JP2015107996A - ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 - Google Patents
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の新規な無水及び水和結晶形態、その二水和物を含めてのそのモノリン酸塩及び塩酸塩の非晶質および無水結晶性多形、及びそれらを含有する、多様な形態、組成物を調製するための方法、それらを用いる治療法の提供。【解決手段】２θを単位として特性ピークを含むＸ線粉末回折図形であって、約１２℃に有する上記化合物の無水結晶形態、約２０．３℃に有する上記化合物の結晶性一水塩、約１５?に有する上記化合物の無水結晶性モノ燐酸塩Ａ、約９．３?等に有する上記化合物の無水結晶性モノ燐酸塩Ｂ又は、約１０．９?に有する上記化合物の結晶性二水和物である塩酸塩。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明の技術は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛
６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４
−イル｝−１−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを
調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
本発明の技術は、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛
６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４
−イル｝−１−メチル−尿素の無水多形、水和多形および非晶質形態、その塩、それらを
調製するための方法、それらを含有する組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
背景
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メ
チル−尿素（２００５年６月２３日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込
まれているＵＳＳＮ １１／５７０９８３に記載されている）は、式Ｉの構造を有する。
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メ
チル−尿素（２００５年６月２３日に出願され、その全体の参照により本明細書に組み込
まれているＵＳＳＮ １１／５７０９８３に記載されている）は、式Ｉの構造を有する。
れる増殖性疾患の治療において有用である。詳細には、式Ｉの化合物は、ＦＧＦＲ１、Ｆ
ＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔ
ｉｅ２およびＲｅｔキナーゼを阻害する。したがって、これは、ＡＭＬ、メラニン細胞性
新生物、乳癌、結腸癌、肺癌（特に、小細胞肺癌）、前立腺癌またはカポジ肉腫を含めた
癌の治療において有用である。
特定の薬物の活性医薬成分（ＡＰＩ）の結晶形態は、しばしば、薬物の調製の容易度、
吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易度、胃腸液への溶解速度およびｉｎ
ｖｉｖｏ生体利用効率の重要な決定因子であることは周知である。結晶形態は、物質の
同じ組成物が、特定の結晶形態に特異的である異なる熱力学的特性および安定性をもたら
す異なる格子配列として結晶化する場合に生ずる。結晶形態にはまた、同じ化合物の異な
る水和物または溶媒和物が含まれてもよい。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態
の多くの特性が比較され、好ましい形態が、多数の物理特性変数に基づいて選定される。
調製の容易度、安定性など一定の態様が重要であると見なされる一部の状況下では、ある
形態が好ましい場合があるということは、全く当然である。他の状況では、溶解速度がよ
り大きく、および／または生体利用効率がより優れているという理由で、異なる形態が好
ましい場合がある。特定の化合物またはある化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意
のかかる多形が治療組成物における商業的な使用に適しているかどうか、またどの多形が
かかる望ましい特性を示すかを予想することは現状では不可能である。
吸湿性、安定性、溶解度、貯蔵安定性、製剤化の容易度、胃腸液への溶解速度およびｉｎ
ｖｉｖｏ生体利用効率の重要な決定因子であることは周知である。結晶形態は、物質の
同じ組成物が、特定の結晶形態に特異的である異なる熱力学的特性および安定性をもたら
す異なる格子配列として結晶化する場合に生ずる。結晶形態にはまた、同じ化合物の異な
る水和物または溶媒和物が含まれてもよい。どの形態が好ましいかを決定する場合、形態
の多くの特性が比較され、好ましい形態が、多数の物理特性変数に基づいて選定される。
調製の容易度、安定性など一定の態様が重要であると見なされる一部の状況下では、ある
形態が好ましい場合があるということは、全く当然である。他の状況では、溶解速度がよ
り大きく、および／または生体利用効率がより優れているという理由で、異なる形態が好
ましい場合がある。特定の化合物またはある化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意
のかかる多形が治療組成物における商業的な使用に適しているかどうか、またどの多形が
かかる望ましい特性を示すかを予想することは現状では不可能である。
概要
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態
を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供さ
れる。本発明の技術は、限定されないが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦ
Ｒ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔキナーゼ
から選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを
含め、多様な疾患を治療するために、式Ｉの化合物の結晶形態または非晶質形態およびそ
の組成物を使用する方法をさらに提供する。
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態および非晶質形態、結晶形態および非晶質形態
を含む組成物、ならびに結晶形態および非晶質形態および組成物を調製する方法が提供さ
れる。本発明の技術は、限定されないが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦ
Ｒ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔキナーゼ
から選択されるキナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善できるものを
含め、多様な疾患を治療するために、式Ｉの化合物の結晶形態または非晶質形態およびそ
の組成物を使用する方法をさらに提供する。
詳細な説明
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水および水和結晶形態（遊離塩基）な
らびにそのリン酸塩を提供する。
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水および水和結晶形態（遊離塩基）な
らびにそのリン酸塩を提供する。
一実施形態では、本発明の技術は、２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線
粉末回折図形を有する遊離塩基の無水結晶形態を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末
回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２
１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって
、遊離塩基の無水形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約
１２．０°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される
１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特性ピークを含むことがある。Ｘ線粉末回折図形
は、２θを単位として約１１．９°、約２１．３°、および約２２．６°のピークから選
択される１つ、２つ、または３つの追加の特性ピークをさらに含むことがある。別の実施
形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図
形を有する。本明細書では、２θの値に関して「約」および「実質的に」という用語は、
個々のピークに対するかかる値が±０．４°の変動を許されることを示す。一部の実施形
態では、個々のピークに対する２θの値は、±０．２°の変動が許される。
粉末回折図形を有する遊離塩基の無水結晶形態を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉末
回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、および約２
１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。したがって
、遊離塩基の無水形態に対するＸ線粉末回折図形は、２θを単位として約１０．５°、約
１２．０°、約１５．２°、約１９．５°、および約２１．０°のピークから選択される
１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特性ピークを含むことがある。Ｘ線粉末回折図形
は、２θを単位として約１１．９°、約２１．３°、および約２２．６°のピークから選
択される１つ、２つ、または３つの追加の特性ピークをさらに含むことがある。別の実施
形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図
形を有する。本明細書では、２θの値に関して「約」および「実質的に」という用語は、
個々のピークに対するかかる値が±０．４°の変動を許されることを示す。一部の実施形
態では、個々のピークに対する２θの値は、±０．２°の変動が許される。
遊離塩基の無水結晶形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、遊離塩
基の無水結晶形態は、約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモ
グラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図２Ａに示す
のと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書では、吸熱、発熱、ベース
ラインシフトなどの特性に関して「約」および「実質的に」という用語は、それらの値が
±２°変動し得ることを示す。ＤＳＣの場合、観察される温度変動は、温度変化の速度、
および試料調製の技法、および用いた特定の装置によって決まる。したがって、ＤＳＣサ
ーモグラムに関連して本明細書に報告された値は、±４°の変動が許される。
基の無水結晶形態は、約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモ
グラムを有する。別の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図２Ａに示す
のと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。本明細書では、吸熱、発熱、ベース
ラインシフトなどの特性に関して「約」および「実質的に」という用語は、それらの値が
±２°変動し得ることを示す。ＤＳＣの場合、観察される温度変動は、温度変化の速度、
および試料調製の技法、および用いた特定の装置によって決まる。したがって、ＤＳＣサ
ーモグラムに関連して本明細書に報告された値は、±４°の変動が許される。
遊離塩基の無水結晶形態はまた、ラマン分光法によって特徴づけることができる。一実
施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２
９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一
部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約３０６７、約２９２７、約２８２８、
約１６９０、約１５８５、約１４５８、約１３８５、約１３５８、約１０９８、約１０６
２、約８１９、約７７８、約６９５、約６６８、約６３７、約４９８、約４６８、および
約４２０ｃｍ−１に１つまたは複数の特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では
、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図８Ａに示すのと同様なラマンスペクトルを有す
る。本明細書では、波数値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピー
クに対するかかる値に±２ｃｍ−１の変動が許されることを示す。
施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２
９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す。一
部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約３０６７、約２９２７、約２８２８、
約１６９０、約１５８５、約１４５８、約１３８５、約１３５８、約１０９８、約１０６
２、約８１９、約７７８、約６９５、約６６８、約６３７、約４９８、約４６８、および
約４２０ｃｍ−１に１つまたは複数の特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形態では
、遊離塩基の無水結晶形態は、実質的に図８Ａに示すのと同様なラマンスペクトルを有す
る。本明細書では、波数値に関して「約」および「実質的に」という用語は、個々のピー
クに対するかかる値に±２ｃｍ−１の変動が許されることを示す。
一態様では、本発明の技術は、２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線
粉末回折図形を有する遊離塩基の結晶性一水和物を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉
末回折図形は、２θを単位として約２１．２°および１９°のピークから選択される１つ
または複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを
単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つま
たは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線
粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、約１１．０°、約１８．８
°、約２０．３°、および約２１．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ
、５つ、または６つの特性ピークを含むことができる。遊離塩基の一水和物形態に対する
Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．８°、約１５．３°、約１６．２°、約
１９．１°、約２２．３°、約２２．８°および約２５．３°のピークから選択される１
つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つの特性ピークをさらに含むことができる。
別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図１Ｄに示すのと同様な
Ｘ線粉末回折図形を有する。
粉末回折図形を有する遊離塩基の結晶性一水和物を提供する。別の実施形態では、Ｘ線粉
末回折図形は、２θを単位として約２１．２°および１９°のピークから選択される１つ
または複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形は、２θを
単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つま
たは複数の特性ピークをさらに含む。したがって、遊離塩基の一水和物形態に対するＸ線
粉末回折図形は、２θを単位として約４．７°、約９．４°、約１１．０°、約１８．８
°、約２０．３°、および約２１．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ
、５つ、または６つの特性ピークを含むことができる。遊離塩基の一水和物形態に対する
Ｘ線粉末回折図形は、２θを単位として約１１．８°、約１５．３°、約１６．２°、約
１９．１°、約２２．３°、約２２．８°および約２５．３°のピークから選択される１
つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つの特性ピークをさらに含むことができる。
別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図１Ｄに示すのと同様な
Ｘ線粉末回折図形を有する。
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態では、
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、約２１１℃に吸熱の開始を示すＤＳＣサーモグラムを
有する。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図７に示すのと
同様なＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡサーモグラムを有する。図７のＴＧＡサ
ーモグラムは、試料の質量６．７ｍｇから約０．２ｍｇの減少、または重量の３．１％の
減少をベースにして、水分子（分子量１８）が一水和物から減少した（分子量５７８；お
よび１８／５７８×１００＝３．１％）ことを実証している。
遊離塩基の結晶性一水和物形態は、約２１１℃に吸熱の開始を示すＤＳＣサーモグラムを
有する。別の実施形態では、遊離塩基の結晶性一水和物形態は、実質的に図７に示すのと
同様なＤＳＣサーモグラムおよび／またはＴＧＡサーモグラムを有する。図７のＴＧＡサ
ーモグラムは、試料の質量６．７ｍｇから約０．２ｍｇの減少、または重量の３．１％の
減少をベースにして、水分子（分子量１８）が一水和物から減少した（分子量５７８；お
よび１８／５７８×１００＝３．１％）ことを実証している。
遊離塩基の一水和物結晶形態はまた、ラマン分光法によっても特徴づけることができる
。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５７、約２８３１、約１６１８、
