CN103202840B - 3-(3-氨基-2-(r)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐 - Google Patents

Abstract

本发明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐、包含所述盐的药物组合物及其在治疗受NOP调节的疾病和病症中的用途，例如抑郁症、焦虑、酒精滥用等。本发明进一步涉及制备3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮及其相应的盐的方法。

Description

3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐

本申请是申请号为“200780050557.4”，发明名称为“3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐”的发明专利申请的分案申请。 

相关申请的交叉引用

本申请要求保护于2006年11月28号提交的美国临时专利申请第60/861,378号的权益，该专利申请通过引用全文结合到本文中。 

发明领域

本发明涉及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐、包含所述盐的药物组合物及其在受NOP调节的疾病和病症治疗中的用途。本发明进一步涉及制备3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮及3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的盐的方法。 

发明背景

ORL-1(阿片样物质孤儿受体)G蛋白偶联受体(又称伤害感受肽受体)于1994年首次报道，是基于其与典型δ-(OP-1)、μ-(OP-3)和κ(OP-2)阿片样物质受体的同源性发现的。ORL-1G蛋白偶联受体与阿片样物质配体结合的亲和力不高。ORL-1的氨基酸序列与全部阿片样物质受体序列有47％的同一性，而在跨膜区中有64％的同一性(Nature，1995，377，532.)。 

ORL-1的内源配体，又称伤害感受肽受体或伤害感受肽受体/孤肽FQ肽或NOP，为强碱性的17氨基酸肽，于1995年从组织提取物中分离 出。因为将其注射到鼠脑时提高了对疼痛的敏感度，所以其被称为伤害感受肽受体，又因为其末端苯丙氨酸(F)和谷氨酰胺(Q)残余物分别位于肽上N-和C-末端两侧，所以又被称为孤肽FQ(OFQ)。(WO97/07212) 

NOP结合于ORL-1受体引起cAMP合成的抑制、电压门控钙通道的抑制和钾传导的激活。伤害感受肽有时在体内产生各种与阿片样物质相反的药理作用，包括痛觉过敏和对吗啡诱导的痛觉缺失的抑制。缺少伤害感受肽受体的突变小鼠在学习和记忆任务中有更好的表现。这些突变小鼠对疼痛刺激也具有正常反应。 

ORL-1受体广泛分布/表达于包括大脑和脊髓在内的整个人体中。在脊髓中，ORL-1受体同时存在于后角和前角中，并且在后角表层中发现前体mRNA，伤害性感受器的初级传入纤维终止于所述后角表层。因此ORL-1在脊髓伤害感受传送中起重要作用。这一点在最近的研究中得以证实，其中当通过脑室内(i.c.v.)注射给予小鼠时，伤害感受肽诱导痛觉过敏并降低活动能力。(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261.) 

公开于2004年7月22号的美国公开2004/014955A1中，Battista等人公开了可用于治疗由ORL-1G蛋白偶联受体介导的疾病和病症的羟烷基取代的1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮衍生物、更具体的式(Is)化合物及其药学上可接受的盐。 

式(Is)化合物又称3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。 

发明概述

本发明涉及式(Is)化合物的酸加成盐 

其中所述盐于式(Is)化合物的末端胺处形成，而其中酸性阴离子选自硫酸根、富马酸根、盐酸根和2-氧代-L-古洛糖酸根。 

在本发明的一个实施方案中，式(Is)化合物的盐选自单硫酸盐、单富马酸盐、单盐酸盐、二盐酸盐和双-(2-氧代-L-古洛糖酸)盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐是式(Is)化合物的单硫酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐是药学上可接受的盐。 

