C)CC1NCC1=CC=CC=C1 RWCZGZZAZKZKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBORLOMNPQQJJD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1NCC1=CC=CC=C1 MBORLOMNPQQJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIPIPNFOMOUAK-UHFFFAOYSA-N n-piperazin-1-yl-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)=O)N1CCNCC1 GCIPIPNFOMOUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O oxo-[[1-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 QOWOXBFFQOXPHM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZXPHIQZUYMOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC(C)N1 NUZXPHIQZUYMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRIIQQTFKQUQE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,6-dimethylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound CC1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)N1 ZVRIIQQTFKQUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGMDHUHBZCJMI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl)carbamate Chemical compound C1OCC2CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1N2 PJGMDHUHBZCJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCCNC1 WUOQXNWMYLFAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyrrolidin-3-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGVNDWTUGVGOO-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid;2,6-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O.CC1CC(N)CC(C)N1 JBGVNDWTUGVGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater som viser aktivitet som nitrogenoksyd-syntase-(NOS) inhibitorer, anvendelse derav samt farmasøytiske preparater inneholdende disse. De farmasøytiske preparatene kan anvendes ved behandling og forebygging av lidelser i sentralnervesystemet, betennelseslidelser, septisk sjokk og andre lidelser.
Det er tre kjente isoformer av NOS - en induserbar form (I-NOS) og to konstitutive former betegnet som henholdsvis neuronal NOS (N-NOS) og endotelial NOS (E-NOS). Hver av disse enzymer utfører omdannelsen av arginin til citrullin under fremstilling av et molekyl nitrogenoksyd (NO) som respons på forskjellige stimuli. Det er antatt at overskudd av nitrogenoksyd(NO)-produksjon ved hjelp av NOS spiller en rolle i patologien for flere lidelser og tilstander i pattedyr. For eksempel tenkes NO produsert av I-NOS å spille en rolle i sykdommer som invol-verer systemisk hypotensjon, så som toksisk sjokk og terapi med visse cytokiner. Det er blitt vist at kreftpasienter behandlet med cytokiner så som interleukin 1 (IL-1), interleukin 2 (IL-2) eller tumornekrosefaktor (TNF), lider av cytokin-indusert sjokk og hypotensjon på grunn av NO produsert fra makrofager, dvs. induserbar NOS (I-NOS), se Chemical & Engineering News, 20 des. side 33, (1993). I-NOS inhibitorer kan reversere dette. Det er også antatt at I-NOS spiller en rolle i patologien for sykdommer i sentralnervesystemet, så som ischemi. Det er for eksempel blitt vist at hemning av I-NOS forbedrer cerebral ischemisk skade i rotter, se Am. J. Physiol, 268, p. R286 (1995)). Undertrykkelse av adjuvans-indusert artritt ved se-lektiv hemning av I-NOS er rapportert i Eur. J. Pharmacol, 273, sider 15-24
(1995).
NO produsert ved hjelp av N-NOS tenkes å spille en rolle i sykdommer så som cerebral ischemi, smerte- og opiat-toleranse. Hemning av N-NOS reduserer for eksempel infarkt-volum etter proximal middle cerebral arteria occlusion i rotte, se J. Cerebr. Blod Flow Metab., 14, sider 924-929 (1994). N-NOS inhibering har også blitt vist å være effektiv i antinocicepsjon, som vist ved aktivitet i den sene fase av den formalininduserte bakpoteslikking og eddiksyre-induserte abdominale konstrik-sjonsmålinger, se Br. J. Pharmacol., 110, sider 219-224 (1993). Til sist er opioid tilbaketrekning hos gnagere blitt rapportert å være redusert ved N-NOS inhibering, se Neuropsychopharmacol., 13, sider 269-293 (1995).
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
R og R danner, sammen med nitrogenet som de er koblet til, en azabicyklisk ring inneholdende fra 6 til 14 ringledd, idet fra 1 til 3 er nitrogen
og resten er karbon;
n er 0, 1 eller 2; og hvert karbon av nevnte (CH2)n kan eventuelt være
substituert med en substituent R<8>;
m er 0, 1 eller 2; og hver karbon av nevnte (CH2)m kan eventuelt være
substituert med en substituentR<9>;
hver R og hver R er uavhengig valgt fra (CrC4)alkyl, aryl-(Ci-C4)alkyl,
hvor nevnte aryl er valgt fra fenyl og naftyl; allyl og fenallyl;
X og Y er uavhengig valgt fra metyl, metoksy, hydroksy og hydrogen; og R<10> er hydrogen eller (CrC6)alkyl;
med den forutsetning at R er fraværende når n er null og R er fraværende
når m er null;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse også angår de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I. Syrene som blir anvendt for å fremstille de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av ovennevnte baseforbin-delser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk godtagbare anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat, surt fosfat, acetat-, laktat-, citrat-, surt citrat-, tartrat-, bitartrat-, suksinat-, maleat-, fumarat-, gluconat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat,- etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat- ogpamoat- [dvs. l,l-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)]salter.
Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri, med mindre annerledes angitt, omfatter mettede monovalente hydrokarbonrester som har rette, forgrenede eller cykliske grupper eller kombinasjoner derav.
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I hvor NR 1 R 9 er en gruppe med formelen
hvor NR3R4 er NH2.
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formelen I hvor NR R er en gruppe med formelen
hvor R<5> er,aralkyl og R<6> er (4-fluor)fenylacetyl.
Spesifikke foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende: 6-((2-(6-(t-butoksykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl)etyl)fenyl)-pyridin-2- ylamino; 3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl amin; 6-{4-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 6-{4-[2-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 6-{4-[2-(8-Aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 6- {4-[2-(l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-etyl]fenyl} -pyridin-2-ylamin; 2- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-3-karboksylsyre; 1- (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-yl)-3-fenylurea; (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]-heks-6-yl-dimetyl-amin; N-(3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -3-aza-bicyklo[3,1,0]-heks-6-yl)-2-(4-fluorfenyl)-acetamid; 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion; 3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,l]oct-8-ylamin; 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-yl)-fenetylamin; 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-yl)-(3-fenyl-propyl)-aminhydrokloridsalt; 2- (3-{2-4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-ylamino)-acetamid; 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-e1yl}-3-fenetyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion; 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-benzyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-aza-bicykllo[3,2,l]oct-3-yl)amin; 1 -(3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etylamino} -8-azabicyklo[3,2,1 ]oct-8-yl)-2-(4-fluorfenyl)-etanon;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)am {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-(3-benzyl-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-ylamin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -[8-(4-fluorbenzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]oct-3-yl)amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-[8-(4-klorbenzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)amin;
N-(8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-benzamid;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-benzyl-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-amin;
N-(8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-2-(4^ fluor-fenyl)-acetamid;
N-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-benzamid (anti-isomer);
N-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-benzamid (syn-isomer);
3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[33J]non-9-yl)-ylamin; 3-{2r[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heksan-6-karboksylsyre-etylester;
3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heksan-6-karboksylsyre;
3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-ylamin)
(anti-isomer);
(3-{2-[4-(6-ammopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-yl)-(4-
metyl-piperazin-1 -yl)-metanon: {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(9-benzyl-3-oksa-9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin (mer polar diastereomer); {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7- yl)-amin (mindre polar diastereomer); {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,1 ]non-7-yl)-amin; 9- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3, l]non-7-yl)-amin; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,1 ]non-7-yl)-amin; 6- {4- [2-(4-isokinolin-1 -yl)-piperazin-1 -yl)-etyl]-fenyl)-pyridin-2-ylamin; 3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-ylamin: {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin: (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-7-yl)-dimetylamin: 8- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]oct-3-ylamin; 3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-aza-bicyklo[3,2,l]oct-8-ylamin og 6-{4[2-(8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-etyl]-fenyl}pyridin-2-ylamin;
og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
. Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det kan anvendes for behandling av eller forebygging av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, betennelses-sykdommer (f.eks., astma), slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjons-skade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert dementia, neurodegenerative sykdommer, neuron toksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk
avhengighet og addiction (f.eks., avhengighet av medikamenter, alkohol og nikotin), emesis, epilepsi, angst, psykose, hodetrauma, respiratorisk lidelsessyndrom hos voksne (adult respiratory distress syndrome, ARDS), morfininduserte toleranse- og abstinens-symptomer, betennelsessykdom i tarmen, osteoartritt, reumatoid artritt, ovulasjon, dilatert kardiomyopati, akutt ryggmargskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaucoma, makuladegenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og kreft i et pattedyr, inkludert et menneske.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av NOS i et pattedyr,
Det er videre beskrevet anvendelse av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens, neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengighet og tilvenning, emesis, epilepsi, angst, psykose, hodetrauma, respiratorisk distress-syndrom hos voksne (ARDS), morfinindusert toleranse- og abstinenssymptomer, infallamatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, ovulasjon, dilatert kardiomyopati, akutt ryggmargskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaucoma, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og cancer i et pattedyr.
Forbindelser med formel I har chirale sentre og kan derfor eksistere i forskjellige enantiomere og diastereomere former. Foreliggende oppfinnelse angår alle optiske isomerer og alle stereoisomerer av forbindelser med formel I og blandinger derav.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles som beskrevet i de følgende reak-sjonsskjemaer og diskusjon. Med mindre annerledes angitt, er R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R<9> og R<10> og strukturformel I i reaksjonsskjemaene og omtalen som følger definert som i det foregående.
Utgangsmaterialene anvendt i prosedyren ifølge skjema 1 er enten kommer-sielt tilgjengelige, kjent innenfor fagområdet eller de kan lett oppnås fra kjente forbindelser ved metoder som vil være tydelige for fagfolk på området. Under henvisning til skjema 1, kan omdannelsen av forbindelsen med formel II til forbindelsen med formel III utføres ved først å omdanne forbindelsen med formel II til den til-svarende 2-amino-forbindelse ved omsetning av den med ammoniakk i et polart hydroksylisk eller polart ikke-hydroksylisk løsemiddel ved en temperatur på omtrent 100°C til omtrent 250°C og et trykk på omtrent 345 til omtrent 3450 kPa i omtrent 1 til 24 timer, fortrinnsvis ved anvendelse av en bombe av rustfritt stål. Pyrrolyl-gruppen blir deretter tilsatt ved anvendelse av heksan-2,5-dion, enten ufortynnet eller i et ikke-polart løsemiddel så som toluen, i nærvær av en sur katalysator så som eddiksyre eller saltsyre, ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til omtrent tilbakeløpstemperaturen, generelt den sistnevnte, i omtrent 1 til 72 timer.
Omdannelsen av forbindelsen med formel III dannet i den ovenfor angitte reaksjon til forbindelsen med formel IV blir utført ved anvendelse av en overgangsmetall-formidlet koblingsreaksjon med et egnet substituert aryljodid eller -bromid. Mer spesifikt genereres litiumderivatet av forbindelsen med formel III i et eterisk løsemiddel eller et hydrokarbonløsemiddel ved en temperatur fra omtrent -100°C til omtrent romtemperatur, fortrinnsvis ved omtrent -78°C, ved anvendelse av et alkyllitium så som butyl-litium, i omtrent 10 til 120 minutter, fulgt av tilsetning av en katalytisk metallreagens så som sinkklorid og oppvarming til romtemperatur for å gjennomføre transmetallering. Dette etterfølges av tilsetning av aryljodidet (f.eks. l-jod-4-(2-kloretyl)benzen) eller -bromidet og et overgangsmetall, så som palladium i form av tetrakistrifenylfosfin-palladium, fulgt av oppvarming til en temperatur på omtrent 30°C til omtrent 100°C, typisk til omtrent tilbakeløpstemperaturen på løse-midlet, i omtrent 1 til 24 timer.
Omdannelsen av forbindelsen med formel IV til den ønskede forbindelse med formel I gjennomføres ved først å fjerne pyrrolyl-beskyttelsesgruppen ved anvendelse av - typisk - hydroksylamin eller hydroksylamin-hydroklorid i et polart, protisk løsemiddel så som en alkohol, ved en temperatur på fra omtrent romtemperatur til omtrent 150°C, generelt ved omtrent tilbakeløpstemperaturen på løse-midlet, i omtrent 1 til 72 timer. Dette etterfølges av tilsetning av den passende NR<1>R<2->gruppe ved erstatning av klorgruppen med et amin med formelen HNR^<2 >ved anvendelse av et polart aprotisk eller et polart protisk løsemiddel så som en alkohol, dimetylformamid (DMF), metylisobutylketon eller N-metylpyrrolidon, (NMP), eventuelt i nærvær av en katalysator så som natriumjodid, ved en temperatur på fra omtrent romtemperatur til omtrent 200°C, typisk ved omtrent tilbakeløps-temperaturen på løsemidlet eller ved omtrent 140°C i tilfellene med dimetylformamid og N-metylpyrrolidon, i omtrent 100 timer, generelt fra omtrent 12 til 24 timer.
Under henvisning til skjema 2 blir forbindelse VI fremstilt ved å reagere V med p-formylbenzenborsyre i et løsemiddel bestående av en alkohol, fortrinnsvis etanol, eventuelt blandet med vann eller et halogenert hydrokarbon, ved en temperatur fra 25°C til 150°C, i en tid fra 1 til 24 timer, ved anvendelse av en palladium-basert katalysator, enten i oksydasjonstrinn palladium-null eller palladium-to, typisk med fosfin-ligander, fortrinnsvis tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Forbindelse VII blir fremstilt ved å reagere VI med tosylmetylisocyanid i nærvær av kalium-t-butoksyd og etanol, i et eterisk løsemiddel så som 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur fra -100°C til 100°C, i en tid fra 1 til 24 timer. Forbindelse VIII blir fremstilt fra VII ved basisk hydrolyse av nitrilet ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd i et vandig alkohol-basert løsemiddel, så som vandig etanol, ved en temperatur fra 25°C til 125°C, i en tid fra 30 minutter til 48 timer. Forbindelse IX blir fremstilt fra VIII ved dehydratiserende kobling med ammoniakk, et primært amin eller et sekundært amin og ved hjelp av et dehydratiserende middel så som et karbodiimid, for eksempel N-etyl-N-(dimetylaminopropyl)-karbodiimid, i et løsemiddel fra et halogenert hydrokarbon eller N,N-dialkylamid, så som dimetylformamid, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer. Forbindelse X blir fremstilt fra IX ved avblokkering ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid i et vandig eller alkoholisk løsemiddel, fortrinnsvis vandig etanol, ved en temperatur fra 25°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer, og kan omfatte avblokkering av en beskyttelsesgruppe så som t-butoksykarbonyl-gruppen, ved omsetning med trifluoreddiksyre eller en beslektet polyhalogenert eddiksyre eller et gassformig hydrogenhalogenid, så som HC1, i et halogenert hydrokarbon, et eterisk løsemiddel eller etylacetat, ved en temperatur fra -70°C til 100°C, i en tid fra 10 minutter til 24 timer. Sluttforbindelsen i skjema 2,1, blir fremstilt ved reduksjon av X med boran, et trialkylboran, alan eller litiumaluminumhydrid i et eterisk løsemiddel, så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra -100°C til 100°C, i en tid fra 30 minutter til 24 timer og eventuelt ved anvendelse av cesiumfluorid og et alkalimetall eller jordalkalikarbonat i et vandig alkoholisk løsemiddel, ved en temperatur fra 25°C til 125°C i en tid fra 1 til 72 timer.
Under henvisning til skjema 3, blir forbindelse XI fremstilt ved dehydratiserende kobling av N-fenetylpiperazin med 4-bromfenyleddiksyre ved anvendelse av en karbodiimid-basert dehydratiseirngsreagens, så som N-etyl-, N-(dimetylamino-propyl)-karbodiimid, i et løsemiddel så som et halogenert hydrokarbon eller et dial-kylamid-basert løsemiddel, så som dimetylformamid, ved en temperatur fra 0°C til 100°C i en tid fra 1 til 48 timer. Forbindelse XI ble omdannet til forbindelse XII ved reduksjon med boran, et trialkylboran, alan eller litiumaluminumhydrid i et eterisk løsemiddel, så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra -100°C til 100°C, i en tid fra 30 minutter til 24 timer og eventuelt ved anvendelse av cesiumfluorid og et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat i et vandig alkoholisk løsemiddel, ved en temperatur fra 25°C til 125°C, og i en tid fra 1 til 72 timer. Forbindelse XII blir deretter omdannet til organolitiumderivatet i nærvær av en ofganolitium-reagens, så som butyllitium, og satt til 4-metyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin i et eterisk løsemiddel, så som etyleter, ved en temperatur fra -70°C til 70°C i en tid fra 30 minutter til 24 timer. Sluttforbindelsen i skjema 3, forbindelse I, blir fremstilt ved avblokkering ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid i et vandig eller alkoholisk løsemiddel, fortrinnsvis vandig etanol, ved en temperatur fra 25°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer.
Under henvisning til skjema 4, blir forbindelse XIV fremstilt ved dehydratiserende kobling av dibenzylamin med 4-bromfenyleddiksyre ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel så som et karbodiimid, for eksempel N-etyl-N-(dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid, i et løsemiddel fra et halogenert hydrokarbon eller N,N-dialkylamid, så som dimetylformamid, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer. Forbindelse XIV blir omdannet til forbindelse XV ved reduksjon med boran, et trialkylboran, alan eller litiumaluminumhydrid i et eterisk løsemiddel, så som etyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra -100°C til 100°C, i en tid fra 30 minutter til 24 timer og eventuelt ved anvendelse av cesiumfluorid og et alkali-metall- eller jordalkalimetallkarbonat i et vandig alkoholisk løsemiddel, ved en temperatur fra 25°C til 125°C, i en tid fra 1 til 72 timer. Forbindelse XV blir deretter omdannet til organolitium-derivatet i nærvær av en organolitiumreagens, så som butyllitium, og satt til 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin i et eterisk løsemiddel, så som etyleter, ved en temperatur fra -70°C til 70°C, i en tid fra 30 minutter til 24 timer for å gi forbindelse XVI. Forbindelse XVII blir deretter fremstilt fra
forbindelse XVI ved hydrogenolyse med hydrogen eller ammoniumformiat i nærvær av en edelmetallkatalysator, så som palladium, i et eterisk løsemiddel, et halogenert hydrokarbon-løsemiddel, eller et alkoholisk eller vandig alkoholisk løsemiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, i en tid fra 30 minutter til 24 timer. Forbindelse XVIII blir deretter fremstilt fra forbindelse XVII ved reduktiv aminering med et aldehyd eller keton i nærvær av en borhydrid-basert reagens så som natrium-cyanoborhydrid eller natrium-triacetoksyborhydrid, i et eterisk løsemiddel, et halogenert hydrokarbon-løsemiddel, eller et alkoholisk eller vandig-alkoholisk løsemiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, i en tid fra 1 til 72 timer. Omdannelse av forbindelse XVIII til I ved avblokkering blir utført ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid i et vandig eller alkoholisk løsemiddel, fortrinnsvis vandig etanol, ved en temperatur fra 25°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer.
Under henvisning til skjema 5, blir forbindelse XIX fremstilt ved reaksjon av den kjente (EP 470794 Al, se Chem. Abs., 116:193935) 2-brom-5-metylanisol med et alkyllitium, typisk butyllitium, i et eterisk løsemiddel eller hydrokarbon-løsemiddel, ved en temperatur fra -100°C til 0°C, i 1 minutt til 24 timer, fulgt av tilsetning av en alkyl- eller aryl-boratester, typisk trietylborat, ved en temperatur fra -100°C til 0°C, og omrøring under regulering av temperaturen til fra 0°C til tilbake-løpstemperaturen på løsemidlet, typisk 65°C, i 1 til 48 timer. Forbindelse XIX blir omdannet til XX ved omsetning med 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridin og et alkalikarbonat i et løsemiddel bestående av en alkohol, fortrinnsvis etanol, eventuelt blandet med vann, eller et halogenert hydrokarbon, ved en temperatur fra 25°C til 150°C, i en tid fra 1 til 24 timer, ved anvendelse av en palladium-basert katalysator, i oksydasjonstrinn enten palladium-null eller palladium-to, typisk med fosfin-ligander, fortrinnsvis tetrakis-trifenylfosfin-palladium. Forbindelse XXI ble fremstilt fra XX ved først å avblokkere ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid i et vandig eller alkoholisk løsemiddel, fortrinnsvis vandig etanol, ved en temperatur fra 25°C til 100°C, i en tid fra 1 til 48 timer, fulgt av omsetning med N-karbetoksyftalimid i et hydrokarbon-løsemiddel ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen på løsemidlet eller 180°C, typisk 110°C, i en tid fra 1 til 48 timer. Omdannelse av forbindelse XXI til XXII ble utført ved omsetning med N-brom-suksinimid i et klorert hydrokarbon-løsemiddel, typisk karbontetraklorid, med en katalytisk mengde av en radikal-initiator så som azobisisobutyronitril, ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C i en tid fra 10 minutter til 24 timer. Forbindelse XXII ble deretter omdannet til XXIII ved omsetning med et amin, så som fenetylamin, i et løsemiddel så som et hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon, eller et eterisk eller polart aprotisk løsemiddel, så som acetonitril, med en alkalikarbonat-base, ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C i en tid fra 10 minutter til 48 timer. Forbindelse XXIII ble deretter omdannet til sluttproduktet i skjema 5,1, ved avblokkering under anvendelse av hydrazin i et alkoholisk, vandig eller eterisk løsemiddel, ved en temperatur fra romtemperatur til 150°C, i en tid fra 1 til 72 timer.
Fremstilling av andre forbindelser med formel I og som ikke spesifikt er beskrevet i den foregående eksperimentelle del, kan gjennomføres ved anvendelse av kombinasjoner av reaksjonene beskrevet ovenfor, og som vil være tydelige for fagfolk på området.
I hver av reaksjonene diskutert eller illustrert ovenfor, er trykket ikke kritisk med mindre annerledes angitt. Trykk fra omtrent 0,5 atmosfærer til omtrent 5 atmosfærer er generelt godtagbare, og omgivelsestrykk, dvs. omtrent 1 atmosfære, er foretrukket for enkelthets skyld.
Forbindelsene med formel I ("de aktiv forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse") og som er basiske av natur, er i stand til å danne et stort antall forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk godtagbare for administrering til dyr, er det i praksis ofte ønskelig først å isolere en forbindelse med formel I fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk ikke-godtagbart salt, og deretter ganske enkelt omvandle sistnevnte tilbake til den frie base-forbindelse ved behandling med en alkalisk reagens, og deretter omvandle den sistnevnte frie base til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Syre-addisjonssaltene av de aktive base-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved behandling av base-forbindelsen med en i hovedsak ekvivalent mengde av den valgte mineralsyre eller den organiske syre i et vandig løsemiddel-medium eller i et egnet organisk løsemiddel, så som metanol eller etanol. Etter forsiktig fordamping av løsemidlet oppnås lett det ønskede faste salt.
De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter er nyttige som NOS-inhibitorer, dvs. at de har evnen til å hemme NOS-enzymet i pattedyr, og derfor er de i stand til å virke som terapeutiske midler ved behandling av ovennevnte lidelser og sykdommer i et hardt rammet pattedyr.
De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres enten oralt, parenteralt eller topisk. Generelt administreres disse forbindelser mest ønskelig i doseringer som strekker seg fra omtrent 0,01 til omtrent 250 mg pr. dag, i enkeltdoser eller oppdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser pr. dag), selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av type individ, vekt og tilstand for individet som behandles og den spesielle admini-streringsvei som velges. Det er imidlertid mest ønskelig å anvende et doseringsnivå i området omtrent 0,07 mg til omtrent 21 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Variasjoner kan likevel opptre avhengig av arten av dyr som behandles og dyrets individuelle respons for nevnte medikament, samt av typen farmasøytisk formulering som velges og tidsperiode og intervall for utførelse av slik administrering. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lavere grense for det forannevnte område være mer enn adekvate, mens i andre tilfeller enda større doser kan anvendes uten å forårsake noen skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først deles i mange små doser for administrering i løpet av dagen.
De aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som sådanne eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler på hvilken som helst av de tre måter som tidligere er angitt, og slik administrering kan utføres i enkeltdoser eller multippeldoser. Mer spesielt kan de nye terapeutiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i mange forskjellige doseeringsformer, dvs. de kan være kombinert med forskjellige farmasøy-tisk godtagbare inerte bærere i form av tabletter, kapsler, pastiller, runde flate pastiller (troches), hard-sukkertøy, pulvere, sprays, kremer, salver, suppositorier, geléer, geler, pastaer, losjoner, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere omfatter faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsemidler, etc. Videre kan orale farmasøytiske preparater være passende søtgjort og/eller tilsatt smaksstoffer. Generelt er de terapeutisk effektive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til stede i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som strekker seg fra omtrent 5,0 til omtrent 70 vekt%.
For oral administrering kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige tilsetningsmidler så som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige desintegreirngsmidler så som stivelse (og fortrinnsvis mais-, potet- eller tapioca-stivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler så som polyvinylpyrroli-don, sakkarose, gelatin og acacia. Videre er smøremidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk ofte svært nyttige for tablettingsformål. Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; foretrukkede
materialer i denne sammenheng omfatter også laktose eller melkesukker så vel som
polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive bestanddel være kombinert med forskjellige søtings- eller smaksstoffer, farvegivende stoffer eller farvestoffer, og om ønsket også emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan det anvendes løsninger av en aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i enten sesam- eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsninger bør om nødvendig bufres på egnet måte (fortrinnsvis pH over 8), og det flytende fortynningsmiddel først gjøres isotonisk. Disse vandig løsninger er egnet for intravenøs injeksjon. Oljeløsningene er egnet for intraartikulær, intramuskulær og subkutan injeksjon. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelser kan lett utføres ved hjelp av standard farmasøy-tiske teknikker velkjente av fagfolk på området.
I tillegg er det også mulig å administrere de aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse topisk ved behandling av betennelsestilstander på huden, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, geléer, geler, pastaer, plastere, salver og lignende, i samsvar med standard farmasøytisk praksis.
Evnen for forbindelser med formelene I til å hemme NOS kan bestemmes ved anvendelse av prosedyrer beskrevet i litteraturen. Evnen for forbindelser med formelene I til å hemme endothelial NOS kan bestemmes ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Schmidt et al. i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 88, sider 365-369
(1991) og bav Pollock et al., i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 88, sider 10480-10484
(1991). Evnen for forbindelser med formel I til å hemme induserbar NOS kan
bestemmes ved anvendelse av prosedyrene beskrevet av Schmidt et al., i Proe. Nati. Acad, Sei. U. S. A., 88 sider 365-369 (1991) og av Garvey et al. i J. Biol. Chem., 269, sider 26669-26676 (1994). Evnen for forbindelsene med formel I til å hemme neuronal NOS kan bestemmes ved anvendelse av prosedyren beskrevet av Bredt og Synder i Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A., 87, 682-685 (1990).
