JP6019142B2 - 3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 - Google Patents
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 Download PDFInfo
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Description
本発明の技術は、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{
6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4
−イル}−1−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを
調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−
エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メ
チル−尿素(2005年6月23日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込
まれているUSSN 11/570983に記載されている)は、式Iの構造を有する。
れる増殖性疾患の治療において有用である。詳細には、式Iの化合物は、FGFR1、F
GFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、T
ie2およびRetキナーゼを阻害する。したがって、これは、AML、メラニン細胞性
新生物、乳癌、結腸癌、肺癌(特に、小細胞肺癌)、前立腺癌またはカポジ肉腫を含めた
癌の治療において有用である。
吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易度、胃腸液への溶解速度およびin
vivo生体利用効率の重要な決定因子であることは周知である。結晶形態は、物質の
同じ組成物が、特定の結晶形態に特異的である異なる熱力学的特性および安定性をもたら
す異なる格子配列として結晶化する場合に生ずる。結晶形態にはまた、同じ化合物の異な
る水和物または溶媒和物が含まれてもよい。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態
の多くの特性が比較され、好ましい形態が、多数の物理特性変数に基づいて選定される。
調製の容易度、安定性など一定の態様が重要であると見なされる一部の状況下では、ある
形態が好ましい場合があるということは、全く当然である。他の状況では、溶解速度がよ
り大きく、および/または生体利用効率がより優れているという理由で、異なる形態が好
ましい場合がある。特定の化合物またはある化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意
のかかる多形が治療組成物における商業的な使用に適しているかどうか、またどの多形が
かかる望ましい特性を示すかを予想することは現状では不可能である。
本明細書では、式Iの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態
を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供さ
れる。本発明の技術は、限定されないが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGF
R4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetキナーゼ
から選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを
含め、多様な疾患を治療するために、式Iの化合物の結晶形態または非晶質形態およびそ
の組成物を使用する方法をさらに提供する。
一態様では、本発明の技術は、式Iの化合物の無水および水和結晶形態(遊離塩基)な
らびにそのリン酸塩を提供する。
粉末回折図形を有する遊離塩基の無水結晶形態を提供する。別の実施形態では、X線粉末
回折図形は、2θを単位として約10.5°、約15.2°、約19.5°、および約2
1.0°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって
、遊離塩基の無水形態に対するX線粉末回折図形は、2θを単位として約10.5°、約
12.0°、約15.2°、約19.5°、および約21.0°のピークから選択される
1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの特性ピークを含むことがある。X線粉末回折図形
は、2θを単位として約11.9°、約21.3°、および約22.6°のピークから選
択される1つ、2つ、または3つの追加の特性ピークをさらに含むことがある。別の実施
形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図1Aに示すのと同様なX線粉末回折図
形を有する。本明細書では、2θの値に関して「約」および「実質的に」という用語は、
個々のピークに対するかかる値が±0.4°の変動を許されることを示す。一部の実施形
態では、個々のピークに対する2θの値は、±0.2°の変動が許される。
基の無水結晶形態は、約217℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定(DSC)サーモ
グラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図2Aに示す
のと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書では、吸熱、発熱、ベース
ラインシフトなどの特性に関して「約」および「実質的に」という用語は、それらの値が
±2°変動し得ることを示す。DSCの場合、観察される温度変動は、温度変化の速度、
および試料調製の技法、および用いた特定の装置によって決まる。したがって、DSCサ
ーモグラムに関連して本明細書に報告された値は、±4°の変動が許される。
施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約2950、約1619、約1539、約12
97、約1233、約1191、および約998cm−1に特性ラマンピークを示す。一
部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約3067、約2927、約2828、
約1690、約1585、約1458、約1385、約1358、約1098、約106
2、約819、約778、約695、約668、約637、約498、約468、および
約420cm−1に1つまたは複数の特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では
、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図8Aに示すのと同様なラマンスペクトルを有す
る。本明細書では、波数値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピー
クに対するかかる値に±2cm−1の変動が許されることを示す。
粉末回折図形を有する遊離塩基の結晶性一水和物を提供する。別の実施形態では、X線粉
末回折図形は、2θを単位として約21.2°および19°のピークから選択される1つ
または複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、X線粉末回折図形は、2θを
単位として約4.7°、約9.4°、および約11.0°のピークから選択される1つま
たは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態に対するX線
粉末回折図形は、2θを単位として約4.7°、約9.4°、約11.0°、約18.8
°、約20.3°、および約21.2°のピークから選択される1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、または6つの特性ピークを含むことができる。遊離塩基の一水和物形態に対する
X線粉末回折図形は、2θを単位として約11.8°、約15.3°、約16.2°、約
19.1°、約22.3°、約22.8°および約25.3°のピークから選択される1
つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つまたは7つの特性ピークをさらに含むことができる。
別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図1Dに示すのと同様な
X線粉末回折図形を有する。
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、約211℃に吸熱の開始を示すDSCサーモグラムを
有する。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図7に示すのと
同様なDSCサーモグラムおよび/またはTGAサーモグラムを有する。図7のTGAサ
ーモグラムは、試料の質量6.7mgから約0.2mgの減少、または重量の3.1%の
減少をベースにして、水分子(分子量18)が一水和物から減少した(分子量578;お
よび18/578×100=3.1%)ことを実証している。
。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約2957、約2831、約1618、
約1511、約1465、約1361、約1229、約1186、および約994cm−
1に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約15
80、約1415、約1312、約1284、約1184、約1057、約854、約7
21、約661、および約624cm−1に特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形
態では、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図8Bに示すのと同様なラマンスペク
トルを有する。
酸塩)を提供する。
クを含むX線粉末回折図形を有する形態Aである。別の実施形態では、X線粉末回折図形
は、2θを単位として約13.7°、約16.8°、約21.3°および約22.4°の
ピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、X
線粉末回折図形は、2θを単位として約9.2°、約9.6°、約18.7°、約20.