約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−
１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約１５
８０、約１４１５、約１３１２、約１２８４、約１１８４、約１０５７、約８５４、約７
２１、約６６１、および約６２４ｃｍ−１に特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形
態では、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図８Ｂに示すのと同様なラマンスペク
トルを有する。
。一実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約２９５７、約２８３１、約１６１８、
約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−
１に特性ラマンピークを示す。一部の実施形態では、遊離塩基の無水結晶形態は、約１５
８０、約１４１５、約１３１２、約１２８４、約１１８４、約１０５７、約８５４、約７
２１、約６６１、および約６２４ｃｍ−１に特性ラマンピークをさらに示す。別の実施形
態では、遊離塩基の一水和物結晶形態は、実質的に図８Ｂに示すのと同様なラマンスペク
トルを有する。
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の無水結晶性モノリン酸塩（またはリン
酸塩）を提供する。
酸塩）を提供する。
別の実施形態では、無水結晶性モノリン酸塩は、２θを単位として約１５°に特性ピー
クを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａである。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形
は、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°の
ピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ
線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．
０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピ
ークをさらに含む。別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩（またはリン酸塩）
の無水結晶形態（形態Ａ）は、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°
、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピーク
を含むＸ線粉末回折図形を有する。したがって、リン酸塩の形態Ａに対するＸ線粉末回折
図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．
８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°、および約２２．４°、約２２．９°
、および約２７．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７
つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の特性ピークを含むことができる。別の実施形態
では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末
回折図形を有する。
クを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａである。別の実施形態では、Ｘ線粉末回折図形
は、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°の
ピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む。別の実施形態では、Ｘ
線粉末回折図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．
０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピ
ークをさらに含む。別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン酸塩（またはリン酸塩）
の無水結晶形態（形態Ａ）は、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°
、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピーク
を含むＸ線粉末回折図形を有する。したがって、リン酸塩の形態Ａに対するＸ線粉末回折
図形は、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１３．７°、約１５°、約１６．
８°、約１８．７°、約２０．０°、約２１．３°、および約２２．４°、約２２．９°
、および約２７．２°のピークから選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７
つ、８つ、９つ、１０個、または１１個の特性ピークを含むことができる。別の実施形態
では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末
回折図形を有する。
リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、熱的に特徴づけることができる。一実施形態で
は、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量
測定サーモグラムを有する。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、
実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
は、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量
測定サーモグラムを有する。別の実施形態では、リン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）は、
実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
別の態様では、本発明の技術は、２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３
．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピ
ークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂの無水結晶性モノリン酸塩を提供する。一実
施形態では、リン酸塩の形態Ｂは、実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を
有する。
．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピ
ークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂの無水結晶性モノリン酸塩を提供する。一実
施形態では、リン酸塩の形態Ｂは、実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を
有する。
一態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態を提供する。
式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態のＸＲＰＤは、特性ピークを示さない。非晶
質形態に対しては、明確なガラス転移はＤＳＣによって観察されなかったが、ＴＧＡ中に
、試料は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い温度である約１１５℃で分解を開始
した。
質形態に対しては、明確なガラス転移はＤＳＣによって観察されなかったが、ＴＧＡ中に
、試料は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い温度である約１１５℃で分解を開始
した。
さらに別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の塩酸塩（またはヒドロクロリド
）を提供する。
）を提供する。
一実施形態では、塩酸塩は結晶性二水和物である。二水和物は、２θを単位として約１
０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°の
ピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有すること
がある。一部の実施形態では、塩酸塩は、実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折
図形を有する。
０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°の
ピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有すること
がある。一部の実施形態では、塩酸塩は、実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折
図形を有する。
本発明の技術の結晶形態を特徴づけるための上記の技法に加えて、ＸＲＰＤ、単結晶Ｘ
線回折、ＤＳＣ、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体状態核磁気共鳴法、ラマ
ン散乱法、赤外（ＩＲ）分光法もまた、本発明の技術の他の結晶性または非晶質形態を特
徴づけるのに有用であり得る。
線回折、ＤＳＣ、動的蒸気収着法（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体状態核磁気共鳴法、ラマ
ン散乱法、赤外（ＩＲ）分光法もまた、本発明の技術の他の結晶性または非晶質形態を特
徴づけるのに有用であり得る。
別の態様では、本発明の技術は、式Ｉの化合物（遊離塩基）の懸濁液をリン酸と接触さ
せることによって形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を提供するステップを含む、形態Ａの
リン酸塩の無水結晶形態を作製する方法を提供する。
せることによって形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を提供するステップを含む、形態Ａの
リン酸塩の無水結晶形態を作製する方法を提供する。
、本方法は、懸濁液から形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態を結晶化させるステップをさら
に含む。別の実施形態では、本方法は、結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップを
さらに含む。
本方法のある種の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基のモル量に対し
て、約１当量〜約１０当量、約２当量〜約９当量、約３当量〜約８当量、または約４当量
〜約７当量の量で存在する。他の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基の
モル量に対して、約２当量〜約４当量、または約３当量の量で存在する。ある種の実施形
態では、遊離塩基の懸濁液とリン酸は、約２時間〜約４０時間、約４時間〜約２０時間、
または約８時間〜約１０時間反応または接触する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリ
ン酸は、約２５℃〜約１００℃、約４０℃〜約８５℃、または約５５℃〜約７０℃の範囲
の温度で反応する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、反応に用いた溶媒が還
流する温度で反応する。ある種の実施形態では、反応は、反応物質、および実質的に水を
含まない（すなわち、ほとんど完全に水を含まない）１つまたは複数の溶媒を使用するこ
とによって実施される。
て、約１当量〜約１０当量、約２当量〜約９当量、約３当量〜約８当量、または約４当量
〜約７当量の量で存在する。他の実施形態では、接触するリン酸は、接触する遊離塩基の
モル量に対して、約２当量〜約４当量、または約３当量の量で存在する。ある種の実施形
態では、遊離塩基の懸濁液とリン酸は、約２時間〜約４０時間、約４時間〜約２０時間、
または約８時間〜約１０時間反応または接触する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリ
ン酸は、約２５℃〜約１００℃、約４０℃〜約８５℃、または約５５℃〜約７０℃の範囲
の温度で反応する。ある種の実施形態では、遊離塩基とリン酸は、反応に用いた溶媒が還
流する温度で反応する。ある種の実施形態では、反応は、反応物質、および実質的に水を
含まない（すなわち、ほとんど完全に水を含まない）１つまたは複数の溶媒を使用するこ
とによって実施される。
本発明の技術の方法によって得られた形態Ａのリン酸塩の無水結晶形態は、例えば、乾
燥、精製などのステップにさらにかけることができる。単離された結晶は、適切な温度で
乾燥にかけることができる。一実施形態では、結晶は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度
で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約３０℃〜約７０℃の範囲の温度で乾燥さ
れる。一部の実施形態では、結晶は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。一
実施形態では、結晶は、例えば、約１０ｍｂａｒ〜約４０ｍｂａｒの範囲の減圧下で乾燥
される。乾燥ステップは、適切な時間で実施することができる。したがって、一実施形態
では、結晶は、約１〜約７２時間、約２〜約３６時間、または約４〜約１８時間という期
間で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４８時間乾燥される。
燥、精製などのステップにさらにかけることができる。単離された結晶は、適切な温度で
乾燥にかけることができる。一実施形態では、結晶は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度
で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約３０℃〜約７０℃の範囲の温度で乾燥さ
れる。一部の実施形態では、結晶は、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。一
実施形態では、結晶は、例えば、約１０ｍｂａｒ〜約４０ｍｂａｒの範囲の減圧下で乾燥
される。乾燥ステップは、適切な時間で実施することができる。したがって、一実施形態
では、結晶は、約１〜約７２時間、約２〜約３６時間、または約４〜約１８時間という期
間で乾燥される。一部の実施形態では、結晶は、約４８時間乾燥される。
式Ｉの化合物のリン酸塩を使用することによって遊離塩基の一水和物を調製することが
できる。例えば、リン酸塩は、水酸化アンモニウム水溶液などの無機塩基の水溶液中に溶
解することができる。時間と共に、遊離塩基は、結晶性一水和物として析出する。任意選
択で、濾過、洗浄および乾燥などの追加のステップを使用することによって、リン酸塩が
上記のように単離されたのと同様に、遊離塩基の結晶性一水和物を単離することができる
。
できる。例えば、リン酸塩は、水酸化アンモニウム水溶液などの無機塩基の水溶液中に溶
解することができる。時間と共に、遊離塩基は、結晶性一水和物として析出する。任意選
択で、濾過、洗浄および乾燥などの追加のステップを使用することによって、リン酸塩が
上記のように単離されたのと同様に、遊離塩基の結晶性一水和物を単離することができる
。
本発明の技術の結晶形は、実質的に純粋な形態で単離することができる。「実質的に純
粋な」とは、５０重量％超の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）
−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミ
ジン−４−イル｝−１−メチル−尿素が、本明細書で開示の結晶形態のうちの１つの中に
存在することを意味する。本発明の技術の単離された、または実質的に純粋な結晶形態の
一部の実施形態では、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−
｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−
４−イル｝−１−メチル−尿素は、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくと
も約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の指定の形態
として存在する。例えば、ある種の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩
であって、遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくと
も約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ａ，形
態Ｂまたは非晶質形態で存在する遊離塩基のリン酸塩を提供する。他の実施形態では、本
発明の技術は、全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なく
とも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９
７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、結晶性無水遊離
塩基、遊離塩基の結晶性一水和物、または遊離塩基の非晶質形態で存在するように遊離塩
基を提供する。さらなる他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって
、全体の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、
少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくと
も約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、塩酸塩の非晶質または結晶性の二水
和物形態である遊離塩基の塩酸塩を提供する。
粋な」とは、５０重量％超の３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）
−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミ
ジン−４−イル｝−１−メチル−尿素が、本明細書で開示の結晶形態のうちの１つの中に
存在することを意味する。本発明の技術の単離された、または実質的に純粋な結晶形態の
一部の実施形態では、３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−
｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−
４−イル｝−１−メチル−尿素は、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくと
も約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％の指定の形態
として存在する。例えば、ある種の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩
であって、遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、
少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくと
も約９７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が形態Ａ，形
態Ｂまたは非晶質形態で存在する遊離塩基のリン酸塩を提供する。他の実施形態では、本
発明の技術は、全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なく
とも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９
７重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、結晶性無水遊離
塩基、遊離塩基の結晶性一水和物、または遊離塩基の非晶質形態で存在するように遊離塩
基を提供する。さらなる他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって
、全体の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、
少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくと
も約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、塩酸塩の非晶質または結晶性の二水
和物形態である遊離塩基の塩酸塩を提供する。
本発明の技術はまた、本明細書に記載されたようなある種の疾患を治療するために、本
発明の技術の１つまたは複数の無水もしくは水和の結晶性または非晶質形態（例えば、遊
離塩基、そのリン酸塩または塩酸塩の）を薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦
形剤などと混合することによって調製できる医薬組成物および医薬を提供する。
発明の技術の１つまたは複数の無水もしくは水和の結晶性または非晶質形態（例えば、遊
離塩基、そのリン酸塩または塩酸塩の）を薬学的に許容される担体、添加剤、結合剤、賦
形剤などと混合することによって調製できる医薬組成物および医薬を提供する。
したがって、別の態様では、本発明の技術は、本発明の技術の無水もしくは水和の結晶
形態または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、および／または賦形剤
を含む組成物を提供する。一実施形態では、無水結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化
合物である。一実施形態では、水和結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物の一水和
物である。別の実施形態では、無水結晶形態は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩である。別
の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ａである。別の実施形態では、モ
ノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ｂである。一実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン
酸塩は、非晶質である。別の実施形態では、形態は、式Ｉの化合物の塩酸塩である。例示
的な実施形態では、塩酸塩は、結晶性二水和物または非晶質形態である。
形態または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、および／または賦形剤
を含む組成物を提供する。一実施形態では、無水結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化
合物である。一実施形態では、水和結晶形態は、遊離塩基としての式Ｉの化合物の一水和
物である。別の実施形態では、無水結晶形態は、式Ｉの化合物のモノリン酸塩である。別
の実施形態では、モノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ａである。別の実施形態では、モ
ノリン酸塩の無水結晶形態は、形態Ｂである。一実施形態では、式Ｉの化合物のモノリン
酸塩は、非晶質である。別の実施形態では、形態は、式Ｉの化合物の塩酸塩である。例示
的な実施形態では、塩酸塩は、結晶性二水和物または非晶質形態である。
かかる組成物は、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射
剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液剤の形態であってよい。一実施形態では、組
成物は、実質的に水を含まない。本発明の組成物は、例えば、経口および非経口投与によ
る多様な投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与として、限定
されないが、皮下、静脈、腹腔、および筋肉注射が挙げられる。以下の投与形態が、例と
して提供されるが、本発明の技術を限定するものとして見なすべきではない。
剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または溶液剤の形態であってよい。一実施形態では、組
成物は、実質的に水を含まない。本発明の組成物は、例えば、経口および非経口投与によ
る多様な投与経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与として、限定
されないが、皮下、静脈、腹腔、および筋肉注射が挙げられる。以下の投与形態が、例と
して提供されるが、本発明の技術を限定するものとして見なすべきではない。
注射用投与形態は、一般に、油性懸濁液または水性懸濁液を含み、該懸濁液は、適切な
分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって調製することができる。注射
用形態は、溶液相であってもよく、懸濁液の形態であってもよく、これらは、溶媒または
賦形剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとして、滅菌水、リンゲル溶
液、または等張性の生理食塩水が挙げられる。ある種の実施形態では、かかる水性の注射
用形態は、対象へ投与する直前に調製される（またはもどされる）。あるいは、滅菌油を
、溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。通常、天然または合成油、脂肪酸、モ
ノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含め、油または脂肪酸は、不揮発性である。
分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって調製することができる。注射
用形態は、溶液相であってもよく、懸濁液の形態であってもよく、これらは、溶媒または
賦形剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルとして、滅菌水、リンゲル溶
液、または等張性の生理食塩水が挙げられる。ある種の実施形態では、かかる水性の注射
用形態は、対象へ投与する直前に調製される（またはもどされる）。あるいは、滅菌油を
、溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。通常、天然または合成油、脂肪酸、モ
ノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含め、油または脂肪酸は、不揮発性である。
注射用として、医薬組成物および／または医薬は、上記のような適切な溶液でもどすの
に適した粉末であってよい。こうした粉末の例として、限定されないが、凍結乾燥、ロー
タリー乾燥もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げら
れる。注射用として、医薬組成物は、任意選択で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生
物利用能調節剤、および、それらの組合せを含有することができる。
に適した粉末であってよい。こうした粉末の例として、限定されないが、凍結乾燥、ロー
タリー乾燥もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げら
れる。注射用として、医薬組成物は、任意選択で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生
物利用能調節剤、および、それらの組合せを含有することができる。
経口、口腔、および舌下投与用として、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル
剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤は、固体投与形態として許容される。これら
は、例えば、本発明の技術の１つまたは複数の無水結晶形態をデンプンや他の添加物など
の少なくとも１つの添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物
は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラ
ン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、
アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリ
マーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投与形態は、投与を補助するために、不
活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンやソルビン
酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの酸化防
止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの他の成分
を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング材
料でさらに処理することができる。
剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤は、固体投与形態として許容される。これら
は、例えば、本発明の技術の１つまたは複数の無水結晶形態をデンプンや他の添加物など
の少なくとも１つの添加物と混合することによって調製することができる。適切な添加物
は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラ
ン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、
アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリ
マーまたはグリセリドである。任意選択で、経口投与形態は、投与を補助するために、不
活性賦形剤、またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、またはパラベンやソルビン
酸などの保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールまたはシステインなどの酸化防
止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、または芳香剤などの他の成分
を含有することができる。錠剤および丸剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング材
料でさらに処理することができる。
経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、および溶液剤の形態であってよく、これらは、水などの不活性賦形剤を含有
することもできる。医薬組成物および医薬は、限定されないが、油、水、アルコール、お
よびそれらの組合せなどの滅菌液体を使用することによって液状懸濁液または溶液として
調製することができる。医薬として適切な、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口また
は非経口投与用として添加することができる。ある種の実施形態では、特に遊離塩基モノ
リン酸塩の結晶形態の液体投与形態は、実質的に水を含まない。
剤、懸濁剤、および溶液剤の形態であってよく、これらは、水などの不活性賦形剤を含有
することもできる。医薬組成物および医薬は、限定されないが、油、水、アルコール、お
よびそれらの組合せなどの滅菌液体を使用することによって液状懸濁液または溶液として
調製することができる。医薬として適切な、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤は、経口また
は非経口投与用として添加することができる。ある種の実施形態では、特に遊離塩基モノ
リン酸塩の結晶形態の液体投与形態は、実質的に水を含まない。
以上で注記したように、懸濁剤は、油を含むことができる。かかる油として、限定され
ないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液の
調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよび
アセチル化脂肪酸グリセリドなど脂肪酸エステルを含有することもできる。医薬組成物の
懸濁液は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコ
ール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。限
定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油や石油などの石油系炭
化水素；および水を懸濁医薬組成物で使用することもできる。
ないが、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油が挙げられる。懸濁液の
調製にはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよび
アセチル化脂肪酸グリセリドなど脂肪酸エステルを含有することもできる。医薬組成物の
懸濁液は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコ
ール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを含むことができる。限
定されないが、ポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油や石油などの石油系炭
化水素；および水を懸濁医薬組成物で使用することもできる。
上記の代表的な投与形態の他に、薬学的に許容される添加剤および担体が、一般に、当
業者に公知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、
例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remingtons Pharmaceutical Sciences
」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。
業者に公知であり、したがって、本発明の技術に含まれる。かかる添加剤および担体は、
例えば、参照により本明細書に組み込まれている「Remingtons Pharmaceutical Sciences
」Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)に記載されている。
本発明の技術の医薬組成物は、以下に記載するように、短時間作用型、迅速放出型、長
時間作用型、および徐放型になるように設計することができる。したがって、医薬組成物
はまた、放出制御型または放出遅延型として調製することもできる。
時間作用型、および徐放型になるように設計することができる。したがって、医薬組成物
はまた、放出制御型または放出遅延型として調製することもできる。
本発明の組成物は、放出延長型形態で投与することによって長期間の貯蔵および／また
は送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬組成物および医薬は、圧縮してペ
レットまたはシリンダーにすることができ、デポ注射としてまたはステントなどのインプ
ラントとして筋肉内または皮下にインプラントすることができる。かかるインプラントは
、シリコーンや生分解性ポリマーなど公知の不活性材料を用いることもできる。
は送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬組成物および医薬は、圧縮してペ
レットまたはシリンダーにすることができ、デポ注射としてまたはステントなどのインプ
ラントとして筋肉内または皮下にインプラントすることができる。かかるインプラントは
、シリコーンや生分解性ポリマーなど公知の不活性材料を用いることもできる。
具体的な用量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、全体の健康状態、性別、および食事
、薬物の投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに応じて調整することができ
る。治療有効量を含有する上記の投与形態のいかなるものも、十分に日常の実験の限界内
であり、したがって、十分に本発明の技術の範囲内である。
、薬物の投与間隔、投与経路、排泄率、および薬物の組合せに応じて調整することができ
る。治療有効量を含有する上記の投与形態のいかなるものも、十分に日常の実験の限界内
であり、したがって、十分に本発明の技術の範囲内である。
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、式Ｉの化合物の遊離塩基であって、組成
物中の全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８
０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％
、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、無水形態としてまたは一
水和物形態として存在する式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を提供する。さらなる実
施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基であって、遊離塩基の少なくとも約９５