Av 100 forbindelser med formel I som ble testet, oppviste alle en IC5o
< 10 uM for hemning av enten induserbar eller neuronal NOS.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av de følgende eksempler. Smeltepunkter er ukorrigerte. Proton-kjernemagnetiske resonans-spektre (<*>H NMR) og C kjernemagnetiske resonans-spektre ble målt for løsninger i deuterokloroform (CDC13) eller i CD3OD eller CD3SOCD3 og topp-stillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan (TMS). Toppformene er angitt som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett, m, multippel, b, bred.
EKSEMPEL 1
6- { 4-[ 2-( 4- Fenetyl- piperazin- 1 - yl)- etyl"|- fenyl} - pvridin- 2- vlamin
A. 2- Amino- 6- brompyridin
I en 300 ml bombe ble det anbrakt 40 g (168 mmol) 2,6-dibrompyridin og 125 ml 30% vandig ammoniumhydroksyd og bomben ble forseglet og oppvarmet på 170°C, 2758 kPa, i 3 timer. Etter avkjøling ble innholdet ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Deretter ble løsemidlet avdampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 19,5 g (67%) av et lysegult fast stoff.
<!>H-NMR (CDCl3,d): 106,8, 116,8, 139,9, 158,8.
MS (%): 173/175 (parent, B<79>/Br<81>, 100/98).
B. 2- Brom- 6-( 2, 5- dimetvlpvrrol- 1 - vDpvridin
I en 1 L rundkolbe utstyrt med Dean-Stark-felle, kondensator og nitrogen-innngang ble det anbrakt 21,3 g (123 mmol) 2-amino-6-brompyridin, 400 ml toluen, 14,1 g (123 mmol) acetonylaceton og 20 dråper eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 5 dager (tic i l/l:etylacetat/heksan, Rf=0,8 (produkt), 0,5 (utgangs-material)), avkjølt, helt i etylacetat, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 5% metanol i metylenklorid for å gi 14,4 g (47%) av produktet som et lavtsmeltende gult fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,16 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,17 (d, J-7, 1H), 7,47 (d, J=7, 1H), 7,67 (t, J=8, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 5): 13,3, 107,6, 120,3, 126,4, 128,7, 139,8, 140,6, 151,9. MS (%): 251/253 (parent, Br79Br81, 100/98).
C. 2-( 4- Jodfenvl) etanol)
I en 500 ml 3-hals-rundkolbe utstyrt med dryppetrakt og nitrogeninngang ble det anbrakt 20,5 g (150 mmol) 2-(4- aminofenyl)etanol og 100 ml varmt vann for å gi en løsning En oppløsning av 3,5 ml konsentrert svovelsyre i 10 ml vann ble tlsatt dråpevis og løsningen ble avkjølt til 4°C. En oppløsning av 13,5 ml konsentrert svovelsyre i 50 ml vann ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 5°C, og deretter ble en oppløsning av 13 g (188 mmol) natriumnitritt i 50 ml vann tilsatt dråpevis ved den samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. ved 0-5°C ble en oppløsning av 85 g (512 mmol) kaliumjodid i 100 ml vann tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen fikk varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet på 60°C i 30 min., avkjølt til romtemperatur og ekstrahert i etylacetat (2 X 250 ml). Etylacetatskiktet ble vasket med vandig natriumtiosulfatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20% og 50% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, for å gi 30,7 g (82,5%) av produktet som lysegult fast stoff.
'H-NMR (CDC1, 5): 2,74 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,57 (m, 2H). <13>C-NMR (CDC13, 5): 38,6, 63,3, 91,7, 131,1, 137,6, 138,3.
MS(%): 247 (parent, 23).
D. 2-( 4- Jodfenvl) etvlklorid
I 500 ml rundkolbe utstyrt med dryppetrakt, kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 307 g (124 mmol) 2-(4-jodfenyl)etanol, 200 ml kloroform og 10,0 ml (124 mmol) pyridin. En oppløsning av 13,5 ml (186 mmol) tionylklorid i 50 ml kloroform ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsemidlet fordampet og resten tatt opp i etylacetat, vasket med 1 N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket og avdampet. Den resulterende olje ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi 32,6 g ( 99%) av produktet som en olje.
'H-NMR (CDC13, 5): 3,00 (t, J=7, 2H), 3,68 (t, J=7, 2H), 6,99 (m, 2H), 763 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 6): 38,6, 44,6, 92,3, 128,8, 130,9, 137,7.
E. 2-(" 2. 5- Dimetvlpvrrol- l- vlV6-( 4-( 2- kloretvnfenvl)- pvridin
I en 1 L 3-halset rundkolbe utstyrt med tilsetningstrakt og nitrogeninngang ble det anbrakt 10,0 g (40 mmol) 2-brom-6-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)pyridin og 200 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt ved -78°C og en 1,6 M løsning av butyllitium i heksan (25 ml, 40 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 20 min, deretter ble en 1,0 M løsning av sinkklorid i eter (100 ml, 100 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 40 min. mens temperaturen ble holdt på -70°C. Reaksjonsblandingen fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og 11,0 g (40 mmol) 2-(4-jodfenyl)etylklorid ble tilsatt, fulgt av
200 mg tetrakistrifenylfosfin-palladium. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer, avkjølt og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble inndampet og resten tatt opp i etylacetat, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble filtrert gjennom silikagel med metylenklorid, konsentrert og kromatografert på silikagel ved anvendelse av 1% etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi 7,3 g (59%) av produktet som en olje.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,19 (s, 6H), 3,10 (t, J=7, 2H), 3,73 (t, J-7, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J=7, 1H), 7,32 (d, J=8, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 13,5,28,9,44,7, 106,9, 118,1, 119,8, 127,1, 128,7, 129,3, 137,1, 138,6, 139/,4, 151,7, 156,6.
MS (%): 311 (parent+1, 100).
F. 6-(" 4-( 2- kloretyl) fenvl)- pyridin- 2- ylamin- hydroklorid
I 500 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og nitrogeninngang ble det anbrakt 9,0 g (29,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-kloretyl)fenyl)-pyridin, 250 ml etanol, 50 ml vann og 10,1 g (145 mmol) hydroksylamin-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 36 timer, avkjølt og løsemidlet ble avdampet. Resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 7,8 g (88%) av produktet som et lysebrunt fast stoff.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,97 (bred s, 2H, NFb), 3,05 (t, J=7, 2H), 3,68 (t, J=7, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,68 (6, J=7, 1H), 7,78 (m, 2H).
MS (%): 232 (parent, 60), 183 (100).
G. 6- { 4-[ 2-( 4- Fenetyl- piperazin- 1 - vl)- etvl"|- fenyl) - pyridin- 2- vlamin
I en 50 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 20 mg (0,65 mmol) 6-(4-(2-kloretyl)fenyl)-pyridin-2-ylamin-hydroklorid, 125 mg (0,98 mmol) diisopropyletylamin, 208 mg (1,9 mmol) natriumkarbonat og 5 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer, avkjølt og helt i vann, og deretter ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert i 1 N saltsyre, hvoretter det vandige lag ble vasket med frisk etylacetat, gjort basisk med 1 N vandig natriumhydroksydløsning og deretter ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% og 5% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 71 mg (28%) av produktet som et gyllenbrunt fast stoff med smeltepunkt 111-113 °C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,64 (m, 6H), 2,84 (m, 2H), 4,52 (bred s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
,<3>C-NMR (CDCI3, 5): 33,3, 33,6, 53,2, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,4, 128,7, 128,9, 137,6, 138,3, 140,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 387 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C^oNa-IÆ^O: C 75,91, H 7,90, N 14,16. Funnet: C 76,00, H 8,01, N 14,17.
EKSEMPEL 2
6-(( 2-( 6-( t- butoksykarbonylamm pyridin- 2- ylamin: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1G ved anvendelse av 6-(t-butoksykarbonylamino)-3-aza-bicyklo[3,l,0]-heksan, med 48% utbytte og som en brun olje.
<!>H-NMR (CDCI3, 6): 1,43 (s, 9H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,81 (d, J=8, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 28,4, 31,4, 35,2, 36,4, 54,5, 56,9, 79,4, 106,8, 110,75, 126,7, 128,8, 137,4, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2, 162,5.
MS (%): 395 (parent, 100).
3-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl)- fenvll- etvl|- 3- aza- bicyklo|" 3, l, 01heks- 6- vlamin:
I en 25 ml rundkolbe utstyrt med nitrogeninngang ble det anbrakt 135 mg (0,342 mmol) 6-((2-(6-(t-butoksykarbonylamino)-3-azabicyklo[3,1,0]heks-3-yl)-etyl)fenyl)-pyridin-2-ylamin, 10 ml metylenklorid og 3 ml trifluoreddiksyre. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen inndampet og resten utgnidd med tetrahydrofuran og etyleter for å gi 195 mg (76%) av et gulaktig fast stoff med smeltepunkt 187-190°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,33 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,47 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 6,95 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=7, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,94 (t, J=7, 1H).
<13>C-NMR (fri base i CDC13, 5): 25,8, 32,7, 35,2, 55,0, 57,3, 106,8, 110,8, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 295 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for C18H22N4-3(C2HF302): C 45,29, H 3,96, N 8,80. Funnet: C 45,30, H 3,93, N 8,80.
EKSEMPEL 3
1 -( 4- | 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yl)- fenvll- etvl} - piperazin- 1 - yl)- 2- fenvl- etanon A. 6-(( 2-( 4-( t- butoksvkarbonyDpiperazin- l- vl) etynfenyl)- pvridin- 2- vlamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 1G ved anvendelse av t-butoksykarbonylpiperazin med 57,5% utbytte med metylisobutylketon som løsemiddel ved tilbakeløpskoking i 5 dager, som et lysebrunt fast stoff.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,45 (s, 9H), 2,46 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H) 4,48 (bred, s, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 28,4, 33,3, 53,0, 60,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 154,8, 156,0, 158,2.
MS (%): 383 (parent+1, 14), 283 (70), 197 (72), 143 (70), 99 (100).
B. 6-(( 2( piperazin- 1 - vl) etvl) fenyl)- pvridin- 2- ylamin:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2B med 94% utbytte som et lysebrunt fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,69 (s, 1H), 2,49 (bred s, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,49 (bred s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 33,1,46,1, 54,5, 61,0, 106,8, 110,7,126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (parent, 100).
C. 1 -( 4- { 2-[" 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvll - piperazin- 1 - vl)- 2- fenvl- etanon
I en 50 ml rundkolbe utstyrt med nitrogeninngang ble det anbrakt 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)etyl)fenyl)-pyridin-2-ylamin, 15 ml metylenklorid, 0,070 ml (0,53 mmol) trietylamin og 0,070 ml (0,53 mmol) fenylacetylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt 1 time ved romtemperatur. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2,5% metanol i metylenklorid for å gi 126 mg (59%) av produktet som et gyllenbrunt fast stoff med smeltepunkt 135-137°C.
'H-NMR CDCI3, 5): 2,31 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,73) s, 2H), 4,53 (bred s, 2H), 6,42 (d, J-8,1H) 7,03 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 33,1, 41,0,41,7, 46,0, 52,6, 53,0, 59,9, 107,0, 110,7, 126.8, 126,9, 128,6, 128,7, 128,9, 135,1, 137,6, 138,4, 140,5, 155,9, 158,2, 169,4.
MS (%): 401 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C25H28N40-1/4H20: C 74,14, H 7,04, N 13,83. Fund: C 74,48, H 7,05, N 13,86.
EKSEMPEL 4
4- i 2 -\ 4 -( 6 - Amino- pvridin- 2- vl)- fenyl] - etyl} - piperazin- 1 - karboksylsyre fenylamid
I en 50 ml rundkolbe utstyrt med nitrogeninngang ble det anbrakt 150 mg (0,53 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)etyl)fenyl)-pyridin-2-ylamin, 60 uL (0,53 mmol) fenylisocyanat, 10 ml 1,2-dikloretan, 10 ml etylacetat og 64 mg (0,53 mmol) 4-di-metylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, inndampet og kromatografert på silikagel ved anvendelse av 5% metanol i metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 205 mg (96%) av produktet som et skum med smeltepunkt 60°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 2,55 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 4,49 (bred s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 33,3,44,1, 52,8, 60,1, 106,9, 110,8, 119,9, 123,1, 126.9, 128,9, 137,7, 138,4, 139,0, 140,6, 155,0, 156,0, 158,2.
MS (%): 402 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C24H27N501/2H20: C 70,22, H 6,88, N 17,06. Funnet: C 70,27, H 6,60, N 17,22.
EKSEMPEL 5
1 -( 4 - { 2-\ 4 -( 6 - Amino- pvridin- 2- yl)- fenyll- etyl) - piperazin- 1 - vl)- 2-( 4- fluor- fenylV etanon
I en 50 ml rundkolbe utstyrt med nitrogeninngang ble det anbrakt 200 mg (0,71 mmol) 6-((2-(piperazin-l-yl)etyl)fenyl)-pyridin-2-ylamin, 10 ml tørr dimetylformamid, 109 mg (0,71 mmol) 4-fluorfenyleddiksyre, 204 mg (1,1 mmol) etyl(3-dimetylaminopropyl)karbodiirmd og 0,36 ml (2,1 mmol) diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, helt i vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble ekstrahert i 1 N saltsyre, det vandige lag vasket med friskt etylacetat og det vandige lag gjort basisk med 1 N vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 3% metanol i metylenklorid for å gi 100 mg (34%) av produktet som et gyllenbrunt fast stoff med smeltepunkt 143-145°C.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,34 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,52 (bred s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 33,2, 39,9, 41,8, 46,0, 52,7, 53,1, 59,9, 106,9, 110,7, 115,4, 115,7, 126,8, 128,9, 130,2, 130,3, 130,7,130,8, 137,7, 138,3, 140,5,155,9, 158,2, 160,1, 163,4, 169,2.
MS (%): 419 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C25H27FN4O: C 71,75, H 6,50, N 13,39. Funnet: C 71,46, H 6,68, N 13,39.
EKSEMPEL 6
6- { 4-|" 2-(" 3, 4- Dihvdro- lH- isokinolin- 2- yl)- etyl]- fenyl| - pyridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, med 51% utbytte og med smeltepunkt 130-132°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,8-3,0 (m, 8H), 3,76 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,87 (d, J=8, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 29,0, 33,6, 50,9, 55,9, 60,0, 107,0, 110,7, 125,7, 126,2, 126,7, 127,0, 128,7, 129,0, 134,2, 134,5, 137,7, 138,4, 140,9, 156,0, 158,4.
MS (%): 330 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C22H23N3: C 80,21, H 7,04, N 12,75. Funnet: C 80,05, H 7,11,N 12,62.
EKSEMPEL 7
( 4-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vlVfenyl^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (2-furoyl)piperazin, med 51% utbytte og med smeltepunkt 152-154°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,55 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,81 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 33,2, 53,2 (bred), 60,0, 106,9, 110,6, 111,2, 126,9, 128,9, 137,7,138,3, 140,6, 143,6, 148,0, 155,9, 158,3, 159,1.
MS(%): 377 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C22H24N402'<3>/4H20: C 67,76, H 6,59, N 14,37. Funnet: C 67,65, H 6,25, N 14,44.
EKSEMPEL 8
6-{ 4- r2-( 4- m- Tolyl- piperazin- l- vl)- etyll- fenyl}- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (3-tolyl)piperazin, med 60% utbytte, og med smeltepunkt 158-160°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,32 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,07 (d, J=8, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 21,8, 33,4, 49,2, 53,3, 60,3, 106,9, 110,7, 113,2, 116,9, 120,6, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 138,8, 140,8, 151,4, 156,0, 158,2.
MS(%): 373 (parent+1).
Analytisk beregnet for C24H28N4'1/4H20: C 76,46, H 7,62, N 14,86. Funnet: C 76,45, H 7,43, N 14,66.
EKSEMPEL 9
6-( 4-{ 2- r4-( 3- Trilfuormetyl- fenyP^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (3-trifluormetylfenyl)-piperazin, med 62% utbytte, og med smeltepunkt 189-191°C.
<]>H-NMR (CDC13, 5): 2,68 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,0-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,4,48,7,53,0,60,2, 106,9, 110,7, 112,0, 112,1, 115,7, 115,8, 118,6, 122,5, 126,2, 126,9, 128,9, 129,5, 131,2, 131,6, 137,7, 138,3, 140,7, 151,4, 156,0, 158,2.
MS(%): 427 (parent+1, 41).
Analytisk beregnet for C24H25F3N4: C 67,59, H 5,91, N 13,14. Funnet: C 67,30, H 5,95, N 13,28.
EKSEMPEL 10
l-( 4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenvl]- etyl} - piperazin- 1 - vP- etanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-acetylpiperazin, med 47% utbytte, og med smeltepunkt 201-203°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,08 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 21,3, 33,3, 41,4, 46,3, 52,7, 53,3, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 168,9.
MS (%): 325 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for Q9H24N4O: C 70,34, H 7,46, N 17,27.
Funnet: C 70,21, H 7,77, N 17,10.
EKSEMPEL 11
1 -( 4- 12-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenyl~|- etyl} - piperazin- 1 - vl)- 2- metoksv- etanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(2-metoksyacetyl)piperazin, med 53% utbytte, og med smeltepunkt 148-150°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 2,49 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,2, 41,8, 44,9, 52,8, 53,4, 59,0, 60,0, 71,8,106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 167,4.
MS (%): 355 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C20H26N4O2: C 67,77, H 7,39, N 15,81. Funnet: C 67,80, H 7,66, N 15,79.
EKSEMPEL 12
1 -( 4- { 2- f4-( 6- Amino- pvridin- 2- vlV fenyl]- etyl} - piperazin- 1 - yl)- 2- fenoksy- etanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(2-fenoksyacetyl)piperazin, med 57,5% utbytte, og med smeltepunkt 127-130°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,43 (d, J=8,1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,2, 42,1,45,4, 52,7, 53,3, 60,0, 67,7, 106,9, 110,7, 114,6, 121,7,126,9, 128,9, 129,6, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2, 166,4.
MS (%): 417 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for CjsHzg^O/MHzO: C 71,32, H 6,82, N 13,31. Funnet: C 71,55, H 6,93, N 13,25.
EKSEMPEL 13
( 4-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenyll- etyl}- piperazin- l- vl)- cyklopentyl- metanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(cyklopentankarbonyl)-piperazin, med 53,5% utbytte, og med smeltepunkt 185-187°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 8): 1,55 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,83 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 26,0, 30,1, 33,3, 41,0, 41,8, 45,5, 52,9, 53,6, 60,1,
106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2, 174,5.
MS (%): 379 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C23H3oN40'<3>/4H20: C 70,47, H 8,10, N 14,29. Funnet: C 70,40, H 7,91, N 14,02.
EKSEMPEL 14
6- 14- r2-( 5- Metvl- 2, 5- diaza- bicvklor2, 2, 11hept- 2- vlVetvl1- fenvll - pvridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 5-metyl-2,5-diazabicyklo-[3,3,l]heptan, med 29% utbytte, og med smeltepunkt 132°C (dek.) som hydrokloridsalt.
FAB MS (%): 309 (parent, 4), 279 (7), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analytisk beregnet for C19H24N4'<3>HC1: C 53,34, H 6,83, N 13,10. Funnet: C 53,61, H 6,94, N 12,05.
EKSEMPEL 15
6-( 4- { 2- r4-( 4- Fenyl- tiazol- 2- yl)- piperazin- 1 - vll- etyll - fenvl)- pvridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-(4-fenyl-2-tiazolyl)-piperazin, med 30% utbytte, og med smeltepunkt 158-161°C.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 2,65 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 3,58 (m, 6H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,47 (d, J=8, 1H), 7,85 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,3, 48,4, 52,4, 60,2, 101,5, 107,0, 110,7, 126,1, 126,9, 127,6, 128,5, 128,9, 129,3, 135,1, 137,6, 138,4, 140,6, 151,9, 155,9, 158,2, 160,9, 171,0.
MS (%): 442 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for C26H27N5S'V4H20: C 70,02, H 6,21, N 15,70. Funnet: C 69,92, H 6,18, N 15,31.
EKSEMPEL 16
2 -( 4 - { 2-[ 4-( 6- Amino- pyirdin- 2- yl)- fenyll- etyl} - piperazin- 1 - yl)- 1 - fenyl- etanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-(benzoylmetyl)piperazin, med 66% utbytte, og med smeltepunkt 225°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,8-3,2 (m, 10H), 3,56 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,2-7,6 (m, 6H), 7,82 (m, 2H), 7,93 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 31,6,42,4, 51,7, 52,6, 54,1, 59,2, 63,6,107,6,110,6, 127,1, 128,0, 128,7, 129,0, 129,6, 133,5, 135,7, 137,2, 138,9, 139,1, 154,8, 158,1, 170,5.
MS (%): 401 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for C25H28N40,<3>HCT<3>H20: C 53,24, H 6,61, N 9,93. Funnet: C 53,39, H 6,21, N 10,06.
EKSEMPEL 17
6- { 4-[ 2-( 4- Isobutvl- piperazin- 1 - vl)- etyl]- fenyl} - pyridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-isobutylpiperazin, med 44,5%o utbytte, og med smeltepunkt 85-88°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 8): 0,88 (d, J=7, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,11 (d, J=7, 2H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J=8,1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 20,9, 25,3, 33,2, 53,0, 53,3, 60,2, 66,7, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,65, 138,4, 140,7, 156,0, 158,3.
MS(%): 339 (parent+1, 42).
Analytisk beregnet for C2,H3oN4'V2H20: C 72,58, H 8,99, N 16,12. Funnet: C 72,98, H 9,12, N 16,44.
EKSEMPEL 18
6-{ 4- r2-( 1. 23, 4- Tetrahvdro- naftalen- 2- ylamino)- etyll- fenyU- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 2-aminotetralin, med 18% utbytte, og med smeltepunkt 320-322°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CD3OD, 5) hydrokloridsalt: 1,8-2,0 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,1-3,2 (m, 3H), 6,99 (d, J=8, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 15,5, 27,2, 28,4, 33,2, 56,2, 66,9, 112,0, 112,9, 127,5, 127,9, 128,8, 129,8, 130,3, 131,2, 133,0, 136,0, 141,7, 145,9.
MS(%): 344 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for CaH^Ns^HCl^ÆHfeO: C 64,94, H 6,63, N 9,88. Funnet: C 64,87, H 6,83, N 9,86.
EKSEMPEL 19
6-( Dibenzvlamino) etvl) fenvl)- pvridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av dibenzylamin, med 14% utbytte, og med smeltepunkt 206-208°C som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CD3OD, 5) hydroklorid salt: 2,91 (t, J=7, 2H), 3,80 (t, J=7, 2H), 4,24 (bs, 4H), 6,97 (d, J=8, 1H), 7,15 (d, J=7, 1H), 7,4-7,5 (m, 12H), 7,74 (m, 2H), 7,97 (dd, J=7,8, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 39,9,52,1,63,6, 111,8, 112,5,128,2, 130,3, 130,7, 130,9, 131,1, 131,3, 132,4, 144,8, 145,9, 148,5, 156,7.
MS (%): 309 (4), 215 (25), 198 (100), 155 (22), 135 (13), 119 (47), 103 (21).
Analytisk beregnet for C27H27N3,<3>HC1: C 64,48, H 6,01, N 8,36. Funnet: C 64,84, H 6,31, N 9,07.
EKSEMPEL 20
6-{ 4- r2-(" 8- Aza- spiror4, 51dec- 8- vl)- etvll- fenvl}- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-aza-spiro[4,5]decan, med 63% utbytte, og med smeltepunkt 130-132°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,3-1,7 (m, 12H), 2,47 (bs, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 24,3, 33,5, 37,5, 38,0, 40,7, 51,5, 60,8, 106,8, 110,7,
126.8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
MS(%): 336 (parent+1, 79).
Analytisk beregnet for C22H29N3,1/4H20: C 77,72, H 8,75, N 12,36. Funnet: C 77,74, H 8,74, N 12,41.
EKSEMPEL 21
6- { 4-[ 2-( 4- Dimetylamino- piperidin- 1 - yl)- etyl" l- fenyl} - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(N,N-dimetylamino)-piperidin, med 60% utbytte, og med smeltepunkt 174-176°C. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 28,1, 33,6, 41,5, 53,1, 60,4, 62,3, 106,9, 110,7, 126,8, 128.9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 325 (parent+1, 100), 280 (45), 197 (65).
Analytisk beregnet for C^H^^ÆHjO: C 72,03, H 8,77, N 16,80. Funnet: C 72,09, H 8,57, N 16,86.
EKSEMPEL 22
6-{ 4-[ 2-( L3- Dihvdro- isoindol- 2- vl)- etvll- fenvl}- pvridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av dihydroisoindol, med 19% utbytte, og med smeltepunkt 140-143°C. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,97 (m, 4H), 4,00 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 35,5, 57,8, 59,2, 106,9, 110,8, 122,3, 126,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 139,9, 140,8,156,1, 158,2.
MS (%): 316 (parent+1, 92), 197 (43), 132 (100).
Analytisk beregnet for C21H21N3'V2H20: C 77,75, H 6,84, N 12,95. Funnet: C 78,03, H 6,78, N 12,58.
EKSEMPEL 23
2-( 4- 12-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenyl" l- etyl} - piperazin- 1 - vl)- N- isopropyl-acetamid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(N-isopropylacetamido)-piperazin, med 78% utbytte, og med smeltepunkt 163-165°C.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,14 (d, J=6, 6H), 2,55 (m, 8H), 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 4,07 (hp, J=6, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 22,8, 33,4,40,7, 53,2, 53,4, 60,2, 61,6, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7,138,3, 140,7,156,0, 158,2, 169,1.
MS (%): 382 (parent+1, 100), 198 (75).
Analytisk beregnet for C22H31N50: C 69,26, H 8,19, N 18,36. Funnet: C 68,97, H 8,36, N 18,58.
EKSEMPEL 24
( 4-{ 2- r4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl)- fenvl1- etvl}- piperazin- l- vl)- eddiksvreetvlester:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(N-karboetoksymetyl)-piperazin, med 16% utbytte, som et lavtsmeltende, fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3, 6): 1,26 (t, J=7, 3H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,17 (q, J=7, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 14,25, 33,3, 52,9, 53,0, 59,6, 60,2, 60,6, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,8, 156,0, 158,2, 170,3.
IRtcm.^KBr): 1740 (C=0).
MS (%): 369 (parent+1, 100), 197 (35), 185 (70), 119 (38).
HRMS (%): 369,23070 (parent+1, 100, beregnet 369,22905).
EKSEMPEL 25
( 4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyll- etyl} - piperazin- 1 - vD- fenyl- metanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (N-benzoyl)piperazin, med 43% utbytte, og med smeltepunkt 125-127°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,2, 60,1, 106,9, 110,7, 126,9, 127,1, 128,5, 128,9, 129,7, 135,8, 137,7, 138,3, 140,5, 155,9, 158,3, 170,3.
MS (%): 387 (parent+1, 92), 203 (35), 105 (100).
Analytisk beregnet for C24H26N4OV4H2O: C 73,72, H 6,83, N 14,33. Funnet: C 73,96, H 6,88, N 14,39.