0°、約22.9°および約27.2°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピ
ークをさらに含む。別の実施形態では、式Iの化合物のモノリン酸塩(またはリン酸塩)
の無水結晶形態(形態A)は、2θを単位として約13.7°、約15°、約16.8°
、約21.3°および約22.4°のピークから選択される少なくとも3つの特性ピーク
を含むX線粉末回折図形を有する。したがって、リン酸塩の形態Aに対するX線粉末回折
図形は、2θを単位として約9.2°、約9.6°、約13.7°、約15°、約16.
8°、約18.7°、約20.0°、約21.3°、および約22.4°、約22.9°
、および約27.2°のピークから選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、8つ、9つ、10個、または11個の特性ピークを含むことができる。別の実施形態
では、リン酸塩の無水結晶形態(形態A)は、実質的に図1Bに示すのと同様なX線粉末
回折図形を有する。
は、リン酸塩の無水結晶形態(形態A)は、約184℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量
測定サーモグラムを有する。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態(形態A)は、
実質的に図2Bに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
.4°、約15.8°、および約17°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピ
ークを含むX線粉末回折図形を有する形態Bの無水結晶性モノリン酸塩を提供する。一実
施形態では、リン酸塩の形態Bは、実質的に図1Cに示すのと同様なX線粉末回折図形を
有する。
質形態に対しては、明確なガラス転移はDSCによって観察されなかったが、TGA中に
、試料は、結晶性リン酸塩の形態Aよりはるかに低い温度である約115℃で分解を開始
した。
)を提供する。
0.9°、約12.1°、約14.8°、約20.5°、約22°および約25.1°の
ピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有すること
がある。一部の実施形態では、塩酸塩は、実質的に図1Eに示すのと同様なX線粉末回折
図形を有する。
線回折、DSC、動的蒸気収着法(DVS)、結晶形態学、固体状態核磁気共鳴法、ラマ
ン散乱法、赤外(IR)分光法もまた、本発明の技術の他の結晶性または非晶質形態を特
徴づけるのに有用であり得る。
せることによって形態Aのリン酸塩の無水結晶形態を提供するステップを含む、形態Aの
リン酸塩の無水結晶形態を作製する方法を提供する。
、本方法は、懸濁液から形態Aのリン酸塩の無水結晶形態を結晶化させるステップをさら
に含む。別の実施形態では、本方法は、結晶化した無水結晶形態Aを単離するステップを
さらに含む。
て、約1当量〜約10当量、約2当量〜約9当量、約3当量〜約8当量、または約4当量
〜約7当量の量で存在する。他の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基の
モル量に対して、約2当量〜約4当量、または約3当量の量で存在する。ある種の実施形
態では、遊離塩基の懸濁液とリン酸は、約2時間〜約40時間、約4時間〜約20時間、
または約8時間〜約10時間反応または接触する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリ
ン酸は、約25℃〜約100℃、約40℃〜約85℃、または約55℃〜約70℃の範囲
の温度で反応する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、反応に用いた溶媒が還
流する温度で反応する。ある種の実施形態では、反応は、反応物質、および実質的に水を
含まない(すなわち、ほとんど完全に水を含まない)1つまたは複数の溶媒を使用するこ
とによって実施される。
燥、精製などのステップにさらにかけることができる。単離された結晶は、適切な温度で
乾燥にかけることができる。一実施形態では、結晶は、約20℃〜約80℃の範囲の温度
で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約30℃〜約70℃の範囲の温度で乾燥さ
れる。一部の実施形態では、結晶は、約40℃〜約60℃の範囲の温度で乾燥される。一
実施形態では、結晶は、例えば、約10mbar〜約40mbarの範囲の減圧下で乾燥
される。乾燥ステップは、適切な時間で実施することができる。したがって、一実施形態
では、結晶は、約1〜約72時間、約2〜約36時間、または約4〜約18時間という期
間で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約48時間乾燥される。
できる。例えば、リン酸塩は、水酸化アンモニウム水溶液などの無機塩基の水溶液中に溶
解することができる。時間と共に、遊離塩基は、結晶性一水和物として析出する。任意選
択で、濾過、洗浄および乾燥などの追加のステップを使用することによって、リン酸塩が
上記のように単離されたのと同様に、遊離塩基の結晶性一水和物を単離することができる
。
粋な」とは、50重量%超の3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)
−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミ
ジン−4−イル}−1−メチル−尿素が、本明細書で開示の結晶形態のうちの1つの中に
存在することを意味する。本発明の技術の単離された、または実質的に純粋な結晶形態の
一部の実施形態では、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−
4−イル}−1−メチル−尿素は、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、
少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくと
も約97重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%の指定の形態
として存在する。例えば、ある種の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩
であって、遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、
少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくと
も約97重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%が形態A,形
態Bまたは非晶質形態で存在する遊離塩基のリン酸塩を提供する。他の実施形態では、本
発明の技術は、全遊離塩基の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なく
とも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約9
7重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%が、結晶性無水遊離
塩基、遊離塩基の結晶性一水和物、または遊離塩基の非晶質形態で存在するように遊離塩
基を提供する。さらなる他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって
、全体の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、
少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、少なくと
も約98重量%、または少なくとも約99重量%が、塩酸塩の非晶質または結晶性の二水
和物形態である遊離塩基の塩酸塩を提供する。
発明の技術の1つまたは複数の無水もしくは水和の結晶性または非晶質形態(例えば、遊
離塩基、そのリン酸塩または塩酸塩の)を薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦
形剤などと混合することによって調製できる医薬組成物および医薬を提供する。
形態または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、および/または賦形剤
を含む組成物を提供する。一実施形態では、無水結晶形態は、遊離塩基としての式Iの化
合物である。一実施形態では、水和結晶形態は、遊離塩基としての式Iの化合物の一水和
物である。別の実施形態では、無水結晶形態は、式Iの化合物のモノリン酸塩である。別
の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Aである。別の実施形態では、モ
ノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Bである。一実施形態では、式Iの化合物のモノリン
酸塩は、非晶質である。別の実施形態では、形態は、式Iの化合物の塩酸塩である。例示
的な実施形態では、塩酸塩は、結晶性二水和物または非晶質形態である。
剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液剤の形態であってよい。一実施形態では、組
成物は、実質的に水を含まない。本発明の組成物は、例えば、経口および非経口投与によ
る多様な投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与として、限定
されないが、皮下、静脈、腹腔、および筋肉注射が挙げられる。以下の投与形態が、例と
して提供されるが、本発明の技術を限定するものとして見なすべきではない。
分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって調製することができる。注射
用形態は、溶液相であってもよく、懸濁液の形態であってもよく、これらは、溶媒または
賦形剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとして、滅菌水、リンゲル溶
液、または等張性の生理食塩水が挙げられる。ある種の実施形態では、かかる水性の注射
用形態は、対象へ投与する直前に調製される(またはもどされる)。あるいは、滅菌油を
、溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。通常、天然または合成油、脂肪酸、モ
ノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含め、油または脂肪酸は、不揮発性である。
に適した粉末であってよい。こうした粉末の例として、限定されないが、凍結乾燥、ロー
タリー乾燥もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げら