％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、無水形態
としてまたは一水和物形態として組成物中に存在する遊離塩基から本質的になる。
物中の全遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８
０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％
、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、無水形態としてまたは一
水和物形態として存在する式Ｉの化合物の遊離塩基を含む組成物を提供する。さらなる実
施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基であって、遊離塩基の少なくとも約９５
％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、無水形態
としてまたは一水和物形態として組成物中に存在する遊離塩基から本質的になる。
ある種の他の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基のリン酸塩であって、組成物中
の遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくと
も約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７
重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、形態Ａとして、形
態Ｂとして、または非晶質形態として存在する遊離塩基のリン酸塩を含む組成物を提供す
る。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊
離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、ま
たは少なくとも約９９％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として組成
物中に存在する遊離塩基のリン酸塩から本質的になる。
の遊離塩基の全リン酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくと
も約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７
重量％、少なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、形態Ａとして、形
態Ｂとして、または非晶質形態として存在する遊離塩基のリン酸塩を含む組成物を提供す
る。さらなる実施形態では、本発明の技術の組成物は、遊離塩基のリン酸塩であって、遊
離塩基のリン酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、ま
たは少なくとも約９９％が、形態Ａとして、形態Ｂとして、または非晶質形態として組成
物中に存在する遊離塩基のリン酸塩から本質的になる。
一部の実施形態では、本発明の技術は、遊離塩基の塩酸塩であって、組成物中の遊離塩
基の全塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重
量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少
なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、二水和物として、または非晶
質形態として存在する遊離塩基の塩酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では
、本発明の技術の組成物は、遊離塩基の塩酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくと
も約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、
二水和物として、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基の塩酸塩から本質
的になる。
基の全塩酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重
量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少
なくとも約９８重量％、または少なくとも約９９重量％が、二水和物として、または非晶
質形態として存在する遊離塩基の塩酸塩を含む組成物を提供する。さらなる実施形態では
、本発明の技術の組成物は、遊離塩基の塩酸塩であって、遊離塩基のリン酸塩の少なくと
も約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、
二水和物として、または非晶質形態として組成物中に存在する遊離塩基の塩酸塩から本質
的になる。
別の態様では、本発明の技術は、疾患に罹患している対象に本発明の技術の無水もしく
は水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態
を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状およ
び／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善すること
ができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥ
Ｒ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方
法を提供する。別の実施形態では、本発明の技術は、対象の疾患を治療するための医薬を
製造するに際して本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または
無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、
ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、
Ｔｉｅ２、およびＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使
用を提供する。本発明の技術の一部の実施形態では、キナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ
２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４からなる群から選択される。
は水和結晶形態、または非晶質形態、または無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態
を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状およ
び／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善すること
ができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥ
Ｒ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方
法を提供する。別の実施形態では、本発明の技術は、対象の疾患を治療するための医薬を
製造するに際して本発明の技術の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または
無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態を含む組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、
ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、
Ｔｉｅ２、およびＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使
用を提供する。本発明の技術の一部の実施形態では、キナーゼは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ
２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４からなる群から選択される。
本発明の技術の文脈内の治療とは、障害または疾患に伴う症状の全部または一部の緩和
、またはそうした症状のさらなる進行または悪化の遅延または停止、または疾患または障
害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防または回避する傾向を意味す
る。かかる疾患または障害として、限定されないが、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、
卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白
血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物が挙げられる。
、またはそうした症状のさらなる進行または悪化の遅延または停止、または疾患または障
害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防または回避する傾向を意味す
る。かかる疾患または障害として、限定されないが、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、
卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白
血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物が挙げられる。
例えば、上述のキナーゼ媒介障害を含む疾患を治療するという文脈内では、成功した治
療として、１つまたは複数の対応するキナーゼのレベルまたは活性の低減によって測定し
た場合に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延または停止を挙げることができる。本明
細書では、「治療有効量」は、治療される障害または疾患に伴う症状の全部または一部を
緩和し、またはその症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させ、または疾患ま
たは障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防しまたは予防するため
の方法を提供する、式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態（遊離塩
基を含む）、または式Ｉの化合物のリン酸塩の無水結晶形態または非晶質形態、式Ｉの化
合物の塩酸塩（二水和物または非晶質形態を含む）、またはそれらを含む組成物の量を指
す。対象は、本明細書に開示された、式Ｉの化合物の任意の形態またはそれを含む組成物
の投与から利益を得ることができる任意の動物である。一部の実施形態では、対象は、哺
乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えばラットやマウスな
どのげっ歯類である。通常、哺乳類はヒトである。
療として、１つまたは複数の対応するキナーゼのレベルまたは活性の低減によって測定し
た場合に、症状の緩和、または疾患の進行の遅延または停止を挙げることができる。本明
細書では、「治療有効量」は、治療される障害または疾患に伴う症状の全部または一部を
緩和し、またはその症状のさらなる進行または悪化を遅延または停止させ、または疾患ま
たは障害が発症する危険にある対象における疾患または障害を予防しまたは予防するため
の方法を提供する、式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態または非晶質形態（遊離塩
基を含む）、または式Ｉの化合物のリン酸塩の無水結晶形態または非晶質形態、式Ｉの化
合物の塩酸塩（二水和物または非晶質形態を含む）、またはそれらを含む組成物の量を指
す。対象は、本明細書に開示された、式Ｉの化合物の任意の形態またはそれを含む組成物
の投与から利益を得ることができる任意の動物である。一部の実施形態では、対象は、哺
乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えばラットやマウスな
どのげっ歯類である。通常、哺乳類はヒトである。
無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態、または本発明の技術の任意のかかる形
態を含む組成物の治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変えることができる。
式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態の有効量は、通常、約０．
０１から最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より通常には、約０．０５から最大２５ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲に入る。通常、無水もしくは水和結晶形態、非晶質形態および本発明の
技術のかかる形態を含む組成物は、高い治療指数を示す医薬組成物が提供されるように選
択される。治療指数は、毒性効果と治療効果の間の用量比であり、該比は、ＬＤ５０とＥ
Ｄ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用
量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５
０は、動物細胞培地または実験動物における標準医薬手順によって決定される。
態を含む組成物の治療有効量は、投与経路および投与形態に応じて変えることができる。
式Ｉの化合物の無水もしくは水和結晶形態、または非晶質形態の有効量は、通常、約０．
０１から最大１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より通常には、約０．０５から最大２５ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲に入る。通常、無水もしくは水和結晶形態、非晶質形態および本発明の
技術のかかる形態を含む組成物は、高い治療指数を示す医薬組成物が提供されるように選
択される。治療指数は、毒性効果と治療効果の間の用量比であり、該比は、ＬＤ５０とＥ
Ｄ５０の間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用
量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療に有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５
０は、動物細胞培地または実験動物における標準医薬手順によって決定される。
本明細書で参照されたすべての刊行物、特許出願、交付済み特許、および他の文書は、
参照により本明細書に組み込まれているが、これは、それぞれの個別の刊行物、特許出願
、交付済み特許、および他の文書を、全体の参照により本明細書に組み込むように具体的
にかつ個別的に指示されているのと同等である。参照により組込まれているテキスト中に
含まれている定義は、本開示の定義と矛盾する場合には排除される。
参照により本明細書に組み込まれているが、これは、それぞれの個別の刊行物、特許出願
、交付済み特許、および他の文書を、全体の参照により本明細書に組み込むように具体的
にかつ個別的に指示されているのと同等である。参照により組込まれているテキスト中に
含まれている定義は、本開示の定義と矛盾する場合には排除される。
このように総括的に説明された本発明の技術は、以下の実施例を参照することによって
より容易に理解されようが、該実施例は、例示するために提供されるものであり、本発明
の技術を限定するものではない。
より容易に理解されようが、該実施例は、例示するために提供されるものであり、本発明
の技術を限定するものではない。
実施例
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定法
ＤＶＳ： 動的蒸気収着法
ＥＳＩ−ＭＳ： エレクトロスプレイイオン化質量分光法
ＦＴ−ＩＲ： フーリエ変換赤外
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ： イソプロパノール
Ｍ： モルの
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｎ ＨＣｌ： １規定ＨＣｌ
ＮＭＲ： 核磁気共鳴分光法
ＲＨ： 相対湿度
ＲＴ： 室温
ＳＥＭ： 走査型電子顕微鏡法
ＴＧＡ： 熱重量分析法
ＵＶ： 紫外
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
化学および生物学の用語に関して、以下の短縮形を本開示全体を通して使用する。
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ： 示差走査熱量測定法
ＤＶＳ： 動的蒸気収着法
ＥＳＩ−ＭＳ： エレクトロスプレイイオン化質量分光法
ＦＴ−ＩＲ： フーリエ変換赤外
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ： イソプロパノール
Ｍ： モルの
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｎ ＨＣｌ： １規定ＨＣｌ
ＮＭＲ： 核磁気共鳴分光法
ＲＨ： 相対湿度
ＲＴ： 室温
ＳＥＭ： 走査型電子顕微鏡法
ＴＧＡ： 熱重量分析法
ＵＶ： 紫外
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
用いた一般的方法、装置、および標準
ｐＨ値
溶液のｐＨを例示のように決定した：遊離塩基またはその塩約１０ｍｇを２０ｍｌバイ
アルに移し、対応する緩衝液または水１０ｍｌをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら
、ｐＨを測定した。ｐＨ測定は、マイクロＰＨ電極を使用することなど、多様な方法によ
って実施することができる。
ｐＨ値
溶液のｐＨを例示のように決定した：遊離塩基またはその塩約１０ｍｇを２０ｍｌバイ
アルに移し、対応する緩衝液または水１０ｍｌをそれに加えた。溶液を連続撹拌しながら
、ｐＨを測定した。ｐＨ測定は、マイクロＰＨ電極を使用することなど、多様な方法によ
って実施することができる。
溶解度の決定
過剰の遊離塩基（式Ｉの遊離塩基）、そのリン酸塩（遊離塩基のモノリン酸塩）、また
は別の酸塩を２５±０．５℃で１日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、
ろ液をＨＰＬＣによる溶解度決定のために使用した。
過剰の遊離塩基（式Ｉの遊離塩基）、そのリン酸塩（遊離塩基のモノリン酸塩）、また
は別の酸塩を２５±０．５℃で１日間溶媒中で平衡させた。得られたスラリーを濾過し、
ろ液をＨＰＬＣによる溶解度決定のために使用した。
固有溶解
固有溶解速度測定を、ペレット圧力２０００ポンドで０．５ｃｍ２ＶａｎＫｅｌパンチ
およびダイ集合体において実施した。撹拌速度２００ｒｐｍでファイバー光学溶解システ