本发明进一步涉及制备式(Is)化合物的方法， 

所述方法包括： 

与异吲哚-1，3-二酮反应；接着在无机碱存在下与酸反应；以获得相应的式(Is)化合物。 

本发明进一步涉及制备式(Is)化合物酸加成盐的方法， 

所述方法包括将式(Is)化合物与酸反应以获得相应的酸加成盐。 

在本发明的一个实施方案中，酸选自硫酸、富马酸、盐酸和2-氧代-L-古洛糖酸。在本发明的另一个实施方案中，酸为硫酸。 

本发明进一步涉及制备结晶的式(Is)化合物单硫酸盐的方法。 

所述方法包括： 

(a)使式(Is)化合物与2-氧代-L-古洛糖酸反应；以获得式(Is)化合物的相应双-2-氧代-L-古洛糖酸盐；和 

(b)在水存在下，在醇中使式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐与硫酸反应； 

以获得相应的结晶的式(Is)化合物单硫酸盐。 

本发明进一步涉及纯化结晶的式(Is)化合物单硫酸盐的方法 

所述方法包括从醇/水混合物中重结晶式(Is)化合物的单硫酸盐。 

本发明进一步涉及根据本文所述的方法制备的制品。 

本发明的实例是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和本文所述式(I)化合物的任意盐。本发明的实例是通过混合本文所述式(I)化合物的任意盐和药学上可接受的载体而制备的药物组合物。本发明的实例是制备药物组合物的方法，其包括混合本文所述式(I)化合物的任意盐和药学上可接受的载体。 

本发明的实例是治疗由ORL-1受体介导的疾病或病症的方法，(选自：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相情感性障碍、物质滥用(例如酒精滥用)、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、嗜欲(craving)、糖尿病、心律失常、肠易激综合症、克罗恩病(Crohn’s disease)、尿失禁、肾上腺病症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病、认知缺损、记忆力缺损，及用于稳定情绪)，所述方法包括给予需要的对象治疗有效量的上述任意盐或药物组合物。 

本发明的另一个实例是本文中所述的任意盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：(a)焦虑、(b)抑郁症、(c)恐慌、(d)躁狂症、(e)痴呆、(f)双相情感性障碍、(g)物质滥用、(h)神经性疼痛、(i)急性痛、(j)慢性痛、(k)偏头痛、(l)哮喘、(m)咳嗽、(n)精神病、(o)精神分裂症、(p)癫痫、(q)高血压、(r)肥胖症、(s)进食障碍、(t)嗜欲、(u)糖尿病、(v)心律失常、(w)肠易激综合症、(x)克罗恩病、(uy)尿失禁、(z)肾上腺病症、(aa)注意力缺陷障碍(ADD)、(bb)注意力缺陷多动障碍(ADHD)、(cc)阿尔茨海默病，用于需要的对象以(dd)改善认知、(ee)改善记忆和(ff)稳定情绪。 

发明详述

本发明涉及式(Is)化合物的酸加成盐。 

其中所述盐于式(Is)化合物的末端胺处形成，而其中酸性阴离子选自硫酸根、富马酸根、盐酸根和2-氧代-L-古洛糖酸根。在本发明的一个实施方案中，式(Is)化合物的盐选自单硫酸盐、单富马酸盐、二盐酸盐和双-2-氧代-L-古洛糖酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐是式(Is)化合物的单硫酸盐。 

在本发明的一个实施方案中，式(Is)化合物的酸加成盐、优选结晶的式(Is)化合物单硫酸盐是基本上纯的。 

在一个实施方案中，本发明涉及式(Is)化合物的硫酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的硫酸盐是结晶的。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的硫酸盐是非吸湿的。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的硫酸盐是单硫酸盐。在本发明的另一个实施方案中，硫酸盐是无水的。优选式(Is)化合物的硫酸盐是式(Is)化合物的结晶、非吸湿、无水、单硫酸盐。 

在一个实施方案中，本发明涉及式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐是结晶的。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐是非吸湿的。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐是双-2-氧代-L-古洛糖酸盐。优选式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐是结晶、非吸湿、双-2-氧代-L-古洛糖酸盐。 