れる。注射用として、医薬組成物は、任意選択で、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、生
物利用能調節剤、および、それらの組合せを含有することができる。
剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤は、固体投与形態として許容される。これら
は、例えば、本発明の技術の1つまたは複数の無水結晶形態をデンプンや他の添加物など
の少なくとも1つの添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物
は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラ
ン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、
アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリ
マーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投与形態は、投与を補助するために、不
活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンやソルビン
酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの酸化防
止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの他の成分
を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング材
料でさらに処理することができる。
剤、懸濁剤、および溶液剤の形態であってよく、これらは、水などの不活性賦形剤を含有
することもできる。医薬組成物および医薬は、限定されないが、油、水、アルコール、お
よびそれらの組合せなどの滅菌液体を使用することによって液状懸濁液または溶液として
調製することができる。医薬として適切な、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口また
は非経口投与用として添加することができる。ある種の実施形態では、特に遊離塩基モノ
リン酸塩の結晶形態の液体投与形態は、実質的に水を含まない。
ないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液の
調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよび
アセチル化脂肪酸グリセリドなど脂肪酸エステルを含有することもできる。医薬組成物の
懸濁液は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコ
ール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。限
定されないが、ポリ(エチレングリコール)などのエーテル、鉱油や石油などの石油系炭
化水素;および水を懸濁医薬組成物で使用することもできる。
業者に公知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、
例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remingtons Pharmaceutical Sciences
」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。
時間作用型、および徐放型になるように設計することができる。したがって、医薬組成物
はまた、放出制御型または放出遅延型として調製することもできる。
は送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬組成物および医薬は、圧縮してペ
レットまたはシリンダーにすることができ、デポ注射としてまたはステントなどのインプ
ラントとして筋肉内または皮下にインプラントすることができる。かかるインプラントは
、シリコーンや生分解性ポリマーなど公知の不活性材料を用いることもできる。
、薬物の投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに応じて調整することができ
る。治療有効量を含有する上記の投与形態のいかなるものも、十分に日常の実験の限界内
であり、したがって、十分に本発明の技術の範囲内である。
物中の全遊離塩基の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約8
0重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%
、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%が、無水形態としてまたは一
水和物形態として存在する式Iの化合物の遊離塩基を含む組成物を提供する。さらなる実
施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基であって、遊離塩基の少なくとも約95
%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%が、無水形態
としてまたは一水和物形態として組成物中に存在する遊離塩基から本質的になる。
の遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくと
も約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97
重量%、少なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%が、形態Aとして、形
態Bとして、または非晶質形態として存在する遊離塩基のリン酸塩を含む組成物を提供す
る。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊
離塩基のリン酸塩の少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、ま
たは少なくとも約99%が、形態Aとして、形態Bとして、または非晶質形態として組成
物中に存在する遊離塩基のリン酸塩から本質的になる。
基の全塩酸塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重
量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、少
なくとも約98重量%、または少なくとも約99重量%が、二水和物として、または非晶
質形態として存在する遊離塩基の塩酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では
、本発明の技術の組成物は、遊離塩基の塩酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくと
も約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%が、
二水和物として、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基の塩酸塩から本質
的になる。
は水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態
を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状およ
び/または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善すること
ができ、キナーゼが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HE
R1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetからなる群から選択される方
法を提供する。別の実施形態では、本発明の技術は、対象の疾患を治療するための医薬を
製造するに際して本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または
無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の使用であって、FGFR1、
FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、
Tie2、およびRetのキナーゼ活性が、疾患の病状および/または症状に寄与する使
用を提供する。本発明の技術の一部の実施形態では、キナーゼは、FGFR1、FGFR
2、FGFR3、FGFR4からなる群から選択される。
、またはそうした症状のさらなる進行または悪化の遅延または停止、または疾患または障
害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防または回避する傾向を意味す
る。かかる疾患または障害として、限定されないが、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、
卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;グリア芽腫;白
血病;頸部または頭部の腫瘍;乾癬;前立腺肥大;または新生物が挙げられる。
療として、1つまたは複数の対応するキナーゼのレベルまたは活性の低減によって測定し
た場合に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延または停止を挙げることができる。本明
細書では、「治療有効量」は、治療される障害または疾患に伴う症状の全部または一部を
緩和し、またはその症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させ、または疾患ま
たは障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防しまたは予防するため
の方法を提供する、式Iの化合物の無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態(遊離塩
基を含む)、または式Iの化合物のリン酸塩の無水結晶形態または非晶質形態、式Iの化
合物の塩酸塩(二水和物または非晶質形態を含む)、またはそれらを含む組成物の量を指
す。対象は、本明細書に開示された、式Iの化合物の任意の形態またはそれを含む組成物
の投与から利益を得ることができる任意の動物である。一部の実施形態では、対象は、哺
乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えばラットやマウスな
どのげっ歯類である。通常、哺乳類はヒトである。
態を含む組成物の治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変えることができる。
式Iの化合物の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態の有効量は、通常、約0.