EKSEMPEL 26
6-{ 4-[ 2-( 3- Fenyl- pyrrolidin- l- vl)- etvl]- fenvl|- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fenylpyrrolidin, med 54% utbytte, og med smeltepunkt 100°C (dek.) som hydrokloridsalt. 'H-NMR som hydrokloridsalt (MeOD, 5): 2,2-2,6 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 5H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 2H), 6,99 (d, J=8, 1H), 7,17 (d, J=7, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,59 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, J=8, 1H). C-NMR (CDCI3, 5): (de alifatiske og noen av de aromatisk karbonatomer er doblet, eventuelt på grunn av begrenset rotasjon) 31,9, 32,7, 32,8, 34,2, 55,0, 56,5, 56,9, 57,5, 60,6, 60,9, 111,9, 112,9, 128,4, 128,6, 128,7, 128,9, 130,0, 131,2, 131,9, 139,8,140,8, 141,6, 145,9, 147,8, 156,8.
MS (%): 344 (parent+1, 100), 197 (26), 160 (40).
Analytisk beregnet for C23H25N3'<2>HCr<5>/4H20: C 62,94, H 6,77, N 9,57. Funnet: C 62,90, H 6,93, N 9,46.
EKSEMPEL 27
6-( 4- { 2-|" 4-( 1 - Fenyl- 1 H- tetrazol- 5- vl)- piperazin- 1 - vll- etvl) - fenvl)- pyridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(N-fenyltetrazol-5-yl)-piperazin, med 50% utbytte, og med smeltepunkt 212-214°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,2,48,7, 52,1, 60,0, 107,0, 110,7, 123,7, 123,8, 126,9, 128,9, 129,7, 129,9, 130,1, 135,0, 137,7, 138,4, 140,5, 155,9, 157,5, 158,2, 160,8.
MS (%): 427 (parent+1, 100), 197 (85).
Analytisk beregnet for C24H26N8,,/2H20: C 66,19, H 6,25, N 25,73. Funnet: C 66,03, H 6,24, N 25,88.
EKSEMPEL 28
2-{ 2- r4-( 6- Ammo- pyridm- 2- yiyfenyl^
syre:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-karboksy(l,2,3,4-tetrahydroisokinolin), med 17% utbytte, og med smeltepunkt 110°C (dek.) som hydrokloridsaltet. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 2,9-3,1 (m, 6H), 3,7 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 31,6, 34,8, 47,2, 55,9, 65,3, 107,0, 110,7, 126,1, 126,2, 127,0, 129,1, 133,1, 134,8, 138,1, 138,2, 138,4, 155,8, 158,3, 173,1.
MS (%): 374 (parent+1, 81), 197 (100).
Analytisk beregnet for C23H23N302 HCrV4H20: C 60,13, H 6,47, N 9,15. Funnet: C 60,54, H 6,07, N 8,78.
EKSEMPEL 29
4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yl)- fenyl]- etyU - piperazin- 1- karboksylsyre ( 4- klor- fenyl)-amid: Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av 4-klorfenylisocyanat, med 75,5%) utbytte, og med smeltepunkt 160-162°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,47 (m, 4H), 4,69 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, J=7, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,73 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,0, 43,7, 52,7, 60,0, 107,3, 110,9, 121,4, 121,5, 127,0, 127,9, 128,7, 128,9, 137,7, 137,8, 138,6, 140,4, 155,3, 155,9, 158,4.
MS (%): 436 (parent+1, 24), 283 (27), 155 950), 119 (100).
Analytisk beregnet for C24H26N5OCI: C 66,12, H 6,01, N 16,06. Funnet: C 65,92, H 6,21, N 16,18.
EKSEMPEL 30
4-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl)- fenyl]- etyl}- piperazin- l- karboksvlsyre p- tolvl-amid: Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av 4-metylfenylisocyanat, med 79% utbytte, og med smeltepunkt 160-162°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,28 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,44 (m, 1H), 7,0-7,1 og 7,2-7,4 (m, 6H), 7,47 (d, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 20,8, 33,25, 44,1, 52,8, 60,1, 107,0, 110,7, 120,3, 126,9, 128,9, 129,4, 136,4, 137,7, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (parent+1, 71), 283 (100), 2332 (73), 197 (70), 119 (53), 99 (66).
Analytisk beregnet for C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Funnet: C 72,07, H 7,13, N 16,99.
EKSEMPEL 31
4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyl]- etyl} - piperazin- 1 - karboksvlsyre (" 4- metoksv-fenvD- amid: Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av 4-metoksyfenylisocyanat, med 80%) utbytte, og med smeltepunkt 182-184°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,53 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,57 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,1,44,0,52,7,52,8,60,1, 107,1, 110,8, 114,1, 122,4, 122,6,126,9, 128,9, 131,9, 137,7, 138,5, 140,5, 155,7, 155,9, 158,3.
MS (%): 432 (parent+1, 15,5), 283 (20), 155 (50), 119 (100), 103 (47).
Analytisk beregnet for C25H29N5O2V4H2O: C 68,86, H 6,82, N 16,06. Funnet: C 68,80, H 6,80, N 16,20.
EKSEMPEL 32
4- ( 2-[ 4-( 6- Ammo- pyridin- 2- vl)- fenyl]- etyl} - piperazin- 1 - karboksylsyre cvkloheksvlamid: Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av cykloheksylisocyanat, med 79% utbytte, og med smeltepunkt 180-182°C.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,1 (m, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,8 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 4,30 (d, J=5, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8,- 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 6): 25,1, 25,7, 33,3, 34,0, 43,7,49,4, 52,8, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 137,6, 138,4, 140,6, 155,9, 157,0, 158,2.
MS (%): 408 (parent+1, 55), 283 (100), 224 (50), 197 (60), 119 (44).
Analytisk beregnet for 024^3^074^0: C 69,96, H 8,19, N 17,00. Funnet: C 70,13, H 8,32, N 17,19.
EKSEMPEL 33
4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pyirdin- 2- vl)- fenvH- etvl) - piperazin- 1- karboksylsvre- fenylester: Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av fenylklorformiat, med 19% utbytte, og med smeltepunkt 102-104°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,57 (m, 4H), 2,69 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 4H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,3,44,0, 44,5, 52,5, 53,0, 60,2, 107,0, 110,7, 121,7, 125,3, 127,0, 128,9, 129,3, 137,7,138,4, 140,6, 151,4, 153,7, 155,95, 158,2.
MS (%): 403 (parent+1, 100), 219 (90), 197 (77).
Analytisk beregnet for C24H26N4O2: C 71,62, H 6,51, N 13,92. Funnet: C 71,23, H 6,55, N 14,01.
EKSEMPEL 34
6-( 4- ( 2-[ 4-( l - Fenyl- 1 H- imidazol- 2- ylVpiperazin- 1 - yll- etyl} - fenylVpyridin- 2-ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (N-fenylimidazol-2-yl)piperazin, med 63% utbytte, og med smeltepunkt 140-142°C.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,49 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,01 (d, 1=1, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,3,49,6, 52,7, 60,6, 106,9,110,6, 118,3, 123,8, 125,4, 126,8, 127,2, 128,9, 129,4, 137,6, 138,3, 140,75, 151,3, 156,0, 158,3.
MS (%): 425 (parent+1, 100), 241 (33), 197 (40), 184 (32), 172 (55), 160 (38).
Analytisk beregnet for C26H28N6'74H20: C 72,79, H 6,70, N 19,59. Funnet: C 72,63, H 6,56, N 19,66.
EKSEMPEL 35
6-[ 4-( 2- Fenetylamino- etyl)- fenyll- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av benzylamin, med 38% utbytte, og med smeltepunkt 212-215°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CD3OD, 8) hydrokloridsalt: 3,04 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 6,99 (d, J=8, 1H), 7,17 (d, 1=1, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,97 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,0, 33,4, 111,9, 112,9, 128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 131,1, 132,0, 137,8, 141,7, 145,9, 147,9, 156,8.
MS (%): 318,3009 (parent+1, 100, beregnet 318,19702).
Analytisk beregnet for C21H23N3'<2>HCrH20: C 61,77, H 6,66, N 10,29. Funnet: C 61,49, H 6,67, N 10,35.
EKSEMPEL 36
l-( 3- l2- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvl>- 3- aza- bicvklor3J, 01heks- 6- vl)- 3-
fenyl- urea: Fremstilt fra sluttforbindelsn i eksempel 2, ved anvendelse av fenylisocyanat, med 67% utbytte, og med smeltepunkt 192-194°C.
'H-NMR (CDC13, 8): 1,59 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 6,50 (d, J=8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,74 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 25,8, 31,8, 35,9, 55,9, 58,5, 108,5, 111,2, 120,4, 123,6, 128,0,129,8, 129,9, 139,1, 139,7, 140,7, 142,1, 157,2, 158,9, 160,9.
MS (%): 414 (parent+1,100), 226 (40), 149 (81), 127 (63).
Analytisk beregnet for C25H27N5O: C 72,61, H 6,58, N 16,94. Funnet: C 72,34, H 6,24, N 17,00.
EKSEMPEL 37
( 3-{ 2- r4-( 6- Armno- pvridm- 2- vl)- fen^
amin:
Fremstilt fra sluttforbindelsen i Eksempel 2, ved anvendelse av formaldehyd i maursyre ved 80°C i 2,5 timer, med 56,5% utbytte, som et amorft fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,47 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 24,8, 35,3, 45,1, 48,3, 55,0, 57,4, 106,8, 110,7, 459,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (parent+1, 7), 167 (35), 149 (100), 113 (37).
Analytisk beregnet for C2oH26N4'3HCl H20: C 53,40, H 6,45, N 12,45. Funnet: C 53,44, H 7,03, N 12,32.
EKSEMPEL 38
N-( 3- l2- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vlVfenvll- etvU- 3- aza- bicvklor3J, 01heks- 6- v ( 4- fluor- fenylVacetamid:
Fremstilt fra sluttforbindelsen i eksempel 2, ved anvendelse av 4-fluorfenyleddiksyrekobling formidlet av N-etyl, N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, med 38% utbytte, og med smeltepunkt 161-163 °C. 1 H-NMR (CDC13, 8): 1,42 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 5,49 (bs, 1H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 24,3, 30,5, 35,1, 42,8, 54,4, 56,7, 106,9, 110,7,115,6, 115,9, 126,7, 128,8, 130,8, 130,9, 137,4, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 160,4, 163,7, 171,5.
MS (%): 431 (parent+1,100), 226 (33), 197 (60 ), 109 (60).
Analytisk beregnet for C26H27FN4O72H2O: C 71,05, H 6,42, N 12,75. Funnet: C 71,14, H 6,53, N 12,60.
EKSEMPEL 39
6-( 4- ( 2-[ 4-( 3- Fenvl- allvl)- piperazin- 1 - yl"|- etyl> - fenvlVpvridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (3-fenyl-allyl)-piperazin, med
67% utbytte, og med smeltepunkt 249-255°C (hydrokloridsalt).
1 H-NMR som hydrokloridsaltet (CDCl3/MeOD, 8): 3,27 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,7-4,0 (m, 8H), 4,08 (d, J=7, 2H), 6,34 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,11 (d, J=7, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,79 (m, 2H), 7,93 (dd, J=7,8, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 27,1,31,1,57,0,58,1,59,9,112,0,113,2,116,5, 128,4, 1218,5, 128,8, 129,0, 131,9, 136,4, 141,0, 143,2, 145,8, 147,8, 150,3, 156,8.
MS (%): 399 (parent+1, 54), 149 (77), 119 (93), 117 (100).
Analytisk beregnet for C26H3oN4'<3>HCr<1>/2H20: C 60,41, H 6,63, N 10,84.
Funnet: C 60,79, H 6,65, N 10,67.
EKSEMPEL 40
6-( 4- { 2-[ 4-( 3- Fenyl- propyl)- piperazin- 1 - yl]- etyll - fenyl)- pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (3-fenyl-propyl)-piperazin, med 64% utbytte, og med smeltepunkt 258-264°C (hydrokloridsalt). 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,83 (qn, J=8, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 12H), 2,83 (m, 2H), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 28,6, 33,3, 33,7, 53,2, 58,0, 60,3, 65,8, 106,8, 110,7, 125,8, 126,8, 128,3, 128,4, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 142,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 401 (parent+1, 10), 167 (21), 149 (100), 113 (24).
Analytisk beregnet for C26H32N4'<3>HCr<5>/2H20: C 56,27, H 7,26, N 10,10. Funnet: C 56,35, H 7,47, N 9,72.
EKSEMPEL 41
4- 12-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenyl]- etvU - piperazin- 1 - karboksylsyre ( 3, 4-dimetyl- fenyl)- amid:
Fremstilt som i eksempel 4, ved anvendelse av 3,4-dimetylfenylisocyanat, med 90% utbytte, og med smeltepunkt 122-125°C. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 4,55 (bs, 2H, NH), 6,35 (s, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 19,0, 19,9,33,2,44,1,52,8,60,1, 104,0, 110,7, 117,7, 121,7, 126,9, 128,9, 129., 131,4, 136,6, 137,0, 137,6, 138,4, 140,6, 155,2, 155,9, 158,2.
MS (%): 430 (parent+1, 41), 283 (100), 246 (58), 197 (81), 99 (76).
Analytisk beregnet for C26H31N50: C 72,70, H 7,27, N 16,30. Funnet: C 72,51, H 7,33, N 16,06.
EKSEMPEL 42
l-( 4-{ 2-[ 4-( 6- Aminchpvridin- 2- ylVfen^
Fremstilt som i eksempel 5, ved anvendelse av 4-klorfenyleddiksyre, med 38% utbytte, og med smeltepunkt 205°C (dek., hydrokloridsalt).
'H-NMR (CDC13, 5): 2,37 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,86 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,47 (dd, J=7,8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,1, 40,0, 41,7,45,9, 52,6, 53,0, 59,8, 107,2, 110,7, 127,0, 128,5, 128,8, 130,0, 130,8, 122,7, 133,5, 137,3, 138,6, 140,5,155,6, 158,2, 169,0.
MS (%): 435 (parent+1, 100), 251 (49), 197 (61), 119 (62).
Analytisk beregnet for CzsH^CK<y>MHjO: C 68,33, H 6,31, N 12,75. Funnet: C 68,59, H 6,13, N 12,53.
EKSEMPEL 43
8- { 2- r4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl)- fenvl1- etvU - 3- benzvl- l . 3. 8- triaza- spiror4, 51decan-2. 4- dion:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-benzyl-l,3,8-triaza-spiro-[4,5]decan-2,4-dion (fremstilt som beskrevet i WO 95/12577 (1995)), med 42% utbytte, og med smeltepunkt 190°C (dek., som hydrokloridsalt). 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,62 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 4,63 (s, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (dd, J=7,8, 1H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 33,2, 33,4,42,1, 49,0, 60,1, 60,2, 106,9, 110,7, 126,9, 127,8, 128,3, 128,7, 128,9, 136,1, 167,7, 138,4, 140,7, 155,9, 156,8, 158,2, 176,0.
MS (%): 456 (parent+1, 100), 272 (81), 197 (79), 119 (35). Analytisk beregnet for 027^9^02''/2H20 (analysert som den frie base): C 69,81, H 6,51, N 15,07. Funnet: C 69,94, H 6,52, N 15,00.
EKSEMPEL 44
3- { 2-[ 4-(' 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyll- etvl}- 3- aza- bicvklo[ 3, 2Jloct- 8- v^
Fremstilt som i eksempel 2, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,2,l]oct-8-ylamin t-butylkarbamat, fulgt av fjerning av t-butylkarbamat-gruppen, med 83% utbytte, og med smeltepunkt 235°C (dek., som hydrokloridsalt).
'H-NMR (CDC13, 5): 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (dd, J=7,8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 26,9, 33,2, 39,2, 52,1, 54,1, 59,7, 106,8, 110,65, 126,6, 128,9, 139,3,138,3, 141,6, 156,1, 158,2.
MS (%): 323 (parent+1, 10), 167 (24), 149 (100), 113 (27).
Analytisk beregnet for C20H26N4HCF/4H2OCH2CI2: C 53,06, H 6,89, N 11,79. Funnet: C 53,35, H 7,07, N 11,79.
EKSEMPEL 45
4- { 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenvl]- etvU- piperazin- l- karboksylsyre m- tolvl-amid: Fremstilt som i eksempel 3, ved anvendelse av 3-tolylisocyanat, med 85% utbytte, og med smeltepunkt 88-94°C.
<!>H-NMR (CDCI3, 8): 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,83 (d, 5=7, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 21,5,33,2,44,1,52,8,60,1, 107,0, 110,7, 117,1, 120,8, 123,9, 126,9, 128,7, 128,9, 137,7, 138,4, 138,7, 138,9, 140,6, 155,1, 155,9, 158,2.
MS (%): 416 (parent+1, 33), 283 (100), 232 (60), 197 (95).
Analytisk beregnet for C25H29N5O: C 72,26, H 7,03, N 16,85. Funnet: C 72,08, H 7,08, N 16,74.
EKSEMPEL 46
( 3-{ 2- f4-( 6- Arruno- pvridin- 2- yl)- fenvl1- etyl}- 3- aza- bicv
Fremstilt ved anvendelse av sluttproduktet fra eksempel 2, ved omsetning med fenylacetaldehyd og natrium-cyanoborhydrid i metanol, med 41% utbytte, og med smeltepunkt 165°C (dek., som hydrokloridsalt).
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,43 (m, 2H), 2,4 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 24,4, 35,0, 36,1, 39,0, 50,6, 55,0, 57,3, 106,9, 110,7, 126,1, 126,8, 128,5, 128,7, 128,9, 137,6, 138,35, 140,0, 140,7, 156,0, 158,2.
HRMS(%): Beregnet for C26H30N4: 399,2549. Funnet: 399,2534.
EKSEMPEL 47
4- { 2-\ 4 -( 6- Amino- pyridin- 2- yiy fenyl] - etyl} - piperazin- 1 - karboksylsvre benzvlamid:
Fremstilt som i eksempel 3, ved anvendelse av benzylisocyanat, med 60% utbytte, og med smeltepunkt 172-175°C. 1 H-NMR (MeOD, CDC13, 5): 2,48 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,61 (bs for NH2, delvis utbyttet), 5,03 (m, NH, delvis utbyttet), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,99 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,76 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,1, 43,6,44,8, 52,8, 60,1, 107,1, 110,8, 126,9, 127,3, 127,7, 128,6, 128,9, 137,7, 138,5,139,3, 140,5, 155,9, 157,7, 158,3.
MS (%): 416 (parent+1, 60), 283 (100), 232 (56), 197 (80), 99 (70).
Analytisk beregnet for C25H29^ 50A/ 4} 120: C 71,49, H 7,28, N 16,67. Funnet: C 71,45, H 7,06, N 16,67.
EKSEMPEL 48
644- f 2- ( 4- r 1 -( 4- Fluor- fenvlVlH- tetrazol- 5- vll- piperazin- l - yll - etvl)- fenvll- pvridin- 2-vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av [(4-fluor-fenyl)-lH-tetrazol-5-yl]piperazin, med 20% utbytte, og med smeltepunkt 185-187°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,58 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,45 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 4H), 7,49 (t, J=8, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,2,48,7,52,1,60,0, 106,9, 110,7, 116,8, 117,1, 125,8, 125,9, 126,9, 128,9, 131,0,137,7, 138,4, 140,4, 155,9, 157,6, 158,2, 161,1, 164,5.
MS (%): 445 (parent+1, 85), 197 (80), 119 (100), 103 (84).
Analytisk beregnet for CzÆsNgF: C 64,85, H 5,67, N 25,21. Funnet: C 64,63, H 5,75, N 25,36.
EKSEMPEL 49
6-( 4-{ 2-[ 4- c/ 5-( 4- Fenvl- cvkloheksvl)- piperazin- l- yll- etvl}- fenyl)- pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av cw-(4-fenyl-cykloheksyl)-piperazin, med 46% utbytte, og med smeltepunkt 127-130°C. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,58 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,85 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 28,0, 28,4, 33,4, 42,8, 49,8, 53,8, 59,1, 60,5, 106,9, 110,7, 125,7, 126,8, 127,1, 128,2, 128,9, 129,2, 137,6, 138,3, 141,0, 147,1, 156,1, 158,2.
MS (%): 441 (parent+1, 59), 257 (75), 197 (40), 91 (100).
Analytisk beregnet for C29H36N40,<1>/4H20: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Funnet: C 78,30, H 8,22, N 12,70.
EKSEMPEL 50
6-( 4- { 2-[ 4- ?rø»5-( 4- Fenvl- cykloheksvl)- piperazin- 1 - yl~ l- etyl| - fenvl)- pvridin- 2-vlamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av ?rø/w-(4-fenyl-cykloheksyl)-piperazin, med 54% utbytte, og med smeltepunkt 178-180°C. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,49 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,65 (m,
8H), 2,85 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, 1=7, 1H), 7,1-7,2 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDC13, 5): 28,9, 33,3, 33,5, 44,1, 49,1, 53,5, 60,4, 63,3, 106,9, 110,7, 126,0, 126,8, 126,9, 128,3, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 146,9, 156,0, 158,2.
MS (%): 441 (parent+1, 89), 257 (90), 197 (40), 91 (100).
Analytisk beregnet for C29H36N4OV4H2O: C 78,25, H 8,27, N 12,59. Funnet: C 77,98, H 8,25, N 12,60.
EKSEMPEL 51
r3- l2- r4-(" 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvll- 3- aza- bicvklor3, l, 01heks- 6- vl)-( 3-fenyl- propyD- amin- hydrokloridsalt:
Fremstilt fra sluttforbindelsen i eksempel 2, ved anvendelse av 3-fenyl-propionaldehyd via reduktiv aminering ved anvendelse av natrium-cyanoborhydrid i metanol, med 27% utbytte, og med smeltepunkt 160-163°C som hydrokloridsalt, fra 1,2-dikloretan. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,44 (m, 2H), 1,83 (qn, 2H), 2,43 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 8H), 3,09 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,07 (d, 1=7,1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,48 (t, J=8,1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 24,4, 31,5, 33,6, 35,2, 39,0,49,1, 55,0, 57,3, 106,8, 110,7, 125,8, 126,7, 128,3, 128,4, 128,9, 137,5, 138,3, 141,0, 142,1,156,1, 158,2.
MS (%): 413 (parent+1, 70), 226 (73), 197 (66), 91 (100).
Analytisk beregnet for C27H32N4'<2>HCl,2H20'<1>/2C2H4Cl2: C 58,90, H 7,06, N 9,81. Funnet: C 59,19, H 7,18, N 9,46.
EKSEMPEL 52
2-( 3- l2- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvU- 3- aza- bicvklor3, 1. 01heks- 6-ylaminoVacetamid:
Fremstilt fra sluttforbindelsen i eksempel 2, ved anvendelse av jodacetamid, med 39,5% utbytte, og med smeltepunkt 140°C (dek.). 1 H-NMR (CDCI3, 6): 1,51 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,49 (d, J=8, 1H), 6,96 (d, 1=7, 1H),
7,24 (m, 2H), 7,48 (dd, J=7,8, 1H), 7,74 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 25,3,35,7,40,6,56,1,58,6,60,1, 108,5, 111,1, 128,0, 129,8, 139,2, 139,7, 141,9, 157,1, 161,0, 177,0.
HRMS (%): 352 (parent+1, 43), 155 (47), 119 (100), 103 (54).
EKSEMPEL 53
6-|" 4-( 2- ( 4-[ 2-( 4- Fluor- fenyl)- etyl]- piperazin- 1 - yll - etylVfenvll- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (4-fluor)fenetyl-piperazin, med 35% utbytte, og med smeltepunkt 165-167°C.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,7-2,9 (m, 4H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (t,J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 32,8, 33,3, 53,1, 60,3, 60,5, 106,9, 110,7, 115,0, 115,3, 126,8, 128,9, 130,0, 130,1, 135,9, 136,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,1, 158,2, 159,8, 163,0.
MS (%): 405 (parent+1, 92), 221 (100), 197 (53), 123 (75).
Analytisk beregnet for C25H29FN4,<1>/4H20: C 72,61, H 7,31, N 13,55. Funnet: C 72,74, H 7,05, N 13,22.
EKSEMPEL 54
6-( 4- { 2- F4-( l - Metvl- 2- fenyl- etyl)- piperazin- 1 - yl]- etyli - fenvlVpyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av l-metyl-2-fenyl-etyl-piperazin, med 30% utbytte, og med smeltepunkt 252-256°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 0,95 (d, J=6, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,83 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8,1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 14,4, 33,4, 39,3, 48,3, 53,6, 60,4, 61,3, 106,9, 110,7, 125,8, 126,9, 127,0, 128,2, 128,9, 129,3, 137,6, 138,3, 140,6, 140,9,156,1, 158,3.
MS (%): 401 (parent+1, 64), 309 (35), 217 (40), 197 (34), 91 (100).
Analytisk beregnet for C26H32N4'<3>HCrH20: C 59,15, H 7,06, N 10,61. Funnet: C 59,07, H 7,22, N 10,46.
EKSEMPEL 55
6-( 4-{ 2-[ 4- n23, 4- Tetrahydro- nafblen- 2- yl)- piperazm- l- yl]-ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-piperazin, med 33% utbytte, og med smeltepunkt >220°C som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,65 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 17H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8,1H), 7,09 (m, 5H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,1H), 7,84
(m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 26,1, 29,4, 32,0, 33,3, 49,1, 53,5, 60,3, 60,4, 106,9, 110,7, 125,7,125,8,126,9,128,5, 128,9, 129,5,135,9, 136,4, 137,6, 138,3, 140,9, 156.1, 158,2.
MS (%): 413 (parent+1, 30), 229 (65), 197 (30), 131 (100).
Analytisk beregnet for C27H32N4'<3>HC1: C 62,13, H 6,76, N 10,73. Funnet: C 62,44, H 7,11,N 10,49.
EKSEMPEL 56
N-( l-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenyll- etvl}- pyrrolidin- 3- yl)- 2-( 4- fluor- fenyl)-acetamid:
Fremstilt fra (l-{2-[4-(6-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-amin, ved anvendelse av 4-fluorfenyleddiksyrekobling formidlet av N-etyl, N-(3-di-metylaminopropyl)karbodiimid, med 55% utbytte, og med smeltepunkt 90°C (dek.). 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,54 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H). 13C-NMR (CDCI3, 5): 32,1, 34,6, 42,7,48,6, 52,8, 57,2, 60,6, 107,0, 110,7, 115,5, 115,7, 126,9, 128,8, 130,8, 130,9, 137,8, 138,4, 140,2, 155,8, 158,3, 160,8, 163.2, 170,2. MS (%): 419 (parent+1, 43), 391 (38), 167 (40), 149 (100), 119 (46), 113 (73).
HRMS: Calc'd. for C25H28N4OF: 419,2247. Funnet: 419,2266.
EKSEMPEL 57
8-{ 2-[ 4-( 6- Ammo- pyridin- 2- yl)-^
2, 4- dion:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fenetyl-l,3,8-triaza-spiro-[4,5]decan-2,4-dion, med 45% utbytte, og med smeltepunkt 176-180°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,92 (m, 4H), 3,73 (t, J=7, 2H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 33,2, 33,3, 33,8, 39,5, 49,0, 59,7, 60,1, 106,9, 110,7, 126,6,126,9, 128,5, 128,9, 129,0, 137,7, 138,4, 140,7, 156,0, 156,8, 158,3, 176,1.