ム（Ｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）およびＣａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度
計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を３７±０．５℃に保持し、濃度測
定を２６０ｎｍで行った。
固有溶解速度測定を、ペレット圧力２０００ポンドで０．５ｃｍ２ＶａｎＫｅｌパンチ
およびダイ集合体において実施した。撹拌速度２００ｒｐｍでファイバー光学溶解システ
ム（Ｃ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）およびＣａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度
計を使用することによって溶解を測定した。溶液媒体を３７±０．５℃に保持し、濃度測
定を２６０ｎｍで行った。
吸湿性
２５±０．５℃でＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ−
１を使用することによって収着／脱着等温線から吸湿性を測定した。７５％、８５％およ
び９５％を含めて多様な湿度で試料を評価した。
２５±０．５℃でＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ＤＶＳ−
１を使用することによって収着／脱着等温線から吸湿性を測定した。７５％、８５％およ
び９５％を含めて多様な湿度で試料を評価した。
多形性状
試料のスラリーを２５±０．５℃で２４時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をＸＲ
ＰＤによって分析した。
試料のスラリーを２５±０．５℃で２４時間高速で撹拌し、濾過し、集めた固体をＸＲ
ＰＤによって分析した。
ＨＰＬＣ法
装置：水；カラム：シンメトリＣ１８、粒子径３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ；カラム
温度：３５度；流速：１ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニ
トリル；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：約２μｇ；賦形剤：６０：４０（ｖ／ｖ）アセ
トニトリル／０．２％リン酸水溶液；および勾配：１０分にわたり１０〜７０％Ｂ。
装置：水；カラム：シンメトリＣ１８、粒子径３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ；カラム
温度：３５度；流速：１ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡおよびＢ＝アセトニ
トリル；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入量：約２μｇ；賦形剤：６０：４０（ｖ／ｖ）アセ
トニトリル／０．２％リン酸水溶液；および勾配：１０分にわたり１０〜７０％Ｂ。
ＴＧ法
装置：ＴＡ装置Ｑ５００；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：１０℃／分；窒素流
：６０ｍｌ／分。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ８５０；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度
：２０℃／分；窒素流：４０ｍｌ／分。
装置：ＴＡ装置Ｑ５００；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度：１０℃／分；窒素流
：６０ｍｌ／分。Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ８５０；温度範囲：室温〜３００℃；走査速度
：２０℃／分；窒素流：４０ｍｌ／分。
ＳＥＭ法
装置：Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６３００。
装置：Ｊｅｏｌ ＪＳＭ６３００。
ＤＳＣ法
装置：ＴＡ装置Ｑ１０００；温度範囲：室温〜２１０℃；走査速度：１０℃／分；窒素
流：６０ｍＬ／分。
装置：ＴＡ装置Ｑ１０００；温度範囲：室温〜２１０℃；走査速度：１０℃／分；窒素
流：６０ｍＬ／分。
Ｘ線結晶学的方法
グラファイト−単色Ｃｕ（Ｋα）−精密焦点密封管発生器からの放射線およびＳＭＡＲ
Ｔソフトウェアを使用するＳｍａｒｔ ６０００ＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａ
ＸＳスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをＳａｉ
ｎｔで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的
吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのＤＦ合成によっ
て構造を解析し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラム一式を使用することによるＦ２についてのフ
ルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
グラファイト−単色Ｃｕ（Ｋα）−精密焦点密封管発生器からの放射線およびＳＭＡＲ
Ｔソフトウェアを使用するＳｍａｒｔ ６０００ＣＣＤ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ａ
ＸＳスリーサークル回折計。データ処理およびグローバルセルリファインメントをＳａｉ
ｎｔで実施した。異なる角度設定で測定された対称関連反射の強度に基づいて、準経験的
吸収補正を適用した。デュアルスペースリサイクリング法および続いてのＤＦ合成によっ
て構造を解析し、ＳＨＥＬＸＴＬプログラム一式を使用することによるＦ２についてのフ
ルマトリックス最小二乗法に基づいて精密化した。
ＸＲＰＤ法
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；照射：ＣｕＫα（３０ｋＶ、４０ｍＡ）
；可変スリットＶ１２ｍｍ；走査範囲２〜４０°（２θ値）；走査速度ステップ当り０．
３秒。あるいは、Ｓｃｉｎｔａｇ，Ｉｎｃ製のＸＤＳ２０００を使用した；照射：ＣｕＫ
α（４５ｋＶ、４０ｍＡ）；ダイバージェンススライス：３ｍｍおよび２ｍｍ；測定スラ
イス：０．３ｍｍおよび０．２ｍｍ；チョッパー０．０２ｇｒｄ；走査時間：６分（フレ
ーム当り３分）；走査範囲：２°〜３５°または４０°（２θ値）；走査速度０．５°／
分（２θ値）。
装置：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ；照射：ＣｕＫα（３０ｋＶ、４０ｍＡ）
；可変スリットＶ１２ｍｍ；走査範囲２〜４０°（２θ値）；走査速度ステップ当り０．
３秒。あるいは、Ｓｃｉｎｔａｇ，Ｉｎｃ製のＸＤＳ２０００を使用した；照射：ＣｕＫ
α（４５ｋＶ、４０ｍＡ）；ダイバージェンススライス：３ｍｍおよび２ｍｍ；測定スラ
イス：０．３ｍｍおよび０．２ｍｍ；チョッパー０．０２ｇｒｄ；走査時間：６分（フレ
ーム当り３分）；走査範囲：２°〜３５°または４０°（２θ値）；走査速度０．５°／
分（２θ値）。
ＩＲ法
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ５６０；モード：透過；走査範囲：４０００ｃｍ−１
〜６００ｃｍ−１。
装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｍａｇｎａ５６０；モード：透過；走査範囲：４０００ｃｍ−１
〜６００ｃｍ−１。
ラマン法
装置： Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ；ＡＰＴ：３．５ｍｍ；６４スキ
ャン；ＲＥＳ２。
塩のスクリーニング
装置： Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｒｔｅｘ７０ ＦＴＩＲ；ＡＰＴ：３．５ｍｍ；６４スキ
ャン；ＲＥＳ２。
塩のスクリーニング
式Ｉの遊離塩基の酸塩のスクリーニング
式Ｉの遊離塩基（以下の実施例２に記載されたのと同様にして調製した）および多様な
異なる酸：酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸（Ｄ
、Ｌ）マレイン酸、リンゴ酸（Ｌ）、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン
−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（Ｄ）、および酒石酸（Ｌ）
を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基（３０ｍｇ）をＴＨＦ１２ｍＬに
溶解した。この溶液の分取液０．１ｍｌずつを９６ウェルフォーマット（Ｚｉｎｓｓｅｒ
Ｃｒｉｓｓｙブロック）結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約０．２５ｍｇをそれぞ
れのウェルに送達した；また、対応する酸のアセトン中０．０１Ｍ溶液０．０４４ｍｌを
それぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を
室温で約１０時間蒸発させた。
式Ｉの遊離塩基（以下の実施例２に記載されたのと同様にして調製した）および多様な
異なる酸：酢酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸（Ｄ
、Ｌ）マレイン酸、リンゴ酸（Ｌ）、マロン酸、メタンスルホン酸、リン酸、ナフタレン
−１，５−ジスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（Ｄ）、および酒石酸（Ｌ）
を用いて塩のスクリーニング実験を実施した。遊離塩基（３０ｍｇ）をＴＨＦ１２ｍＬに
溶解した。この溶液の分取液０．１ｍｌずつを９６ウェルフォーマット（Ｚｉｎｓｓｅｒ
Ｃｒｉｓｓｙブロック）結晶化ブロックに分配した。遊離塩基約０．２５ｍｇをそれぞ
れのウェルに送達した；また、対応する酸のアセトン中０．０１Ｍ溶液０．０４４ｍｌを
それぞれのウェルに添加した。ブロックをプレスリット蓋で覆い、次いで、溶媒混合物を
室温で約１０時間蒸発させた。
酢酸、安息香酸、クエン酸、馬尿酸、乳酸、マレイン酸、およびリンゴ酸を用いた試行
は、遊離塩基または非晶質固体と同じＸＲＰＤ図形を有する固体をもたらした。フマル酸
、臭化水素酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、硫酸、または酒石酸では低結晶性の
固体を得た。リン酸では、１９０プルーフエタノールから塩の結晶形態を得た。結晶性ま
たは実際の合成の容易さのために、リン酸、塩酸、マロン酸、メタンスルホン酸、および
コハク酸から形成された固体を結晶性および吸湿性に関してさらに評価した。
は、遊離塩基または非晶質固体と同じＸＲＰＤ図形を有する固体をもたらした。フマル酸
、臭化水素酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、硫酸、または酒石酸では低結晶性の
固体を得た。リン酸では、１９０プルーフエタノールから塩の結晶形態を得た。結晶性ま
たは実際の合成の容易さのために、リン酸、塩酸、マロン酸、メタンスルホン酸、および
コハク酸から形成された固体を結晶性および吸湿性に関してさらに評価した。
リン酸塩が非常に結晶性がよいことが判明した。ＤＶＳ収着／脱着等温線によって評価
された吸湿性は、ＲＨ９５％でも、水の吸収による重量増加が２％未満であることが観察
されることを示した。ＲＨ７５％および８５％では、重量増加が１％未満であることが観
察された。
された吸湿性は、ＲＨ９５％でも、水の吸収による重量増加が２％未満であることが観察
されることを示した。ＲＨ７５％および８５％では、重量増加が１％未満であることが観
察された。
塩酸塩では、複数の多形の存在を示す数種のＸＲＰＤ図形が観察された。こうした塩の
大部分は、結晶性が低かった。二水和物は、もっとも結晶性がよいことが確認された。塩
酸塩は、リン酸塩より吸湿性が大きかった。塩酸塩の一形態では、ＤＶＳによって約４．
１％（ＲＨ７５％）〜約１６．９％（ＲＨ９５％）の重量増加が観察された。
大部分は、結晶性が低かった。二水和物は、もっとも結晶性がよいことが確認された。塩
酸塩は、リン酸塩より吸湿性が大きかった。塩酸塩の一形態では、ＤＶＳによって約４．
１％（ＲＨ７５％）〜約１６．９％（ＲＨ９５％）の重量増加が観察された。
マロン酸塩では、観察されたＸＲＰＤ図形に基づき、４つの形態を確認した。さらに評
価された１つは、結晶が壊れ易いことを示し、一度のみ作製され、湿潤パターンを有し、
吸湿性であった（試験されたすべての湿度で重量増が約１０％）。
価された１つは、結晶が壊れ易いことを示し、一度のみ作製され、湿潤パターンを有し、
吸湿性であった（試験されたすべての湿度で重量増が約１０％）。
メタンスルホン酸（またはメシル酸）塩では、数種のＸＲＰＤ図形を観察し、そのうち
の１つのみが安定的に作製することができたが、吸湿性であった（ＤＶＳによって約２．
６％〜１０％の重量増を示す）。同様に、コハク酸塩もまた吸湿性であった（ＤＶＳによ
って約４．１％〜１０％の重量増を示す）。
の１つのみが安定的に作製することができたが、吸湿性であった（ＤＶＳによって約２．
６％〜１０％の重量増を示す）。同様に、コハク酸塩もまた吸湿性であった（ＤＶＳによ
って約４．１％〜１０％の重量増を示す）。
ｐＨ３の緩衝液および水における初期溶解度試験の結果を以下の表１に示す。ｐＨ３の
緩衝液および水において、リン酸塩は、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、およびコハク
酸塩より溶解性が大きかった。リン酸塩はまた、遊離塩基より水溶性が大きかった。
緩衝液および水において、リン酸塩は、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、およびコハク
酸塩より溶解性が大きかった。リン酸塩はまた、遊離塩基より水溶性が大きかった。
式Ｉの化合物の遊離塩基の製造
リミジン−４，６−ジアミン
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、（
６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１．８１ｇ、１２．６８ｍｍｏ
ｌ、１．３当量）およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物を密封管で１
５０℃まで５時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリムの飽
和水溶液で希釈する。水性層を分離し、ＤＣＭで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、
乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９３：７）によって残渣を精製し、続いて、ジエチルエーテル中です
り混ぜることによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．２［Ｍ
Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０分（勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９
３：７）。
Ｂ．４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−アニリン
１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍ
ｏｌ）とラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液（１２０ｍＬ）を水素雰囲気下でＲ
Ｔで７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色
固体として標題化合物５．３ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９：１）。
１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（６．２ｇ、２６．３５ｍｍ
ｏｌ）とラネーニッケル（２ｇ）のＭｅＯＨ中懸濁液（１２０ｍＬ）を水素雰囲気下でＲ
Ｔで７時間撹拌する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮することによって紫色
固体として標題化合物５．３ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２０６．１［ＭＨ］＋；ＴＬＣ：
Ｒｆ＝０．１５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９：１）。
Ｃ．１−エチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン
（７．６ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。Ｒ
Ｔまで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水性層を分
離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９：１）によって残渣を精製することによって黄色固体として標
題化合物６．２ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純
度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性
、９：１）。
１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン
（７．６ｍｌ、５９．４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を８０℃まで１５時間加熱する。Ｒ
Ｔまで冷却後、反応混合物を水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で希釈する。水性層を分
離し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、濾過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９：１）によって残渣を精製することによって黄色固体として標
題化合物６．２ｇを得る：ＥＳＩ−ＭＳ：２３６．０［ＭＨ］＋；ｔＲ＝２．３５分（純
度：１００％、勾配Ｊ）；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性
、９：１）。
Ｄ．（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
この材料を文献（J.Appl.Chem.1955、5、358）に発表された改良手順によって調製した
：市販の４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のイ
ソプロパノール中の懸濁液（６０ｍｌ）を、内部温度が５０℃を超えて上昇しないような
速度でエタノール中３３％メチルアミン（４０．１ｍｌ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５当