在一个实施方案中，本发明涉及式(Is)化合物的富马酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的富马酸盐是无定形的。 

在一个实施方案中，本发明涉及式(Is)化合物的盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的盐酸盐是式(Is)化合物的单盐酸盐或二盐酸盐。在本发明的另一个实施方案中，式(Is)化合物的单盐酸盐或二盐酸盐是结晶的。对式(Is)化合物的单盐酸盐和二盐酸盐进行的DVS测量表明两种此盐形式都是吸湿的。 

用于说明书、特别是方案和实施例中的缩写如下： 

DMAC        ＝   N，N-二甲基乙酰胺 

DMF         ＝   N，N-二甲基甲酰胺 

DMSO        ＝   二甲基亚砜 

DVS         ＝   差异蒸汽吸附(Differential                         Vapor Sorption) 

IPA         ＝   异丙醇 

LiHMDS      ＝   双(三甲硅基)氨基锂 

MTBE        ＝   甲基叔丁基醚 

NaBH(OAc)3  ＝   三乙酰氧基硼氢化钠 

THF         ＝   四氢呋喃 

除非另有说明，否则本文所用术语“基本上纯的盐”将意指所分离的盐的杂质摩尔％少于约5摩尔％，优选少于约2摩尔％，更优选少于约0.5摩尔％，最优选少于约0.1摩尔％。 

除非另有说明，否则本文所用术语“由ORL-1受体介导的疾病或病症”将包括任何障碍、疾病、综合症或病症，其中所述障碍、疾病、综合症或病症的症状和/或表现中的至少一种通过ORL-1受体介导。 

合适的实例包括但不限于：焦虑、抑郁症、恐慌、躁狂症、痴呆、双相情感性障碍、物质滥用(例如酒精滥用)、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、偏头痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂症、癫痫、高血压、肥胖症、进食障碍、嗜欲、糖尿病、心律失常、肠易激综合症、克罗恩病、尿失禁、肾上腺病症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病、认知缺损、记忆力缺损及情绪不稳定(其中本发明的盐用于稳定情绪)。优选由ORL-1受体介导的疾病或病症选自：抑郁症、焦虑症、物质滥用(更优选酒精滥用、成瘾和依赖)和进食障碍。 

除非另有说明，否则本文所用术语“进食障碍”将意指与进食相关的任何障碍。合适的实例包括但不限于神经性厌食症、食欲过盛、暴食症、饮食冲动(food craving)等。 

除非另有说明，否则本文所用术语“肾上腺病症”将意指由肾上腺介导的病症。合适的实例包括但不限于库欣综合症(Cushing’s  syndrome)、阿狄森病(Addition disease)等。 

除非另有说明，否则本文所用术语“物质滥用”将包括物质滥用、成瘾和/或依赖，其中滥用的物质是任何合法或不合法的物质，对象或患者可能滥用所述物质，和/或对象或患者可能对所述物质发展为成瘾或依赖。合适的实例包括但不限于酒精、可卡因、海洛因、去氧麻黄碱、氯胺酮、3，4亚甲二氧基甲基苯丙胺(又称摇头丸)、尼古丁、奥斯康定/羟考酮、可待因、吗啡等。优选滥用的物质选自酒精、可卡因、海洛因和尼古丁。更优选滥用的物质是酒精。 

本文所用术语“组合物”旨在包括：包含特定量的特定成分的制品，以及由特定量的特定成分组合直接或间接得到的任何制品。 

本文所用术语“治疗有效量”意指研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量，所述反应包括缓解所治疗的疾病或病症的症状。 

本文所用术语“对象”是指动物、优选哺乳动物、更优选人类，其为治疗、观察或实验的对象。优选所述对象经历过和/或表现出将被治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。 

为了提供更简明的描述，本文所给出的某些定量的表述没有用术语“约”限定。应当清楚的是无论术语“约”是否明确的使用，本文中所给出的每一个数量均意指实际给出值，而且还意指涉及这样的给出值的近似值，所述近似值可基于本领域普通技术人员合理推断出，其包括实验条件和/或测量条件所造成的这样的给出值的近似值。 