MS (%): 470 (parent+1, 70), 360 (67), 340 (100), 338 (75), 332 (55).
Analytisk beregnet for C28H3iN502'V2H20: C 70,27, H 6,74, N 14,63. Funnet: C 70,16, H 6,65, N 14,85.
EKSEMPEL 58
8-( 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyl]- etyl}- 8- aza- bicvklo[ 3, 2, l] oct- 3- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-ylamin som t-butylkarbamatet, fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre, med 67% utbytte, og med smeltepunkt >300°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 6): 1,45 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 26,9, 35,6, 41,2, 43,0, 53,3, 58,8, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1,156,0, 158,2.
MS (%): 323 (parent+1, 23), 197 (25), 149 (36), 109 (57), 95 (100).
Analytisk beregnet for C20H26N4 HC1'3/2H20 CH2C12: C 53,57, H 6,85, N 11,90. Funnet: C 53,90, H 7,09, N 12,14.
EKSEMPEL 59
4- Amino- 1 - { 2-[ 4-( 6- arnm( >pyirdin- 2- vl)- fenyll- etyl} - pipeirdin- 4- karboksvlsyre benzylamid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-amino-piperidin-4-karboksylsyre-benzylamid med smeltepunkt >240°C (dek.) som hydrokloridsalt.
<!>H-NMR (CDC13, 8): 1,47 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 4,42 (d, J=6, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,02 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,1,34,8,43,2,48,9,55,1,60,3, 107,1, 110,9, 126,9, 127,3, 127,6, 128,6, 128,9,137,7, 138,5, 140,5, 156,0, 158,3, 177,0.
MS (%): 430 (parent+1, 100), 197 (47), 133 962).
Analytisk beregnet for C26H31N5O HCr5/4H2O CH2Cl2: C 56,55, H 6,42, N 12,21. Funnet: C 56,88, H 6,84, N 12,09.
EKSEMPEL 60
6-( 4-{ 2-[ 4-( 2- Amino- e1^ 1)- piperazin- l- vll- e1^ U- fenvl)- pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (2-amino-etyl)-piperazin som t-butylkarbamatet, fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 90% utbytte, som et hygroskopisk fast stoff og i form av tri-fluoracetat-salt. 'H-NMR (CDCI3, 8): 1,93 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 14H), 2,81 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,3, 53,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,2. MS (%): 326 (parent+1, 8), 167 (25), 149 (100), 133 (45), 119 (28), 113 (25).
HRMS. Beregnet for C19H27N5: 326,2345. Funnet: 326,2340.
EKSEMPEL 61
2- Amino- 1 -( 4- { 2-[ 4-( 6- amino- pyridin- 2- yl)- fenyll- etyl} - piperazin- 1 - vl)- 3- fenvl-propan- l- on: Fremstilt fra tittelforbindelsen i eksempel 3B, ved anvendelse av t-BOC fenylalanin-kobling formidlet av N-etyl, N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, med 68% utbytte, fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 78% utbytte, og med smeltepunkt 230°C (dek.) som hydrokloridsalt, fra etyleter.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,89 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,50 (m, 3H), 2,74 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,5-,37 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,59 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,1,41,9, 45,2, 52,5, 52,8, 59,9, 107,0, 110,6, 126,9,
128,6, 128,8, 129,4, 137,6,137,7, 138,3, 140,5, 155,8, 158,3, 173,0.
MS (%): 430 (parent+1, 23), 167 (26), 149 (100), 133 (72), 113 (25). HRMS: Beregnet for C26H31N50,<3>HCr<5>/4H20: C 56,19, H 6,99, N 11,70. Funnet: C 56,55, H 6,73, N 11,32.
EKSEMPEL 62
{ 2-[ 4-( 6- Ammo- pvridin- 2- viyfen^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (8-benzyl-8-aza-bicyklo-[3,2,l]oct-3-yl)-amin med smeltepunkt 260°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,45 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J-7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 27,0, 36,5, 38,3, 48,1,48,9, 55,5, 58,5, 106,9, 110,8,
126,6, 126,9, 128,1, 128,5, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3, 140,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 413 (parent+1, 6), 200 (40), 133 (28), 91 (100).
Analytisk beregnet for C27H32N4<3>HCTH20: C 60,06, H 6,91, N 10,38.
Funnet: C 60,33, H 6,82, N 10,39.
EKSEMPEL 63
l-( l-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yP^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(fenylureido)-piperidin med smeltepunkt >280°C som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,41 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,585 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,69 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, MeOD, 5): 31,9, 32,8, 46,2, 52,4, ,60,1, 107,3, 110,9,
,119,0,122,4, 127,0, 128,8, 137,8, 138,6, 139,3, 140,0, 155,6, 155,9, 158,5.
MS (%): 416 (parent+1, 78), 323 (52), 232 (50), 197 (100), 133 (82), 119 (79), 103 (69).
Analytisk beregnet for C25H29N50'<2>HC1'V2H20'<3>/4CH2C12: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Funnet: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
EKSEMPEL 64
1 -( 1 - ( 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyll- etyl} - piperidin- 4- yl)- 3- benzvl- urea: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(benzylureido)-piperidin, med 24% utbytte, og med smeltepunkt 120°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,42 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 4,32 (d, J=5, 2H), 4,48 (bs, 2H, NH), 4,90 (m, 1H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
,<3>C-NMR (CDCI3, 5): 32,7, 33,4, 44,5, 47,1, 52,3, 60,2, 106,9, 110,8, 126,9,
127,3, 127,5, 128,6, ,128,9,137,7, 138,6, 139,2, 140,6, 156,0, 157,5, 158,2.
MS (%): 430 (parent+1, 10), 155 (50), 135 (28), 119 (100), 103 (55). Analytisk beregnet for C26H3iN50,2HCrH20: C 60,00, H 6,78, N 13,45.
Funnet: C 60,23, H 6,57, N 13,29.
EKSEMPEL 65
N-( 1 - { 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yl)- fenyl'|- etyl| - piperidin- 4- vl)- 2-( 4- fluor- fenvl)-acetamid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-((4-fluorfenyl)acetamido)-piperidin, med 35% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,37 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 5,23 (d, J=7, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,02 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (dd, J=7,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 32,0,33,5,43,0,46,5,52,2,60,2, 106,9, 110,7, 115,7, 115,95, 126,8, 128,9, 130,8, 130,9, 137,6, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 170,0.
MS (%): 433 (parent+1, 70), 155 (48), 119 (100), 103 (61).
Analytisk beregnet for C26H29N4OF'<2>HCr<3>/4H20: C 60,17, H 6,31, N 10,80. Funnet: C 60,56, H 6,24, N 10,75.
EKSEMPEL 66
| 2- r4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenvl1- etvl}-( 8- aza- bicyklo[ 3, 2, l] oct- 3- vl)- amin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-benzyl-(8-aza-bicyklo-[3,2,l]oct-3-yl)-amin fulgt av debenzylering ved anvendelse av ammoniumformiat og 10% palladium-på-karbon i etanol, med 71% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 4H), 3,54 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 29,1, 36,4, 40,7, 47,9, 19,0, 54,2, 106,9, 110,8, 126,9,
128,9, 137,7, 138,4, 140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 323 (parent+1, 66), 199 (55), 133 (81), 110 (100).
Analytisk beregnet for C2oH26N4'<2>HCl'<2>H20'<1>/4CH2Cl2: C 53,73, H 7,24, N 12,38. Funnet: C 53,48, H 7,23, N 12,04.
EKSEMPEL 67
6- { 4- r2-( 4- Amino- piperidin- 1 - ylVetyll- fenyl} - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-(t-butoksykarbonylamino)-piperidin, fulgt av avblokkering med trifluoreddiksyre i metylenklorid ved romtemperatur, med 100% utbytte, og med smeltepunkt 190-195°C som trifluor-acetatsalt.
<J>H-NMR (TFA salt, CDC13, 8): 1,99 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 6,96 (d, J=8, 1H), 7,14 (d, J=7, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,95 (dd, J=7,8, 1H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 28,5,31,1,46,7,46,8,51,9, 112,0, 112,9, 128,9, 131,1, 132,3, 141,3, 145,8, 148,1, 156,8.
MS (%): 297 (parent+1, 100), 197 (50), 133 (52).
Analytisk beregnet for Qg^N^CzHFsOz) H20: C 43,91, H 4,45, N 8,53. Funnet: C 43,82, H 4,11, N 8,48.
EKSEMPEL 68
4- Amino- l- l2- f4-( 6- amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvl}- piperidin- 4- karboksylsvre morfolin- amid:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-amino-piperidin-4-karboksylsyre-morfolin-amid, med 13% utbytte, og med smeltepunkt >280°C som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 2,2-2,4 (m, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 4H), 3,5-,37 (m, 8H), 4,48 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 33,4, 34,0, 37,0, 56,4, 49,9, 60,3, 61,3, 67,1, 106,9, 110,7, 126,8,128,9, 137,0, 138,3,156,0, 158,2 (karbonylkarbon ikke synlig i denne sknning).
MS (%): 410 (parent+1, 12), 242 (100)
Ikke analytisk beregnet for QsH^NsO^HC^ÆHzO^MCHzCl;,: C 55,11, H 6,02, N 12,48. Funnet: C 55,34, H 6,05, N 12,14.
EKSEMPEL 69
4- Amino- 1 - j2-[ 4-( 6- amino- pyridin- 2- vl)- fenyl"|- etyl| - pipeirdin- 4- karboksylsyre pyrrolidin- amid:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-amino-piperidin-4-karboksylsyre pyrrolidin-amid, med 39% utbytte, og med smeltepunkt 220°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,8 (bs, 6H), 2,51 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,8 (bs, 4H), 4,51 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,4, 35,6,45,4, 48,0, 59,8, 56,1, 60,4,106,9,110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,0, 158,2, 173,8.
FAB MS (%): 394 (parent+1, 28), 197 (38), 149 (63), 133 (100).
Analytisk beregnet for C23H3iN50 HCrV4H20 CH2C12: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Funnet: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
EKSEMPEL 70
6- { 4-[ 2-( 3- Amino- pyrrolidin- 1 - vD- etyll- fenyll - pvridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-(t-butoksykarbonylamino)-pyrrolidin fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ved romtemperatur, med 92% utbytte, og med smeltepunkt 135°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,4-1,5 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,51 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 35,2, 35,3, 51,0, 53,3, 58,0, 64,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
MS (%): 283 (parent+1, 100), 197 (37), 99 (75).
Analytisk beregnet for C,7H22N4,<3>HCrH20: C 49,83, H 6,64, N 13,67. Funnet: C 49,94, H 6,89, N 13,29.
EKSEMPEL 71
l-( 3-( 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl>^
2-( 4- fluor- fenvl)- etanon:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av l-amino-8-aza-bicyklo-[3,2,l]oct-8-yl)-2-(4-fluor-fenyl)-etanon, med 23,5% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,12 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,84 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,56 (dd, J=15,35, 2H), 4,165 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 4,68 (m, 1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 27,2, 28,9, 36,3. 38,3. 39,9, 40,4, 47,9,48,9, 51,1, 54,4, 107,0, 110,8, 115,3,115,5, 127,0, 128,9, 130,3, 131,0, 137,9, 138,4, 140,2, 155,9, 158,2, 162,9, 166,2.
MS (%): 459 (parent+1, 27), 133 (98), 110 (100), 109 (30).
Analytisk beregnet for CzgHs^OF^HCl^HaO: C 61,70, H 6,38, N 10,28. Funnet: C 61,82, H 6,43, N 10,11.
EKSEMPEL 72
l-( l-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenvl1- etyl}- pvrrolidin- 3- vl)- 3- fenyl- urea: Fremstilt fra eksempel 73, ved anvendelse av fenylisocyanat, med 53,5% utbytte, og med smeltepunkt 130°C (dek.) som hydrokloridsalt fra metylenklorid/- eter. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,64 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,54 (bs, 2H, NH), 5,94 (bs, 1H, NH), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 32,3, 34,7, 49,4, 53,1, 57,3, 61,0, 107,1,110,8, 119,9, 122,8, 126,9, 128,8, 129,0, 137,6, 138,5, 139,3, 140,6, 155,8, 156,0, 158,4.
MS (%): 402 (parent+1, 97), 197 (48), 155 (48), 133 (100), 119 (78), 103 (48).
Analytisk beregnet for C24H27N50'<2>HCr<1>/2C4H1oO!,/2CH2Cl2: C 57,46, H 6,37, N 12,64. Funnet: C 57,74, H 6,35, N 12,44.
EKSEMPEL 73
1 -( 1 - { 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yl)- fenvl]- etvl} - pyrrolidin- 3- yl)- 3- benzyl- urea: Fremstilt fra eksempel 73, ved anvendelse av benzylisocyanat, med 42% utbytte, og med smeltepunkt 90°C (dek.) som hydrokloridsalt, fra metylenklorid/-
eter.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,65 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 6H), 2,95 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,28 (d, J=6, 2H), 4,52 (m, 2H, NH), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 32,4, 34,7, 44,3, 49,7, 53,0, 57,2, 61,0, 107,0, 110,7, 126,8, 127,1, 127,5, 128,5, 128,8, 137,6, 138,4, 139,5, 140,5, 155,9, 157,8, 158,2.
MS (%): 416 (parent+1, 100), 197 (52), 133 (63), 119 (55), 91 (65). Analytisk beregnet for C21H29N50'<2>HCr<1>/2C4H1oO,<1>/2CH2Cl2'<1>/2H20: C 57,25, H 6,64, N 12,14. Funnet: C 56,93, H 6,64, N 11,74.
EKSEMPEL 74
l-( l-( 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenyl]- e1^ 1l- pyiTolidin- 3- yl)- 3- cykloheksyl- urea
Fremstilt fra eksempel 73, ved anvendelse av cykloheksylisocyanat, med 27% utbytte, og med smeltepunkt 120°C (dek.) som hydrokloridsalt, fra metylenklorid/ eter.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,02 (m, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,60 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,99 (d, J=7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,42 (d, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 25,0, 25,6, 32,3, 33,9, 34,7,48,7, 49,4, 53,1, 57,5,
61,1, 107,0, ,110,6, 126,9, 128,8,137,7, 138,3, 140,4, 155,8,157,4, 158,4.
MS (%): 408 (parent+1, 95), 309 (62), 197 (100), 133 (61).
Analytisk beregnet for CsÆsNsO^HCrVlC^joO^^CHsCla^MHjO: C 54,64, H 7,53, N 12,02. Funnet: C 54,52, H 7,28, N 12,00.
EKSEMPEL 75
{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- yi)- fenyl^
amin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (8-metyl-8-aza-bicyklo-[3,2,l]oct-3-yl)-2-amin, med 27% utbytte, og med smeltepunkt 98°C (dek.) som hydrokloridsalt fra eter. 1 H-NMR (CDC13, 8): 0,9-1,9 (multippeler, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,25 (m, 1H), 3,49 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 337 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C2iH28N4'3HCr5/2H20'I/4C4H1oO: C 51,87, H 7,62, N 11,00. Funnet: C 51,87, H 7,58, N 10,98.
EKSEMPEL 76
{ 2-[ 4- r6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenvl]- etvl|-( 3- benzyl- 3- aza- bicyklo[ 3, l, 01heks- 6- yl)-amin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-benzyl-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-amin, med 19% utbytte, som et gyllenbrunt fast stoff, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,42 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H),-2,94 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 24,3, 35,7, 38,7, 50,5, 54,4, 59,1, 106,9, 110,7, 126,8, 126,9, 128,2,128,6, 128,9, 137,7,138,4, 139,5, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 385 (parent+1, 20), 155 (64), 119 (100).
Ikke analytisk beregnet for C23H31N50 HC1'V4H20 CH2C12: C 55,50, H 6,64, N 13,48. Funnet: C 55,79, H 6,85, N 13,10.
EKSEMPEL 77
{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- vl)- fenvll- etvll-|" 8-( 4- fluor- benzyl)- 8- aza-bicyklo[ 3, 2 J ] oct- 3- yl]- amin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-(4-fluor-benzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-amin, med 22% utbytte, og med smeltepunkt 190°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 6): 1,43 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 5H), 3,14 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,1H), 77,24 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (t, J=8,1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 27,0, 36,4, 38,3, 48,0, 48,9, 54,8, 58,3, 106,9, 110,7, 114.7, 114,9, 126,7, 126,8, 126,9, 128,9, 129,8, 129,9, 135,9, 137,8, 138,3, 140,6, 156,0, 158,2,160,5, 162,9.
MS (%): 431 (parent+1, 44), 218 (56), 109 (100).
Analytisk beregnet for C27H3iN4F'<3>HCr<3>/2H20: C 57,20, H 6,58, N 9,88. Funnet: C 57,30, H 6,91, N 9,56.
EKSEMPEL 78
{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenvl]- etvll-[ 8-( 4- klor- benzyl)- 8- aza-bicyklo[ 3, 2, noct- 3- yll- amin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-(4-klor-benzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-amin, med 29% utbytte, og med smeltepunkt 198°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 5H), 3,13 (bs, 2H), 3,49 (s, 2H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,2-7,3 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 24,0, 36,2, 37,9, 47,9,49,0, 54,8, 58,1, 107,0, 110,7, 126.8, 127,0, 128,2, 128,3, 128,9, 129,8, 130,0, 132,2, 137,8, 138,4, 138,7, 140,4, 156,0, 158,2.
MS (%): 447 (parent+1, 45), 234 (54), 125 (100).
Analytisk beregnet for C27H31N4Cr3HCr1/2H20: C 57,36, H 6,24, N 9,91. Funnet: C 57,27, H 6,44, N 9,57.
EKSEMPEL 79
4- Amino- l-{ 2-[ 4-( 6- amino- pvridin- 2- ylVfenyll- etyU- piperidin- 4- karboksylsyre fenetvl- amid:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-amino-piperidin-4-karboksylsyre-fenetyl-amid, med 12% utbytte, og med smeltepunkt 215-219°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 8): 1,31 (m, 2H), 1,80 (bs, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 6H), 3,48 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 33,4, 35,0, 35,8, 40,4, 49,0, 55,2, 60,4, 106,9, 110,7, 126,4, 126,8, 128,5, 128,8, 128,9, 137,6, 138,3, 139,1, 140,9, 156,0, 158,2, 176,9.
MS (%): 444 (parent+1, 15), 197 (54), 133 (100).
Analytisk beregnet for C27H33N50'3HC1: C 58,65, H 6,56, N 12,66. Funnet: C 58,29, H 6,97, N 12,28.
EKSEMPEL 80
3-{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvlamino>- pyrrolidin- l- karboksylsvre-fenylamid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-amino-pyrrolidin-l-karboksylsyre-fenylamid, med 8% utbytte, og med smeltepunkt 130°C (dek.) som hydrokloridsalt fra etyleter.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,64 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,46 (dd, J=3,7, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 4,25 (bs, 1H, NH), 4,53 (bs, 2H, NH), 5,85 (d, J=7, 1H), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 32,4,34,8,49,6,53,1,57,3,61,0, 107,1, 110,8, 120,0, 122,9,126,9, 128,8, 129,0, 137,6, 138,4, 139,2, 140,7, 155,6, 156,0, 158,3.
MS (%): 402 (parent+1, 100), 283 (20), 264 (18).
Analytisk beregnet for C24H27N50,2HCTH20 C4H10O: C 59,36, H 7,29, N 12,36. Funnet: C 59,34, H 6,69, N 12,59.
EKSEMPEL 81
( 3- { 2-[ 4-(" 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenyl]- etylamino} - pyrrolidin- 1 - vD- fenyl- metanon:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-amino-pyrrolidin-l-yl-fenyl-metanon, med 10% utbytte, og med smeltepunkt 130°C (dek.) som hydrokloridsalt fra etyleter. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,71 (m, 1H), 1,98 og 2,13 (multippeler, 1H), 2,7-3,0 (m, 3H), 3,2-3,8 (multippeler, 6H), 4,51 (bs, 2H, NH), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (t, J=7, 1H), 7,20 (d, J=8, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,46 (m, 3H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 30,8, 32,5, 36,0, 44,7, 47,8,49,2, 49,3, 52,1, 55,1, 56,3, 57,9, 107,0, 110,75, 127,0, 127,1, 128,2, 128,3, 128,9, 129,9, 137,9, 138,4, 140,0, 155,8, 158,2, 169,8.
MS (%): 387 (parent+1, 75), 155 (44), 119 (100), 105 (60).
Analytisk beregnet for C24H26N40 HC1'V2CH2C12 C4H10O: C 63,44, H 7,10, N 10,38. Funnet: C 63,33, H 6,72, N 10,39.
EKSEMPEL 82
6- ( 4- f 2-( 1 - Benzvl- pyrrolidin- 3- ylamino)- etyl~|- fenvl| - pvridin- 2- vlamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av l-benzyl-pyrrolidin-3-ylamin, med 27% utbytte, og med smeltepunkt 145°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,49 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (dd, J=5,9, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,81 (s, 4H), 3,29 (m, 1H), 3,56 (ABq, J=19, Dn=13, 2H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,28 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 32,1, 36,3,49,5, 53,0, 57,3, ,60,5, 60,7, 106,9, 110,7, 126,88, 126,94, 128,2, 128,8,128,9, 137,8, 138,3, 139,0, 140,5, 156,0, 158,3.
MS (%): 373 (parent+1, 100), 155 (35), 119 (78), 103 (35).
Analytisk beregnet for C24H28N4,<3>HCr<1>/2H20: C 58,72, H 6,57, N 11,41. Funnet: C 58,37, H 6,67, N 11,23.
EKSEMPEL 83
N-( 8- l244-( 6- Amino- pvridin- 2- vn- fenvl1- etvll- 8- aza- bicvklor3, 2, 11oct- 3- vl)- benz-amid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-benzamid, med 29% utbytte, og med smeltepunkt 211°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 8): 1,67 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,47 (bs, 2H, NH), 5,96 (d, J=8,1H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 26,4, 35,4, 37,65, 41,6, 53,8, 59,2,106,9,110,7, 126.8, 128,5 .,128,9, 131,4, 134,7, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,2, 166,7.
MS (%): 427 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C27H3oN40'2HCl H20: C 62,67, H 6,62, N 10,83. Funnet: C 62,85, H 6,57, N 10,52.
EKSEMPEL 84
( 2- r4-( 6- Ammc- pyridm- 2- yiyfenyl1- ety^^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (3-benzyl-3-aza-bicyklo-[3,3,l]ikke-9-yl)-amin, med 24% utbytte, og med smeltepunkt 190°C (dek.) som hydrokloridsalt, som en blanding av endo- og exo-isomerer. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,86 (s, 4H), 2,94 (m, 2H), 3,28 og 3,27 (singletter, 2H, endo- og exo- isomerer i omtrent 1:1 forhold, N-benzyl CH2 gruppe), 4,47 (bs, 2H, NH), 6,44 (dd, J=2,8, 1H), 7,07 (dd, J=3,7, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,47 (dt, J=2,8, 1H), 7,86 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 21,2, 24,5, 32,3, 33,0, 47,8, 53,1, 60,2, 63,5, 63,8, 106.9, 110,7,126,2, 126,6, 126,9, 128,1, 128,2, 128,6, 128,7, 128,9, 129,0, 138,3, 139,0, 141,0, 158,0, 159,0.
MS (%): 427 (parent+1, 68), 91 (100).
Analytisk beregnet for C28H34N43HC1'1/2H20: C 61,71, H 7,03, N 10,28. Funnet: C 61,86, H 7,19, N 9,97.
EKSEMPEL 85
N-( 8-| 244-( 6- Amino- pvridin- 2- vn- fenvll- etvll- 8- aza- bicvklor3. 2. 11oct- 3- vl)- 2-(, 4-fluor- fenvP- acetamid: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-2-(4-fluor-fenyl)-acetamid, med 23% utbytte, mpl60°C (dek.) som hydrokloridsalt.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,33 (bs, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,21 (m, 4H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 26,1, 35,1, 37,6, 37,8, 41,0, 42,9, 52,9, 54,0, 59,4, 107,0, 110,7, 115,7, 115,9, 126,9, 127,3, 128,9, 129,0, 129,4, 130,9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,9, 158,2, 170,1.
MS (%): 459 (parent+1, 100), 197 (21), 119 (31), 103 (36).
Analytisk beregnet for C28H3iN4FO'<2>HCr<1>/2H20: C 62,22, H 6,34, N 10,37. Funnet: C 61,99, H 6,50, N 10,01.
EKSEMPEL 86
6- { 4-|" 2-( 3- Amino- piperidin- 1 - vl)- etvl~|- fenvl} - pvridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-(t-butoksykarbonylamino)-piperidin, med 100% utbytte etter kondensering med (6-amino-pyridin-2-yl)-fenyl]-2-kloretan og avblokkering med trifluoreddiksyre i metylenklorid, og med smeltepunkt 150°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,20 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,31 (td, J=2,9, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,86 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H, NH), 6,39 (dd, J=l,8, 1H), 7,02 (, dd, J=l,7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (td, J=l,8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 25,1, 31,8, 36,3, 46,6, 48,1, 52,4, 54,75, 106,9, 110,7,
126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,5, 156,0, 158,2.
MS (%): 297 (parent+1, 57), 135 (40), 119 (100), 103 (62).
Analytisk beregnet for C18H24N4'3HClH2<y/2CH2Cl2: C 51,70, H 6,80, N 13,03. Funnet: C 51,90, H 6,64, N 12,59.
EKSEMPEL 87
N- C3- ! 2- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvl} - 3- aza- bicvklor3. 3. 1likke- 9- vD-benzamid, anti- isomer: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-9-yl)-benzamid, anti-isomer, med 18% utbytte, og med smeltepunkt 185°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 6): 1,35 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,4-2,5 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J-1,8, 1H), 6,42 (m, 1H), 7,05 (dd, J=l,7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 20,6,25,3, 32,9, 33,5, 51,4, 59,5, 59,9, 106,8, 110,6,
126,6, 126,8, 128,6, 158,9, 131,3, 135,1, 137,3, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2, 166,9.
MS (%): 441 (parent+1, 41), 149 (75), 119 (100).
Analytisk beregnet for C28H32N40'<2>HCr<1>/2H20'<1>/4(C4HioO): C 64,38, H 6,99, N 10,36. Funnet: C 64,49, H 6,43, N 9,91.
EKSEMPEL 88
N-( 3-( 2- r4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvll- 3- aza- bicvklor3. 3. 11ikke- 9- vl)-benzamid, syn- isomer:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-9-yl)-benzamid, syn-isomer, med 9% utbytte, som et hygroskopisk fast stoff som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,37 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 4,04 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H, NH), 6,42 (dd, J=l,8, 1H), 7,05 (dd, J=l,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,74 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3,5): 20,3,31,9,33,4,33,7, 50,8, 53,8,60,5,107,1,110,7,126,7, 126,8,128,6,128,9,131,3,135,1,137,0,138,6,141,4,155,6,158,1,166,6.
MS (%): 441 (parent+1, 5), 391 (10), 167 (23), 149 (100).