量）に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０
ｍｌ）を加え、形成された懸濁液を氷浴で５℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イ
ソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。集めた材料を４５℃で終夜
真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：
＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
この材料を文献（J.Appl.Chem.1955、5、358）に発表された改良手順によって調製した
：市販の４，６−ジクロロピリミジン（２０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のイ
ソプロパノール中の懸濁液（６０ｍｌ）を、内部温度が５０℃を超えて上昇しないような
速度でエタノール中３３％メチルアミン（４０．１ｍｌ、３２８．９ｍｍｏｌ、２．５当
量）に添加する。添加の完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（５０
ｍｌ）を加え、形成された懸濁液を氷浴で５℃まで冷却する。沈殿生成物をろ別し、冷イ
ソプロパノール／水２：１（４５ｍｌ）および水で洗浄する。集めた材料を４５℃で終夜
真空乾燥することによって無色粉末として標題化合物を得る：ｔＲ＝３．５７分（純度：
＞９９％、勾配Ａ）、ＥＳＩ−ＭＳ：１４４．３／１４６．２［ＭＨ］＋。
Ｅ．（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１
−メチル−尿素）
Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリ
ミジン−４，６−ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液に
２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル−イソシアナート（１．２５当量）を添
加し、反応混合物を還流で１．５時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９５：５）によ
って粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：
５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９５：５）。分析：Ｃ２６
Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２、計算値 Ｃ ５５．７２％ Ｈ ５．５７％ Ｎ １７．４９％
Ｏ ８．５６％ Ｃｌ １２．６５％；実測値 Ｃ ５５．９６％ Ｈ ５．８４％
Ｎ １７．１７％ Ｏ ８．４６％ Ｃｌ １２．５７％。標題化合物を下記とするよう
な、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１
−メチル−尿素）
Ｎ−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ’−メチル−ピリ
ミジン−４，６−ジアミン（２．３９ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン中溶液に
２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル−イソシアナート（１．２５当量）を添
加し、反応混合物を還流で１．５時間撹拌することによって標題化合物を調製した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９５：５）によ
って粗生成物を精製することによって白色固体として標題化合物を得る：ＥＳＩ−ＭＳ：
５６０．０／５６１．９［ＭＨ］＋；ｔＲ＝３．５４分（純度：１００％、勾配Ｊ）；Ｔ
ＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ３ 水性、９５：５）。分析：Ｃ２６
Ｈ３１Ｎ７Ｏ３Ｃｌ２、計算値 Ｃ ５５．７２％ Ｈ ５．５７％ Ｎ １７．４９％
Ｏ ８．５６％ Ｃｌ １２．６５％；実測値 Ｃ ５５．９６％ Ｈ ５．８４％
Ｎ １７．１７％ Ｏ ８．４６％ Ｃｌ １２．５７％。標題化合物を下記とするよう
な、ＸＲＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
式Ｉの化合物のモノリン酸塩形態Ａの製造
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２０００ｍｌ）を丸底フラスコに加え
た。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）水溶液
（２０００ｍｌ）を上記に少しずつ加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ポリプロ
ピレンパッドで濾過した。パッドを温ＩＰＡ／水（１：１、２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液
を合わせた。この清澄な溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で２
０分間撹拌し、ゆっくりと室温（２５℃）まで冷却し、２４時間撹拌した。白色塩生成物
を濾過によって集め、ＩＰＡ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２日間６０℃でオー
ブンで乾燥することによってリン酸塩（形態Ａ）１１０ｇを得た。収率７０％。純度はＨ
ＰＬＣにより＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ、計算値 Ｃ ４７．４２
％ Ｈ ５．２０％ Ｎ １４．８９％ Ｏ １７．０１％ Ｃｌ １０．７７％ Ｐ
４．７０％；実測値 Ｃ ４７．４０％ Ｈ ５．１１％ Ｎ １４．７１％ Ｏ １７
．１８％ Ｃｌ １０．７３％ Ｐ ４．８７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲ
ＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エ
チルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−
尿素（１３４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ（２０００ｍｌ）を丸底フラスコに加え
た。懸濁液を撹拌し、５０℃まで加熱し、リン酸（７３．５ｇ、７５０ｍｍｏｌ）水溶液
（２０００ｍｌ）を上記に少しずつ加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、ポリプロ
ピレンパッドで濾過した。パッドを温ＩＰＡ／水（１：１、２００ｍｌ）で洗浄し、ろ液
を合わせた。この清澄な溶液に、ＩＰＡ（６０００ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で２
０分間撹拌し、ゆっくりと室温（２５℃）まで冷却し、２４時間撹拌した。白色塩生成物
を濾過によって集め、ＩＰＡ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で２日間６０℃でオー
ブンで乾燥することによってリン酸塩（形態Ａ）１１０ｇを得た。収率７０％。純度はＨ
ＰＬＣにより＞９８％。分析：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ７Ｏ７Ｃｌ２Ｐ、計算値 Ｃ ４７．４２
％ Ｈ ５．２０％ Ｎ １４．８９％ Ｏ １７．０１％ Ｃｌ １０．７７％ Ｐ
４．７０％；実測値 Ｃ ４７．４０％ Ｈ ５．１１％ Ｎ １４．７１％ Ｏ １７
．１８％ Ｃｌ １０．７３％ Ｐ ４．８７％。標題化合物を下記とするような、ＸＲ
ＰＤ、熱的および他の方法によって特徴づけた。
式Ｉの化合物の遊離塩基一水和物形態の製造
１５Ｍ水酸化アンモニウム（１０Ｌ、１５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下１８℃で２２ｌの
４つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての３−（２，６−ジクロロ−３
，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（６６０ｇ、１．００２ｍ
ｏｌｅ；実施例３の方法によって調製された）を１時間にわたり１８℃で少しずつ加えた
。生成した白色懸濁液を１８℃で１６時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換し
たことを確認するために、試料を取り出し、１Ｈ ＮＭＲによって調べた。ＮＭＲは、完
全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を
備えた３Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は
遅く、約３時間を要した。固体を脱イオン水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄も非常に遅か
った（１．５時間を要した）。固体を６０℃の真空（５トール）下で１６時間乾燥するこ
とによって遊離塩基６４２ｇを得た（理論値の１１４％、理論値＝５６１．１ｇ）。乾燥
固体を１８℃で３時間脱イオン水（１０．５Ｌ）で再スラリー化した。固体を粗いフリッ
ト（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケ
ーキを脱イオン水（２Ｌ）ですすいだ。固体を真空（５トール）下６０℃で１６時間乾燥
することによって一水和物としての遊離塩基（５５９ｇ、一水和物の理論量の９６．７％
）を得た。
結晶形態の特徴づけ
１５Ｍ水酸化アンモニウム（１０Ｌ、１５ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下１８℃で２２ｌの
４つ首丸底フラスコに装入した。その溶液に、固体としての３−（２，６−ジクロロ−３
，５−ジメトキシフェニル）−１−｛６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フ
ェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素（６６０ｇ、１．００２ｍ
ｏｌｅ；実施例３の方法によって調製された）を１時間にわたり１８℃で少しずつ加えた
。生成した白色懸濁液を１８℃で１６時間撹拌した。リン酸塩が完全に遊離塩基に転換し
たことを確認するために、試料を取り出し、１Ｈ ＮＭＲによって調べた。ＮＭＲは、完
全に遊離塩基に転換したことを示した。混合物を粗いフリット（４０〜６０ＡＳＴＭ）を
備えた３Ｌ焼結ガラス漏斗で濾過した。固体の遊離塩基の粒径が微細であるために濾過は
遅く、約３時間を要した。固体を脱イオン水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄も非常に遅か
った（１．５時間を要した）。固体を６０℃の真空（５トール）下で１６時間乾燥するこ
とによって遊離塩基６４２ｇを得た（理論値の１１４％、理論値＝５６１．１ｇ）。乾燥
固体を１８℃で３時間脱イオン水（１０．５Ｌ）で再スラリー化した。固体を粗いフリッ
ト（４０〜６０ＡＳＴＭ）を備えた３Ｌの粗フリット焼結ガラス漏斗で濾過した。濾過ケ
ーキを脱イオン水（２Ｌ）ですすいだ。固体を真空（５トール）下６０℃で１６時間乾燥
することによって一水和物としての遊離塩基（５５９ｇ、一水和物の理論量の９６．７％
）を得た。
結晶形態の特徴づけ
遊離塩基、リン酸塩（形態Ａ）および塩酸塩の物理化学的特性Ａ
Ａ．遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ａを参照
されたい）。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、２１７℃（開始
）で溶融し、次いで分解した（ＤＳＣサーモグラムについては、図２Ａを参照されたい）
。無水塩基に対するＴＧＡを図３Ａに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。
これは、高ｐＨで水性媒体に不溶性（ｐＨ６．８の緩衝液で約０．００００４ｍｇ／ｍＬ
およびｐＨ６．６７の水で約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であり、普通の有機溶媒ではや
や溶けにくいから溶けにくいである。０．１−Ｎ ＨＣｌでは、無水遊離塩基は別の形態
（塩酸塩形態のように）に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示し
た（ＸＲＰＤスペクトルについては、図１Ｄを参照されたい）。無水遊離塩基のＳＥＭ顕
微鏡写真を図５Ａに示す。
Ａ．遊離塩基
無水遊離塩基は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ａを参照
されたい）。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱すると、２１７℃（開始
）で溶融し、次いで分解した（ＤＳＣサーモグラムについては、図２Ａを参照されたい）
。無水塩基に対するＴＧＡを図３Ａに示し、観察された重量減は、無水形態と一致する。
これは、高ｐＨで水性媒体に不溶性（ｐＨ６．８の緩衝液で約０．００００４ｍｇ／ｍＬ
およびｐＨ６．６７の水で約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であり、普通の有機溶媒ではや
や溶けにくいから溶けにくいである。０．１−Ｎ ＨＣｌでは、無水遊離塩基は別の形態
（塩酸塩形態のように）に変わる。遊離塩基の一水和物形態はまた、良好な結晶性を示し
た（ＸＲＰＤスペクトルについては、図１Ｄを参照されたい）。無水遊離塩基のＳＥＭ顕
微鏡写真を図５Ａに示す。
Ｂ．リン酸塩（形態Ａ）
リン酸塩は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ｂを参照され
たい（リン酸塩（形態Ａ）））。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱する
と、１８４．０℃（開始）で溶融し、次いで分解した（図２Ｂを参照されたい（リン酸塩
（形態Ａ）））。リン酸塩のＴＧＡを図３Ｂに示し、観察された重量減は、無水形態と一
致する。これは、ｐＨ６．８の緩衝液に不溶性（約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であるが
、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった（１．３ｍｇ／ｍＬ）。これは、普通の有機溶
媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩（形態Ａ）のＦ
Ｔ−ＩＲスペクトルを図６に示す。最大０．６％の残留溶媒（イソプロパノール）をリン
酸塩中に検出した。リン酸塩、形態ＡのＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ｂに示す。
リン酸塩は、良好な結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルについては図１Ｂを参照され
たい（リン酸塩（形態Ａ）））。これはわずかに吸湿性であり、１０ｏＣ／分で加熱する
と、１８４．０℃（開始）で溶融し、次いで分解した（図２Ｂを参照されたい（リン酸塩
（形態Ａ）））。リン酸塩のＴＧＡを図３Ｂに示し、観察された重量減は、無水形態と一
致する。これは、ｐＨ６．８の緩衝液に不溶性（約０．００００９ｍｇ／ｍＬ）であるが
、遊離塩基と異なり、水に可溶性であった（１．３ｍｇ／ｍＬ）。これは、普通の有機溶
媒ではやや溶けにくかった。追加の溶解度の調査を以下に示す。リン酸塩（形態Ａ）のＦ
Ｔ−ＩＲスペクトルを図６に示す。最大０．６％の残留溶媒（イソプロパノール）をリン
酸塩中に検出した。リン酸塩、形態ＡのＳＥＭ顕微鏡写真を図５Ｂに示す。
Ｃ．遊離塩基の塩酸塩
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルにつ
いては図１Eを参照されたい）。ＴＧＡを図３Ｃに示し、観察された重量減は、二水和物
形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調
査結果を、実施例８、表３Ｄに示す。
塩酸塩は、二水和物の形態において中程度の結晶性を示した（ＸＲＰＤスペクトルにつ
いては図１Eを参照されたい）。ＴＧＡを図３Ｃに示し、観察された重量減は、二水和物
形態と一致する。塩酸塩は吸湿性であり、本発明の形態は、二水和物である。溶解度の調
査結果を、実施例８、表３Ｄに示す。
遊離塩基のリン酸塩の非晶質形態
リン酸塩（形態Ａ）約４０ｍｇを２５℃でテトラヒドロフラン／水（１：１）と混合し
た。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くこ
とによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をＤＳＣおよびＴＧＡによっ
てさらに評価した。−４０℃〜１４０℃に加熱した場合に、ＤＳＣサーモグラフ上に明確
なガラス転移は観察されなかった。ＴＧＡサーモグラフ上で、試料は約１１５℃で分解を
開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い。
以下の実施例１５も参照されたい。
リン酸塩（形態Ａ）約４０ｍｇを２５℃でテトラヒドロフラン／水（１：１）と混合し
た。終夜撹拌した後、溶液を濾過した。撹拌をしないで、清澄なろ液を窒素流下に置くこ
とによって乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた固体をＤＳＣおよびＴＧＡによっ
てさらに評価した。−４０℃〜１４０℃に加熱した場合に、ＤＳＣサーモグラフ上に明確
なガラス転移は観察されなかった。ＴＧＡサーモグラフ上で、試料は約１１５℃で分解を
開始することが観察されたが、この温度は、結晶性リン酸塩の形態Ａよりはるかに低い。
以下の実施例１５も参照されたい。
固有の溶解速度の決定
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、ｐＨ＝６．８および０．１Ｎ ＨＣｌで
、遊離塩基一水和物については、ｐＨ＝６．８、４．５および０．１Ｎ ＨＣｌで決定し
た。Ｃａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによってＶａｎＫｅｌの装置で測
定を実施した（表２）。リン酸塩は、水と０．１Ｎ ＨＣｌで遊離塩基よりも速やかな固
有の溶解速度を実証した。
水中の固有の溶解速度をリン酸塩については、ｐＨ＝６．８および０．１Ｎ ＨＣｌで
、遊離塩基一水和物については、ｐＨ＝６．８、４．５および０．１Ｎ ＨＣｌで決定し
た。Ｃａｒｙ ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を使用することによってＶａｎＫｅｌの装置で測
定を実施した（表２）。リン酸塩は、水と０．１Ｎ ＨＣｌで遊離塩基よりも速やかな固
有の溶解速度を実証した。