除非另有说明，否则本文所用术语“疏质子溶剂”将意指任何不产生质子的溶剂。合适的实例包括但不限于DMF、二噁烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。 

除非另有说明，否则本文所用术语“离去基团”意指带电或不带电原子或基团，其在取代反应或置换反应中脱离。合适的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸基、甲苯磺酸基等。 

除非另有说明，否则本文所用术语“氮保护基团”意指可与氮原子 连接以保护所述氮原子免于参加反应并在反应后可轻易去除的基团。合适的氮保护基团包括但不限于式-C(O)O-R的氨基甲酸酯类基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R’的酰胺类基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R”的N-磺酰基衍生物基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。在教材例如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，1991中可找到其他合适的氮保护基团。 

当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，其可相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多手性中心时，其还可作为非对映体存在。应当清楚的是，所有这样的异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。优选其中所述化合物作为对映体存在，所述对映体以大于或等于约80％、更优选以大于或等于约90％、还更优选以大于或等于约95％、还更优选以大于或等于约98％、最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，其中化合物以非对映体存在，所述非对映体以大于或等于约80％、更优选以大于或等于约90％、还更优选以大于或等于约95％、还更优选以大于或等于约98％、最优选以大于或等于约99％的非对映体过量存在。 

此外，本发明化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物可与水(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物，而所述溶剂合物也旨在包括在本发明的范围中。 

本领域的技术人员将认识到，当本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行时，所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。 

当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过常规技术例如制备型色谱法分离这些异构体。可以将所述化合物制成外消旋形式，或可通过对映特异性合成或拆分来制备个别对映体。例 如可通过标准技术将所述化合物拆分为其组分对映体，例如通过与光活性酸如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸形成盐、接着分级结晶并进行游离碱再生，从而形成非对映体对。也可通过形成非对映体酯或酰胺、接着进行色谱分离并除去手性助剂来拆分所述化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分所述化合物。 

在制备本发明化合物的任何步骤进行期间，保护任何有关分子上的敏感或反应基团是必需和/或需要的。这可通过常规的保护基团方法来实现，例如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所描述的方法。用本领域已知的方法可在适宜的后续阶段去除保护基团。 

本发明涉及制备式(Is)化合物的方法，该化合物又称为3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮。本发明进一步涉及制备式(Is)化合物的2-氧代-L-古洛糖酸盐的方法。本发明进一步涉及制备式(Is)化合物硫酸盐的方法。 

更具体地说，本发明涉及制备式(Is)化合物、式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐和式(Is)化合物的单硫酸盐的方法，其中如下面方案1中更详细描述的，所述方法适用于大规模制备式(Is)化合物。 

方案1 

根据方案1，在HCN或其盐(例如水性氰化钠、氰化钾等)存在下；在羧酸(例如乙酸、丙酸、草酸等)存在下；在有机溶剂(例如IPA、乙腈等)中，合适地取代的式(Vs)化合物(又称为4-氟-苯胺，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(VIs)化合物(又称为4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(VIIs)化合物。 

在碱(例如碳酸钾等)存在下；在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物(例如水与DMSO的混合物)中，式(VIIs)化合物与氧化剂例如过氧化氢等反应得到相应的式(VIIIs)化合物，优选不分离所述化合物。 

在有机溶剂(例如DMSO、IPA等)中，优选在与前面反应步骤相同的溶剂中，式(VIIIs)化合物与酸(优选弱酸)例如乙酸、丙酸等反应，得到相应的式(IXs)化合物。 