Analytisk beregnet for C28H32N4O HCl'1/2CH2Cl2,1/2(C4H1oO): C 65,82, H 7,06, N 10,07. Funnet: C 66,20, H 6,80, N 10,10.
EKSEMPEL 89
6 -{ 4 -[ 2 -( 4 - Benzhvdrvl - piperazin - l - yl )- etyll - fenvU - pvridin - 2 - vlarnin : Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-benzhydryl-piperazin, med 54% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,45 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,54 (bs, 2H, NH), 6,37 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 6H), 7,42 (m, 5H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 33,4, 51,9, 52,0, 53,5, 60,4, 106,8,110,6, 126,8, 126,9, 128,0, 128,5, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 142,8, 156,0, 158,3.
MS (%): 449 (parent+1, 17), 253 (12), 167 (100), 149 (14).
Analytisk beregnet for Cso^N/HC^MCHjCL.: C 66,94, H 6,41, N 10,32. Funnet: C 66,57, H 6,22, N 10,17.
EKSEMPEL 90
6- ( 4-[ 2-( 4- Benzhvdryl- piperidin- 1 - vD- etvl~ l- fenvl} - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-benzhydryl-piperidin, med 24% utbytte, og med smeltepunkt 175°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,32 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,50 (d, J=l 1, 1H), 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41, (dd, J=0,5,8, 1H), 7,04 (dd, J=0,5,7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 10H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 31,2, 33,4, 39,5, 53,9, 58,9, 60,6, 106,9, 110,7, 126,2, 126,8, 128,0, 128,5, 128,9, 138,3, 143,7, 156,0, 158,2.
MS (%): 448 (parent+1, 100), 264 (32), 149 (70).
Analytisk beregnet for Csi^^HCl^CI^Ck: C 69,28, H 6,60, N 7,76. Funnet: C 68,96, H 6,48, N 7,36.
EKSEMPEL 91
3-( 2-[ 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- yl)- fenyll- etvl|- 3- aza- bicvklo[ 3, 3Jlikke- 9- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-9-ylamin-t-butylkarbamat fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 85% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,28 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,61 (bs, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (t, J=7, 2H), 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 2H, 4,46 (bs, 2H, NH), 6,41 (dd, J=0,5,8, 1H), 7,05 (d, J=0,6,7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 20,9,24,1, 33,7, 36,1, 52,8, 60,2, 106,7, 110,7, 126,6, 128,9, 137,2, 138,3, 141,7, 156,2, 158,1.
MS (%): 337 (parent+1, 13), 279 (14), 167 (30), 149 (100), 113 (39).
Analytisk beregnet for C21H28N4,2HCrV2CH2Cl2 (C4H10O): C 58,23, H 7,86, N 10,65. Funnet: C 58,15, H 7,31, N 10,72.
EKSEMPEL 92
3- { 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenyll- etyU - 3- aza- bicyklo[ 3, l , 01heksan- 6- karboksylsyre- etylester: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,l,0]heksan-6-karboksylsyre-etylester, med 18% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,23 (t, J=7, 3H), 1,93 (bs, 2H), 1,99 (bs, 1H), 2,40 (d, J=9, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,12 (d, J=9, 2H), 4,49 (bs, 2H, NH), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,5,1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 14,3,21,8, 26,3, 35,1, 54,4, 56,4, 30,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,8, 137,5, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2, 173,9.
MS (%): 352 (parent+1, 5), 167 (22), 149 (100), 113 (20).
Analytisk beregnet for C2iH25N302'<2>HCl: C , H , N . Funnet: C , H , N .
EKSEMPEL 93
3-{ 2-[ 4-( 6- Ammo- pyridin- 2- yl)- fen^
Fremstilt ved hydrolyse av eksempel 92 ved anvendelse av 2N saltsyre ved 70°C i 8 timer med 83% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff i form av hydrokloridsaltet.
'H-NMR (HC1 salt, CDC13, 6): 2,18 (s, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,89 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,94 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 24,3,29,2,31,5,38,8,55,7, 110,7, 111,6, 124,7,
127,6,128,5, 130,0, 130,6, 131,0, 140,0, 144,6, 146,4, 155,4, 167,9.
MS (%): 324 (parent+1, 3), 279 (11), 167 (25), 149 (100), 129 (12), 113 (27).
HRMS Beregnet for Ci9H22N302 (parent+1): 324,1712. Funnet: 324,1717.
EKSEMPEL 94
3- { 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvl1- etylamino} - piperidin- 1 - karboksylsvre tert-butvl- ester: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl-ester, med 29% utbytte som et skum.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,43 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,54 (m, 3H), 2,76 (t, J=8, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,55 (bs, 2H), 5,03 (bs, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03'(d, J=7, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 22,3, 28,5, 29,7, 33,3, 46,3, 53,8, 58,5, 60,3, 78,9,
106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 13,5, 138,3, 141,0, 155,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 397 (parent+1, 56), 297 (38), 280 (48), 213 (40), 197 (95), 157
(100). HRMS Beregnet for C23H33N402 (parent+1): 397,26035. Funnet: C 397,2581.
EKSEMPEL 95
6- { 4-[ 2-( Piperidin- 3- ylaminoVetyl"|- fenvl) - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt ved avbeskyttelse av eksempel 94 ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 92% utbytte, som hydrokloridsalt fra etyleter. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,35 (bs, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 4,47 (bs,
2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDC13, 8): 23,8, 33,3, 34,2, 48,1, 53,6, 60,6, 62,7, 106,8, 110,7,
126,8, 128,9, 137,5, 138,3, 141,1, 156,0, 158,2.
FAB MS (%): 297 (parent+1, 12), 167 925), 149 (100), 119 (27), 111 (25). Analytisk beregnet for C18H24N4'<3>HCrH2O'V4(C4H10O): C 51,59, H 7,18, N 12,67. Funnet: C 51,86, H 7,23, N 12,31.
EKSEMPEL 96
6- { 4-[ 2-( 1 - Benzvl- piperidin- 4- vlaminoVetyl~ l- fenvl} - pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av l-benzyl-4-aminopiperidin, med 82% utbytte (rensning ble gjennomført ved å danne t-butylkarbamat-derivåtet, fulgt av kromatografi og avbeskyttelse med trifluoreddiksyre i metylenklorid), som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,38 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 1H),2,83 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,57 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,30 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 32,7, 36,3, 48,0, 52,5, 54,9, 36,1, 106,9, 110,7, 126,9,
128,2, 128,9,129,1, 137,8, 138,3, 138,6, 140,6, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 387 (parent+1, 47), 174 (31), 149 (100), 119 (97), 103 (52). HRMS Beregnet for C25H3oN4: 387,2548. Funnet: 387,2582.
EKSEMPEL 97
3-( 2-[ 4-( 6- Amino- pyridin- 2- yl)- fe^
( anti- isomer):
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-ylamin (anti-isomer) -t-butylkarbamat fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 79% utbytte, som hydrokloridsalt fra etyleter. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,34 (m, 2H), 1,90 (bs, 2H), 2,29 (t, J=7, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,09 (d, J=9, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 19,9, 34,4, 35,4, 52,7, 57,0, 106,8, 110,7, 126,7, 128.8, 137,5, 138,3, 141,2, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 295 (parent+1, 3), 279 (10), 167 (20), 149 (100), 129 (6), 113 (25).
Analytisk beregnet for C18H22N4'<2>HCl,<1>/4CH2Cl2'<1>/2(C4H1oO)'<5>/4H20: C 54,27, H 7,20, N 12,50. Funnet: C 53,92, H 6,83, N 12,19.
EKSEMPEL 98
6- { 4- f 2-( Piperidin- 4- vlamino)- etvl~|- fenvl} - pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt ved avblokkering av eksempel 96 ved anvendelse av ammonium-formiat og 10% palladium-på-karbon ved tilbakeløpskoking av etanol, med 67,5% utbytte, som hydrokloridsalt fra etyleter. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 9d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9, 107,0, 110,7, 127,0, 128.9, 137,8, 138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
MS (%): 297 (parent+1, 10), 199 (35), 149 (100), 119 (30).
Analytisk beregnet for C18H24N4'<3>HCl'<1>/4H20'<1>/2(C4H1oO): C 53,70, H 7,32, N 12,52. Funnet: C 53,61, H 6,99, N 12,18.
EKSEMPEL 99
6- C4- { 2-[( Piperidin- 4- ylmetvl)- amino1- etyl}- fenvl)- pyridin- 2- vlamin :
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 4-aminometylpiperidin-l-t-butylkarbamat, fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid, med 80,5% utbytte, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,25 (m, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 32,3, 36,1, 44,2, 47,7, 53,9,107,0, 110,7, 127,0, 128,9, 137,8,138,4, 140,3, 155,95, 158,3.
FAB MS (%): 297 (parent+1, 16), 199 (35), 149 (100), 119 (30).
Analytisk beregnet for C19H26N4,<3>HCr<7>/4H2O'<3>/4(C4H10O): C 52,12, H 7,95, N 11,05. Funnet: C 52,62, H 7,59, N 10,96.
EKSEMPEL 100
( 3- l2- f4- r 6- Amino- pvridin- 2- vl)- fenvll- etvl} - 3- aza- bicvklor3. 1, 01heks- 6- vl)-( 4-metyl- piperazin- 1 - yl)- metanon: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av 3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-yl)-(4-metyl-piperazin-l-yl)-metanon, med 14% utbytte, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,94 (bs, 2H), 2,09 (bs, 1H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 19,7, 25,6, 35,1, 41,8, 45,5, 46,0, 54,5, 54,7, 55,3, 56,7, 106,9, 110,7, 126,7, 1228,8, 137,5, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0,171,1.
MS (%): 406 (parent+1, 3), 391 (20), 167 (18), 149 (100), 113 (19).
Analytisk beregnet for C24H31N5O'<3>HCr<2>H2O'<5>/4(C4H10O): C 54,12, H 7,91, N 10,88. Funnet: C 53,97, H 7,57, N 10,56.
EKSEMPEL 101
ll- f^^- Amino- pyirdin- l- vn- fenvll- etvll- fg- benzyl- B- oksa- Q- aza-
bicyklo[ 3, 3J] ikke- 7- yl)- amin ( mer polar diastereomer): Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-7-yl)-amin, mer polar diastereomer, med 38% utbytte, som et skum og i form av hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,52 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,97 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 27,4, 36,7,48,4, 49,0, 50,8, 56,1, 69,5, 106,8, 110,7, 126,7, 127,0, 128,3, 128,5, 128,9,137,5, 138,3, 139,0, 141,2, 156,1, 158,2.
MS (%): 429 (parent+1,42), 216 (53), 91 (100).
Analytisk beregnet for C27H32N40'<3>HCrH20: C 58,33, H 6,71, N 10,08. Funnet: C 58,12, H 6,82, N 9,83.
EKSEMPEL 102
{ 2-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- yl)- fenyl]- etyU-( 9- benzyl- 3- oksa- 9- aza-bicyklo[ 3, 3, llikke- 7- yl)- amin ( mindre polar diastereomer):
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av (9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-7-yl)-amin, mindre polar diastereomer, med 32% utbytte, og med smeltepunkt 215°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,74 (m, 4H), 2,685 (bs, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,52 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 31,3,36,4,47,8,50,8,52,5,55,9,71,4, 106,9, 110,75, 127,0, 128,3, 128,5, 129,0, 137,8,138,4, 139,2, 140,6, 156,1, 158,3.
MS (%): 429 (parent+1, 12), 216 (67), 91 (100).
Analytisk beregnet for C27H32N40'3HC1 H20: C 58,33, H 6,71, N 10,08. Funnet: C 58,30, H 6,78, N 9,92.
EKSEMPEL 103
2 -( 4- | 2- r4-( 6- Amino- pyridin- 2- vl)- fenvl1- etyl| - piperazin- 1 - yl)- 1 - fenyl- etanol: Fremstilt fra eksempel 16, ved anvendelse av natrium-borhydrid i metanol ved romtemperatur i 2 timer, med 98,5% utbytte, og med smeltepunkt 235°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 2,51 (m, 6H), 2,63 (m, 4H), 2,82 (m, 4H), 4,10 (bs, 1H), 4,54 (bs, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,4, 53,3, 60,3, 66,2, 68,8, 106,9, 110,7, 125,9, 126,9, 127,5, 128,4, 128,9, 137,7, 138,3, 140,8, 142,2, 156,0, 158,3.
MS (%): 403 (parent+1, 100), 295 (54), 219 (41), 197 (76),-113 (35), 97 (89).
Analytisk beregnet for C25H3oN40,<3>HCrV2H20: C 57,64, H 6,58, N 10,76. Funnet: C 57,66, H 6,45, N 10,77.
EKSEMPEL 104
{ 2-[ 4-( 6- Ammo- pyridm- 2- vl)- fen^
Fremstilt fra eksempel 101, ved anvendelse av ammonium-formiat og palladium-på-karbon ved tilbakeløpskoking av etanol, med 81% utbytte, og med smeltepunkt 100°C (dek.) som hydrokloridsalt.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 1,69 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 5H), 3,5-3,9 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 339 (parent+1, 100), 254 (35), 199 (45), 159 (38). HRMS Beregnet for C20H27N4O (parent+1): 339,2184. Funnet: 339,2164.
EKSEMPEL 105
6-( 4- ( 2-|" 4-( 2- Amino- 2- fenvl- etyl)- piperazin- 1 - ylj- etyl} - fenvl)- pvridin- 2- vlamin: Fremstilt fra eksempel 16, ved dannelse av oksimmetyleter med O-metyl-hydroksylaminhydroklorid ved tilbakeløpskoking i metanol fulgt av reduksjon ved anvendelse av boran-metylsulfid ved tilbakeløpskoking i tetrahydrofuran, med 54% utbytte, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,2-2,9 (m, 14H), 4,12 (m, 1H), 4,52 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (t, J=7, 1H), 7,81 (m, 2H).
MS (%): 402 (parent+1, 6), 149 (100), 119 (47).
HRMS Beregnet for C25H32N5 (parent+1): 402,2658. Funnet: 402,2657.
EKSEMPEL 106
9-{ 2- f4-( 6- Ammc>- pvri& n- 2- yl)- fe^^
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-t-butoksykarbonyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]ikke-7-ylamin, med 9,5% utbytte, fulgt av fjerning av t-butoksy-karbonylgruppen ved anvendelse av trifluoreddiksyre i metylenklorid ved romtemperatur, med 88% utbytte, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,36 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,46 (bs, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 31,5,34,5,42,1,51,4,53,9,69,8, 106,9, 110,7, 126,7, 129,0, 137,6, 138,3, 140,9, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 339 (parent+1, 46), 322 (51), 197 (65), 149 (74), 119 (100), 103 (77), 98 (74).
Analytisk beregnet for C20H26N4O'3HCl H2O'3/2(C4H10O): C 54,12, H 8,04, N9,71. Funnet: C 54,31, H 7,63, N 9,37.
HRMS Beregnet for C2oH27N40 (parent+1): 339,2184. Funnet: 339,2155.
EKSEMPEL 107
{ 2-[ 4-( 6- AmincHpyridm- 2- vl)- feny^
Fremstilt som i eksempel 102, ved anvendelse av ammoniumformiat og palladium-på-karbon ved tilbakeløpskoking i etanol, med 87% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,36 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 5H), 4,56 (bs, 2H), 6,36 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 36,4, 39,2, 47,7, 48,9, 50,5, 71,7, 106,9, 110,6, 126,9,
128,9, 137,7, 138,3, 140,6,155,9, 158,3.
MS (%): 339 (parent+1, 6), 167 (21), 149 (100), 129 (12), 113 (31).
Analytisk beregnet for C2oH26N40'<3>HCr<3>/2H20: C 51,62, H 7,29, N 10,94. Funnet: C 51,65, H 7,24, N 10,95.
EKSEMPEL 108
6-{ 4-[ 2-( 4- Amino- 2, 6- dimetyl- piperidin- l- yl)- etvll- fenyl}- pyridin- 2- vlam ( cis-diastereomer):
A. N- Benzyl- 2, 6- dimetylpiperidin- 4- on:
I en 500 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 40 g (0,28 mol) 1,3-acetondikarboksylsyre, 24,8 g (0,64 mol) acetaldehyd og 60 ml vann. Til den resulterende blanding ble det langsomt tilsatt 30 ml (0,28 mol) benzylamin i løpet av 30 minutter, og pH-verdien ble regulert til 4-5 og reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Etter filtrering ble pH-verdien i reaksjonsblandingen regulert til 10 med 6 N natriumhydroksyd og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket og inndampet og den resulterende rest kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi begge isomerer:
Trans-isomer: 10,1 g (16,5%) olje.
1 H-NMR (CDC13, 5): 1,07 (d, J=7, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (Abq, J=14, Dn=110, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 17,4, 47,4, 51,3, 51,8, 126,9, 128,2, 128,3, 140,2, karbonylkarbon ikke synlig i denne skanning.
MS (%): 218 (parent+1, 100).
Cis-isomer: 3,31 g (5,4%) olje.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,13 (d, J=6, 6H), 2,32 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,39 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 21,5, 47,1, 50,0, 57,3, 126,5, 127,6, 128,2, 141,0, karbonylkarbon ikke synlig i denne skanning.
MS (%): 218 (parent+1, 100).
B. N- Benzyl- 2, 6- dimetylpiperidin- 4- on- metoksim (cis-isomer):
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 3,31 g (15,2 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-on, cis-isomer, 2,1 g (24,3 mmol) metoksim-hydroklorid, 3,4 ml (24,3 mmol) trietylamin og 50 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble tatt opp i vann/etylacetat og det organiske lag skilt fra, vasket med saltvann, tørket og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av
heksan/etylacetat for å gi 1,5 g (40%) av en olje. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,10 (m, 6H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 16,5, 16,6, 31,6, 37,8, 49,65, 50,6, 52,3, 61,1, 126,7,
128,2, 140,6, 157,3.
APCI MS (%): 247 (parent+1, 100),
C. N- Benzvl- 2, 6- dimetvlpiperidin- 4- amin (cis-isomer):
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 1,5 g (6,1 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-on-metoksim (cis-isomer), 60 ml tørr tetrahydrofuran og 15 ml (30 mmol) av en 2,0 M løsning av boran-metylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer, avkjølt og løsemidlet fordampet. Resten ble behandlet med 60 ml etanol, 1,9 g (18,3 mmol) natriumkarbonat og 1,5 g cesiumfluorid. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 24 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble tatt opp i vann/etylacetat og det organiske lag vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi 1,5 g (100%) av en olje. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,07 (d, J=6, 6H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,56 (m,
2H), 2,66 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 11,3, 21,7,40,8, 44,4, 45,1, 48,5, 50,4, 52,5, 126,4,
128,1, 128,2, 141,2.
MS (%): 219 (parent+1, 100).
D. N- Benzvl- 2. 6- dimetylpiperidin- 4- amin t- butylkarbamat (cis-isomer):
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 1,3 g (6,0 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-amin (cis-isomer), 1,3 g (6,0 mmol) di-t-butyl-dikarbonat, 1,2 ml (8,9 mmol) trietylamin og 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter vasket med
vandig sitronsyre, vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 1,6 g (84%) av en olje.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,05 (d, J=6, 6H), 1,13 (q, J=12, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 3,76 (s, 2H), 4,3 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,33 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 10,8, 21,6, 28,5, 37,6, 41,7, 44,2, 50,2, 52,7, 79,0,
126,5, 128,1, 128,2, 141,0, 155,3.
APCI MS (%): 319 (parent+1,100).
E. 2, 6- dimetvlpiperidin- 4- amin t- butylkarbamat ( cis- isomer):
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 1,6 g (5,0 mmol) N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-amin-t-butylkarbamat (cis-isomer), 2,5 g ammoniumformiat, 250 mg 10% palladium-på-karbon og 40 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, avkjølt og filtrert gjennom Gelite med etanol og metylenklorid. Filtratet ble inndampet, resten ble tatt opp i etylacetat/vann, det organiske lag skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga et lavtsmeltende, hvitt fast stoff, 1,09 g (95,5%).
'H-NMR (CDCI3, 5): 0,81 (q, J=l 1, 2H), 1,06 (d, J=6, 6H), 1,41 (s, 9H),
1,91 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 3,5 (bs, 1H), 4,4 (m, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 19,0, 22,8, 28,3, 37,5, 42,3, 43,7, 44,0,47,6, 78,9. MS (%): 229 (parent+1, 62), 173 (100).
F. 2-( 2, 5- Dimetvlpwolyl)- 6-(( 4-( 4- t- butyIk^^ 1 - yl-karboksamido) metvl) fenvl))- pyridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 1,3 g (4,4 mmol) 2-(2,5-dime1ylpyrrolyl)-6-((4-(karboksymetyl)fenyl))-pyridin, 1,0 g (4,4 mmol) 2,6-dimetylpiperidin-4-amin-t-butylkarbamat (cis-isomer), 1,7 g (8,8 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, 2,7 g (22 mmol) 4-dimetylamino-pyridin og 25 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, tatt opp i etylacetat/vann og det organiske lag skilt fra, vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 1,8 g (79%) av et skum. 1 H-NMR (CDC13, 6): 1,89 (m, 8H), 1,35 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 3,4 (bs, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (d, J=8, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,98 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,4, 28,3, 35,6, 41,3, 44,1, 47,0, 60,2, 79,1, 106,9, 118,1, 119,65, 127,1, 128,4,128,9, 136,7, 138,5, 151,5, 155,0, 156,4, 169,7.
APCI MS (%): 517 (parent+1, 65), 461 (100), 417 (32).
G. 2-( 2, 5- Dimetylpvrrolyl)- 6-(( 4-( 4- amino- 2, 6- dimetylpiperidin- 1 - vl- karboksamido) metyl) fenvl))- pvridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2 inngang ble det anbrakt 1,0 g (1,94 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(6-t-butylkarboksamido-2,6-dimetylpiperidin-4-yl-karboksamido)metyl)fenyl))-pyridin og 100 ml etylacetat, og løsningen ble av-kjølt til 0°C og mettet med HC1. Reaksjonsblandingen ble omrørt 15 min. ved romtemperatur, inndampet og resten tatt opp i 1 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 770 mg (95,5%) av et skum.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,18 (m, 2H), 1,22 (d, J=7, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,68 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,3 (bs, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,4, 24,3, 39,0,41,6, 44,7, 47,1, 60,2, 106,9, 118,1, 119,7, 127,1, 128,45, 128,9, 136,7, 136,9, 138,5, 151,5, 156,3, 169,7.
MS (%): 417 (parent+1, 100).
H. 2-( 2, 5- Dimetylpwolyl)- 6-{ 4-[ 2-( 4- am fenyl)- pyridin ( cis- diastereomer): I en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med kondensator, septum og ^-inngang ble det anbrakt 640 mg (4,8 mmol) aluminumklorid, 20 ml tørr tetrahydrofuran og etter avkjøling til 0°C ble det tilsatt 11,2 ml (11,2 mmol) av en 1,0 M løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran. Etter omrøring ved 0°C i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og en oppløsning av 670 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(4-amino-2,6-dimetylpiperidin-l-yl-karboksamido)-metyl)fenyl))-pyridin i 10 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt og omrøring ble fortsatt ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble forsiktig hurtig avkjølt med fortynnet saltsyre, pH-verdien regulert til 10 med 6 N natriumhydroksydløsning og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel, hvilket ga 423 mg (66%) av en olje. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,17 (m, 2H), 1,22 (d, J=6, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,95 (bs, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,70 (m, 5H), 2,99 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,08 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,68 (d, J=8, 1H), 7,81 (t, J=8, 1H), 7,97 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,4, 21,0,45,1,48,1, 48,6, 49,4, 49,9, 53,4, 106,9, 117,9, 119,5, 127,0, 158,5, 158,9, 136,1, 138,5, 142,2, 151,5, 156,6.
MS (%): 403 (parent+1, 100).
I. 6-{ 4-[ 2-( 4- Amino- 2, 6- dimetyl- piperidin- l- yl)- etvl]- fenvl|- pvridin- 2- ylamin ( cis-diastereomer): Avblokkeringen ble gjennomført ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid som beskrevet i eksempel 124 F for å gi produktet som en olje med 100% utbytte, og denne ble omdannet til hydrokloridsaltet i form av et amorft fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,06 (m, 2H), 1,18 (d, J=6, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,63 (m, 5H), 2,95 (m, 2H), 4,58 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8, 1H), 6,99 (d, J=8, 1H), 7,15 (m, 2H), 7.40 (t, J=8, 1H), 7,79 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 21,0,45,3, 48,1, 48,6, 49,4, 53,4, 106,8, 110,5, 126,8, 128,6, 137,4, 138,2, 141,1,155,8, 158,2.
FAB MS (%): 325 (parent+1, 18), 149 (69), 119 (100).
HRMS Beregnet for C20H29N4 (parent+1): 325,2392. Funnet: 325,2369.
EKSEMPEL 109
6-{ 4-[ 2-( 4- Metyl- piperazin- l- yl)- etvl]- fenvl|- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-metylpiperazin, med 74% utbytte, og med smeltepunkt 170°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,26 (s, 3H), 2,4-2,6 (bred multippel, 8H), 2,60 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 4,56 (bs, 2H), 6,35 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7.41 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,3,46,1,53,1,55,1,60,3, 106,8, 110,6, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3,140,8, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 297 (parent+1,100), 197 (28), 113 (73).
Analytisk beregnet for QgH^N^HCl^^O: C 52,12, H 6,80, N 13,51. Funnet: C 52,05, H 7,00, N 13,07.
EKSEMPEL 110
6-{ 4-[ 2-( 4- Benzensulfonyl- piperazin- l- vl)- etyll- fenvl|- pvridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-benzensulfonylpiperazin og med 93% utbytte, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,60 (m, 6H), 2,74 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 4,64 (bs, 2H), 6,44 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCI3, 6): 33,0,45,8, 51,9, 59,4, 106,9, 110,4, 126,7, 127,6, 128,6, 128,8, 132,6, 135,0, 138,4, 140,0, 156,0, 158,0.
FAB MS (%): 423 (parent+1, 25), 167 (25), 149 (100), 113 (22).
Analytisk beregnet for Czs^N^S^HCT^HzO: C 53,33, H 5,94, N 10,82. Funnet: C 53,33, H 5,92, N 10,45.
EKSEMPEL 111
6- { 4- f 2-( 4- Metansulfonvl- piperazin- 1 - vD- etyll- fenyl} - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-metansulfonylpiperazin, og med 15% utbytte, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 5): 2,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 33,1, 33,9, 45,8, 52,2, 59,6, 106,9, 110,6, 126,8, 128,8, 137,6, 138,3, 140,3, 155,8, 158,1.
MS (%): 361 (parent+1, 17), 149 (100), 135 (54), 119 (89), 103 (48).
Analytisk beregnet for QgH^N^S^HCl: C 49,88, H 6,05, N 12,93. Funnet: C 50,11, H 6,08, N 11,69.