01から最大100mg/kg/日の範囲、より通常には、約0.05から最大25mg
/kg/日の範囲に入る。通常、無水もしくは水和結晶形態、非晶質形態および本発明の
技術のかかる形態を含む組成物は、高い治療指数を示す医薬組成物が提供されるように選
択される。治療指数は、毒性効果と治療効果の間の用量比であり、該比は、LD50とE
D50の間の比として表すことができる。LD50は、集団の50%に対して致死的な用
量であり、ED50は、集団の50%で治療に有効な用量である。LD50およびED5
0は、動物細胞培地または実験動物における標準医薬手順によって決定される。
参照により本明細書に組み込まれているが、これは、それぞれの個別の刊行物、特許出願
、交付済み特許、および他の文書を、全体の参照により本明細書に組み込むように具体的
にかつ個別的に指示されているのと同等である。参照により組込まれているテキスト中に
含まれている定義は、本開示の定義と矛盾する場合には排除される。
より容易に理解されようが、該実施例は、例示するために提供されるものであり、本発明
の技術を限定するものではない。
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
DCM: ジクロロメタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
DSC: 示差走査熱量測定法
DVS: 動的蒸気収着法
ESI−MS: エレクトロスプレイイオン化質量分光法
FT−IR: フーリエ変換赤外
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: イソプロパノール
M: モルの
MeOH: メタノール
N HCl: 1規定HCl
NMR: 核磁気共鳴分光法
RH: 相対湿度
RT: 室温
SEM: 走査型電子顕微鏡法
TGA: 熱重量分析法
UV: 紫外
XRPD: X線粉末回折
pH値
溶液のpHを例示のように決定した:遊離塩基またはその塩約10mgを20mlバイ
アルに移し、対応する緩衝液または水10mlをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら
、pHを測定した。pH測定は、マイクロPH電極を使用することなど、多様な方法によ
って実施することができる。
過剰の遊離塩基(式Iの遊離塩基)、そのリン酸塩(遊離塩基のモノリン酸塩)、また
は別の酸塩を25±0.5℃で1日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、
ろ液をHPLCによる溶解度決定のために使用した。
固有溶解速度測定を、ペレット圧力2000ポンドで0.5cm2VanKelパンチ
およびダイ集合体において実施した。撹拌速度200rpmでファイバー光学溶解システ
ム(C technologies Inc.)およびCary UV/VIS分光光度
計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を37±0.5℃に保持し、濃度測
定を260nmで行った。
25±0.5℃でSurface Measurement System DVS−
1を使用することによって収着/脱着等温線から吸湿性を測定した。75%、85%およ
び95%を含めて多様な湿度で試料を評価した。
試料のスラリーを25±0.5℃で24時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をXR
PDによって分析した。
装置:水;カラム:シンメトリC18、粒子径3.5μm、4.6×75mm;カラム
温度:35度;流速:1mL/分;移動相:A=水中0.1%TFAおよびB=アセトニ
トリル;検出:UV254nm;注入量:約2μg;賦形剤:60:40(v/v)アセ
トニトリル/0.2%リン酸水溶液;および勾配:10分にわたり10〜70%B。
装置:TA装置Q500;温度範囲:室温〜300℃;走査速度:10℃/分;窒素流
:60ml/分。Mettler TGA850;温度範囲:室温〜300℃;走査速度
:20℃/分;窒素流:40ml/分。
装置:Jeol JSM6300。
装置:TA装置Q1000;温度範囲:室温〜210℃;走査速度:10℃/分;窒素
流:60mL/分。
グラファイト−単色Cu(Kα)−精密焦点密封管発生器からの放射線およびSMAR
Tソフトウェアを使用するSmart 6000CCD検出器を備えたBruker A
XSスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをSai
ntで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的
吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのDF合成によっ
て構造を解析し、SHELXTLプログラム一式を使用することによるF2についてのフ
ルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
装置:Bruker D8 Advance;照射:CuKα(30kV、40mA)
;可変スリットV12mm;走査範囲2〜40°(2θ値);走査速度ステップ当り0.