在水中，式(IXs)化合物与无机碱(优选强无机碱)例如氢氧化钾、氢氧化钠、胆碱等反应，得到相应的式(Xs)化合物。 

在还原剂/氢化物源例如NaBH(OAc)₃、NaCNBH₄等存在下；在有机溶剂或水与有机溶剂的混合物(例如THF与水的混合物、IPA、DMF等)中，式(Xs)化合物与式(XIs)化合物(又称为8-甲基-萘-1-甲醛，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XIIs)化合物。 

在碱(优选强碱)例如叔丁醇钾、NaH、LiHMDS等存在下；在有机溶剂或有机溶剂的混合物(例如THF与乙酸乙酯的混合物、MTBE等)中，式(XIIs)化合物与式(XIIIs)化合物(又称为3-硝基-苯磺酸环氧乙烷酯，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，得到相应的式(XIVs)化合物。 

在有机溶剂例如DMF、DMSO、DMAC等中，式(XIVs)化合物与式化(XVs)合物(又称为异吲哚-1，3-二酮，一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；接着在水中在无机碱例如氢氧化钙等存在下，与酸例如硫酸等反应得到相应的式(Is)化合物。 

优选根据已知方法分离和/或纯化式(Is)化合物。可通过例如过滤、蒸发溶剂或其他合适的方法分离式(Is)化合物。可通过例如重结晶、柱色谱法或其他合适的方法纯化式(Is)化合物。 

例如，可如下分离式(Is)化合物：通过过滤分离上述制备的式(Is)化合物的钙盐，接着通过用合适选择的酸处理来进行酸化，得到式(Is)化合物，通过萃取进一步分离所述式(Is)化合物，接着根据已知方法进行结晶。 

优选通过结晶分离式(Is)化合物。优选通过用合适的有机溶剂例如MTBE/水、IPA/水等、更优选从MTBE/水的混合物中重结晶，以纯化式(Is)化合物。 

接着在有机溶剂例如IPA等中，任选使式(Is)化合物与2-氧代-L-古洛糖酸(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐。 

优选通过从IPA中重结晶来分离式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛 糖酸盐。优选从合适的有机溶剂(例如IPA等)中、更优选从IPA中，通过重结晶来纯化式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐。 

接着在水存在下，在醇例如乙醇、甲醇、IPA等中，通过与硫酸反应，任选地将式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐转化为相应的式(Is)化合物的单硫酸盐。 

优选根据已知方法例如通过过滤，分离式(Is)化合物的单硫酸盐。优选根据已知方法例如通过从合适地选择的溶剂或溶剂混合物(例如乙醇和水、IPA/水等)、更优选从乙醇和水的混合物中重结晶，来进一步纯化式(Is)化合物的单硫酸盐。 

或者，可在有机溶剂例如醇(如乙醇等)中，通过使式(Is)化合物与硫酸反应，来制备式(Is)化合物的单硫酸盐，得到相应的式(Is)化合物的单硫酸盐。优选根据已知方法例如通过过滤来分离式(Is)化合物的单硫酸盐；并任选进一步根据已知方法例如重结晶来纯化。 

在有机溶剂例如甲醇等中，通过使式(Is)化合物与富马酸反应可制备式(Is)化合物的富马酸盐。在有机溶剂例如甲醇、3-甲基-1-丁醇等中，可通过使式(Is)化合物与水性盐酸反应来制备式(Is)化合物的单盐酸盐。在有机溶剂例如甲醇、n-丁醇等中，可使式(Is)化合物与水性盐酸反应来制备式(Is)化合物的二盐酸盐。 