EKSEMPEL 112
6- { 4-|" 2-( 2, 6- Dimetyl- piperazin- l- vl)- etvll- fenvU - pvridin- 2- vlamin:
Det vises til skjema 2:
A. 2-( 2, 5- Dimetvlpyrrolvl)- 6-( 4- formvlfenyl)- pyridin:
I en 1 L rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 20,0.g (79,6 mmol) 6-brom-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin, 11,9 g (79,6 mmol) 4-formylfenyl-borsyre, 33,8 g (300 mmol) natriumkarbonat, 1 g (0,8 mmol) tetrakis-trifenylfosfin-palladium, 370 ml etanol og 40 ml vann. Blandingen ble tilbakeløps-kokt i 16 timer, avkjølt, helt i vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 21,0 g (95,5%) av et lysegult, fast stoff med smeltepunkt 106-108°C. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,21 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,22 (d, J=8, 1H), 7,82 (d, J=8, 1H), 7,93 (t, J=8, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,22 (m, 2H), 10,07 (s, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 13,4, 107,2, 119,0, 120,9, 127,4, 128,6, 130,1, 136,6, 138,8, 155,2, 191,9.
APCI MS (%): 277 (parent+1, 100).
B. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-( cvanometvl) fenyl)- pvridin:
I en 2 L rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 17,1 g (152 mmol) kalium-t-butoksyd og 250 ml tørr 1,2-dimetoksyetan (DME). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -60°C og en oppløsning av 16,2 g (83 mmol) tosylmetylisocyanid i 250 ml DME ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Etter omrøring i 5 minutter ble en oppløsning av 21,0 g (76 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-formylfenyl)-pyridin i 500 ml DME tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter og omrøring fortsatt ved -60°C i 1 time. Deretter ble det tilsatt 250 ml metanol og reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur, deretter tilbakeløpskokt i 20 minutter. Reaksjonsbalndingen ble avkjølt, inndampet, tatt opp i vann og 8 ml eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/metylenklorid på silikagel, hvilket ga 16,8 g (77%) av et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,21 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,16 (d, J=8, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,74 (d, J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,08 (m, 2H).
APCI MS (%): 287 (parent+1,100).
C. 2-( 2, 5- Dimetvlpyrrolvl)- 6-( 4-( karboksvmetvl) fenvl)- pvridin:
I en 2 L rundkolbe utstyrt med kondensator og N2 -inngang ble det anbrakt 16,8 g (58,5 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(cyanometyl)fenyl)-pyridin og 500 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og 1400 ml av en 10% vandig natriumhydroksydløsning tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer, avkjølt og inndampet til et lite volum, deretter ble pH-verdien regulert til 1 med konsentrert saltsyre (is-avkjøling) og det ble ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et lysegult, lavtsmeltende fast stoff, 16,9 g (94%).
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,20 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 8,03 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 13,4,40,7, 106,9, 118,2, 119,9, 127,1, 128,6, 129,8, 134,5, 137,4, 138,6, 151,6, 156,3, 177,4.
APCI MS (%): 307 (parent+1, 100).
D. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 4-(( 2, 6- dimetyl- 4- t- butoksvkarbonvl) piperazin- l- yl)-metvPfenyP- pyridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 500 mg (1,6 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboksymetyl)fenyl)-pyridin, 350 mg (1,6 mmol) 2,6-dimetyl-4-t-butoksykarbonyl-piperazin, 626 mg (3,2 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, 996 mg (8,1 mmol) 4-dimetylamino-pyridin og 10 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, helt i vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 817 mg (100%) av et skum.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,23 (d, J=7, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,19 (s, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,76 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 13,4, 19,8,21,0, 28,2, 40,8,44,8, 46,9, 48,1, 48,9, 79,9, 106,9, 118,1, 119,7, 127,2, 128,5, 128,9, 136,4, 136,9, 138,5, 151,6, 155,2, 156,3, 169,8.
APCI MS (%): 503 (parent+1, 40), 447 (100), 403 (55).
E. 6-( 4-(( 2, 6- Dimetyl) piperazin- 1 - yPmetvPfenyP- pyirdin- 2- yl- amin: 2-(2,5-Dimetylpyrrolyl)-6-(4-((2,6-dimetyl-4-t-butoksykarbonyl)piperazin-l-yl)metyl)fenyl)-pyridin ble avblokkert, først med hydroksylamin-hydroklorid som beskrevet i eksempel 1F, deretter med trifluoreddiksyre i metylenklorid som
beskrevet i eksempel 2, for å gi 455 mg (88% samlet) av et skum.
1 H-NMR (CDC13, 5): 1,28 (d, J=7, 6H), 2,8 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 40,5, 44,0, 48,2, 50,1, 107,2, 110,4, 126,9, 128,7, 135,7, 138,0, 138,3, 155,3, 158,4, 170,0.
IR (KBr, cm."<1>): 1620 (C=0).
APCI MS (%): 325 (parent+1, 100).
F. 6- { 4- r2-( 2, 6- Dimetyl- piperazin- 1 - yl)- etyl]- fenyl| - pyridin- 2- ylamin: 6-(4-((2,6-Dimetyl)piperazin-1 -yl)metyl)fenyl)-pyridin-2-yl-amin ble redusert med boran-metylsulfid som beskrevet i eksempel 124 B, hvilket ga et 8% utbytte av et hygroskopisk fast stoff som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 6): 1,13 (d, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 17,6, 28,7, 49,8, 53,6, 54,2, 106,8, 110,6, 126,9, 128,6, 137,5, 138,3, 141,1, 155,9, 158,1.
MS (%): 311 (parent+1, 14), 167 (23), 149 (100).
HRMS Beregnet for C19H27N4: 311,2236. Funnet: 311,2236.
EKSEMPEL 113
6- ( 4-[ 2-( 2, 6- Dimetyl- 4- metylamino- piperidin- 1 - yl)- etyl]- fenyl| - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 112, ved anvendelse av 4-t-butoksykarbonylamino-2,6-dimetylpiperidin-kobling med 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboksymetyl)-fenyl)-pyridin, med 75% utbytte, fulgt av reduksjon med boran-metylsulfid ved tilbakeløpskoking i tetrahydrofuran, med 17% utbytte, fulgt av avbeskyttelse ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol med 85% utbytte, som et hygroskopisk fast stoff i form av hydrokloridsaltet.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,06 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 6H), 4,51 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 11,4,21,3, 32,4, 35,4, 36,6, 40,1, 48,7, 50,8, 51,1, 52,0, 106,9, 110,7, 126,8, 129,0, 137,5, 138,3, 141,3, 156,1, 158,2.
APCI MS (%): 339 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for C2iH3oN4'3HCrV2CH2Cl2'9/4(C4H100): C 55,75, H 8,67, N 8,53. Funnet: C 55,66, H 8,21, N 8,02.
EKSEMPEL 114
6- { 4-[ 2-( 4- Cykloheksyl- piperazin- 1 - yl)- etyl"|- fenyl) - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 112, ved anvendelse av N-cykloheksylpiperazin-kobling med 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboksymetyl)fenyl)-pyridin, med 100% utbytte, fulgt av reduksjon ved anvendelse av boran-metylsulfid ved tilbakeløpsko-king i tetrahydrofuran, med 97%» utbytte, deretter avbeskyttelse ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol, med 98% utbytte, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,09 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,59 (m, 10H), 2,83 (m, 2H), 4,53 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 25,5, 25,9, 28,5, 33,0, 48,5, 53,2, 60,0, 63,1, 106,5, 110,3, 126,4, 128,5, 137,2,137,9,140,5,155,6, 157,8.
APCI MS (%): 365 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for CzsHsz^^HCl^HzO^M^HjoO^MC^Clz: C 56,21, H 7,49, N 10,81. Funnet: C 56,12, H 7,83, N 10,44.
EKSEMPEL 115
6- { 4- f 2-( Adamantan- 1 - vlamino)- etyl~[- fenyl} - pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 112, ved anvendelse av 1-aminoadamantan for koblingen med 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboksymetyl)fenyl)-pyridin, fulgt av avblokkering med hydroksylamin-hydroklorid og boran-metylsulfid-reduksjon, med 89,5% utbytte, og med smeltepunkt 200-220°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,58 (bs, 12H), 2,02 (bs, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (t, J=8,
1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 29,6, 36,7, 36,8, 41,7, 42,6, 50,5, 106,9, 110,7, 126,9, 128,9, 137,7, 138,3, 140,7, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 348 (parent+1, 44), 135 (100).
Analytisk beregnet for C^H^Ns^HCl^HzO^^H^O): C 61,98, H 8,11, N8,67. Funnet: C 61,95, H 7,90, N 8,69.
EKSEMPEL 116
6- { 4-[ 2-( Adamantan- 2- ylamino)- etyl]- fenyl} - pyirdin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 112, ved anvendelse av 2-aminoadamantan for koblingen med 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(karboksymetyl)fenyl)-pyridin, fulgt av avblokkering med hydroksylamin-hydroklorid, og boran-metylsulfid-reduksjon, med 98% utbytte, og med smeltepunkt 215-230°C (dek.) som hydrokloridsalt.
^-NMR (CDCI3, 5): 1,43 (m, 2H), 1,67 (bs, 4H), 1,81 (m, 8H), 2,72 (bs, 1H), 2,85 (m, 4H), 4,53 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 27,5, 27,8, 31,3, 32,0, 37,6, 37,9, 48,1, 106,8, 110,7, 126,8, 128,9, 137,6, 138,3, 141,0, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 348 (parent+1, 80), 135 (100).
Analytisk beregnet for C23H29N3'<2>HCr<7>/4H2O'<3>/4(C4H10O): C 61,53, H 8,34, N8,28. Funnet: C 61,55, H 8,12, N 8,01.
EKSEMPEL 117
6- ( 4-[ 2-( Indan- 2- ylamino)- etvl"|- fenvl} - pvridin- 2- ylamin:
A. 6-( 4-( 2- Aminoetvl) fenvl- 2-( 2, 5- dimetvlpyrrolvl) pvridin:
I en 250 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 3,04 g (10,59 mmol) 6-(4-(cyanometyl)fenyl-2-(2,5-dimetylpyrrolyl)pyridin, 100 ml tørr tetrahydrofuran og 53 ml (53 mmol) av en 1,0 M løsning av litiumaluminumhydrid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer med 20 ml litiumaluminumhydrid-reagensløsning tilsatt etter 24 timer, avkjølt og hurtigkjølt forsiktig med vann. Blandingen ble tatt opp i 0,5 N vandig natrium-hydroksydløsning og etylacetat og det organiske lag ble vasket med vann, deretter ekstrahert med saltsyre. Det vandige lag ble vasket med vann, deretter regulert til pH 10 med vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en olje, 1,37 g (43%), som ble anvendt uten ytterligere rensning.
'H-NMR (d, CDC13): 1,6 (bred, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H).
MS (APCI) (%): 292 (100, parent+1).
B. 6- l4-[ 2-( Indan- 2- ylamino)- etyl1- fenyl|- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt fra den ovenfor angitte olje ved reduktiv aminering med 2-indanon ved anvendelse av natriumcyanoborhydrid i metanol ved romtemperatur, med 17% utbytte, fulgt av avblokkering med hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløps-koking i etanol, med 82,5% utbytte, og med smeltepunkt på 60-70°C (dek.) som hydrokloridsalt.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 2,72 (AB mønster, 2H), 2,91 (ddd, J=6,6, 7, 38, 4H), 3,14 (AB mønster, 2H), 3,64 (kintet, J=7, 1H), 4,56 (bs, 2H), 6,40 (dd, J=0,4, 8, 1H), 7,04 (dd, J=0,6, 7, 1H), 7,15 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (dt, J=0,4, 8, 1H), 7,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 36,1, 39,9, 49,4, ,59,5, 107,0, 110,8, 124,7, 126,4, 127,0, 128,9, 137,8, 138,4, 140,4, 141,5, 156,0, 158,3.
FAB MS (%): 330 (parent+1, 100), 197 (42), 132, (43), 117 (80).
Analytisk beregnet for C22H23N3'<2>HCr<2>H20: C 60,27, H 6,67, N 9,58. Funnet: C 60,35, H 6,48, N 10,00.
EKSEMPEL 118
6-( 4-( 2- Aminoetvl) fenvl- pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt ved avblokkering fra eksempel 117A ovenfor ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol, med 56% utbytte, og med smeltepunkt 73-83°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (DMSO-d6, 5): 2,95 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 4,0 (bs, 4H), 6,96 (d, 3=9, 1H), 7,21 (d, J=7, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 3H).
13C-NMR (DMSO-d6, 5): 25,4, 32,8, 40,4, 67,8, 110,0, 111,8, 127,5, 129,9, 140,3, 143,8, 146,3, 155,3.
FAB MS (%): 214 (parent+1, 54), 135 (49), 119 (100), 103 (49). HRMS Beregnet for C13H16N3 (parent+1): 214,1344. Funnet: 214,1351.
EKSEMPEL 119
6-| 4-[ 2-( Bis- pyridin- 3- ylmetvl- amino)- etyll- fenyl}- pvridin- 2- vlamin: Fremstilt fra eksempel 117A ved reduktiv aminering med pyridin-3-karboks-aldehyd ved anvendelse av natrium-cyanoborhydrid i metanol fulgt av avblokkering ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol, med 63% utbytte, som et hygroskopisk fast stoff i form av hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,72 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 6,46 (d, J=8, 1H), 6,97 (d, J=7, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,41 (m, 4H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 29,7, 53,4, 54,9, 107,7, 110,6, 123,6, 126,9, 129,0, 134,8, 136,6, 139,1, 140,9, 148,3, 149,6, 154,8, 158,0.
MS (%): 396 (parent+1, 100).
HRMS Beregnet for C25H26N5 (parent+1): C 396,2188. Funnet: 396,2155.
EKSEMPEL 120
6- { 4-[ 2-( Bis- pvridin- 4- vlmetvl- amino)- etyll- fenyl} - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 119, ved anvendelse av pyridin-4-karboksaldehyd, med 75% utbytte, og med smeltepunkt 150-163°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,70 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,46 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,4, 55,4, 57,3, 107,0, 110,6, 123,3, 126,7, 128,9, 137,7, 138,3, 140,3, 148,4, 149,7,155,7, 158,2.
MS (%): 396 (parent+1, 100).
HRMS. Beregnet for C25H26N5 (parent+1): C 396,2188.
Funnet: 396,2152.
EKSEMPEL 121
N- { 2-|" 4-( 6- Amino- pvirdin- 2- yl)- fenyll- etyl| - N-( 1 - benzvl- piperidin- 4- yl)- acetamid: Fremstilt som i eksempel 117, ved anvendelse av N-benzyl-4-piperidon med natriumcyanoborhydrid i metanol, fulgt av acetylering med acetylklorid og trietyl
amin i metylenklorid, fulgt av avblokkering med hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol, med 44% utbytte, og med smeltepunkt 60-70°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 1,8-1,9 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 4,59 (bs, 2H), 6,42 (t, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,45 (dt, J=7,8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 14,2, 14,7, 22,1, 22,2, 30,0, 30,8, 35,5, 37,6, 43,8, 46,0, 53,0, 53,1, 62,9, 63,0, 107,1,. 107,2, 110,8, 126,9, 128,1, 128,2,128,7, 128,9, 129.2, 129,3,137,0, 137,7, 137,8, 138,3, 138,4, 138,6, 140,2, 155,7, 156,1, 158,2, 158.3, 170,2, 170,7.
FAB MS (%): 429 (parent+1, 44), 91 (100).
HRMS Beregnet for C27H33N4O (parent+1): C 429,2654.
Funnet: 429,2669.
EKSEMPEL 122
6- r4-( 4- Metyl- piperazin- 1 - vlmervl)- fenvll- pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt fra (6-(4-formylfenyl)2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-pyridin (eksempel 112), ved anvendelse av N-metylpiperazin med natriumcyanoborhydrid i metanol, med 43% utbytte, fulgt av avblokkering ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid ved tilbakeløpskoking i etanol, med 78% utbytte, og med smeltepunkt 240-250°C (dek.) som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 6): 2,24 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 8H), 3,49 (s, 2H), 4,66 (bs, 2H), 6,36 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=7, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 46,0, 53,0, 55,1, 62,7, 107,0, 110,7, 126,7, 129,4, 138.3, 138,6, 156,0, 158,4.
FAB MS (%): 283 (parent+1, 82), 244 (45), 183 (100).
Analytisk beregnet for ChHmN^HCPHzO: C 47,73, H 6,83, N 13,10. Funnet: C 47,85, H 6,78, N 12,92.
EKSEMPEL 123
3-[ 4-( 6- Amino- pvridin- 2- vl)- benzvll- 3- aza- bicyklor3, l, 01heks- 6- vlamin: Fremstilt som i eksempel 122, ved anvendelse av 6-(t-butoksykarbonyl-amino)-3-aza-bicyklo[3,l,0]heksan ved reduktiv aminering, med 66% utbytte og med 75% utbytte for avblokkeringen som inkluderte trifluoreddiksyre i metylenklorid for å fjerne t-butoksykarbonyl-gruppen, og med smeltepunkt 189-192°C (dek.) som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,28 (bs, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,51 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,61 (bs), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,90 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,39 (t, J=8, 1H), 7,66 (m, 2H).
13C-NMR (MeOD4, 6): 25,2, 32,1, 54,4, 58,9, 107,3, 110,9, 126,7, 128,8, 138.4, 138,5, 139,4, 156,0, 158,5.
FAB MS (%): 281 (parent+1, 97), 212 (30), 183 (100).
Analytisk beregnet for Ci7H19N4'3HCrV2H20: C 70,56, H 7,31, N 19,36. Funnet: C 70,76, H 7,15, N 19,17.
EKSEMPEL 124
6-{ 4-[ 2-( Bis- cvkloheksylmetyl- amino)- etvll- fenvl|- pvridin- 2- ylamin:
Det vises til skjema 2:
A. N, N- Dibenzyl( 4- bromfenvl) acetamid:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 1,075 g (5 mmol) 4-bromfenyleddiksyre, 0,961 ml (5 mmol) dibenzylamin, 20 ml tørr acetonitril, 10 mg 1-hydroksybenzotriazol, 959 mg (5 mmol) ED AC og 1,74 ml (12,5 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer, helt i vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, vandig citratløsning, vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet hvilket ga 2,0 g (100%) av en olje som ble anvendt direkte.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 3,705 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 14H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 40,1,48,5, 50,2, 120,9, 126,3, 127,5, 127,8, 128,3, 128,6, 129,1, 130,7, 130,8, 131,7, 134,0, 136,2,137,1, 171,1.
MS (%): 393/395 (parent+1, 98/100).
B. N, N- Dibenzyl- 2-( 4- bromfenyl) etanamin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt den ovenfor angitte olje (5 mmol), 25 ml tørr tetrahydrofuran og 7,5 ml (15 mmol) av en 2,OM løsning av boran-metylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble tatt opp i 25 ml etanol og behandlet med 1 g natriumkarbonat og 1 g cesiumfluorid, og deretter tilbakeløpskokt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og resten tatt opp i vann/etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje (1,75 g, 92%) ble anvendt direkte.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,70 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,65 (s, 4H), 6,95 (d, J=8, 1H), 7,2-7,4 (m, 13H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 33,0, 54,8, 58,3, 119,6, 126,9, 128,2, 128,7, 130,7, 131,2, 139,563, 139,635.
MS (%): 380/382 (parent+1, 95/100).
C. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrol- 1 - yl)- 6-( 4-( 2-( N, N- diben2ylamino) etyl) fenyl)- pyridin:
I en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 1,75 g (4,60 mmol) N,N-dibenzyl-2-(4-bromfenyl)etanamin og 16 ml tørr eter. Løsningen ble avkjølt til -70°C og 3,45 ml av en 1,6 M løsning (5,53 mmol) av butyllitium i heksaner tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt 5 minutter ved -70°C, deretter varmet til romtemperatur og en oppløsning av 0,950 g (5,53 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-pyridin i 5 ml tørr eter tilsatt i
løpet av 3 min. Reaksjonsblandingen ble mørk oransje og deretter mørkerød mens den ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, deretter ble den bråkjølt med vandig ammoniumklorid. Det organiske lag ble fortynnet med etylacetat og skilt fra, vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat i 14 timer i luft (for å tillate luftoksydasjon til pyridin) og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi
produktet som en olje, 860 mg (40%).
1 H-NMR (CDC13, 8): 2,45 (s, 6H), 2,94 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 6,18 (s, 2H), 7,24 (d, J=8, 1H), 7,3-7,5 (m, 12H), 7,83 (d, J=8, 1H), 7,92 (t, J=8, 1H), 8,17 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 13,8, 33,5, 55,1, 58,5, 107,3, 118,2, 119,7, 127,0,
128,4, 128,8, 128,9, 129,1, 129,5, 138,7, 139,85, 142,4, 151,8, 157,0.
MS (%): 472 (parent+1, 100).
D. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrol- 1 - yl)- 6-( 4-( 2- aminoetyl) fenyl)- pyridin:
I en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 860 mg (1,826 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-(N,N-dibenzyl-amino)etyl)fenyl)-pyridin, 576 mg (9,13 mmol, 5 ekv.) ammoniumformiat, 20 ml etanol og 100 mg 10% Pd-C. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og en ytterligere porsjon av ammoniumformiat og palladium ble tilsatt og tilbakeløps-
kokingen fortsatt i ytterligere 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom Celite ved anvendelse av etanol og metylenklorid og filtratet inndampet. Resten ble tatt opp i vandig natriumbikarbonatløsning og etylacetat, det vandige lag reekstrahert med etylacetat og det organiske lag separert og vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den urene olje, 430 mg (81%), ble anvendt direkte. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,20 (s, 6H), 2,4 (bs, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,09 (d, J=8, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,69 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H), 7,99 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 14,2, 39,3, 43,2, 60,4, 106,9, 118,1, 119,7, 127,0, 129,3, 136,5, 138,6, 141,0, 151,6,156,7. MS (%): 292 (parent+1, 100).
E. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrol- 1 - yl)- 6- { 4- r2-(' bis- cvMoheksvlmetvl- amino)- etvl1- fenvl|-pyridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 215 mg (0,739 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)-pyridin, 179 uL (1,48 mmol) cykloheksankarboksaldehyd, 7 ml metanol og 93 mg (1,48 mmol) natrium-cyanoborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, helt i fortynnet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat/- heksan som elueringsmiddel for å gi produktet, 134 mg (37,5%), som en olje. 1 H-NMR (CDC13, 5): 0,84 (m, 4H), 1,20 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,69 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,24 (s, 6H), 2,63 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 5,96 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 13,5, 26,3, 27,0, 31,9, 33,5, 36,4, 57,2, 62,4, 106,9, 118,0, 119,5, 126,8 , 128,7, 129,3, 135,9, 138,5, 143,0, 151,6, 157,0.
MS (%): 484 (parent+1, 100).
F. 6- { 4-|" 2-( Bis- cvkloheksvlmetyl- amino)- etvll- fenvl)- pyridin- 2- ylamin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 134 mg (0,277 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(bis-cykloheksylmetyl-amino)-etyl]-fenyl}-pyridin, 96 mg (1,387 mmol) hydroksylaminhydroklorid, 1 ml vann og 5 ml etanol. Løsningen ble oppvarmet på 80°C i 35 timer, avkjølt og helt i fortynnet vandig saltsyre. Det vandige lag ble vasket med etylacetat, pH-verdien regulert til 11 med 1 N natriumhydroksydløsning og det ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble tatt opp i eter og utfelt ved anvendelse av 1 N HC1 i eter. Produktet ble oppsamlet som et gyllenbrunt fast stoff med smeltepunkt 75-85°C, 68 mg (51%).
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 0,81 (m, 6H), 1,24 (m, 6H), 1,38 (m, 2H), 1,66 (m, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,17 (d, J=7, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,40
(d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 26,3, 27,0, 31,9, 33,4, 36,4, 57,2, 62,4, 106,8, 110,7, 126,7, 129,0, 137,2, 138,3, 142,0, 156,2, 158,3.
MS (%): 406 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C27H39N3'<2>HCr<2>H20: C 63,02, H 8,81, N 8,17. Funnet: C 62,54, H 8,92, N 8,56.
EKSEMPEL 125
6- { 4- r2-( 4- Fenyl- butvlamino)- etyl1- fenvl} - pyridin- 2- ylamin:
A. N-( 2-( 2, 5- Dimetylpvrrol- 1 - yl)- 6- etyl]- fenyl|- pvridvl)-( 3- fenvlbutvramid):
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 200 mg (0,687 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-1 -yl)-6-(4-(2-aminoetyl)fenyl)-pyridin (Eksempel 100D), 113 mg (0,687 mmol) 3-fenyl-smørsyre, 132 mg (0,687 mmol) ED AC, 10 mg N-hydroksybenzotriazol, 5 ml tørr acetonitril og 211 uL (1,51 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, helt i fortynnet vandig citratløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonatløsning og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende gule olje, 300 mg (100%) ble anvendt direkte. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,28 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,61 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,51 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 7,70 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,00 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 13,5,27,1,35,2,35,5, 35,8,40,4, 107,0, 118,2, 119,8, 125,9, 127,2, 128,4, 128,5, 128,6, 129,2, 136,7, 138,0, 140,5,141,5, 151,7, 156,6, 172,8.
MS (%): 438 (parent+1, 100).
B. 2- r2. 5- Dimetvbvrrol- l- vl)- 6-{ 4- r2-( 4- fenvlbutvl)- etvl1- fenvli- pvridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 300 mg (0,687 mmol) N-(2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-etyl]-fenyl}-pyridyl)-(3-fenylbutyramid), 10 ml tørr tetrahydrofuran og 1,0 ml (2,06 mmol) av en 2,0 M løsning av boran-metylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbake-løpskokt i 20 timer, avkjølt og fordampet. Resten ble tatt opp i 40 ml etanol, behandlet med 1 g natriumkarbonat og 0,5 g cesiumfluorid og tilbakeløpskokt i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet og resten tatt opp i etylacetat/vann. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi produktet som et lavtsmeltende fast stoff, 13 mg (4,5 %).
'H-NMR (CDC13, 5): 1,67 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 8H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,82 (t, J=8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,4, 26,1, 28,6, 33,8, 35,3,47,9, 49,0, 107,0, 118,2, 119,9, 126,0, 127,4, 128,3, 128,4, 129,1, 138,2, 138,6, 141,4,. 151,7, 156,4.
MS (%): 424 (parent+1, 100).
C. 6- { 4-[ 2-( 4- Fenvl- butvlamino)- etyll- fenvl|- pvridin- 2- vlamin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 13 mg (0,0307 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-{4-[2-(4-fenylbutyl)-etyl]-fenyl} -pyridin, 21 mg (0,307 mmol) hydroksylamin-hydroklorid, 4 ml etanol og 1 ml vann. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer, avkjølt og helt i vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble tatt opp i eter og utfelt med 1 N HC1 i eter for å gi et hygroskopisk fast stoff, 3 mg (23%).
<*>H-NMR (CDCI3, 5): 1,49 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 29,1, 29,6, 35,8, 35,9, 49,6, 50,9, ,106,9, 110,8,.
125,6, 126,9, 127,1, 128,2, 128,4, 128,9, 138,3, 140,5, 142,4, 156,1, 158,2.