3秒。あるいは、Scintag,Inc製のXDS2000を使用した;照射:CuK
α(45kV、40mA);ダイバージェンススライス:3mmおよび2mm;測定スラ
イス:0.3mmおよび0.2mm;チョッパー0.02grd;走査時間:6分(フレ
ーム当り3分);走査範囲:2°〜35°または40°(2θ値);走査速度0.5°/
分(2θ値)。
装置:Thermo Magna560;モード:透過;走査範囲:4000cm−1
〜600cm−1。
装置: Bruker Vertex70 FTIR;APT:3.5mm;64スキ
ャン;RES2。
塩のスクリーニング
式Iの遊離塩基(以下の実施例2に記載されたのと同様にして調製した)および多様な
異なる酸:酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸(D
、L)マレイン酸、リンゴ酸(L)、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン
−1,5−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸(D)、および酒石酸(L)
を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基(30mg)をTHF12mLに
溶解した。この溶液の分取液0.1mlずつを96ウェルフォーマット(Zinsser
Crissyブロック)結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約0.25mgをそれぞ
れのウェルに送達した;また、対応する酸のアセトン中0.01M溶液0.044mlを
それぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を
室温で約10時間蒸発させた。
は、遊離塩基または非晶質固体と同じXRPD図形を有する固体をもたらした。フマル酸
、臭化水素酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、硫酸、または酒石酸では低結晶性の
固体を得た。リン酸では、190プルーフエタノールから塩の結晶形態を得た。結晶性ま
たは実際の合成の容易さのために、リン酸、塩酸、マロン酸、メタンスルホン酸、および
コハク酸から形成された固体を結晶性および吸湿性に関してさらに評価した。
された吸湿性は、RH95%でも、水の吸収による重量増加が2%未満であることが観察
されることを示した。RH75%および85%では、重量増加が1%未満であることが観
察された。
大部分は、結晶性が低かった。二水和物は、もっとも結晶性がよいことが確認された。塩
酸塩は、リン酸塩より吸湿性が大きかった。塩酸塩の一形態では、DVSによって約4.
1%(RH75%)〜約16.9%(RH95%)の重量増加が観察された。
価された1つは、結晶が壊れ易いことを示し、一度のみ作製され、湿潤パターンを有し、
吸湿性であった(試験されたすべての湿度で重量増が約10%)。
の1つのみが安定的に作製することができたが、吸湿性であった(DVSによって約2.
6%〜10%の重量増を示す)。同様に、コハク酸塩もまた吸湿性であった(DVSによ
って約4.1%〜10%の重量増を示す)。
緩衝液および水において、リン酸塩は、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、およびコハク
酸塩より溶解性が大きかった。リン酸塩はまた、遊離塩基より水溶性が大きかった。
リミジン−4,6−ジアミン
4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−アニリン(1g、4.88mmol)、(
6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(1.81g、12.68mmo
l、1.3当量)およびジオキサン中の4N HCl(15ml)の混合物を密封管で1
50℃まで5時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、DCMおよび重炭酸ナトリムの飽
和水溶液で希釈する。水性層を分離し、DCMで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、
乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(
DCM/MeOH、93:7)によって残渣を精製し、続いて、ジエチルエーテル中です
り混ぜることによって白色固体として標題化合物を得る:ESI−MS:313.2[M
H]+;tR=1.10分(勾配J);TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH、9
3:7)。
1−エチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(6.2g、26.35mm
ol)とラネーニッケル(2g)のMeOH中懸濁液(120mL)を水素雰囲気下でR
Tで7時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色
固体として標題化合物5.3gを得る:ESI−MS:206.1[MH]+;TLC:
Rf=0.15(DCM/MeOH+1%NH3 水性、9:1)。
1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6g、29.7mmol)と1−エチルピペラジン
(7.6ml、59.4mmol、2当量)の混合物を80℃まで15時間加熱する。R
Tまで冷却後、反応混合物を水およびDCM/MeOH、9:1で希釈する。水性層を分
離し、DCM/MeOH、9:1で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸
ナトリウム)、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/Me
OH+1%NH3 水性、9:1)によって残渣を精製することによって黄色固体として標
題化合物6.2gを得る:ESI−MS:236.0[MH]+;tR=2.35分(純
度:100%、勾配J);TLC:Rf=0.50(DCM/MeOH+1%NH3 水性
、9:1)。
この材料を文献(J.Appl.Chem.1955、5、358)に発表された改良手順によって調製した
:市販の4,6−ジクロロピリミジン(20g、131.6mmol、1.0当量)のイ
ソプロパノール中の懸濁液(60ml)を、内部温度が50℃を超えて上昇しないような
速度でエタノール中33%メチルアミン(40.1ml、328.9mmol、2.5当
量)に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、水(50
ml)を加え、形成された懸濁液を氷浴で5℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イ
ソプロパノール/水2:1(45ml)および水で洗浄する。集めた材料を45℃で終夜
真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る:tR=3.57分(純度:
>99%、勾配A)、ESI−MS:144.3/146.2[MH]+。
4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1
−メチル−尿素)
N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N’−メチル−ピリ
ミジン−4,6−ジアミン(2.39g、7.7mmol、1当量)のトルエン中溶液に
2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル−イソシアナート(1.25当量)を添
加し、反応混合物を還流で1.5時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3 水性、95:5)によ
って粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る:ESI−MS:
560.0/561.9[MH]+;tR=3.54分(純度:100%、勾配J);T
LC:Rf=0.28(DCM/MeOH+1%NH3 水性、95:5)。分析:C26
H31N7O3Cl2、計算値 C 55.72% H 5.57% N 17.49%
O 8.56% Cl 12.65%;実測値 C 55.96% H 5.84%
N 17.17% O 8.46% Cl 12.57%。標題化合物を下記とするよう
な、XRPD、熱的および他の方法によって特徴づけた。
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1−{6−[4−(4−エ
チルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−