可任选根据已知方法例如通过重结晶等进一步纯化式(Is)化合物的富马酸盐、单盐酸盐和二盐酸盐。 

可通过其相应的X射线粉末衍射图来表征结晶双-2-氧代-L-古洛糖酸和结晶式(Is)化合物的单硫酸盐。利用粉末X射线衍射仪，使用CuK_α辐射和根据如下所列的合适选择的系统条件，测量X射线粉末衍射图： 

a)CuK_α辐射，30mA，40KV 

b)1/12°发散狭缝，0.2接收狭缝 

c)以0.017°2θ/秒的扫描速率从4到30°2θ进行扫描 

d)铝制试样架 

可通过它们的XRD图谱来表征结晶的式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐和结晶的式(Is)化合物的单硫酸盐，所述XRD图谱可通过其2θ、d-间距和任选的其相对强度值来确定。在一个实施方案中，可通过它们各自的XRD图谱来表征结晶的式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐和结晶的式(Is)化合物的单硫酸盐，所述XRD图谱包含相对强度大于或等于约10％、优选约25％的峰。 

可通过其包含下述峰的XRD图谱表征结晶的式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐： 

表1：双2-氧代-L-古洛糖酸盐

可通过其包含下述峰值的XRD图谱表征结晶的式(Is)化合物的单硫酸盐： 

表2：硫酸盐 

本发明进一步包含药物组合物，其包含一种或多种本文所述式(Is)化合物的盐连同药学上可接受的载体。根据常规药物调制技术，通过紧密地混合一种或多种化合物与药学上可接受的载体，来制备包含一种或多种本文所述的本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。根据所需的给药途径(例如口服、胃肠外给药)，可采用广泛类型的载体。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂和片剂而言，合适的 载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用物质如糖包衣或包肠溶衣，以调整主要吸收部位。对于胃肠外给药而言，载体往往由无菌水组成，可添加其他成分以增加溶解性或防腐。也可用水性载体连同适当的添加剂制备可注射的混悬剂或溶液剂。 

为了制备本发明药物组合物，根据常规药物调制技术，使一种或多种本发明化合物作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可采取广泛类型的形式，视给药(例如口服给药或胃肠外给药如肌内给药)所需的制剂形式而定。在口服剂型的组合物的制备中，可使用任何常见的药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊型片剂、软胶囊和片剂而言，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其便于给药，因而片剂和胶囊剂代表了最便利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固态的药物载体。如果需要，可通过标准技术使片剂包被糖衣或肠溶衣。对于胃肠外给药，载体通常会包含无菌水，也可包括其他成分例如为了增加溶解性或为了防腐。也可制备可注射的混悬剂，在这种情况下可使用适当的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物以每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙等)包含上述一定量的递送有效剂量所需的活性成分。本文的药物组合物以每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙等)包含约0.01-1000mg或其中的任何范围的活性成分，也可以约0.01-300mg/kg/天或其中的任何范围、优选以约0.5-50mg/kg/天或其中的任何范围的剂量给予。然而所述剂量可根据患者的需要、待治疗病症的严重程度和所使用的化合物而改变。可采用每日给药或定期给药。 

优选这些组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴 剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服给药、胃肠外给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药，或通过吸入或吹入来给药。或者，组合物可以适于每周或每月一次给药的形式存在；例如活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供用于肌内注射的贮存制剂。为了制备固体组合物例如片剂，使主要活性成分与药学上可接受的载体(例如常规压片组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药学上可接受的稀释剂(例如水)混合，以形成固体处方前组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。当将这些处方前组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀分散在整个组合物中，以使组合物易于被细分为等效剂型例如片剂、丸剂或胶囊剂。接着将固体处方前组合物细分为如上所述类型的单位剂型，其包含从0.1-约500mg的本发明活性成分。可对新组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式调制，以提供可给予长效优点的剂型。例如片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是覆盖前者的包封形式。可用肠溶层隔开两种组分，所述肠溶层用以抵御胃中的崩解并使得内部组分能够完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合酸以及如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的材料。 

可加入本发明新组合物用于口服给药或注射给药的液体形式，包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括：合成胶和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶)、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。 

也可用包含任何本文所定义的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，来实现本发明中所述的治疗由ORL-1受体介导的疾病和病症的方法。所述药物组合物可包含约0.01mg-1000mg之间或其中的任何范围的所述化合物；优选约10-500mg或其中的任何范围的化合 物，并可构成适用于所选给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适于口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶囊型片剂、胶囊剂(各自包括直接释放、时控释放和缓释的制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。 