水性媒体における溶解度
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含め
ての多様な水性媒体（例えば、ｐＨ６．８の緩衝液、ｐＨ４．５の緩衝液、ｐＨ１の緩衝
液）で測定した。模擬体液の組成を以下の表３Ａ〜３Ｃに示す。
無水および一水和物遊離塩基の一水和物の溶解度を、模擬および実際のヒト体液を含め
ての多様な水性媒体（例えば、ｐＨ６．８の緩衝液、ｐＨ４．５の緩衝液、ｐＨ１の緩衝
液）で測定した。模擬体液の組成を以下の表３Ａ〜３Ｃに示す。
ヒト体液を１２人のヒト対象から集めた。溶解度を上記と同様に２４時間後に評価した
。結果を表４Ａおよび４Ｂで以下に作表する。
。結果を表４Ａおよび４Ｂで以下に作表する。
リン酸塩の溶解度の調査を水性媒体およびヒト体液で２４時間実施した。ｐＨ１のＨＣ
ｌで２４時間にわたる事前の平衡化なし（表４Ｃ）および平衡化あり（表４Ｄ）のリン酸
塩に対する結果。後者の条件は、この時間でリン酸塩がＨＣｌ塩に転換することを示した
。
ｌで２４時間にわたる事前の平衡化なし（表４Ｃ）および平衡化あり（表４Ｄ）のリン酸
塩に対する結果。後者の条件は、この時間でリン酸塩がＨＣｌ塩に転換することを示した
。
式Ｉの化合物の遊離塩基のＦＴ−ラマン分光法
式Ｉの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のＦＴ−ラマン分光法を上記の
ように実施した。式Ｉの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図８Ａに
示す。図８Ａのピークとして、３０６７、２９５０、２９２７、２８５４、２８２８、１
６９０、１６１９、１５８５、１５３９、１４５８、１４０９、１３８５、１３５８、１
２９７、１２３３、１１９１、１０９８、１０６２、９９８、８１９、７７８、７４２、
６９５、６６８、６３７、４９８、４６８、４２０ｃｍ−１が挙げられる。一水和物遊離
塩基に対するラマンスペクトルを図８Ｂに示す。図８Ｂのピークとして、２９５７、２８
３１、１６１８、１５８０、１５１１、１４６５、１４１５、１３６１、１３１２、１２
８４、１２２９、１１８６、１１４８、１０５７、９９４、８５４、７２１、６６１、６
２４ｃｍ−１が挙げられる。
式Ｉの化合物の一水和物および無水結晶性遊離塩基形態のＦＴ−ラマン分光法を上記の
ように実施した。式Ｉの化合物の無水遊離塩基形態に対するラマンスペクトルを図８Ａに
示す。図８Ａのピークとして、３０６７、２９５０、２９２７、２８５４、２８２８、１
６９０、１６１９、１５８５、１５３９、１４５８、１４０９、１３８５、１３５８、１
２９７、１２３３、１１９１、１０９８、１０６２、９９８、８１９、７７８、７４２、
６９５、６６８、６３７、４９８、４６８、４２０ｃｍ−１が挙げられる。一水和物遊離
塩基に対するラマンスペクトルを図８Ｂに示す。図８Ｂのピークとして、２９５７、２８
３１、１６１８、１５８０、１５１１、１４６５、１４１５、１３６１、１３１２、１２
８４、１２２９、１１８６、１１４８、１０５７、９９４、８５４、７２１、６６１、６
２４ｃｍ−１が挙げられる。
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析を上記のように実
施した。解析の結果を以下の表５よび図９に示す。
式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶性一水和物形態の単結晶Ｘ線結晶解析を上記のように実
施した。解析の結果を以下の表５よび図９に示す。
溶液安定性
遊離塩基の溶液安定性をｐＨ１〜ｐＨ９の範囲の緩衝液で５０℃で１週間試験した。ｐ
Ｈ５以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は２％未
満であった。ｐＨ３では、分解は約４％、ｐＨ１では、分解は約１５％であった。安定性
を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した（５０℃で１週間）。イソプロパノール中
では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約６〜７％の分
解を示した。
遊離塩基の溶液安定性をｐＨ１〜ｐＨ９の範囲の緩衝液で５０℃で１週間試験した。ｐ
Ｈ５以上では、遊離塩基は安定であり、最初からの微量不純物を考慮後は、分解は２％未
満であった。ｐＨ３では、分解は約４％、ｐＨ１では、分解は約１５％であった。安定性
を、水中および数種の有機溶媒中でも試験した（５０℃で１週間）。イソプロパノール中
では、遊離塩基は、安定であり、アセトニトリルおよびメタノール中では約６〜７％の分
解を示した。
リン酸塩、形態Ａは、イソプロパノールおよびアセトニトリル中で安定であり、メタノ
ール中で約８％の分解を示した。水中では、遊離塩基は安定であるが、リン酸塩は、約４
５％の分解を示した。このことは、リン酸塩を経口で投与することに影響を与えるもので
はない；事実、以下で実証されるように、リン酸塩は、遊離塩基より約２倍高い生物利用
能を有する。機構に拘泥するものではないが、遊離塩基とリン酸塩の間の安定性の相違は
、遊離塩基に比べてより大きいリン酸塩の水溶性、および分解速度を増進できる、リン酸
塩によって水のｐＨが低下する傾向のためであるという可能性がある。遊離塩基とリン酸
塩の両方が、１：１アセトニトリル／水中で最大の分解を示した（それぞれ、約８％およ
び７０％）。
ール中で約８％の分解を示した。水中では、遊離塩基は安定であるが、リン酸塩は、約４
５％の分解を示した。このことは、リン酸塩を経口で投与することに影響を与えるもので
はない；事実、以下で実証されるように、リン酸塩は、遊離塩基より約２倍高い生物利用
能を有する。機構に拘泥するものではないが、遊離塩基とリン酸塩の間の安定性の相違は
、遊離塩基に比べてより大きいリン酸塩の水溶性、および分解速度を増進できる、リン酸
塩によって水のｐＨが低下する傾向のためであるという可能性がある。遊離塩基とリン酸
塩の両方が、１：１アセトニトリル／水中で最大の分解を示した（それぞれ、約８％およ
び７０％）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析に基づいて、遊離塩基の尿素官能基が以下に示すように加水分解し
、それによって２つの主たる加水分解生成物がもたらされると思われる。ＨＰＬＣ−ＭＳ
による２つの主たる分解ピークは、予想された分子イオン（２．１分のＨＰＬＣピークに
対してＭＨ＋＝３１３、および８．６分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝２２２）を示
した。さらなる確認として、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリンの真正試料
をまたＨＰＬＣ内に注入したが、滞留時間およびＵＶスペクトルは、後で溶離するＨＰＬ
Ｃ分解ピークとの満足な一致を示した。
、それによって２つの主たる加水分解生成物がもたらされると思われる。ＨＰＬＣ−ＭＳ
による２つの主たる分解ピークは、予想された分子イオン（２．１分のＨＰＬＣピークに
対してＭＨ＋＝３１３、および８．６分のＨＰＬＣピークに対してＭＨ＋＝２２２）を示
した。さらなる確認として、２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリンの真正試料
をまたＨＰＬＣ内に注入したが、滞留時間およびＵＶスペクトルは、後で溶離するＨＰＬ
Ｃ分解ピークとの満足な一致を示した。
固体状態の安定性
固体状態で、試料を８０℃で１週間、密封容器中および相対湿度７５％下でストレスを
加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩（形態Ａ）の結晶形態は、単独でおよび１％混合物
としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。ＨＰＬＣによって
評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、１％以下であったが（ピーク面積
に基づいて）リン酸塩の分解量は、１．４％以下であった。それぞれの多形のＸＲＰＤは
、形態の変化を示さなかった。
固体状態で、試料を８０℃で１週間、密封容器中および相対湿度７５％下でストレスを
加えた。無水遊離塩基およびリン酸塩（形態Ａ）の結晶形態は、単独でおよび１％混合物
としての添加剤の存在下で、固体状態で安定であることが実証された。ＨＰＬＣによって
評価された場合に、無水遊離塩基の分解生成物の量は、１％以下であったが（ピーク面積
に基づいて）リン酸塩の分解量は、１．４％以下であった。それぞれの多形のＸＲＰＤは
、形態の変化を示さなかった。
溶媒との平衡化の効果
Ａ．室温
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを、室温で少なくとも２４時間、多様な溶媒２ｍｌと平
衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得ら
れた固体をＸＲＰＤによって調査した。表６に列挙された溶媒については新規なＸＲＰＤ
図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する
。
Ａ．室温
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを、室温で少なくとも２４時間、多様な溶媒２ｍｌと平
衡させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得ら
れた固体をＸＲＰＤによって調査した。表６に列挙された溶媒については新規なＸＲＰＤ
図形は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する
。
遊離塩基を水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびアセトン中で平衡
させ、上記のように、ＸＲＰＤによって分析した。新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかっ
た。
させ、上記のように、ＸＲＰＤによって分析した。新規なＸＲＰＤ図形は観察されなかっ
た。
Ｂ．５０℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇもまた少なくとも２４時間約５０℃で溶媒２ｍｌと平衡
させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られ
た固体をＸＲＰＤによって調査した。新規なＸＲＰＤ図形は、表７に列挙されたいかなる
溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を
実証する。
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇもまた少なくとも２４時間約５０℃で溶媒２ｍｌと平衡
させた。次いで、溶液を濾過し、残渣を家庭用吸引機下で５０℃で終夜乾燥した。得られ
た固体をＸＲＰＤによって調査した。新規なＸＲＰＤ図形は、表７に列挙されたいかなる
溶媒についても観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を
実証する。
熱飽和溶液からの結晶化の効果
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを６０℃で溶媒２ｍｌに溶解した。溶液を濾過した。得
られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、
ＸＲＰＤによって調査した。水とメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン
、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化
も観察されなかった。ＤＭＳＯを使用した場合にのみ、形態の変化がＸＲＰＤによって認
められた。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを６０℃で溶媒２ｍｌに溶解した。溶液を濾過した。得
られた清澄ろ液を氷浴中で冷却し、かき混ぜた。沈殿物をフィルター上に集め、乾燥し、
ＸＲＰＤによって調査した。水とメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン
、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの結晶化に際していかなる多形形態の変化
も観察されなかった。ＤＭＳＯを使用した場合にのみ、形態の変化がＸＲＰＤによって認
められた。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の多形安定性を実証する。
蒸発による結晶化の効果
Ａ．２５℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを２５℃で溶媒２ｍｌと混合した。終夜撹拌した後、溶
液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。
上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでＴＨＦ／水（１：１）から蒸発させると、
形態Ｂに類似のＸＲＰＤ図形を有する（図１Ｃを参照されたい）固体が一度に得られた。
次いで、こうした条件下で、形態Ｂと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール
、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの蒸発結晶
化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Ａを常に得た；これは
、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
Ａ．２５℃
リン酸塩（形態Ａ）約２０ｍｇを２５℃で溶媒２ｍｌと混合した。終夜撹拌した後、溶
液を濾過した。ろ液を窒素流下に置き、溶媒を蒸発させた。残留固体を集め、調査した。
上記の蒸発を撹拌なしで実施した。撹拌なしでＴＨＦ／水（１：１）から蒸発させると、
形態Ｂに類似のＸＲＰＤ図形を有する（図１Ｃを参照されたい）固体が一度に得られた。
次いで、こうした条件下で、形態Ｂと異なる非晶質材料を得た。同様に、水とエタノール
、２−プロパノール、アセトン、およびテトラヒドロフランの１：１溶液からの蒸発結晶
化によって非晶質材料を得た。溶液を蒸発中に撹拌した場合、形態Ａを常に得た；これは
、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
Ｂ．５０℃
同じ実験（２５℃での蒸発に対して上記で説明したような）を５０℃で実施した。こう
した条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表８に示すように、他の非
撹拌溶液は、形態Ａをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Ａを得たが、これは
、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
同じ実験（２５℃での蒸発に対して上記で説明したような）を５０℃で実施した。こう
した条件下で、非晶質材料を一部の非撹拌溶液のみから得た。表８に示すように、他の非
撹拌溶液は、形態Ａをもたらした。溶液を撹拌した場合、やはり形態Ａを得たが、これは
、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証する。
溶媒の添加による沈殿の効果
異なる溶媒の２つの組合せを試験した。リン酸塩（形態Ａ）を溶解度が大きいＤＭＳＯ
に溶解した。形態Ａが、極めて不溶性である溶媒（アンチ溶媒）を溶液に添加した。沈殿
物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。以下の溶媒：メタノール
、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢
酸プロピル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレン
のいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）
の結晶形態の多形安定性を実証した。
異なる溶媒の２つの組合せを試験した。リン酸塩（形態Ａ）を溶解度が大きいＤＭＳＯ
に溶解した。形態Ａが、極めて不溶性である溶媒（アンチ溶媒）を溶液に添加した。沈殿
物をフィルター上に集め、乾燥し、ＸＲＰＤによって調査した。以下の溶媒：メタノール
、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸エチル、酢
酸プロピル、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチレン
のいずれの場合も形態の変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）
の結晶形態の多形安定性を実証した。
圧縮下の安定性
リン酸塩（形態Ａ、３００ｍｇ）を油圧プレスを用いて４０００ポンドで５分間圧縮し
た（錠剤の直径８ｍｍ）。ＸＲＰＤによって結晶の改変による変化は観察されなかった。
こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
リン酸塩（形態Ａ、３００ｍｇ）を油圧プレスを用いて４０００ポンドで５分間圧縮し
た（錠剤の直径８ｍｍ）。ＸＲＰＤによって結晶の改変による変化は観察されなかった。
こうした結果は、リン酸塩（形態Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
造粒下の安定性
溶媒（水またはエタノール）を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸
塩（形態Ａ）に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕
した。ペーストを約４０℃および減圧下で８時間超乾燥した。固体をＸＲＰＤによって評
価し、ＸＲＰＤスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態
Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
溶媒（水またはエタノール）を乳鉢中の固体が十分に湿るまで乳鉢中に置かれたリン酸
塩（形態Ａ）に滴下し、ペースト状コンシステンシーが得られるまで乳棒を使用して粉砕
した。ペーストを約４０℃および減圧下で８時間超乾燥した。固体をＸＲＰＤによって評
価し、ＸＲＰＤスペクトルの変化は観察されなかった。こうした結果は、リン酸塩（形態
Ａ）の結晶形態の多形安定性を実証した。
加熱および冷却下の安定性
溶融急冷後の２番目のＤＳＣランに続いてこれを観察した。溶融の開始を１８３．２℃
で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、１８５．９℃で分解を開始した。これ以上の試
験を実施しなかった。
溶融急冷後の２番目のＤＳＣランに続いてこれを観察した。溶融の開始を１８３．２℃
で認めた。溶融の開始の直後に、試料は、１８５．９℃で分解を開始した。これ以上の試
験を実施しなかった。
水の収着および脱着の実験
遊離塩基（無水および一水和物）およびそのリン酸塩（形態Ａ）をＶＴＩブランドの装
置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析