尿素(134g、240mmol)およびIPA(2000ml)を丸底フラスコに加え
た。懸濁液を撹拌し、50℃まで加熱し、リン酸(73.5g、750mmol)水溶液
(2000ml)を上記に少しずつ加えた。混合物を60℃で30分間撹拌し、ポリプロ
ピレンパッドで濾過した。パッドを温IPA/水(1:1、200ml)で洗浄し、ろ液
を合わせた。この清澄な溶液に、IPA(6000ml)を添加し、混合物を還流下で2
0分間撹拌し、ゆっくりと室温(25℃)まで冷却し、24時間撹拌した。白色塩生成物
を濾過によって集め、IPA(2×500ml)で洗浄し、減圧下で2日間60℃でオー
ブンで乾燥することによってリン酸塩(形態A)110gを得た。収率70%。純度はH
PLCにより>98%。分析:C26H34N7O7Cl2P、計算値 C 47.42
% H 5.20% N 14.89% O 17.01% Cl 10.77% P
4.70%;実測値 C 47.40% H 5.11% N 14.71% O 17
.18% Cl 10.73% P 4.87%。標題化合物を下記とするような、XR
PD、熱的および他の方法によって特徴づけた。
15M水酸化アンモニウム(10L、15mole)を窒素雰囲気下18℃で22lの
4つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての3−(2,6−ジクロロ−3
,5−ジメトキシフェニル)−1−{6−[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フ
ェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素(660g、1.002m
ole;実施例3の方法によって調製された)を1時間にわたり18℃で少しずつ加えた
。生成した白色懸濁液を18℃で16時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換し
たことを確認するために、試料を取り出し、1H NMRによって調べた。NMRは、完
全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット(40〜60ASTM)を
備えた3L焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は
遅く、約3時間を要した。固体を脱イオン水(1L)で洗浄した。この洗浄も非常に遅か
った(1.5時間を要した)。固体を60℃の真空(5トール)下で16時間乾燥するこ
とによって遊離塩基642gを得た(理論値の114%、理論値=561.1g)。乾燥
固体を18℃で3時間脱イオン水(10.5L)で再スラリー化した。固体を粗いフリッ
ト(40〜60ASTM)を備えた3Lの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケ
ーキを脱イオン水(2L)ですすいだ。固体を真空(5トール)下60℃で16時間乾燥
することによって一水和物としての遊離塩基(559g、一水和物の理論量の96.7%
)を得た。
結晶形態の特徴づけ
A.遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した(XRPDスペクトルについては図1Aを参照
されたい)。これはわずかに吸湿性であり、10oC/分で加熱すると、217℃(開始
)で溶融し、次いで分解した(DSCサーモグラムについては、図2Aを参照されたい)
。無水塩基に対するTGAを図3Aに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。
これは、高pHで水性媒体に不溶性(pH6.8の緩衝液で約0.00004mg/mL
およびpH6.67の水で約0.00009mg/mL)であり、普通の有機溶媒ではや
や溶けにくいから溶けにくいである。0.1−N HClでは、無水遊離塩基は別の形態
(塩酸塩形態のように)に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示し
た(XRPDスペクトルについては、図1Dを参照されたい)。無水遊離塩基のSEM顕
微鏡写真を図5Aに示す。
リン酸塩は、良好な結晶性を示した(XRPDスペクトルについては図1Bを参照され
たい(リン酸塩(形態A)))。これはわずかに吸湿性であり、10oC/分で加熱する
と、184.0℃(開始)で溶融し、次いで分解した(図2Bを参照されたい(リン酸塩
(形態A)))。リン酸塩のTGAを図3Bに示し、観察された重量減は、無水形態と一
致する。これは、pH6.8の緩衝液に不溶性(約0.00009mg/mL)であるが
、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった(1.3mg/mL)。これは、普通の有機溶
媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩(形態A)のF
T−IRスペクトルを図6に示す。最大0.6%の残留溶媒(イソプロパノール)をリン
酸塩中に検出した。リン酸塩、形態AのSEM顕微鏡写真を図5Bに示す。
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した(XRPDスペクトルにつ
いては図1Eを参照されたい)。TGAを図3Cに示し、観察された重量減は、二水和物
形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調
査結果を、実施例8、表3Dに示す。
リン酸塩(形態A)約40mgを25℃でテトラヒドロフラン/水(1:1)と混合し
た。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くこ
とによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をDSCおよびTGAによっ
てさらに評価した。−40℃〜140℃に加熱した場合に、DSCサーモグラフ上に明確
なガラス転移は観察されなかった。TGAサーモグラフ上で、試料は約115℃で分解を
開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Aよりはるかに低い。
以下の実施例15も参照されたい。
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、pH=6.8および0.1N HClで
、遊離塩基一水和物については、pH=6.8、4.5および0.1N HClで決定し
た。Cary UV/VIS分光光度計を使用することによってVanKelの装置で測
定を実施した(表2)。リン酸塩は、水と0.1N HClで遊離塩基よりも速やかな固
有の溶解速度を実証した。
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含め
ての多様な水性媒体(例えば、pH6.8の緩衝液、pH4.5の緩衝液、pH1の緩衝
液)で測定した。模擬体液の組成を以下の表3A〜3Cに示す。
。結果を表4Aおよび4Bで以下に作表する。
lで24時間にわたる事前の平衡化なし(表4C)および平衡化あり(表4D)のリン酸
塩に対する結果。後者の条件は、この時間でリン酸塩がHCl塩に転換することを示した
。
式Iの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のFT−ラマン分光法を上記の
ように実施した。式Iの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図8Aに
示す。図8Aのピークとして、3067、2950、2927、2854、2828、1
690、1619、1585、1539、1458、1409、1385、1358、1
297、1233、1191、1098、1062、998、819、778、742、
695、668、637、498、468、420cm−1が挙げられる。一水和物遊離
塩基に対するラマンスペクトルを図8Bに示す。図8Bのピークとして、2957、28
31、1618、1580、1511、1465、1415、1361、1312、12
84、1229、1186、1148、1057、994、854、721、661、6
24cm−1が挙げられる。
式Iの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶X線結晶解析を上記のように実
施した。解析の結果を以下の表5よび図9に示す。
遊離塩基の溶液安定性をpH1〜pH9の範囲の緩衝液で50℃で1週間試験した。p
H5以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は2%未
満であった。pH3では、分解は約4%、pH1では、分解は約15%であった。安定性
を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した(50℃で1週間)。イソプロパノール中
では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約6〜7%の分