有利的是，本发明化合物以单个日剂量给药，或将每日总剂量分为每日二、三或四次分剂量给药。此外，本发明化合物可使用合适的鼻内载体以鼻内形式通过局部来给药，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的方式给药，在整个给药方案中剂量给药理所当然地是持续的而不是间断的。 

例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、丙三醇、水等)结合。此外，当需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于：淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。 

液体在经适当矫味的助悬剂或分散剂中形成，例如在合成胶和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯胶)、甲基纤维素等中形成。对于胃肠外给药而言，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。 

为了制备本发明药物组合物，根据常规药物调制技术，使一种或多种本文所述式(Is)化合物的盐作为活性成分与药学上可接受的载体紧密混合，所述载体可采取广泛类型的形式，视给药(例如口服给药或胃肠外给药)所需的制剂形式而定。本领域中熟知合适的药学上可接受 的载体。在美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Society)出版的The Handbook of Pharmaceutical  Excipients中可找到一些这些药学上可接受的载体的描述。 

在数目众多的出版物中描述了配制药物组合物的方法，如 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第2版，修订和扩展，1-3卷，由Lieberman等编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral  Medications，1-2卷，由Avis等编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，由Lieberman等编辑；由Marcel Dekker，Inc.出版。 

本发明的盐可在任何前述组合物中，并且当需要治疗由ORL-1受体介导的疾病或病症时，根据本领域中建立的剂量方案来给药。 

制品的日剂量可在0.01mg/kg-300mg/kg每成人每天或其中的任何范围的广泛范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供给待治疗患者用于症状调节。通常以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重每天或其中的任何范围的剂量水平提供有效量的药物。优选所述范围为约0.5-约100.0mg/kg体重每天，或其中的任何范围。更优约1.0-约50.0mg/kg体重每天，或其中的任何范围。更优约1.0-约25.0mg/kg体重每天，或其中的任何范围。更优选，约1.0-约5.0mg/kg体重每天，或其中的任何范围。所述化合物可以根据每天1-4次的方案给药。 

最适给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并随所用具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式和病情的发展而变化。此外，与待治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将引起调整剂量的需要。 

本领域技术人员将认识到，在体内和体外试验中使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型能够预测测试化合物治疗或预防既定病症的能力。 

本领域技术人员将进一步认识到，可依照临床和医药领域中熟知的方法，在健康患者和/或那些既定病症的患者中开展人类临床试验，包括首次人体使用(first-in-human)试验、剂量范围试验和功效试验。 

以下实施例将有助于理解本发明，但不旨在且不应以任何方式理解为限制上文的权利要求中陈述的本发明。 

在以下实施例中，某些合成产物作为被分离的残余物被列出。本领域普通技术人员应当理解，术语“残余物”不限制被分离产物在其中的物理状态，并可包括例如固体、油状物、泡沫、胶质、糊浆等。 

下面的实施例1、2和3是用于合成和/或纯化和/或结晶标题化合物的配方/方法。若干批标题化合物使用下述配方来制备。 

实施例1

结晶式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐

将3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(30g)在IPA(100mL)中加热至溶解，所得混合物维持在70-80℃，用含2-氧代-L-古洛糖酸(68.7g，0.235mol)的IPA(250g)温热溶液处理。将反应混合物维持在该温度约15-30min，随后经约1-2h冷却至25℃。通过真空过滤收集所得固体，用IPA(70g)洗涤，随后在真空干燥箱中于60℃下干燥得到标题化合物，为固体。 