した。図３Ａ（遊離塩基）および３Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））は、ＴＧＡ装置に記録され
た水の収着−脱着等温線を示す。ＤＶＳプロットを図４Ａ（遊離塩基、無水）、４Ｂ（リ
ン酸塩（形態Ａ））および４Ｃ（遊離塩基、一水和物）に示す。リン酸塩（形態Ａ）の場
合の最大水吸収量は、２５℃、最大９５％の相対湿度（ｒｈ）で２％未満であった（すな
わち、０．７％）（表９を参照されたい）。一水和物の場合の最大の水吸収量は、２５℃
、最大ＲＨ９５％で１．４％未満であった。水含量約３％を有する一水和物は、実験中に
完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和
物形態が存在する水平域は、ＲＨ１０％〜９５％の範囲内であり、２番目の脱着サイクル
にわずかなヒステリシスがあることが判明した。
遊離塩基（無水および一水和物）およびそのリン酸塩（形態Ａ）をＶＴＩブランドの装
置を使用することによって収着および脱着サイクルにかけた。実験後に固体を集め、分析
した。図３Ａ（遊離塩基）および３Ｂ（リン酸塩（形態Ａ））は、ＴＧＡ装置に記録され
た水の収着−脱着等温線を示す。ＤＶＳプロットを図４Ａ（遊離塩基、無水）、４Ｂ（リ
ン酸塩（形態Ａ））および４Ｃ（遊離塩基、一水和物）に示す。リン酸塩（形態Ａ）の場
合の最大水吸収量は、２５℃、最大９５％の相対湿度（ｒｈ）で２％未満であった（すな
わち、０．７％）（表９を参照されたい）。一水和物の場合の最大の水吸収量は、２５℃
、最大ＲＨ９５％で１．４％未満であった。水含量約３％を有する一水和物は、実験中に
完全に乾燥することができなかったが、除去できた水は、可逆的に再吸収された。一水和
物形態が存在する水平域は、ＲＨ１０％〜９５％の範囲内であり、２番目の脱着サイクル
にわずかなヒステリシスがあることが判明した。
リン酸塩の薬物動態特性
遊離塩基（および上記で説明したような他の酸塩）に比べてリン酸塩の水溶性が大きい
ために、溶液製剤（または組成物）が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限
のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製し
た。ガラスバイアルで、遊離塩基１０．７ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解した。アセトン中の
リン酸（１．７６ｍｌ）（０．０１Ｍ）を加えた。混合物を約２分間で５０℃まで温めた
。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これ
を濾過し、灰白色粉末約５．５ｍｇを得た。多様に製剤化された活性薬剤（遊離塩基およ
びそのリン酸塩）のラットにおける生物利用能を以下に作表する（表１０）。
遊離塩基（および上記で説明したような他の酸塩）に比べてリン酸塩の水溶性が大きい
ために、溶液製剤（または組成物）が開発された。これは、遊離塩基では、溶解度の制限
のために不可能であろうと思われる。この実験では、リン酸塩を以下のようにして調製し
た。ガラスバイアルで、遊離塩基１０．７ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解した。アセトン中の
リン酸（１．７６ｍｌ）（０．０１Ｍ）を加えた。混合物を約２分間で５０℃まで温めた
。室温で部分蒸発させるためにバイアルを開放しておいた。終夜、懸濁液を形成し、これ
を濾過し、灰白色粉末約５．５ｍｇを得た。多様に製剤化された活性薬剤（遊離塩基およ
びそのリン酸塩）のラットにおける生物利用能を以下に作表する（表１０）。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[１] ２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の無水結晶形態。
[３] 実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、上記［１]に記載の無水結晶形態。
[４] 約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［１]に記載の無水結晶形態。
[５] 実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［１]に記載の無水結晶形態。
[６] ２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物の結晶性一水和物形態。
[８] Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記［７]に記載の結晶性一水和物形態。
[９] 実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、上記［６]〜[８]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[１０] 約２１１℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［６]〜[８]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[１１] 実質的に図７に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［６]〜[８]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[１２] 約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ −１ に特性ラマンピークを示す、上記［６]〜[８]のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。
[１３] 式Ｉの化合物のモノリン酸塩。
[１５] ２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａを有する、上記［１４]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[１６] Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記［１５]に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
[１７] Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、上記［１６]に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。
[１８] 無水結晶形態Ａが、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）。
[２０] 約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［１５]〜[１８]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[２１] 実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、上記［１５]〜[１８]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[２２] 約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および約９９８ｃｍ −１ に特性ラマンピークを示す、上記［１５]〜[１８]のいずれか一項に記載の無水結晶形態。
[２３] ２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ｂを有する、上記［１４]に記載の無水結晶性モノリン酸塩。
[２４] 実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、上記［２３]に記載の無水結晶形態。
[２５] 式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
[２８] ２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、上記［２６]または[２７]に記載の結晶性塩酸塩。
[２９] 実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、上記［２６]または２７に記載の結晶性塩酸塩。
[３０] 非晶質形態である、上記［２６]に記載の塩酸塩。
[３１] 式Ｉの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Ａを提供するステップを含む、上記［１４]〜[１８]のいずれか一項に記載の無水結晶形態Ａを作製する方法。
[３３] 式Ｉの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、上記［３２]に記載の方法。
[３４] 結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む、上記［３１]に記載の方法。
[３５] 上記［１]〜[３０]のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。
[３６] 疾患に罹患している対象に、上記［１]〜[３０]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記［３５]に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅｔからなる群から選択される方法。
[３７] 疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立腺肥大；または新生物から選択される、上記［３６]に記載の方法。
[３８] 対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して上記［１]〜[３０]のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非晶質形態、または上記［３５]に記載の組成物の使用であって、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、および／またはＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／または症状に寄与する使用。
Claims (38)
- ２θを単位として約１２°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合
物の無水結晶形態。
- Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１０．５°、約１５．２°、約１９．５°、
および約２１．０°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、
請求項１に記載の無水結晶形態。 - 実質的に図１Ａに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１に記載の無水結
晶形態。 - 約２１７℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に記
載の無水結晶形態。 - 実質的に図２Ａに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１に
記載の無水結晶形態。 - ２θを単位として約２０．３°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する、式Ｉの
化合物の結晶性一水和物形態。
- Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約２１．３°、および約１８．８°のピークか
ら選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項６に記載の結晶性一水和
物形態。 - Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約４．７°、約９．４°、および約１１．０°
のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請求項７に記載の結
晶性一水和物形態。 - 実質的に図１Ｄに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項６〜８のいずれか
一項に記載の結晶性一水和物形態。 - 約２１１℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８
のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。 - 実質的に図７に示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６〜８
のいずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。 - 約２９５７、約２８３１、約１６１８、約１５１１、約１４６５、約１３６１、約１２
２９、約１１８６、および約９９４ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項６〜８の
いずれか一項に記載の結晶性一水和物形態。 - 式Ｉの化合物のモノリン酸塩。
- 無水結晶性モノリン酸塩である、請求項１３に記載のモノリン酸塩。
- ２θを単位として約１５°に特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有する形態Ａを有す
る、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。 - Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約１３．７°、約１６．８°、約２１．３°お
よび約２２．４°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークをさらに含む、請
求項１５に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。 - Ｘ線粉末回折図形が、２θを単位として約９．２°、約９．６°、約１８．７°、約２
０．０°、約２２．９°および約２７．２°のピークから選択される１つまたは複数の特
性ピークをさらに含む、請求項１６に記載の形態Ａの無水結晶性モノリン酸塩。 - 無水結晶形態Ａが、２θを単位として約１３．７°、約１５°、約１６．８°、約２１
．３°および約２２．４°のピークから選択される少なくとも３つの特性ピークを含むＸ
線粉末回折図形を有する、式Ｉの化合物のモノリン酸塩の無水結晶形態（形態Ａ）。
- 実質的に図１Ｂに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項１５〜１８のいず
れか一項に記載の無水結晶形態。 - 約１８４℃に吸熱の開始を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５〜
１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。 - 実質的に図２Ｂに示すのと同様な示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１５
〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態。 - 約２９５０、約１６１９、約１５３９、約１２９７、約１２３３、約１１９１、および
約９９８ｃｍ−１に特性ラマンピークを示す、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の
無水結晶形態。 - ２θを単位として約９．３°、約１２．５°、約１３．４°、約１５．８°、および約
１７°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉末回折図形を有
する形態Ｂを有する、請求項１４に記載の無水結晶性モノリン酸塩。 - 実質的に図１Ｃに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２３に記載の無水
結晶形態。 - 式Ｉの化合物のモノリン酸塩の非晶質形態。
- 式Ｉの化合物の塩酸塩。
- 結晶性二水和物である、請求項２６に記載の塩酸塩。
- ２θを単位として約１０．９°、約１２．１°、約１４．８°、約２０．５°、約２２
°および約２５．１°のピークから選択される１つまたは複数の特性ピークを含むＸ線粉
末回折図形を有する、請求項２６または２７に記載の結晶性塩酸塩。 - 実質的に図１Ｅに示すのと同様なＸ線粉末回折図形を有する、請求項２６または２７に
記載の結晶性塩酸塩。 - 非晶質形態である、請求項２６に記載の塩酸塩。
- 式Ｉの化合物の懸濁液をリン酸と接触させることによって無水結晶形態Ａを提供するス
テップを含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の無水結晶形態Ａを作製する方法
。
- 懸濁液から無水結晶形態Ａを結晶化させるステップをさらに含む、請求項３１に記載の
方法。 - 式Ｉの化合物の懸濁液が、イソプロパノールを含む、請求項３２に記載の方法。
- 結晶化した無水結晶形態Ａを単離するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法
。 - 請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性または非晶質形態、および薬学的に許容
される担体、添加剤、または賦形剤を含む組成物。 - 疾患に罹患している対象に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の結晶性もしくは非
晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む治療
方法であって、疾患の病状および／または症状が、キナーゼ活性を阻害することによって
予防、阻害または改善することができ、キナーゼが、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ
３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、およびＲｅ
ｔからなる群から選択される方法。 - 疾患が、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、すい臓、肺、
膣または甲状腺の癌腫；肉腫；グリア芽腫；白血病；頸部または頭部の腫瘍；乾癬；前立
腺肥大；または新生物から選択される、請求項３６に記載の方法。 - 対象の疾患を治療するための医薬を製造するに際して請求項１〜３０のいずれか一項に
記載の結晶性もしくは非晶質形態、または請求項３５に記載の組成物の使用であって、Ｆ
ＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、Ｂｃｒ
−Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、および／またはＲｅｔのキナーゼ活性が、疾患の病状および／また
は症状に寄与する使用。
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