解を示した。
ール中で約8%の分解を示した。水中では、遊離塩基は安定であるが、リン酸塩は、約4
5%の分解を示した。このことは、リン酸塩を経口で投与することに影響を与えるもので
はない;事実、以下で実証されるように、リン酸塩は、遊離塩基より約2倍高い生物利用
能を有する。機構に拘泥するものではないが、遊離塩基とリン酸塩の間の安定性の相違は
、遊離塩基に比べてより大きいリン酸塩の水溶性、および分解速度を増進できる、リン酸
塩によって水のpHが低下する傾向のためであるという可能性がある。遊離塩基とリン酸
塩の両方が、1:1アセトニトリル/水中で最大の分解を示した(それぞれ、約8%およ
び70%)。
、それによって2つの主たる加水分解生成物がもたらされると思われる。HPLC−MS
による2つの主たる分解ピークは、予想された分子イオン(2.1分のHPLCピークに
対してMH+=313、および8.6分のHPLCピークに対してMH+=222)を示
した。さらなる確認として、2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシアニリンの真正試料
をまたHPLC内に注入したが、滞留時間およびUVスペクトルは、後で溶離するHPL
C分解ピークとの満足な一致を示した。
固体状態で、試料を80℃で1週間、密封容器中および相対湿度75%下でストレスを
加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩(形態A)の結晶形態は、単独でおよび1%混合物
としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。HPLCによって
評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、1%以下であったが(ピーク面積
に基づいて)リン酸塩の分解量は、1.4%以下であった。それぞれの多形のXRPDは
、形態の変化を示さなかった。
A.室温
リン酸塩(形態A)約20mgを、室温で少なくとも24時間、多様な溶媒2mlと平
衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で50℃で終夜乾燥した。得ら
れた固体をXRPDによって調査した。表6に列挙された溶媒については新規なXRPD
図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を実証する
。
させ、上記のように、XRPDによって分析した。新規なXRPD図形は観察されなかっ
た。
リン酸塩(形態A)約20mgもまた少なくとも24時間約50℃で溶媒2mlと平衡
させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で50℃で終夜乾燥した。得られ
た固体をXRPDによって調査した。新規なXRPD図形は、表7に列挙されたいかなる
溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を
実証する。
リン酸塩(形態A)約20mgを60℃で溶媒2mlに溶解した。溶液を濾過した。得
られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、
XRPDによって調査した。水とメタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン
、およびテトラヒドロフランの1:1溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化
も観察されなかった。DMSOを使用した場合にのみ、形態の変化がXRPDによって認
められた。こうした結果は、リン酸塩(形態A)の多形安定性を実証する。
A.25℃
リン酸塩(形態A)約20mgを25℃で溶媒2mlと混合した。終夜撹拌した後、溶
液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。
上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでTHF/水(1:1)から蒸発させると、
形態Bに類似のXRPD図形を有する(図1Cを参照されたい)固体が一度に得られた。
次いで、こうした条件下で、形態Bと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール
、2−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの1:1溶液からの蒸発結晶
化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Aを常に得た;これは
、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証する。
同じ実験(25℃での蒸発に対して上記で説明したような)を50℃で実施した。こう
した条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表8に示すように、他の非
撹拌溶液は、形態Aをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Aを得たが、これは
、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証する。
異なる溶媒の2つの組合せを試験した。リン酸塩(形態A)を溶解度が大きいDMSO
に溶解した。形態Aが、極めて不溶性である溶媒(アンチ溶媒)を溶液に添加した。沈殿
物をフィルター上に集め、乾燥し、XRPDによって調査した。以下の溶媒:メタノール
、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、酢
酸プロピル、トルエン、メチルt−ブチルエーテル、1,4−ジオキサン、塩化メチレン
のいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態A)
の結晶形態の多形安定性を実証した。
リン酸塩(形態A、300mg)を油圧プレスを用いて4000ポンドで5分間圧縮し
た(錠剤の直径8mm)。XRPDによって結晶の改変による変化は観察されなかった。
こうした結果は、リン酸塩(形態A)の結晶形態の多形安定性を実証した。
溶媒(水またはエタノール)を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸
塩(形態A)に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕
した。ペーストを約40℃および減圧下で8時間超乾燥した。固体をXRPDによって評
価し、XRPDスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩(形態
A)の結晶形態の多形安定性を実証した。
溶融急冷後の2番目のDSCランに続いてこれを観察した。溶融の開始を183.2℃
で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、185.9℃で分解を開始した。これ以上の試
験を実施しなかった。
遊離塩基(無水および一水和物)およびそのリン酸塩(形態A)をVTIブランドの装
置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析
した。図3A(遊離塩基)および3B(リン酸塩(形態A))は、TGA装置に記録され
た水の収着−脱着等温線を示す。DVSプロットを図4A(遊離塩基、無水)、4B(リ
ン酸塩(形態A))および4C(遊離塩基、一水和物)に示す。リン酸塩(形態A)の場
合の最大水吸収量は、25℃、最大95%の相対湿度(rh)で2%未満であった(すな
わち、0.7%)(表9を参照されたい)。一水和物の場合の最大の水吸収量は、25℃
、最大RH95%で1.4%未満であった。水含量約3%を有する一水和物は、実験中に
完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和
物形態が存在する水平域は、RH10%〜95%の範囲内であり、2番目の脱着サイクル
にわずかなヒステリシスがあることが判明した。
遊離塩基(および上記で説明したような他の酸塩)に比べてリン酸塩の水溶性が大きい
ために、溶液製剤(または組成物)が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限
のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製し
た。ガラスバイアルで、遊離塩基10.7mgをTHF4mlに溶解した。アセトン中の
リン酸(1.76ml)(0.01M)を加えた。混合物を約2分間で50℃まで温めた
。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これ
を濾過し、灰白色粉末約5.5mgを得た。多様に製剤化された活性薬剤(遊離塩基およ