实施例2

直接从式(Is)化合物的双-2-氧代-L-古洛糖酸盐制备式(Is)化合物的单硫酸盐

将含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、双-2-氧代-L-古洛糖酸盐(10g，10mmol)和硫酸(1.1g，11mmol)的水加热至约75-80℃，随后用乙醇(60g)处理所得溶液。当冷却到50℃时形成沉淀。经约1.5-2h将反应混合物冷却至20-25℃，随后搅拌约10-12h。过滤固体，用乙醇(30g)洗 涤，随后在真空干燥箱中于60℃下干燥得到标题化合物，为固体。 

实施例3

重结晶式(Is)化合物的单硫酸盐

将含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮、双-2-氧代-L-古洛糖酸盐(3.3g，5.74mmol)的水(95mL)加热至100℃。将所得溶液热过滤，在降低的压力和温度下(50mbar，60℃)浓缩滤液以除去大约80g水。在维持反应温度在60-70℃之间的同时，加入乙醇(34mL)。沉淀开始后，经约1.5-2h的时间，反应冷却至25℃，持续搅拌约12-14h。通过真空过滤分离固体，用水(2x7mL)和乙醇(9mL)洗涤。在真空干燥箱中于60℃下干燥所述固体，得到作为固体的标题化合物。 

实施例4

制备结晶的化合物(Is)的单硫酸盐

用1当量的18M H₂SO₄和水(0.2mL)处理含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的乙醇(1mL)，随后加热以溶解固体。随后允许所得溶液缓慢冷却至室温过夜。收集并在滤垫上干燥所得固体，得到标题化合物，为固体。 

在196℃下开始熔化，峰值为210℃和224℃。 

实施例5

制备化合物(Is)的单盐酸盐

用氯化氢(在二乙醚中，1.05mmol；1.05mL)处理含3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(0.5g，1.0mmol)的甲醇(10mL)和3-甲基-1-丁醇(5mL)。将所得混合物加热到80℃，随后用甲醇(1mL)稀释。冷却时观察到沉淀物。将固体过滤、用IPA洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。 

实施例6

制备化合物(Is)的二盐酸盐

在孔板中将3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮与含1当量HCl(aq)的甲醇/1-丁醇(各为450mg/mL)的1∶1混合物反应来制备标题化合物。缓慢蒸发溶剂得到固体标题化合物，为残余物。 

实施例7

包含结晶的3-(3-氨基-2-(R)-羟基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-8-(8-甲基-萘-1-基甲基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的单硫酸盐的固体剂型

用表3中所列的组分制备含结晶的式(Is)化合物单硫酸盐的固体片剂剂型。根据已知方法将各成分混合并压成药片。在下面表中，缩写BHA代表丁羟甲苯，缩写BTA代表叔丁对甲氧酚。PROSOLV是由98％微晶纤维素和2％胶体二氧化硅组成的硅化高密度微晶纤维素。CROSPOVIDONE是交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成同聚物。 

表3：固体片剂剂型 

虽然前述说明书通过提供用作说明目的的实施例教导了本发明的原理，但应当理解的是，本发明的实践包括所有通常的变更、改动和/或修改，其落入所附权利要求和其同等物的范围内。 

Claims (2)

1.包含药学上可接受的载体和结晶的式(Is)化合物单硫酸盐的组合物在制备用于治疗选自抑郁症、焦虑、酒精滥用和进食障碍的病症的药物中的应用，

所述结晶的式(Is)化合物单硫酸盐包含以下°2θ的X射线粉末衍射图峰：5.74、8.12、9.20、11.60、14.74、14.98、15.51、16.30、16.58、17.06、17.28、18.22、19.33、19.60、20.80、21.64和22.04。

2.结晶的式(Is)化合物单硫酸盐在制备用于治疗选自抑郁症、焦虑、酒精滥用和进食障碍的病症的药物中的应用，

所述结晶的式(Is)化合物单硫酸盐包含以下°2θ的X射线粉末衍射图峰：5.74、8.12、9.20、11.60、14.74、14.98、15.51、16.30、16.58、17.06、17.28、18.22、19.33、19.60、20.80、21.64和22.04。