MS (%): 346 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 126
6- 14- f 2-( 5- Fenvl- pentylamino)- etvll- fenvl} - pvridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 100A, ved anvendelse av 4-fenyl-pentansyre, med 45% utbytte i slutttrinnet, i form av et fast stoff med smeltepunkt 60-70°C.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,31 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
,3C-NMR (CDCI3, 5): 26,9, 29,6, 31,3, 35,8, 49,6, 50,9, 106,9, 110,7, 125,6, 126,9, 128,2, 128,4, 128,9, 137,8, 138,3, 142,6, 158,2.
MS (%): 360 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 127
6- | 4-[ 3-( l , 2, 3, 4- Tetrahvdro- naftalen- 2- vlamino)- propyl]- fenyl} - pvridin- 2- vlamin: Fremstilt ved anvendelse av 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)-fenyl)-pyridin, som ble fremstilt som i eksempel 100, med utgangspunkt i 3-(4-bromfenyl)-propionsyre, som ble fremstilt som følger: I en 500 ml rundkolbe utstyrt med tilsetningstrakt og N2-inngang ble det anbrakt 45 ml maursyre, som ble avkjølt til 0°C, fulgt av dråpevis tilsetning av 67 ml trietylamin. Den resulterende løsning ble varmet opp til romtemperatur, fulgt av tilsetning av 9,25 g (50 mmol) 4-brombenzaldehyd og 7,21 g (50 mmol) Meldrum's syre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 1 time, deretter oppvarmet på 95-100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i is/vann, og pH-verdien regulert til 1 med 6 N saltsyre. Blandingen fikk stå ved 0°C i 14 timer og fellingen ble samlet opp, vasket med vann og tatt opp i etylacetat og ekstrahert med vandig natriumbikarbonat-løsning. Det vandige lag ble vasket med etylacetat, deretter ble pH-verdien regulert til 1 med 6 N saltsyre, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et fast stoff, 4,56 g (40%).
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,66 (t, J=7, 2H), 2,92 (t, J=7, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,45 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 29,9, 35,3, 120,2, 130,0, 131,6, 139,0, 178,8.
De gjenværende trinn ble gjennomført som i eksempel 124 for å fremstille 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)-pyridin, som deretter ble omdannet som følger: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 300 mg (0,984 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-6-(4-(3-aminopropyl)fenyl)-pyridin, 156 uL (1,18 mmol) l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-on, 7 ml metanol og 74 mg (1,18 mmol) natriumcyanoborhydrid, fulgt av 3 ml 1 N HC1 i metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, helt i vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-{4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-ylamino)-propyl]-fenyl}-pyridin som en olje, 120 mg (28%).
'H-NMR (CDC13, 5): 1,70 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,205 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 6H), 3,04 (m, 3H), 3,6 (bs, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,27 (m, 2H), 7,69 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,96 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,5, 27,9, 28,4, 30,5, 33,2,45,9, 54,0, 106,9,118,1,
119,6, 125,8, 126,0, 127,0,128,6, 128,8, 129,3,. 134,2, 138,6, 142,9, 151,6, 156,8.
MS (%): 436 (parent+1, 100).
Oljen ble tatt opp 5 ml etanol og 1 ml vann og behandlet med 96 mg (1,38 mmol, 5 ekv.) hydroksylamin-hydroklorid ved 80°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i fortynnet vandig saltsyre og vasket med etylacetat. pH-verdien av det vandige lag ble regulert til 10 med 1 N natriumhydroksydløsning, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet for å gi en olje, 65 mg (66%), som ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av HC1 i eter; smeltepunkt 120-130°C.
'H-NMR (CDCI3, 8): 1,57 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,6-3,0 (m, 9H), 4,58 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,0-7,1 (m, 5H), 7,25 (m, 2H), 7,46 9t, J=8, 1H), 7,83 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 28,1, 29,6, 31,9, 33,5, 36,8, 46,6, 53,6, 106,9, 110,7,
125,7,125,8, 126,8, 128,6, 128,7,129,4, 135,3, 136,3, 137,4, 138,4, 142,6, 156,1,158,3.
MS (%): 358 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C24H27N3'<2>HC1'<2>/3H20: C 65,15, H 6,91, N 9,50. Funnet: C 65,01, H 7,10, N 9,22.
EKSEMPEL 128
6- { 4-[ 2-( 4- Fenetyl- piperazin- 1 - vl)- etvl]- fenyl} - 4- metyl- pyridin- 2- ylamin: Det vises til skjema 3:
A. (( 4- Jodfenvl) acetvl)- fenetylpiperazin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med N2-inngang ble det anbrakt 1,0 g (3,816 mmol) 4-jodfenyleddiksyre, 725 mg (3,816 mmol) fenetylpiperazin, 10 ml tørr acetonitril, 10 mg 1-hydroksybenzotriazol, 732 mg (3,816 mmol) ED AC og 1,17 ml (8,395 mmol) trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, inndampet og kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 1,74 g (100%) av et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,34 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,62 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 6): 33,5, 40,2,41,8, 46,0, 52,7, 53,2, 60,1, 92,2, 126,1, 128,4, 128,5, 128,7„130,8,. 134,8, ,137,7, 139,95, 168,7.
MS (%): 435 (parent+1, 100).
B. (( 4- JodfenvPetvP- fenetvl<p>iperazin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 1,66 g (3,8 mmol) ((4-jodfenyl)acetyl)-fenetylpiperazin, 15 ml tørr tetrahydrofuran og 5,73 ml (11,46 mmol) av en 2,0 M løsning av boran-metylsulfid i tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer, avkjølt og inndampet. Resten ble tatt opp i 25 ml etanol og behandlet med 1 g natriumkarbonat og 1 g cesiumfluorid, deretter tilbakeløpskokt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet og resten tatt opp i vann/etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende faste stoff med smeltepunkt 91-93°C (0,74 g, 46%) ble anvendt direkte.
1 H-NMR (CDCI3, 8): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,71 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 33,1, 33,6, 53,2, 60,2, 60,6, 91,1, 126,0, 128,4, 128,7, 130,8, 137,4, 140,0, 140,3.
MS (%): 420 (parent+1, 100).
C. 2 - ( 2 , 5 - Dimetylpyrrolyl) - 4- metvlp vri din:
I en 250 ml rundkolbe utstyrt med kondensator ble det anbrakt 10,8 g (100 mmol) 2-aminopyridin, 11,7 ml (100 mmol) heksan-2,5-diori og 0,5 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til 150°C i løpet av 2 timer, deretter ved 165-170°C i 2 timer og avkjølt. Resten ble helt i vandig natrium-bikarbonatløsning, ekstrahert i etylacetat og det organiske lag vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat i heksan som elueringsmiddel for å gi et lavtsmeltende fast stoff, 15,36 g (83%).
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,11 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,02 (bs, 1H), 7,10 (m, 1H), 8,44 (d, J=5, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,1, 21,0, 106,7, 122,75, 123,4, 128,5, 149,0, 149,4, 152,2.
MS (%): 187 (parent+1, 100).
D. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrol- l- vl)- 4- metvl- 6-( 4-( 2-( fenetylpiperazin- 4- yl) etyl) fenyl)-pvridin: I en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 440 mg (1,05 mmol) ((4-jodfenyl)etyl)-fenetylpiperazin og 5 ml tørr eter. Løsningen ble avkjølt til -70°C og 0,625 ml av en 1,6 M løsning (1,0 mmol) av butyllitium i heksaner ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 minutter ved -70°C, deretter oppvarmet til romtemperatur og
en oppløsning av 186 mg (1,0 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4-metyl-pyridin i 5 ml tørr eter tilsatt i løpet av 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble mørk oransje og deretter mørkerød mens den ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen bråkjølt med vandig ammoniumklorid. Det organiske lag ble fortynnet med etylacetat og skilt fra, vasket med vandig ammoniumklorid og saltvann, tørket over natriumsulfat i 14 timer i luft (for å tillate luftoksydation til pyridin) og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av vandig
acetonitril som elueringsmiddel for å gi produktet som en olje, 165 mg (34,5%).
1 H-NMR (CDC13, 5): 2,19 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,6-2,9 (m, 16H), 5,90 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,96 (d, J=8, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,5, 21,3, 33,0, 33,5, 53,0, 60,0, 60,4,106,7, 119,2, 120,5, 126,1, 127,0, 128,4, 128,6, 128,7, 129,1, 130,8, 137,4, 139,8,140,1, 151,8, 156,5.
MS (%): 479 (parent+1, 100).
E. 6-( 4-( 2-( Fenetvlpiperazin- 4- yl) etvl) fenyl)- 4- metyl- pyridinyl- 2- amin:
I en 100 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 165 mg (0,345 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)-4-metyl-6-(4-(2-(fenetylpiperazin-4-yl)etyl)fenyl)-pyridin, 120 mg (1,726 mmol) hydroksylamin hydroklorid, 1 ml vann og 5 ml etanol. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 14 timer, avkjølt, inndampet og tatt opp i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi en olje, som ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved anvendelse av 1 N HC1 i eter, hvilket ga 18 mg (10%) med smeltepunkt 242-250°C. 1 H-NMR (CDCI3, 8): 2,22 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 2,79 (m, 12H), 6,24 (s, 1H),
6,80 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,71 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 21,1, 32,8, 33,0, 52,6, 59,9, 60,1, 107,7, 112,6, 126,2,
127,0, 128,4, 128,6, 128,8, 139,5, 140,2, 149,8, 158,4.
MS (%): 401 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 129
6- { 4-[ 3-( 4- Fenetyl- piperazin- 1 - vl)- propyl]- fenyl} - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 128, med utgangspunkt i 3-(4-bromfenyl)-propion-syre, fremstilt i eksempel 125, avsluttet med avblokkering med hydroksylamin-hydroklorid, noe som ga en rest som ble renset ved kolonnekromatografi ved anvendelse av metanol/metylenklorid, hvilket ga et 46% utbytte av en olje, som ble omdannet til hydrokloridsaltet ved anvendelse av 1 N HC1 i eter, hvilket ga et smeltepunkt på 125-140°C.
<!>H-NMR (CDC13, 5): 1,87 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 10H), 2,81 (m, 2H), 4,73 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 7,01 (d, J=7,5, 1H), 7,1-7,3 (m, 7H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,80 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 28,3, 32,7,. 33,5, 53,0, 57,95, 60,5, 107,0, 110,7,
126,0, 126,9, 128,4, 128,6, 137,3, 138,0, 138,4, 140,3, 142,6, 156,2, 158,4.
MS (%): 401 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for Q^N^HCIF^O: C 59,15, H 7,06, N 10,61.
Funnet: C 58,67, H 7,02, N 11,23.
EKSEMPEL 130
6-{ 3-[ 2-( 4- Fenetyl- piperazin- l- vl)- etvl]- fenyl}- pyridin- 2- vlamin: Fremstilt ved anvendelse av prosedyrene i eksempel 1 med 3-aminofenetyl-alkohol som utgangsmateriale, idet slutt-kondenseringstrinnet ga 25% utbytte etter kromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel. Produktet ble utfelt fra eter som hydrokloridsalt ved anvendelse av 1 N HC1 i eter; smeltepunkt 120°C (dek.).
'H-NMR (5, CDCI3): 2,5-2,7 (m, 12H), 2,80 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=7, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (t, J=8, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,78 (s, 1H).
13C-NMR (5, CDCI3): 33,6, 33,7, 53,2, 60,5, 60,6, 107,1, 111,0, 124,6,
126,0, 127,2, 128,4, 128,6, 128,7, 129,0, 138,3, 139,8, 140,3, 140,6, 156,2, 158,3.
MS (%): 387 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C25H3oN4'2HCr1/2CH2Cl2 H20: C 58,91, H 6,19, N 10,78. Funnet: C 59,22, H 6,64, N 10,38.
EKSEMPEL 131
6-{ 4- r2-( 4- Amino- 2, 6- dimetvl- piperi^
( cis- diastereomer):
Fremstilt som i eksempel 108, ved anvendelse av trans-isomeren av N-benzyl-2,6-dimetylpiperidin-4-on fra eksempel 108 A, idet sluttrinnet ga 92% utbytte, som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 8): 1,05 (m, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 11,3, 21,4, 35,6, 41,4, 44,1, 45,5, 48,8, 51,1, 51,2, 106,8, 110,7, 126,7, 128,9, 137,5, 138,3, 141,5, 156,1, 158,2.
FAB MS (%): 325 (parent+1,4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36). HRMS Beregnet for C2oH29N4 (parent+1): 325,2392. Funnet: 325,2369.
EKSEMPEL 132
6- ( 4 -\ 2 -( 4 - Amino- 2, 6- diisopropvl- piperidin- 1 - vl)- etvl"|- fenvl} - pvridin- 2- ylamin ( cis- diastereomer):
Fremstilt som i eksempel 108 ved anvendelse av isopropanal, for å gi produktet som en olje med 90% utbytte i slutt-trinnet, idet oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet i form av et et amorft fast stoff. . 'H-NMR (CDCI3, 8): 0,8-1,0 (m, 12H), 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,54 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=8, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (t, J=8, 1H), 7,81 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, 8): 20,6, 20,8, 21,1, 27,1, 29,6, 29,9, 33,9, 36,6, 46,2, 47,8, 60,4, 63,0, 106,7, 110,6, 126,6,128,9, 137,2, 138,2, 141,5, 156,0, 158,2.
APCI MS (%): 381 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 133
6- { 4-[ 2-( 4- Isobutyl- piperazin- 1 - yl)- 1 - metvl- etyl"|- fenyl} - pyridin- 2- ylamin:
A. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrolyl)- 6-(( 4-( l- cyanoetyDfenyl))- pyridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 500 mg (1,74 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-(4-(cyanometyl)fenyl))-pyridin (eksempel 112) og 17 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -78°C og 1,92 ml (1,92 mmol) av en 1,0 M løsning av litium-bistrimetylsilylamid ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 minutter. Etter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt 0,23 ml (3,66 mmol) metyljodid og omrøringen ble fortsatt ved -78°C i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vandig ammoniumklorid og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel med heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 404 mg (77%) av en olje.
'H-NMR (CDC13, 5): 1,67 (d, J=7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,96 (q, J=7, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, J=8, 1H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,10 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 13,5,21,4,31,1, 107,1, 118,3, 120,2, 121,4, 127,2, 127,7, 128,7, 138,2, 138,3, 138,8,141,8, 156,0.
IR (ufortynnet, KBr): 2240 (CN).
FAB MS (%): 302 (parent+1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
B. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrolyl)- 6-(( 4-( l- karboksyetyl) fenvl))- pvridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 400 mg (1,33 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-cyanoetyl)fenyl))-pyridin og 20 ml etanol. Etter oppvarming til tilbakeløp ble 30 ml av en 10% vandig løsning av natriumhydroksyd tilsatt langsomt og dråpevis og tilbakeløpskoking ble fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og pH-verdien regulert til 1 med 6 N saltsyre, og deretter ble det ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til et brunt fast stoff med smeltepunkt 149-155°C, 384 mg (90,5%).
1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,55 (d, J=7, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,80 (q, J=7,1H), 5,95
(s, 2H), 7,14 (d, J=8, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,87 (t, J=8, 1H), 8,05 (m, 2H).
13C-NMR (CDC13, 5): 13,5, 18,1,45,2, 107,0, 118,3, 119,9, 127,3, 128,1, 128,7, 137,5, 138,65, 141,1, 151,7, 156,5, 180,4.
FAB MS (%): 321 (parent+1, 4), 279 (20), 167 (45), 149 (100), 113 (36).
Analytisk beregnet for C2oH2oN202,<1>/4H20: C 73,94, H 6,36, N 8,62. Funnet: C 73,95, H 6,18, N 8,41. C. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolyl)- 6-(( 4-( 1 -( 4- isobutylpiperazin- 1 - ylamido) etyl) fenyl))-pyridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 187 mg (0,584 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-karboksyetyl)fenyl))-pyridin, 124 mg (0,584 mmol) N-isobutylpiperazin-hydroklorid, 112 mg (0,584 mmol) N-etyl-N-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid, 79 mg (0,584 mmol) 1-hydroksy-benztriazol, 0,2 ml (1,461 mmol) trietylamin og 6 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, helt i vandig natriumbikarbonat-løsning og etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 218 mg (84%) av en olje. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 0,82 (d, J=7, 6H), 1,45 (d, J=7, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,93 (q, J=7, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,12 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,72 (d, J=8, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 8,01 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 13,5, 20,6, 20,7, 25,3, 42,0, 43,0, 45,5, 53,1, 53,3, 66,5, 107,0, 118,2, 119,8, 127,5, 127,7, 128,6, 136,9, 138,6, 143,5, 151,7, 156,5, 171,7.
APCI MS (%): 445 (parent+1, 100).
D. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6- { 4- r2-( 4- isobutyl- piperazin- 1 - yl)- 1 - metyl- etvll- fenvl} - pyridin: I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 218 mg (0,491 mmol) 2-(2,5-dimetylpyrrolyl)-6-((4-(l-(4-isobutylpiperazin-l-ylamido)etyl)fenyl))-pyridin, 20 ml tørr tetrahydrofuran og 10 ml (20 mmol) av en 2,0 M løsning av boran-metylsulfid i tetrahydrofuran. Løsningen ble tilbakeløpskokt i 24 timer, avkjølt og tetrahydrofuranen fordampet. Resten ble behandlet med 25 ml etanol, 1 g natriumkarbonat og 300 mg cesiumfluorid og tilbakeløpskokt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i 1 N saltsyre og vasket med etylacetat. Det vandige lag ble regulert til pH 10 med 6 N natriumhydroksydløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og
inndampet. Begge organiske lag ble oppsamlet og det første deretter anvendt.
APCI MS (%): 431 (parent+1,100).
E. 6-{ 4-[" 2-( 4- Isobutyl- piperazin- 1 - yl)- l- metyl- etyll- fenyl}- pyridin- 2- ylamin: Fremstilt ved anvendelse av hydroksylamin-hydroklorid som i eksempel 124 F. Rensning ble gjennomført ved å fremstille N-trityl-derivatet ved anvendelse av trifenylmetylklorid og trietylamin i metylenklorid ved romtemperatur natten over, fulgt av kromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel og deretter fjerning av trityl-gruppen ved anvendelse av 50% vandig maursyre ved 55°C i 1 time, fulgt av filtrering, justering av filtratet til pH 10 med 6 N natriumhydroksydløsning og ekstraksjon i etylacetat. Det resulterende materiale ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved anvendelse av HC1 i etyleter, hvilket ga et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 250-260°C, med 17 % utbytte.
'H-NMR (CDC13, 5): 0,86 (d, J=7, 6H), 1,26 (d, J=6, 3H), 1,74 (m, J=7, 1H), 2,04 (d, J=7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,47 (d, J=7, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,48 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 20,1, 20,9, 25,3, 37,2, 53,5, 66,0, 66,9, 106,7, 110,7,
126,7, 127,3, 127,8, 137,5, 138,2, 146,9, 156,1, 158,1.
APCI MS (%): 353 (parent+1,100).
Analytisk beregnet for C22H32N4'<3>HCr<3>/2H20'<1>/2(C4H1oO): C 55,12, H 7,71, N 10,71. Funnet: C 55,47, H 8,10, N 10,52.
EKSEMPEL 134
6- 14-[ 1 - Benzyl- 2-( 4- isobutyl- piperazin- 1 - yl)- etyl"|- fenyl} - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 133 ved anvendelse av benzylbromid i alkyleringen analogt med eksempel 133 A. utbyttet var 13% for slutt-avblokkeringstrinnet, omdannet til hydrokloridsaltet i eter.
'H-NMR (CDC13, 8): 0,86 (d, J=6, 6H), 1,73 (m, J=6, 1H), 2,03 (d, J=7, 2H), 2,37 (m, 6H), 2,53 (m, 3H), 2,69 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,465 (bs, 2H), 6,40 (d, J=8, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,03 (d, J=7,5, 1H), 7,13 (m, 5H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,78 (m, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 8): 20,9, 25,3, 40,6, 45,1, 53,4, 53,5, 63,7, 66,8, 106,7, 110,7, 125,6, 126,5, 127,9, 128,1, 129,1, 137,4, 138,2, 140,4, 144,5, 156,0, 158,1.
APCI MS (%): 429 (parent+1, 100).
Analytisk beregnet for C28H36N4!3HC1 H2O''/2(C4H10O): C 60,76, H 7,82, N 9,45. Funnet: C 61,14, H 7,93, N 9,17.
EKSEMPEL 135
6-[ 4-( Fenetylamino- metyl)- fenyll- pvridin- 2- ylamin:
A. 2-( 2, 5- Dimetylpyrrolyl)- 6-( 4- karboksyfenyl)- pyridin:
Fremstilt som i eksempel 112A, ved anvendelse av 4-karboksyfenyl-borsyre, med 22% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,22 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,21 (d, J=8, 1H), 7,81 (d, J=8, 1H), 7,92 (t, J=8, 1H), 8,18 (m, 4H).
APCI MS (%): 293 (parent+1, 100).
B. 2-( 2, 5- Dime1^ 1pvrrolvl)- 6-( 4- nSf- fene1^ 1karboksamido) fenvl)- pvridin: Fremstilt som i eksempel 108F, ved anvendelse av det ovenfor angitte og
fenetylamin, med 70% utbytte, som et lavtsmeltende gult fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 8): 2,20 (s, 6H), 2,95 (t, J=7, 2H), 3,73 (dt, J=5,7, 2H), 5,925 (s, 2H), 6,17 (bred triplett, J=5, 1H), 7,17 (d, J=8, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,78 (m, 3H), 7,89 (t, J=8, 1H), 8,10 (m, 2H).
APCI MS (%): 396 (parent+1, 100).
C. 6-(' 4- n^- fenetvlkarboksamido) fenvlVpvridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 1F, med 36% utbytte, som et lavtsmeltende, gyllenbrunt fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3, 6): 2,94 (t, J=7, 2H), 3,72 (dt, J=5,7, 2H), 4,93 (bs, 2H), 6,175 (m, 1H), 6,52 (d, J=8, 1H), 7,09 (d, J=7, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (t, J=8, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,97 (m, 2H).
APCI MS (%): 318 (parent+1, 100).
D. 6-[ 4-( Fenetylamino- metyl)- fenyll- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 133D, med 61% utbytte, og med smeltepunkt 236-238°C, som hydrokloridsaltet. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,81-2,85 (m, 2H), 2,88-2,92 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,47 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,18-7,29 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,86 (d, J=8, 1H).
<13>C-NMR (CD3OD, 8) 33,3,49,4, 50,0,51,7, 112,3, 113,4, 128,3, 129,1, 129,8, 130,0, 132,3, 136,1, 137,8, 145,8, 147,2, 157,4.
MS (%): 304 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 136
6- ( 4-[( Cykloheksvl- metyl- amino)- metyl"|- fenvl} - pvridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 135, med 43% utbytte, og med smeltepunkt
>250°C, som hydrokloridsalt.
1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,10-1,30 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,63-1,87 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,41-2,46 (m, 1H), 3,60 (bs, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,44 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,83-7,87 (m, 2H).
MS(%): 296 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 137
6-[ 4-( 4- Amino- piperidin- 1 - ylmetyD- fenylj - pyridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 135 som an amorft fast stoff med 25% utbytte.
'H-NMR (CDCI3, 5): 1,30-1,34 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,97-2,00 (m,
2H), 2,57-2,60 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 6,94 (d, J=8,1H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,70-7,73 (m, 2H).
MS (%): 283 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 138
6-( 4- Piperidin- 1 - ylmetyl- fenyl)- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 135 med 53% utbytte, og med smeltepunkt >250°C som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDC13, 6): 1,40-1,42 (m, 2H), 1,54-1,59 (m, 4H), 2,39 (bs, 4H), 3,51 (s, 2H), 4,50 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,36 (d, J=8, 2H), 7,47 (t, J=8, 1H), 7,84 (d, J=8, 2H).
<13>C-NMR (CDCI3, 5): 24,2, 25,7, 54,3, 63,4, 106,9, 110,8, 126,5, 129,5, 138,3, 156,0.
MS (%): 268 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 139
6- r4-( Indan- 2- ylaminometyl)- fenyll- pyridin- 2- ylamin:
Fremstilt som i eksempel 135 med 35% utbytte, og med smeltepunkt 185-187°C som hydrokloridsalt. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,81 (dd, J,=9, J2=6, 2H), 3,16 (dd, ^=9, J2=6, 2H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,42 (d, J=8, 1H), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,40 (d, J=8, 1H), 7,49 (t, J=7, 1H), 7,88 (d, J=8, 1H).
<13>C-NMR (CDC13, 6): 39,8, 51,9, 58,8, 107,0, 110,9, 124,7, 126,4, 126,9, 128,5, 138,4.
MS (%): 316 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 140
6- { 4-[( 2- Tiofen- 2- yl- etylamino)- metyl~|- fenvl} - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 135 med 68% utbytte som et amorft fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,92 (t, J=6, 2H), 3,04 (t, J=6, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,48
(bs, 2H), 6,43 (d, J=8,1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,91-6,93 (m,lH), 7,06 (d, J=8, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,2H), 7,48 (t, J=7, 1H), 7,86 (d, J=8, 2H).
<13>C-NMR (CDC13, 8): 30,4, 50,3, 53,3, 106,9, 110,8, 123,5, 124,9, 126,8, 128,2, 138,3, 140,6, 142,9,155,7, 158,2.
MS (%): 310 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 141
6-[ 2- Metoksy- 4-( fenetvlamino- metyl)- fenvll- pvridin- 2- ylamin:
Det vises til skjema 5:
A. 2- Metoksy- 4- metvlfenvlboronsyre:
I en 125 ml trehalset rundkolbe utstyrt med septum og N2-inngang ble det anbrakt 2,3 g (11,4 mmol) 2-brom-5-metylanisol (fremstilt som beskrevet i EP 470794 Al, se Chem. Abs., 116:193935) og 25 ml tørr tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -70°C og 5,5 ml (13,7 mmol) av en 2,5 M løsning av butyllitium i heksan ble tilsatt i løpet av 3 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -70°C, deretter ble det tilsatt 2,34 ml (13,7 mmol) trietylborat og omrøring ble fortsatt i 2 timer ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 60 timer, bråkjølt med vandig ammoniumkloridløsning og fortynnet saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til en mørk olje, som ble utgnidd med heksan for å gi 630 mg (33%) av en olje. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,37 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,715 (s, 1H), 6,84 (d, J=7, 1H), 7,70 (d, J=7, 1H).
B. 2-( 2, 5- Dimetvlpvrrolvl)- 6-( 2- metoksv- 4- metylfenyl)- pvridin:
Fremstilt som i eksempel 112A, ved anvendelse av 953 mg (3,795 mmol) 2-(2,5-dimetyl)-6-brompyridin, 630 mg (3,795 mmol) 2-metoksy-4-metylfenylborsyre, 1,61 g (15,18 mmol) natriumkarbonat, 44 mg (0,038 mmol) tetrakis-rirfenylfosfm-palladium, 18 ml etanol og 2 ml vann, hvilket ga 670 mg (60%) av en olje. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,28 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (d, J=8, 1H), 7,14 (d, J=8, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,91 (d, J=8,
1H), 7,98 (d, J=8, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 13,4,21,7,55,4, 106,7, 112,2,119,2, 121,8, 123,1, 125,1, 128,6, 131,2, 137,6, 140,6, 151,3, 155,6, 157,1.