びそのリン酸塩)のラットにおける生物利用能を以下に作表する(表10)。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 2θを単位として約12°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物の無水結晶形態。
[3] 実質的に図1Aに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[4] 約217℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[5] 実質的に図2Aに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[1]に記載の無水結晶形態。
[6] 2θを単位として約20.3°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物の結晶性一水和物形態。
[8] X線粉末回折図形が、2θを単位として約4.7°、約9.4°、および約11.0°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[7]に記載の結晶性一水和物形態。
[9] 実質的に図1Dに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[10] 約211℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[11] 実質的に図7に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[12] 約2957、約2831、約1618、約1511、約1465、約1361、約1229、約1186、および約994cm −1 に特性ラマンピークを示す、上記[6]〜[8]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[13] 式Iの化合物のモノリン酸塩。
[15] 2θを単位として約15°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Aを有する、上記[14]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[16] X線粉末回折図形が、2θを単位として約13.7°、約16.8°、約21.3°および約22.4°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[15]に記載の形態Aの無水結晶性モノリン酸塩。
[17] X線粉末回折図形が、2θを単位として約9.2°、約9.6°、約18.7°、約20.0°、約22.9°および約27.2°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記[16]に記載の形態Aの無水結晶性モノリン酸塩。
[18] 無水結晶形態Aが、2θを単位として約13.7°、約15°、約16.8°、約21.3°および約22.4°のピークから選択される少なくとも3つの特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、式Iの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態(形態A)。
[20] 約184℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[21] 実質的に図2Bに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[22] 約2950、約1619、約1539、約1297、約1233、約1191、および約998cm −1 に特性ラマンピークを示す、上記[15]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[23] 2θを単位として約9.3°、約12.5°、約13.4°、約15.8°、および約17°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する形態Bを有する、上記[14]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[24] 実質的に図1Cに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[23]に記載の無水結晶形態。
[25] 式Iの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
[28] 2θを単位として約10.9°、約12.1°、約14.8°、約20.5°、約22°および約25.1°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークを含むX線粉末回折図形を有する、上記[26]または[27]に記載の結晶性塩酸塩。
[29] 実質的に図1Eに示すのと同様なX線粉末回折図形を有する、上記[26]または27に記載の結晶性塩酸塩。
[30] 非晶質形態である、上記[26]に記載の塩酸塩。
[31] 式Iの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Aを提供するステップを含む、上記[14]〜[18]のいずれか一項に記載の無水結晶形態Aを作製する方法。
[33] 式Iの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、上記[32]に記載の方法。
[34] 結晶化した無水結晶形態Aを単離するステップをさらに含む、上記[31]に記載の方法。
[35] 上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。
[36] 疾患に罹患している対象に、上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記[35]に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および/または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、およびRetからなる群から選択される方法。
[37] 疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫;肉腫;グリア芽腫;白血病;頸部または頭部の腫瘍;乾癬;前立腺肥大;または新生物から選択される、上記[36]に記載の方法。
[38] 対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して上記[1]〜[30]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記[35]に記載の組成物の使用であって、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2、および/またはRetのキナーゼ活性が、疾患の病状および/または症状に寄与する使用。
Claims (7)
- 2θを単位として20.3°に特性ピークを含むX線粉末回折図形を有し、特性ピークの値が±0.4°変動してよい、式Iの化合物の結晶性一水和物形態。
- X線粉末回折図形が、2θを単位として21.3°、および18.8°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含み、各特性ピークの値が±0.4°変動してよい、請求項1に記載の結晶性一水和物形態。
- X線粉末回折図形が、2θを単位として4.7°、9.4°、および11.0°のピークから選択される1つまたは複数の特性ピークをさらに含み、各特性ピークの値が±0.4°変動してよい、請求項2に記載の結晶性一水和物形態。
- 以下の図に示されるX線粉末回折図形を有し、各特性ピークの値が±0.4°変動してよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
- 211℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有し、吸熱の開始を示す値が±4℃変動してよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
- 以下の図に示される示差走査熱量測定サーモグラムを有し、吸熱の開始を示す値が±4℃変動してよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
- 2957、2831、1618、1511、1465、1361、1229、1186、および994cm−1に特性ラマンピークを示し、各特性ラマンピークの値が±2cm−1変動してよい、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
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