APCI MS (%): 293 (parent+1, 100).
C. 6-( 2- Metoksv- 4- metvlfenvl)- pyridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 1F, med 90% utbytte, som en olje.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,365 (s, 3H), 3,785 (s, 3H), 4,67 (bs, 2H), 6,34 (d, J=8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,84 (d, J=8, 1H), 7,09 (d, J=7,5, 1H), 7,39 (t, J=8, 1H), 7,57 (d, J=8, 1H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 21,6, 55,4, 106,5, 112,15, 114,95, 121,5, 126,5, 130,6, 137,4, 139,5, 154,3, 156,7, 158,2.
APCI MS (%): 215 (parent+1, 100).
D. 2- Ftalimido- 6-( 2- metoksy- 4- metylfenyl)- pyridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 440 mg (2,15 mmol) 6-(2-metoksy-4-metylfenyl)-pyridin-2-ylamin, 502 mg (2,29 mmol) N-karbetoksyftalimid og 20 ml tørr toluen. Løsningen ble tilbakeløpskokt i 14 timer, avkjølt og renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat som elueringsmiddel for å gi 710 mg (90%) av et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,355 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,775 (s, 1H), 6,85 (d, J=8, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,92 (m, 3H).
13C-NMR (CDCI3, 5): 21,3,55,2, 112,0, 119,6, 121,6,123,5, 124,7, 131,0, 131,5,133,9,134,4, 135,3, 137,8,140,6,156,0,156,8,166,8.
APCI MS (%): 345 (parent+1, 100).
E. 2- Ftalimido- 6-( 2- metoksy- 4- brommetvlfenvl)- pyridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 0,7 g (2,03 mmol) 2-ftalimido-6-(2-metoksy-4-metylfenyl)-pyridin, 0,36 g (2,03 mmol) N-bromsuksinimid, 10 mg azobisisobutyronitril og 30 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på 50°C i 24 timer, avkjølt, fortynnet med metylenklorid og vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Den urene rest, 0,81 g, ble anvendt direkte.
APCI MS (%): 423/425 (parent+1, 100).
F. 2- Ftalimido- 6-[ 2- metoksv- 4-( fenetvlamino- metyllfenyl)- pvridin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 120 mg (0,28 mmol) 2-ftalimido-6-(2-metoksy-4-brommetylfenyl)-pyridin, 0,04 ml (0,3 mmol) fenetylamin, 29 mg (0,35 mmol) natriumbikarbonat og 6 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på 50°C i 8 timer, avkjølt og ekstrahert i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/ metylenklorid for å gi 40 mg (31%) av en olje.
'H-NMR (CDC13, 8): 2,85 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,96 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,8-8,0 (m, 6H).
APCI MS (%): 464 (parent+1, 100).
G. 6-[ 2- Metoksy- 4-( fenetvlamino- metyl)- fenyl1- pyridin- 2- ylamin:
I en 100 ml rundkolbe utstyrt med kondensator og N2-inngang ble det anbrakt 30 mg (0,065 mmol) 2-ftalimido-6-[2-metoksy-4-(fenetylamino-metyl]fenyl)pyridin, 7 uL (0,2 mmol) hydrazin og 3 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på 50°C i 3,5 timer, avkjølt og konsentrert. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av metanol/metylenklorid som elueringsmiddel for å gi 10 mg (46%) av en olje, som ble omdannet til hydrokloirdsaltet.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,88-2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,94 (bs, 1H), 7,10 (d, J=8, 1H), 7,18-7,20 (m, 3H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,61 (d, J=8, 1H).
MS(%): 334 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 142
6-{ 4-[( Cykloheksyl- metyl- aminoVm Fremstilt som i eksempel 141, ved anvendelse av N-metyl-cykloheksylamin, med med 86% utbytte i slutt-trinnet. 1 H-NMR (CDC13, 5): 1,07-1,34 (m, 5H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,77-1,87 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,44 (bs, 2H), 6,41 (d, J=8, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,44 (t, J-8, 1H), 7,59 (d, J=8, 1H).
<13>C- NMR (CDCI3, 5): 26,0, 26,5, 28,6, 37,8, 55,7, 57,9, 62,0, 106,6, 111,6, 115,4, 121,3, 130,5, 137,5, 152,5, 157,0, 159,0.
MS (%): 326 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 143
6- ( 4- 1" 1 - Cinnamyl- 2-( 4- isobutvl- piperazin- 1 - yl)- etyl"|- fenvl| - pvridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 133 ved anvendelse av cinnamylbromid i alkyleringen, analogt med eksempel 133 A, med 98% utbytte i slutt-avblokkeringstrinnet, omdannet til hydrokloridsaltet i eter. 'H-NMR (CDCI3, 8): 0,85 (d, J=7, 6H), 1,73 (m, J=6, 1H), 2,03 (d, J=7, 2H), 2,36 (m, 6H), 2,49 (m, 5H), 2,67 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,50 (bs, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=7, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,82 (m, 2H). 13C-NMR (CDCI3, 5): 21,0, 25,3, 38,1, 43,7, 53,6, 64,1, 66,9, 106,9, 110,8, 126,0, 126,8, 128,1, 128,4, 128,8, 131,2, 137,7, 138,3, 144,8, 156,1, 158,2.APCI MS (%): 455 (parent+1, 100). EKSEMPEL 144 6-{ 4-[( Cvkloheksyl- me1yl- amino)- metvll- 2- fluor- fenvl}- pyridin- 2- vlamin A. 2- Fluor- 4- metylfenvlboronsyre: Fremstilt som i eksempel 141 A, ved anvendelse av 2-fluor-4-metylbrom-benzen, med 97% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,37 (s, 3H), 6,86 (d, J=8, 1H), 7,00 (d, J=8, 1H), 7,685 (m, 1H).
B. 2-( 2. 5- Dimetvlpwolvl)- 6-( 2- fluor- 4- metylfenyl)- pvridin:
Fremstilt som i eksempel 141B, med 73% utbytte, som et lavtsmeltende, gult fast stoff. 1 H-NMR (CDCI3, 5): 2,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,97 (d, J=8, 1H), 7,04 (d, J=8, 1H), 7,13 (d, J=7, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (t, J=8, 1H).
APCI MS (%): 281 (parent+1, 100).
C. 6-( 2- Fluor- 4- metylfenyl)- pyridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 141C, med 68% utbytte, som en olje.
<!>H-NMR (CDCI3, 5): 2,35 (s, 3H), 6,43 (d, J=8, 1H), 6,92 (d, J=8, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,46 (t, J=8, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H).
APCI MS (%): 203 (parent+1, 100).
D. 2- Ftalimido- 6-( 2- fluor- 4- metvlfenvl)- pvridin:
Fremstilt som i eksempel 141D, med 73% utbytte, som et lavtsmeltende fast stoff.
'H-NMR (CDCI3, 5): 2,37 (s, 3H), 6,96 (d, J=8, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,35 (dd, J=l,8, 1H), 7,8-8,0 (m, 7H).
APCI MS (%): 333 (parent+1, 100).
E. 2- Ftalimido- 6-( 2- fluor- 4- brommetvlfenvl)- pvridin:
Fremstilt som i eksempel 141E, med 62% utbytte, som et urent fast stoff, som ble anvendt direkte i de følgende trinn.
APCI MS (%): 411/413 (parent+1, 45/42), remianing peaks på grunn av impurities.
F. 2- Ftalimido- 6-[ 2- fluor- 4-( N- cykloheksvl- N- metvlamino- metvnfenyl)- pyridin:
Fremstilt som i eksempel 141F, med 8% utbytte, som en olje.
1 H-NMR (CDCI3, 5): 1,22 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 7,19 (d, J=7,1H), 7,35 (dd, J=l,8, 1H), 7,8-8,0 (m, 8H).
APCI MS (%): 444 (parent+1, 100).
G. 6- | 4- r(' Cykloheksvl- metyl- amino)- metyll- 2- fluor- fenvl} - pvridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 141G, med 57% utbytte, som en olje, som ble omdannet til hydrokloridsaltet.
<*>H-NMR (hydroklorid salt i CD3OD, 5): 1,16-1,48 (m, 7H), 1,57-1,77 (m, 3H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 7,05 (d, J=8, 1H), 7,16 (s, J=8, 1H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,99 (t, J=8, 1H).
APCI MS(%): 314 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 145
6- r4-(( N- Fenetvl- N- metvl) amino- metvl)- fenvl]- pyridin- 2- vlamin:
Fremstilt som i eksempel 133D, med 57% utbytte, og med smeltepunkt
>250°C, som hydrokloridsalt.
'H-NMR (CDC13, 5): 2,30 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,51 (bs, 2H), 6,43 (d, J=8, 1H), 7,08 (d, J=7, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,48 (t, J=8, 1H), 7,87 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD, 5) 33,8,42,2, 59,1, 61,85, 107,0, 110,7, 125,9, 126,7, 128,3, 128,7, 129,2, 138,3, 138,4, ,139,3, 140,4, 156,0, 158,3.
MS (%>): 318 (parent+1, 100).
EKSEMPEL 146
6- { 4-[ 2-( 4-( Isokinolin- 1 - yl)- piperazin- 1 - yl)- etyl]- fenyl| - pyridin- 2- ylamin: Fremstilt som i eksempel 1, ved anvendelse av N-isokinolin-l-yl-piperazin, med 30% utbytte.
'H-NMR (CDCI3, 6): 2,63 (m, 2H), 2,75 (bs, 4H), 2,85 (m, 2H), 3,38 (bs, 4H), 5,95 (bs, 2H), 6,39 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=7, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J=4, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H), 7,60 (t, J=6, 1H), 7,71 (t, J=6, 1H), 7,89 (m, 3H), 8,09 (m, 2H). MS (%): 410 (parent+1, 100), 216 (38), 145 (45).
Anal. (etter omdannelse til hydrokloridsalt)
Beregnet for C26H27N5,<4>HCr<2>H20: C 52,79, H 5,92, N 11,83. Funnet: C 53,11, H 6,06, N 11,53.
ICso DATA FOR FORBINDELSENE IFØLGE FORELIGGENDE SØKNAD
Claims (9)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
R<1> og R<2> danner, sammen med nitrogenet som de er koblet til, en
azabicyklisk ring inneholdende fra 6 til 14 ringl edd, idet fra 1 til 3 er nitrogen
og resten er karbon;
n er 0, 1 eller 2; og hvert karbon av nevnte (CH2)n kan eventuelt være
substituert med en substituent R<8>;
m er 0, 1 eller 2; og hver karbon av nevnte (CH2)m kan eventuelt være
substituert med en substituentR<9>;
hver R og hver R er uavhengig valgt fra (Ci-C4)alkyl, aryl-(Ci-C4)alkyl,
hvor nevnte aryl er valgt fra fenyl og naftyl; allyl og fenallyl;
X og Y er uavhengig valgt fra metyl, metoksy, hydroksy og hydrogen; og R<10> er hydrogen eller (CrC6)alkyl;
med den forutsetning at R er fraværende når n er null og R er fraværende
når m er null;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at NR 1R er en gruppe med formelen
hvor NR3R4 er NH2.
3. Forbindelseifølge krav 1, karakterisert ved at NR 1 R 9 er en gruppe med formel
hvor R5 er aralkyl og R6 er (4-fluor)fenylacetyl.
4. Farmasøytisk sammsetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av NOS i et pattedyr,
6. Anvendelse av en NOS-inhiberende effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av migrene, inflammatoriske sykdommer, slag, akutt og kronisk smerte, hypovolemisk sjokk, traumatisk sjokk, reperfusjonsskade, Crohn's sykdom, ulcerativ kolitt, septisk sjokk, multippel sklerose, AIDS-assosiert demens,
neurodegenerative sykdommer, neurontoksisitet, Alzheimers sykdom, kjemisk avhengighet og tilvenning, emesis, epilepsi, angst, psykose, hodetrauma, respiratorisk distress-syndrom hos voksne (ARDS), morfinindusert toleranse- og abstinenssymptomer, infallamatorisk tarmsykdom, osteoartritt, reumatoid artritt, ovulasjon, dilatert kardiomyopati, akutt ryggmargskade, Huntington's sykdom, Parkinson's sykdom, glaucoma, makulær degenerasjon, diabetisk nevropati, diabetisk nefropati og cancer i et pattedyr.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra følgende: 6-((2-(6-(t-butoksykarbonylamino)-3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl)etyl)fenyl)-pyridin-2- ylamino;
3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl amin; 6-{4-[2-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 6-{4-[2-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin; 6-{4-[2-(8-Aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-etyl]-fenyl}-pyridin-2-ylamin;
6- {4-[2-(l ,3-dihydro-isoindol-2-yl)-etyl]fenyl} -pyridin-2-ylamin;
2- {2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl} -1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-3-karboksylsyre; 1-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,1,0]heks-6-yl)-3-fenylurea; (3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]-heks-6-yl-dimetyl-amin; N-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]-heks-6-yl)-2-(4-fluor-fenyl)-acetamid; 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion;
3- {2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,l]oct-8-ylamin; 3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-yl)-fenetylamin;
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-eytl}-3-aza-bicy propyl)-ammhydrokloridsalt; 2- (3-{2-4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-ylamino)-acetamid; 8- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-3-fenetyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion;
8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-ylamin; {2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-benzyl-8-aza-bicyklo[3,2,1 ]oct-3-yl)-amin;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-aza-bicykllo[3,2,l]oct-3-yl)amin; 1 -(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etylamino}-8-azabicyklo[3,2,1 ]oct-8-yl)-2-(4-fluorfenyl)-etanon;
{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-8-me1yl-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)amin; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]-etyl}-(3-benzyl-3-aza-bicyklo[3,2,0]heks-6-ylamin; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-[8-(4-fluorbenzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3- yl)amin; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-[8-(4-klorbenzyl)-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)amin; N-(8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-benzamid; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-benzyl-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-amin; N-(8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-yl)-2-(4-fluor-fenyl)-acetamid; N-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-benzamid
(anti-isomer); N-(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-benzamid (syn-isomer);
3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,3,l]non-9-yl)-ylam 3- {2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl} -3-aza-bicyklo[3,1,0]heksan-6-karboksylsyre-etylester; 3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heksan-6-karboksylsyre; 3-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-e1yl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-ylamm) (anti-isomer);
(3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -3-aza-bicyklo[3,l ,0]heks-6-yl)-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-metanon: {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(9-benzyl-3-oksa-9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin (mer polar diastereomer); {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(9-benzyl-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin (mindre polar diastereomer); {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin; 9-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin; {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(-3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin og
6- {4-[2-(4-isokinolin-1 -yl)-piperazin-1 -yl)-etyl]-fenyl)-pyridin-2-ylamin;
eller et farmasøytisk akseptabel salt derav.
8.. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at NR 1 og R2 sammen med nitrogenet som de er koblet til, danner en aza-bicyklisk ring valgt fra følgende:
hvor R3 og R4 er valgt fra hydrogen, (CrC6)alkyl, fenyl, naftyl, (CrC6)alkyl-C(=0)-, HC(=0)-, (CrC6)alkoksy-(C=0)-, fenyl-C(=0)-, naftyl-C(=0)-, og R 7 )2NC(=0)- hvor hver R 7er uavhengig valgt fra hydrogen og (Ci-C6)alkyl; og
R5 er valgt fra hydrogen, (CrC6)alkyl, fenyl, naftyl, fenyl-(CrC6)alkyl- og naftyl(CrC6)alkyl-.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved a t en slik forbindelse er valgt fra
3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-6-ylamin: {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-oksa-9-aza-bicyklo[3,3,l]non-7-yl)-amin:
(3-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl}-(3-aza-bicyklo[3,l,0]heks-7-yl)-dimetyl-amin: 8-{2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)fenyl]etyl}-(3-benzyl-l,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion; 8-{2-[4-(6-aminopyirdin-2-yl)-fenyl]-etyl}-8-aza-bicyklo[3,2,l]oct-3-ylamin; 3- {2-[4-(6-aminopyridin-2-yl)-fenyl]-etyl} -(3-aza-bicyklo[3,2,l ]oct-8-ylamin og 6-{4[2-(8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-etyl]-fenyl}pyridin-2-ylamin; og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1434396P | 1996-03-29 | 1996-03-29 | |
PCT/IB1997/000132 WO1997036871A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-02-17 | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO984516D0 NO984516D0 (no) | 1998-09-28 |
NO984516L NO984516L (no) | 1998-09-28 |
NO312460B1 true NO312460B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=21764907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19984516A NO312460B1 (no) | 1996-03-29 | 1998-09-28 | 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk sammensetning |
Country Status (44)
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK113998A3 (en) * | 1996-03-29 | 2001-05-10 | Pfizer | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives |
HN1997000027A (es) | 1996-12-06 | 1997-06-05 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina |
ES2224354T3 (es) * | 1997-02-10 | 2005-03-01 | Pfizer Products Inc. | Piridinas 2-amino-6-(4-fenoxi-2-sustituido)sustituidas. |
US20010049379A1 (en) | 1997-08-27 | 2001-12-06 | Lowe John Adams | 2-aminopyridines containing fused ring substituents |
HN1998000118A (es) * | 1997-08-27 | 1999-02-09 | Pfizer Prod Inc | 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados. |
HN1998000125A (es) * | 1997-08-28 | 1999-02-09 | Pfizer Prod Inc | 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados |
DE19806348A1 (de) * | 1998-02-12 | 1999-08-19 | Schering Ag | 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
CA2334012C (en) * | 1998-06-03 | 2006-05-02 | Pfizer Products Inc. | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors |
AR019190A1 (es) * | 1998-07-08 | 2001-12-26 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos |
HUP0103113A3 (en) * | 1998-08-11 | 2002-02-28 | Pfizer Prod Inc | New pharmaceutical compositions uses for nos inhibitors |
DE19845830A1 (de) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Schering Ag | Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
SE9803710L (sv) | 1998-09-25 | 2000-03-26 | A & Science Invest Ab | Användning av vissa substanser för behandling av nervrotsskador |
US7115557B2 (en) | 1998-09-25 | 2006-10-03 | Sciaticon Ab | Use of certain drugs for treating nerve root injury |
SE9803518D0 (sv) * | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
KR20010080438A (ko) | 1998-11-13 | 2001-08-22 | 에바-마리아 시마-메이어, 얼설라 멜져, 마거, 하르트만 | Nos 억제제로서 사용되는 플루오르화3,4-디히드로퀴놀린 유도체 |
PE20001420A1 (es) * | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
ES2226622T3 (es) | 1999-02-24 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 4-fenil piridina y su empleo como antagonistas del receptor nk-1. |
CZ20013036A3 (cs) | 1999-02-25 | 2002-03-13 | Pfizer Products Inc. | 2-aminopyridiny obsahující jako substituenty kondenzované kruhové skupiny |
US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
SE9904765D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
JP4601254B2 (ja) * | 2001-04-10 | 2010-12-22 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | Orl−1受容体介在障害の治療に有用な1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン誘導体 |
US20030232739A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-12-18 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist |
US20030045449A1 (en) * | 2001-08-15 | 2003-03-06 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases |
US6514960B1 (en) | 2001-08-27 | 2003-02-04 | Hedonist Biochemical Technologies Co., Ltd. | Use of bismuth subgallate in inhibition of production of nitric oxide synthase |
US6803470B2 (en) | 2001-10-10 | 2004-10-12 | Pfizer Inc | 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines |
US20040077853A1 (en) * | 2001-10-10 | 2004-04-22 | Pfizer Inc. | 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines |
DOP2002000467A (es) * | 2001-10-10 | 2003-04-15 | Pfizer Prod Inc | 2-amino-6 (fenilo sustituido en las posiciones 2,4,5)-piridinas |
AU2003241398A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Washington University | Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway |
GB0218326D0 (en) * | 2002-08-07 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
NZ538307A (en) | 2002-09-09 | 2008-04-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders |
EP1572648B1 (en) * | 2002-12-10 | 2008-07-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
US7288658B2 (en) | 2003-07-15 | 2007-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparation of pyridine derivatives |
WO2005007627A1 (ja) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤 |
CN101838271A (zh) * | 2003-10-14 | 2010-09-22 | 辉瑞产品公司 | 作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物 |
CA2598484A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Proximagen Ltd. | Inhibition or treatment of dyskinesia |
DE602006020434D1 (de) * | 2005-05-17 | 2011-04-14 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Ein aminderivat als wirkstoff enthaltender angiogeneseinhibitor |
US20090088472A1 (en) * | 2005-05-17 | 2009-04-02 | Kouji Oohashi | Protective Agent for Neuronal Cell Comprising Amidino Derivative as Active Ingredient |
ES2335922T3 (es) | 2005-09-23 | 2010-04-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nueva formulacion de dosificacion. |
US8604031B2 (en) * | 2006-05-18 | 2013-12-10 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
CN103202840B (zh) | 2006-11-28 | 2015-02-11 | 詹森药业有限公司 | 3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐 |
CA2683598C (en) | 2007-04-09 | 2015-11-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression |
SI2639224T1 (sl) * | 2007-12-07 | 2016-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Postopek za pripravo cikloalkilkarboksiamido-piridinskih benzojskih kislin |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
JP2013542929A (ja) | 2010-09-28 | 2013-11-28 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規ビシクロ環化合物 |
US20130281702A1 (en) * | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Jonathan P. Pease | Methods For Preparing Fentanyl And Fentanyl Intermediates |
US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
KR101612179B1 (ko) * | 2013-04-19 | 2016-04-12 | 영남대학교 산학협력단 | 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 |
US10759791B2 (en) * | 2014-11-04 | 2020-09-01 | Northwestern University | Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors |
KR102539877B1 (ko) | 2016-09-12 | 2023-06-05 | 인테그랄 헬스 인코퍼레이티드 | Gpr120 조정제로서 유용한 이환형 화합물 |
JP7086942B2 (ja) * | 2016-09-12 | 2022-06-20 | インテグラル ヘルス, インコーポレイテッド | Gpr120モジュレーターとして有用な単環式化合物 |
CN116283977A (zh) | 2017-02-28 | 2023-06-23 | 莫菲克医疗股份有限公司 | αvβ6整合蛋白的抑制剂 |
US11046685B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-06-29 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin |
MA51066A (fr) | 2018-08-29 | 2020-10-14 | Morphic Therapeutic Inc | Inhibiteurs d'intégrine |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK40192D0 (da) * | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DE4241801A1 (de) * | 1992-12-11 | 1994-06-16 | Bernhard Icking | Vorrichtung zum Aufschluß von stärke- und/oder zuckerhaltigen Rohstoffen |
WO1994014780A1 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | The Wellcome Foundation Limited | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
WO1995011231A1 (en) * | 1993-10-21 | 1995-04-27 | G. D. Searle & Co. | Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US5629322A (en) * | 1994-11-15 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase |
AU4515696A (en) * | 1994-12-12 | 1996-07-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminopyridines as inhibitors of nitric oxide synthase |
SK113998A3 (en) * | 1996-03-29 | 2001-05-10 | Pfizer | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives |
HN1997000027A (es) * | 1996-12-06 | 1997-06-05 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina |
-
1997
- 1997-02-17 SK SK1139-98A patent/SK113998A3/sk unknown
- 1997-02-17 PT PT97901748T patent/PT891332E/pt unknown
- 1997-02-17 TR TR1998/01930T patent/TR199801930T2/xx unknown
- 1997-02-17 NZ NZ326874A patent/NZ326874A/xx unknown
- 1997-02-17 HU HU9902455A patent/HUP9902455A3/hu unknown
- 1997-02-17 NZ NZ500927A patent/NZ500927A/en unknown
- 1997-02-17 AU AU15548/97A patent/AU729129B2/en not_active Ceased
- 1997-02-17 CN CNA2004100058259A patent/CN1546470A/zh active Pending
- 1997-02-17 DK DK97901748T patent/DK0891332T3/da active
- 1997-02-17 JP JP53507597A patent/JP3455229B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 BR BR9708386A patent/BR9708386A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-17 KR KR1019980707773A patent/KR100313641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 AT AT97901748T patent/ATE261942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 WO PCT/IB1997/000132 patent/WO1997036871A1/en active IP Right Grant
- 1997-02-17 CN CNB971935262A patent/CN1168719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 EP EP20040003268 patent/EP1471055A1/en not_active Ceased
- 1997-02-17 EP EP97901748A patent/EP0891332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 CZ CZ19982614A patent/CZ291647B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 EA EA199800772A patent/EA002270B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 DE DE69728138T patent/DE69728138T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 ES ES97901748T patent/ES2214604T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-17 CA CA002250372A patent/CA2250372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-17 PL PL97329195A patent/PL329195A1/xx unknown
- 1997-02-17 IL IL12581197A patent/IL125811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-17 SI SI9730630T patent/SI0891332T1/xx unknown
- 1997-02-17 UA UA98084618A patent/UA49006C2/uk unknown
- 1997-02-18 TW TW086101888A patent/TW438793B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-13 US US08/816,235 patent/US6235747B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-13 PE PE1997000192A patent/PE55098A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 GT GT199700033A patent/GT199700033A/es unknown
- 1997-03-20 CO CO97015141A patent/CO4650042A1/es unknown
- 1997-03-25 AR ARP970101201A patent/AR006391A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-26 UY UY24503A patent/UY24503A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DZ DZ970044A patent/DZ2197A1/fr active
- 1997-03-26 MA MA24534A patent/MA26424A1/fr unknown
- 1997-03-26 TN TNTNSN97055A patent/TNSN97055A1/fr unknown
- 1997-03-26 HR HR970174A patent/HRP970174B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 AP APAP/P/1997/000954A patent/AP677A/en active
- 1997-03-27 ZA ZA972689A patent/ZA972689B/xx unknown
- 1997-03-27 YU YU12097A patent/YU12097A/sr unknown
- 1997-03-27 ID IDP971020A patent/ID17116A/id unknown
- 1997-03-28 MY MYPI97001365A patent/MY118283A/en unknown
-
1998
- 1998-08-13 IS IS4823A patent/IS4823A/is unknown
- 1998-09-11 OA OA9800164A patent/OA10873A/en unknown
- 1998-09-28 NO NO19984516A patent/NO312460B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-27 BG BG102872A patent/BG64310B1/bg unknown
-
1999
- 1999-09-02 HK HK99103798A patent/HK1018780A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-04 US US09/826,132 patent/US6465491B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312460B1 (no) | 6-fenylpyridyl-2-amin-derivater, anvendelse derav samt farmasöytisk sammensetning | |
AP1213A (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents. | |
EP0946512B1 (en) | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as nos inhibitors | |
AP1208A (en) | 2-Aminopyridines containing fused ring substituents | |
US7012078B2 (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents | |
CZ20004494A3 (cs) | 2-aminopyridiny obsahující kondenzované cyklické substituenty jako inhibitory synthasy oxidu dusnatého |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |