JP2008503537A - キナーゼ阻害剤としてのピリミジンウレア誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質キナーゼ(PK)は細胞タンパク質の特異的なセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は細胞増殖、活性化および/または分化を調節する分子スイッチとして作動する。良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において、PK活性異常または過剰が観察されている。多くの場合、PK阻害剤を利用することによりインビトロで、そして多くの場合インビボで増殖性障害のような疾患を処置することが可能になっている。
正常な成長ならびに組織修復およびリモデリングは成長因子およびその受容体の活性化の特異的なおよび微妙な制御を必要とする。線維芽細胞成長因子(FGF)は発達上で広範な種類の組織で調節され、そして発現される20を超える構造的に関係するポリペプチドのファミリーを構成する。FGFは増殖、細胞遊走および分化を刺激し、そして骨格および四肢の発達、創傷の治癒、組織修復、造血、血管形成、ならびに腫瘍形成に主要な役割を果たす(概説Ornitz, Novartis Found Svmp 232:63−76;論考76−80、272−82(2001))
ヒト小人症の最も共通する形態である軟骨無形性症を含む、より多くの骨格異常がFGFRの変異に起因することが最近見出されている。
FGFR3の異なるドメインにおける特異的点変異は、軟骨低形成症、発育遅延および黒色表皮症(SADDAN)を伴う重篤な軟骨無形性症ならびに致死性異形成(TD)を含む常染色体優性ヒト骨格障害に関連する(Cappellen et al., Nature Genetics 23:18−20(1999);Webster et al., Trends Genetics 13(5):178−182(1997);Tavormina et al., Am. J. Hum. Genet.64:722−731(1999))。FGFR3変異はまた2つの頭蓋骨癒合症表現型でも記載されている:Muenke冠状頭蓋骨癒合症(Bellus et al., Nature Genetics 14:174−176(1996); Muenke et al., Am. J. Hum.Genet.60:555−564(1997))および黒色表皮症を伴うクルーゾン症候群(Meyers et al., Nature Genetics 11:462−464(1995))。クルーゾン症候群はFGFR2の特異的点変異に関連し、そしてパイファー症候群の家族性および散発性の双方の形態はFGFR1およびFGFR2における変異に関連する(Galvin et al., PNAS USA 93:7894−7899(1996); Schell et al., Hum Mol Gen 4:323−328(1995))。FGFRの変異は変異受容体の構成的な活性化および受容体タンパク質チロシンキナーゼ活性の上昇を招き、細胞および組織を分化不能にする。
FGFR1、FGFR2およびFGFR4の遺伝子増幅および/または過剰発現は乳癌に影響している(Penault-Llorca et al., Int J Cancer (1995);Theillet et al., Genes Chrom. Cancer (1993);Adnane et al., Oncogene (1991);Jaakola et al., Int J Cancer (1993);Yamada et al., Neuro Res (2002))。FGFR1およびFGFR4の過剰発現もまた膵臓腺癌および星状細胞腫に随伴される(Kobrin et al., Cancer Research (1993);Yamanaka et al., Cancer Research (1993);Shah et al., Oncogene (2002);Yamaguchi et al., PNAS (1994);Yamada et al., Neuro Res (2002))。前立腺癌もまたFGFR1過剰発現に関係している(Giri et al., Clin Cancer Res (1999))。
上皮細胞成長因子受容体(EGF−R)およびErbB−2キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼ受容体であり、これはそのファミリーメンバーErbB−3およびErbB−4と一緒に、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞ならびに中枢および末梢神経系の細胞を含む多くの哺乳動物細胞においてシグナル伝達に重要な役割を果たす。例えば種々の細胞型では、受容体関連タンパク質チロシンキナーゼのEGF誘起の活性化は細胞分割のための、そしてしたがって細胞集団の増殖のための必要条件である。最も重要なことに、EGF−R(HER−1)および/またはErbB−2(HER−2)の過剰発現が多くのヒト腫瘍のかなりの分画で確認されている。例えばEGF−Rは非小細胞肺癌、扁平上皮癌(頭部および頸部)、乳房、胃、卵巣、結腸および前立腺癌において、ならびにグリオーマにおいて過剰発現することが見出された。ErbB−2は扁平上皮癌(頭部および頸部)、乳房、胃および卵巣癌において、ならびにグリオーマにおいて過剰発現することが見出された。
本発明は式(I):
nは0、1、2、3、4または5であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R5から選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも2個はNであり;そして
X1は酸素であり、
R1、R2、R3およびR4は存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合してよく、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は(置換されていてもいなくても)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
そして−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し(例えばC、N、OおよびSから選択される)、そして場合によっては(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−O−、−C(O)−または−NRa−連結により中断および/または終端される;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−から選択され、ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして例えば脂肪族基(例えば1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく;ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり;
各R4は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;1個もしくそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されているC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されている〕
の化合物およびその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグに関する。
nは0、1、2、3、4または5であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R5から選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも2個はNであり;そして
R1、R2およびR5は各々別個にH、Rz−L1−;ハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されており、
ここで−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および/または終端されるC1、C2、C3またはC4脂肪族;
−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−;
から選択され、
ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは1から15個の炭素原子を有し、場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換され;
そしてRzは1から30個の、C、N、O、SおよびSiから選択される多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり;
R3はHであるか、または1から30個の、C、N、O、SおよびSiから選択される多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり;
各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグが提供される。
ヘテロアリールアリールウレアのクラスに属するとして記載され得る前記の化合物は多くのタンパク質チロシンキナーゼの阻害を示すことが今や見出されている。
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはN、C−SO2(NH)またはC−NO2(より広く排他的実施態様では任意のC−R5基)であり;R2はH、SCH2CH=CH2またはSMeであり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはR’およびR’’の一方はHであり、そして他方はフェニル、MeおよびClから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−C(O)NHPhである;
(B)nは1であり;R4はメトキシであり;R3はHであり;XはCHであり;YおよびZはNであり;R1はNH2であり;そしてR2はHまたはSMeである;
(C)nは1であり;R4はClであり;R3はエチルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はNEt2である;または
(D)nは2であり;一方のR4はメタ−Clであり、そして他方はパラ−メチルであり、R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はPhNH−、m−クロロPhNH−、p−クロロPhNH−、m−メチルPhNH−またはp−メチルPhNH−である;
式(I)の化合物を除く。
治療上有効量の式Iの化合物またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグを動物に投与することを含んでなる温血動物、例えばヒトのタンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法が本発明に含まれる。
タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬品の製造のための式Iの化合物またはその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグの使用もまた含まれる。
前記の方法、使用および製剤の実施態様では、化合物はそれ自体式(I)の化合物の形態である。その他の実施態様では、化合物はその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグの形態である。したがって特定の実施態様では、化合物は塩の形態であるが、別の態様ではそうでない。
開示のさらなる態様および実施態様を下記の記載および請求の範囲で示す。
本発明は前記したとおりの式Iの化合物およびその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグに関する。したがって1つの態様では、本発明は式Iの化合物およびその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグである生成物を提供する。
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはN、C−SO2(NH)またはC−NO2(またはより広く排他的実施態様では任意のC−R5基)であり;R2はH、SCH2CH=CH2またはSMeであり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはR’およびR’’の一方はHであり、そして他方はフェニル、MeおよびClから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−C(O)NHPhである;
(B)nは1であり;R4はメトキシであり;R3はHであり;XはCHであり;YおよびZはNであり;R1はNH2であり;そしてR2はHまたはSMeである;
(C)nは1であり;R4はClであり;R3はエチルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はNEt2である;または
(D)nは2であり;一方のR4はメタ−Clであり、そして他方はパラ−メチルであり、R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はPhNH−、m−クロロPhNH−、p−クロロPhNH−、m−メチルPhNH−またはp−メチルPhNH−である;
の化合物は含まれない。
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはNまたはC−R5であり;R2はHまたは置換基であり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’は窒素と一緒に置換もしくは非置換環を形成するか、またはR’およびR’’は各々別個にHもしくは置換基である;
(B)nは1であり;R4は置換基であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはCHであり(またはその他の実施態様ではC−R5である);R2はHまたはSMeであり(またはある除外される化合物ではSは任意の置換基により置換される);そしてR1はNH2である(または除外される化合物のクラスでは、置換アミノまたは、時には、任意の置換基である);
(C)nは1であり;R4はハロまたはアルキルであり(または実施態様のクラスでは任意の置換基である);R3はアルキルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2のうちの一方はHであるが、他方は置換基であるか;または
(D)nは2であり;各R4は別個にハロおよびアルキルから選択され(または実施態様のクラスでは任意の置換基である);R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2のうちの一方はHであるが、他方はアミノまたは置換アミノである(または実施態様では任意の置換基である)。
今度は式(I)の化合物の構造的フラグメントおよび置換基をここで考える:
ここで、制限なしに、すなわちフラグメント(A)に限定することなく左手系環を考慮すれば、R1の同一性とは別個に、各々のR5は別個に例えばさらにとりわけ下記で定義するとおりのR1基でよい。
R5の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント(A)に適用される。
再度制限なしに左手系環を考慮すれば、R2は、R5に関連して前記で記載した任意の部分でよく(例えばさらにとりわけ下記で記載するとおりの任意のR1基でよい)、そしてもちろんR2およびR5は同一または異なってよい。
R2の、ならびにR2およびR5の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント(A)に適用される。
以前に記載したとおり、R1は有機または無機部分である。
無機部分として言及できるのはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アゾ(N=N=N)およびニトロである。FおよびClがハロゲンの例である。
1)特に1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する脂肪族部分、とりわけアルキルまたはアルケニル部分、例えばアルキル;
2)飽和または不飽和(例えば芳香族)でよい炭素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に5または6員環を有する単環式環である;
3)飽和または不飽和(例えば芳香族)でよい複素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に5または6員環を有する単環式環である;
4)O、N、SiおよびC(O)から選択される連結部分、ここで2個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばC(O)O、C(O)NHまたはOC(O)NHを形成することができる。
(i)C1−C7脂肪族部分;
(ii)1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換される;
(iii)式:
環Aは単または二環式環、特に5または6員炭素環式または複素環式環を示し;
mは0、1、2、3、4または5、例えば0、1または2であり;
各々の々のRbは別個に−L2−NRcRd;−L2−RING、ここでRINGは、場合によっては下記で定義するとおり置換された単または二環式環、特に5または6員炭素環式または複素環式環であり;ハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hもしくはその他の低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;またはニトロ;ならびに場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族;その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換され;
ここでL2は直接結合;−O−;−S−;−C(O)−;−OC(O)−;−NRaC(O)−;−C(O)NRa−;−OC(O)−NRa−;シクロプロピルおよび−NRa−;から選択される連結であるか;または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および/または終端されているC1−C7脂肪族基であり(Raは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはHである);
そしてここでRcおよびRdは各々別個に水素、ならびに1個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された5もしくは6員複素環式もしくは炭素環式環、および/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されるか;
またはRcおよびRdはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された5または6員環を形成し;
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他の低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;ならびに場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル;低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている(したがって、例えば環はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシにより置換され得る)
の基;
から選択される〕
の化合物を含む。
整数mはしばしば1である。mが1よりも大きい場合、全てのRb基または1つを除く全てのRb基はしばしばハロゲン(特にFまたはCl)、メチルまたはトリフルオロメチルである。この点ではヒドロキシおよびアミノもまた言及されるべきである。しばしば単一のRb基は−L2−NRcRdおよび−L2−RINGから選択され、そして−L2−NRcRdまたは−L2−RINGではないが、例えばハロゲン(特にFまたはCl)、低級アルキル(例えばメチル)、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである0、1または2個のさらなる置換基が存在する。
置換基R3は式(I)に関連して以前に記載したとおりである。
実施態様では、R3はH、Rb基、ならびにRzの同一性とは別個に、Rzに関連して前記で記載したカテゴリー(i)、(ii)および(iii)から選択される。実施態様の1つのクラスでは、R3はHまたはC1−C7脂肪族基、例えば、例えばメチル、エチルまたはn−プロピルのような直鎖または分岐したC1−C4アルキルであり、そのメチルが例である。その他の化合物では、R3は単または二環式環、とりわけ5または6員飽和または不飽和炭素環式または複素環式環により、例えばフェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジンまたはピランにより置換されたC1−C7脂肪族基(例えば例えばメチル、エチルまたはn−プロピルのような直鎖または分岐したC1−C4アルキル)である。したがってR3はその遊離末端でかかる単または二環式環により置換された直鎖アルキル(または、例えばいずれにしても炭素原子4個まで有しているその他の直鎖脂肪族基)でよい。
R3がカテゴリー(iii)の部分である場合、それは以前に記載したとおりのフラグメント(D1)、(D2)、(E1)、(E2)または(F)に見出されるカテゴリー(iii)の構造に相当する構造を有し得る。
1つまたは双方のオルト位置でFおよびClから選択されるハロゲンが存在する化合物が含まれる。
QはFおよびClから選択され;
UはH、F、Cl、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、そしてとりわけQおよびUは同一であるかまたは異なり、そして双方はFおよびClから選択され;
TおよびVは同一であるかまたは異なり、そしてH、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから、例えばH、メチルおよびメトキシから選択される)
に相当する右手系環である。
QはFおよびClから選択され;
UaおよびUbは各々別個にH、F、Cl、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され;いくつかの化合物ではUaおよびUbは同一である)
に相当する右手系環である。
いかにして式(I)の化合物が下記の可変ドメイン:
左手系環
R3
右手系環
を有するかを前記で記載してきた。
種々の特定の部分はこれらの可変ドメインの各々に関して記載されており、そしてかかる部分の任意の組み合わせが許容されることは理解されよう。
前記の表の各列は、単独でまたは1つもしくはそれより多いその他の請求の範囲との組み合わせで提示される個々の特許請求の範囲を支持し、各々は表の個々の列に対応する。以前の文章は、各行の個々の特徴または特徴の組み合わせのサブクラスの記載においてかかる請求の範囲に従属する請求の範囲を支持する。表の各行に関して、1つのまたは複数の特許請求の範囲を各行で示される対象の1つのまたは複数のサブクラスを保護するために書くことができる。
1)X、YおよびZのうちの2つがNであり、R5およびR2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
2)X、YおよびZのうちの2つがNであり、R5およびR2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である;
3)X、YおよびZの全てがNであり、R2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
4)X、YおよびZの全ててがNであり、R2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である;
5)XがCHであり、YおよびZがNであり、R2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
6)XがCHであり、YおよびZがNであり、R2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である。
L2NRcRdは特に−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、および−CH2CH2CH2Morphであるかまたは−C(O)Pipもしくは−C(O)Morphであり(もちろんこれらの複素環は本明細書に記載した別のものにより置き換えられるか、またはその他の実施態様ではRcおよびRdは以前に記載したとおり非環状構造を形成する);
L2RINGは特に−RING、−OCH2RING、−OCH2CH2RING、−OCH2CH2CH2RING、−CH2RING、−CH2CH2RING、−CH2CH2CH2RINGであるか、または−C(O)RINGであり、ここでRINGは特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンであるか、または本明細書に開示した別のRING部分でよく;
R3は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけHであり;
R4は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけCl、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4または5、例えば1、2、3または4である〕
の化合物である
式(I*)の化合物では、ラジカルおよび記号は下記の意味を有する:
gは0、1、2、3、4または5であり;
nは0、1、2、3または4であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたは C−R15から選択され、ここでX、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり;
X1は酸素であり、
L1はリンカーであり;
環*Aは単または二環式環であり;そして
R1、R2、R3、R15およびR16は、存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー−L2−を介して結合でき、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基(置換されていても、非置換であっても)はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
に対する化合物およびその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグに関する。
−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピルの化学的に適切な組み合わせは例えば−NRaC(O)−;−C(O)NRa−;−C(O)O−;および−OC(O)−のような化学的に安定した部分を形成する組み合わせである。化合物の多くのクラスでL1はシクロプロピルを含まない。
L1は特に−NRaCO−および−CONRa−から選択される。
(a)X、YおよびZの全てがNである、
(b)X、YおよびZのうちの1つがNである、
(c)XおよびYのうちの2または3つがNである、または
(d)XおよびZの双方がNである。
ここで、制限なしに、すなわちフラグメント(A*)に限定することなく左手系環を考慮すれば、R1の同一性とは別個に、各々のR15は別個に例えばさらにとりわけ下記で定義するとおりのR1基でよい。
R15の上記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント(A*)に適用される。
再度制限なしに左手系環を考慮すれば、R2は、R15に関連して前記で記載した任意の部分でよく(例えばさらにとりわけ下記で記載するとおりの任意のR1基でよい)、そしてもちろんR2およびR15は同一または異なってよい。
R2の、ならびにR2およびR15の前記の記載はもちろんその他の左手系環構造と同様にフラグメント(A*)に適用される。
以前に記載したとおり、R1は有機または無機部分である。
無機部分として言及できるのはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アゾ(N=N=N)およびニトロである。FおよびClがハロゲンの例である。
水素;
低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、とりわけ低級および特にC1、C2、C3またはC4アルキル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;カルボキシ;スルホ;およびヒドロキシから選択される置換または非置換官能基;置換基の例は保護基であり、該低級脂肪族基、アシルとりわけ例えばそのアルキル部が1、2、3または4個の炭素原子を有する低級アルカノイル、カルボキシ、エステル化カルボキシ(例えば該低級脂肪族基によりエステル化された);
スルファモイル;カルバモイル;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;ここでアシルはとりわけ例えばそのアルキル部は1、2、3または4個の炭素原子を有する低級アルカノイル;
置換または非置換環状基、例えば環状基(置換されていても、非置換であっても)はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されていてよい;
から選択される。Rz*部分の特定のクラスの記載に関しては下記を参照。
5)特に1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する脂肪族部分、とりわけアルキルまたはアルケニル部分、例えばアルキル;
6)飽和または不飽和(例えば芳香族)でよい炭素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に5または6員環を有する単環式環である;
7)飽和または不飽和(例えば芳香族)でよい複素環式環、とりわけ言及すべきは二環式および単環式環、ならびに特に5または6員環を有する単環式環である;
8)O、N、SiおよびC(O)から選択される連結部分、ここで2個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばC(O)O、C(O)NHまたはOC(O)NHを形成することができる。
(i)−G−Rx、ここでGは直接結合、C(=O)またはC(=O)Oであり、そしてRxはHおよびC1−C7脂肪族部分から選択される;
(II*)−G−Ry、ここでGは直接結合、C(=O)またはC(=O)Oであり、そしてRyは1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換される;
(iii)式:
Jは直接結合、アルキルまたはC(=O)もしくはC(=O)Oにより終端または中断されるアルキルを示し、ここでJは1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し;
環Bは単または二環式環、特に5または6員炭素環式または複素環式環を示し;
pは0、1、2;3、4または5、例えば0、1または2であり;
各々のRbは別個に−L4−NRcRd;−L4−RING*、ここでRING*は、場合によっては下記で定義するとおりに;ハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hもしくはその他の低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;またはニトロで置換された単または二環式環、特に5または6員炭素環式または複素環式環であり;ならびに場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され;その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換され;
ここでL4は直接結合;−O−;−S−;−C(O)−;−OC(O)−;−NRaC(O)−;−C(O)NRa−;−OC(O)−NRa−;シクロプロピルおよび−NRa−;から選択される連結であるか;または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および/もしくは終端されているC1−C7脂肪族基であり(Raは以前に定義したとおりであり、そして典型的にはHである);
そしてここでRcおよびRdは各々別個に水素、ならびに1個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された5もしくは6員複素環式もしくは炭素環式環、および/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されるか;
またはRcおよびRdはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された5または6員環を形成し;
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他の低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他の低級アシル;低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている(したがって、例えば環はアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシにより置換され得る)
の基;
から選択される〕
の化合物を含む。
1)−G−が直接結合であり、そしてRxがHまたは該脂肪族基であり、そして脂肪族がしばしば1、2、3または4個の炭素原子を有し、そして典型的には直鎖状であるが、時に分岐している前記のカテゴリー(i)に入る部分。これらの化合物の亜属では脂肪族はアルキル、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり;炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である;
2)式Rz*−NRa−の部分、ここでRz*はアシル;アシルオキシであり;ここでアシルはとりわけ例えばそのアルキル部が1、2、3または4個の炭素原子を有している低級アルカノイルである;
3)−G−がC(=O)またはC(=O)Oであり、そしてRxがHまたは該脂肪族基であり、そしてさらにとりわけRxがHまたはアルキル、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルであり、炭素原子の数に関わらず、直鎖状アルキルがさらに一般的である前記のカテゴリー(i)に入る部分。RxがHではないが、該脂肪族基であるこのサブクラスのメンバーが含まれ;メチルをRx基の例として言及することができる;
4)C1、C2、C3もしくはC4アルキル、C1、C2、C3もしくはC4ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、ハロ(例えばFまたはCl)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えばメトキシ)、シアノ、アゾ(N=N=N)またはニトロ;
から成る群から選択される。
カテゴリー(ii)に入る特定の化合物は−G−が直接結合であるものである。−G−がC(=O)またはC(=O)Oである化合物もまたカテゴリー(ii)であると言及すべきである。
整数pはしばしば1である。pが1よりも大きい場合、全てのRb基または1つを除く全てのRb基はしばしばハロゲン(特にFまたはCl)、メチルまたはトリフルオロメチルである。この点ではヒドロキシおよびアミノもまた言及すべきである。しばしば単一のRb基は−L4−NRcRdおよび−L4−RING*から選択され、そして−L4−NRcRdまたは−L4−RING*ではないが、例えばハロゲン(特にFまたはCl)、低級アルキル(例えばメチル)、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルである0、1または2個のさらなる置換基が存在する。
典型的には、RcまたはRdのうちの一方がカルボニル部分を含有する場合、RcまたはRdのもう一方は水素である。
(i)H;C1、C2、C3またはC4アルキル;C1、C2、C3もしくはC4アルカノイル;またはアルコキシカルボニル、そのアルコキシ部は1、2、3または4個の炭素原子を有している;
(ii)4−フェニルまたはL4NRcRdにより置換された4−フェニル、ここでL4NRcRdは前記で定義したとおりであり、そして特に:
(a)−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、もしくは−CH2CH2CH2Morphであり、または−C(O)Pipもしくは−C(O)Morphでありここで「Pip」および「Morph」は直前から2つ目の段落に記載したとおりである;または
(b)−OCH2NMe2、−OCH2NEt2、−OCH2CH2NMe2、−OCH2CH2NEt2、−OCH2CH2CH2NMe2、−OCH2CH2CH2NEt2、CH2NMe2、−CH2NEt2、−CH2CH2NMe2、−CH2CH2NEt2、−CH2CH2CH2NMe2、もしくは−CH2CH2CH2NEt2;
である;
から成る群から選択される)
の構造を有する左手系環を有する化合物を含むことは前記から理解されよう。
実施態様では、フラグメント(D1)、(D2)、(E1)、(E2)および(F)のピリミジン環はピリジンまたはトリアジン環により置き換えられる。
置換基R3は式(I*)または(II*)に関連して以前に記載したとおりである。
実施態様では、R3はH、Rb基、ならびにRz*の同一性とは別個に、Rz*に関連して前記で記載したカテゴリー(i)、(ii)および(iii)から選択される。実施態様の1つのクラスでは、R3はHまたはC1−C7脂肪族基、例えば、例えばメチル、エチルまたはn−プロピルのような直鎖または分岐したC1−C4アルキルであり、そのメチルは例である。その他の化合物では、R3は単または二環式環、とりわけ5または6員飽和または不飽和炭素環式または複素環式環により、例えばフェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピラジンまたはピランにより置換されたC1−C7脂肪族基(例えば例えばメチル、エチルまたはn−プロピルのような直鎖または分岐したC1−C4アルキル)である。したがってR3はその遊離末端でかかる単または二環式環により置換された直鎖アルキル(または、例えばいずれにしても炭素原子4個まで有している場合、その他の直鎖脂肪族基)でよい。
R3がカテゴリー(iii)の部分である場合、それは以前に記載したとおりフラグメント(D1)、(D2)、(E1)、(E2)または(F)に見出されるカテゴリー(iii)構造に相当する構造を有し得る。
整数nはしばしば0、1、2または3、例えば0、1または2である。化合物の一方のクラスでは、nは0であり;他方ではnは1である。
化合物の特定のクラスでは、nは1であり、すなわち例えばメチル、メトキシまたはトリフルオロメチルのような単一のR4基が存在する。
しばしばR4基は存在しない。例えば特定の化合物では、R4基が存在せず、そして(i)R4aはメチルもしくはメトキシであるか、または時にはトリフルオロメチルであり、そしてR4bはHであるか;または(ii)R4aはHであり、そしてR4bはメトキシである;のいずれかの化合物である。
フラグメント(JK)ではリンカーL5は同一かまたは異なってよい。
R4aおよびR4bは以前に定義したとおりであり;
QおよびUは同一であるかまたは異なり、そして H、FおよびClから選択され、例えば双方共にHであり;
TおよびVは同一であるかまたは異なり、そしてH、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから、例えばHおよびトリフルオロメチルから選択され、TおよびVの一方がHであり、そして他方がトリフルオロメチルである場合も同様である;
Y2はH、C1、C2、C3またはC4アルキル(例えばメチルまたはエチル)から選択され、これは非置換であるかまたは置換されていてよく、例えばその遊離末端で場合によっては1C、2C、3Cまたは4Cアルキルにより置換された5または6員複素環式環により置換されてもよく;典型的には場合によって置換された環は飽和であり、そして例えばピペリジン、4−(C1−C4)アルキルピペリジン、ピペラジン、4−(C1−C4)アルキルピペラジン、チアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンから選択され得る)
に相当する右手系環である。
R4aおよびR4bは以前に定義したとおりであり;
KはH、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され、そして特にHまたはトリフルオロメチルであり;そして
Dは1C、2C、3Cおよび4Cアルキル、ならびにピペリジン、4−(C1−C4)アルキルピペリジン、ピペラジン、4−(C1−C4)アルキルピペラジン、チアゾリジン、モルホリンまたはチオモルホリンにより置換された1C、2C、3Cまたは4Cアルキルから選択される)に相当する右手系環である。特定のD基は4−メチルピペラジンであり;例えば多くの化合物においてDは4−メチルピペラジンであり、そしてKはHまたはトリフルオロメチルである。
本明細書に開示する任意の式は、式L、MまたはNの右手系環により置き換えられたその説明された右手系環を有し得る。
いかにして式(I*)の化合物が下記の可変ドメイン:
左手系環
R3
右手系環
を有するかを前記で記載してきた。
種々の特定の部分はこれらの可変ドメインの各々に関して記載されており、そしてかかる部分の任意の組み合わせが許容されることは理解されよう。
言及すべきは、多くのもの中で下記の組み合わせを有する化合物である:
前記の表の各列は、単独でまたは1つもしくはそれより多いその他の請求項と共に提示される個々の特許請求の範囲を支持し、各々は表の個々の列に対応する。以前の文章は、各行の個々の特徴または特徴の組み合わせのサブクラスの記載におけるかかる請求項に従属する請求項を支持する。表の各行に関して、1つのまたは複数の請求項は各行で示される対象の個々のサブクラスまたは複数のサブクラスを保護するために記載し得る。
1)X、YおよびZのうちの1つがNであり、R15およびR2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
2)X、YおよびZのうちの1つがNであり、R15およびR2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である;
3)X、YおよびZのうちの2つがNであり、R15およびR2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
4)X、YおよびZのうちの2つがNであり、R15およびR2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である;
5)X、YおよびZの全てがNであり、R2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
6)X、YおよびZの全てがNであり、R2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である。
7)XがCHであり、YおよびZがNであり、R2がHであり、環Aがフェニルまたは全体的もしくは部分的に水素化されたその類似体であり、mは0、1、または2、例えば1である;
8)XがCHであり、YおよびZがNであり、R2がHであり、環Aが典型的には6員の複素環、例えばピリジンまたはピリミジンであり、mは0、1、または2、例えば1である。
L2NRcRdは特に−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、および−CH2CH2CH2Morphであるか、または−C(O)Pipもしくは−C(O)Morphであり(もちろんこれらの複素環は本明細書に記載した別のものにより置き換えられるか、またはその他の実施態様ではRcおよびRdは以前に記載したとおり非環状構造を形成する);
L2RING*は特に−RING*、−OCH2RING*、−OCH2CH2RING*、−OCH2CH2CH2RING*、−CH2RING*、−CH2CH2RING*、−CH2CH2CH2RING*であるか、または−C(O)RING*であり、ここでRING*は特にピロリジン、ピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンであるか、または本明細書に開示した別のRING*部分でよく;
R3は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけHであり;
R4は以前に記載したとおりであり、そして、必ずしもではないが、とりわけCl、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
L1は特に−NRaCO−およびCONRa−であり;
R16は以前に記載したとおりであるが、特に置換されたアルキルであり、ここで置換基は特にフッ素およびピペリジンであり;
mは0、1、2、3、4または5、例えば1または2であり;
nは0、1、2、3、4または5、例えば1、2、3または4である)
の化合物である
下記の定義を適切でありかつ予測される限り、ならびに特記しない場合、本発明の化合物に適用する。
「置換された」とは、部分に関して用いる限り、各々の部分の1つまたはそれより多い水素原子、特に5個まで、さらに特に1、2または3個の水素原子が互いに別個に対応する数の、好ましくは低級アルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピル、ハロ低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、C6−C16−アリール、特にフェニルピリジンから成る群から別個に選択される置換基により置き換えることを意味する。
本明細書前記および後記で用いる一般的な用語は、特記しない場合、好ましくはこの明細書の範囲内で下記の意味を有する:
低級アルキルは好ましくは1個を含んで1個から7個を含んで7個までの炭素原子、好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、そして直鎖状または分岐しており;例えば低級アルキルはn−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルのようなブチル、n−プロピルもしくはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたはメチルである。低級アルキルの例はチル、プロピルまたはtert−ブチルである。
任意の不斉炭素原子は(R)−、(S)−または(R,S)立体配置で、好ましくは(R)−または(S)−立体配置で存在し得る。任意の不飽和を有するラジカルはシス−、トランス−または(シス、トランス)形態で存在する。したがって化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオピュアなジアステレオマーとして存在し得る。
中間物質として用いることができるこれらの塩を含む、遊離形態のおよびその塩の形態のヘテロアリールアリールウレア間の密接な関係を考慮して、例えば新規化合物、互変異性体または互変異性体混合物およびその塩の精製または同定において、これらの化合物に対して本明細書前記および後記の任意の参照は、適切におよび便宜的に、ならびに特記しない場合、これらの化合物の対応する互変異性体またはこれらのいずれかの塩に対する言及としても理解すべきである。
「化合物・・・、その互変異性体;またはその塩」等に言及する場合、これは「化合物・・・、その互変異性体;または化合物もしくは互変異性体の塩」を意味する。
シクロアルキルは好ましくは、C3−C10−シクロアルキル、特にシクロプロピル、ジジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、非置換であるかまたは前記の「置換基」の題の下で定義した置換基から成る群から別個に選択される1個またはそれより多い、特に1、2または3個の置換基により置換されたシクロアルキルである。
ハロゲン(ハロ)は特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素、何よりも特に塩素またはフッ素である。
エステル化カルボキシは特にtert−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルはアルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。アルカノイル基のアルキル部は置換されてR10部分を形成し得る。
塩は特にそれらが塩形成基を形成する場合、特に式(I)の化合物(または例示の式)の薬学的に許容される塩である。
酸性および塩基性基の双方を有する化合物は分子内塩を形成することができる。
同一分子内に塩基性基および酸性基が存在する場合、式(I)の化合物(または例示の式)は分子内塩をも形成し得る。
単離または精製の目的のためには薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用もまた可能である。治療用途には薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられ(医薬組成物の形態で適用される場合)、そしてしたがってこれらが好ましい。
式(I)の化合物(または例示の式)およびそのN−オキシドは、本明細書前記および後記に記載するとおり貴重な薬理学的特性を有する。
本発明の化合物のBcr−Abl、EGF−R、VEGF−R2(KDR)およびFGFR3(KDR)受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性を下記のように実証することができる:
Bcr−Ablに対する活性に関する試験:
p210 Bcr−Abl発現ベクターpGDp210Bcr/Abl(32D−bcr/abl)でトランスフェクトしたマウス骨髄系前駆細胞系32Dcl3をJ. Griffin(Dana Faber Cancer Institue, Bosten, MA, USA)から入手した。細胞は構成的に活性なablキナーゼを有する融合Bcr−Ablタンパク質を発現し、そして成長因子非依存的に増殖する。細胞をRPMI1640(AMIMED)、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン(Gibco)(「完全培地」)に広げ、そして凍結培地(95%FCS、5%DMSO(SIGMA))中バイアルあたり2×106細胞のアリコートを凍結させることにより作業用ストックを調製する。解凍後、細胞を最大10から12継代の間で実験に使用する。抗体抗abl SH3ドメイン(カタログ番号06−466、Upstate Biotechnology)をELISAに使用する。bcr−ablリン酸化の検出のために、アルカリホスファターゼ(PY10(AP))(カタログ番号03−7722、ZYMED)で標識した抗ホスホチロシン抗体Ab PY20を用いる。比較および参照として、化合物(N−{5−[4−(4−メチル−ピペラジノ−メチル)−ベンゾイルアミド]−2−メチルフェニル}−4−(3−ピリジル)−2−ピリミジン−アミンのメタンスルホン酸(モノメシラート)塩(STI571)の形態(Gleevec(登録商標)またはGlivec(登録商標)として市販、Novartis)を用いる。DMSO中10mMのストック溶液を調製し、そして−20℃で保存する。細胞アッセイ用にストック溶液を完全培地中2段階(1:100および1:10)で希釈して10μMの出発濃度を生じ、続いて完全培地で連続3倍希釈を調製する。この手順を用いると溶解性の問題に遭遇しない。同様に被験化合物を処理する。アッセイ用に96ウェル丸底組織培養プレートにウェルあたり50μl中32D−bcr/abl 200000セルを播種する。ウェルあたり50μlの被験化合物の連続3倍希釈物を細胞に3検体ずつで加える。被験化合物の最終濃度は例えば5μMから下は0.01μMまでの範囲である。未処理細胞を対照として用いる。化合物を細胞と一緒に37℃、5%CO2で90分間インキュベートし、続いて組織培養プレートを1300rpm(Beckman GPR遠心)で遠心し、そしてペレット化した細胞を全く除去しないように注意して注意深く吸引することにより上澄を除去する。溶解バッファー(50mM Tris/HCl、pH7.4、150mM塩化ナトリウム、5mM EDTA、1mM EGTA、1%NP−40(非イオン性界面活性剤、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)、2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル、50μg/mlアプロチニンおよび80μg/mlロイペプチン)150μlを添加して細胞ペレットを溶解し、そして即座にELISAに使用するかまたは使用時まで−20℃で保存するかのいずれかである。抗abl SH3ドメイン抗体をウェルあたりPBS50μl中200ngでコーティングしてELISAプレート(Packard HTRF−96ブラックプレート;6005207)を4℃で一晩遮断する。0.05%Tween 20(PBST)および0.5%TopBlock(Juro、カタログ番号TB 232010)含有PBS 200μl/ウェルで3回洗浄した後、残留するタンパク質結合部位をPBST、3%TopBlock 200μl/ウェルで室温で4時間遮断し、続いて未処理または被験化合物処理細胞のライゼート50μl(ウェルあたり全タンパク質20μg)と共に4℃で3−4時間インキュベートする。3回洗浄した後、遮断バッファーで0.5μg/mlに希釈したPY20(AP)(Zymed)50μl/ウェルを加え、そして一晩インキュベートする(4℃)。全インキュベーション工程に関してプレートをプレートシーラーで被覆する(Costar、カタログ番号3095)。最終的にプレートを洗浄バッファーでさらに3回、および脱イオン水で1回洗浄した後、Emerald IIを伴うAP基質CPDStar RTU 90μl/ウェルを加える。Packard Top Seal(商標)−Aプレートシーラー(カタログ番号6005185)で今密閉したプレートを室温で暗中45分間インキュベートし、そしてPackard Top Count マイクロプレートシンチレーションカウンター(Top Count)で秒あたりのカウント(CPS)を測定することにより発光を定量する。最終的に最適化したELISAに関して、96ウェル組織培養プレート中で成長させ、処理し、そして溶解した細胞のライゼート50μlをこれらのプレートから、Upstateのウサギポリクローナル抗abl−SH3ドメインAB 06−466 50ng/ウェルで予めコーティングしたELISAプレートに直接移す。抗ホスホチロシンAB PY20(AP)の濃度を0.2μg/mlまで低下させることができる。洗浄、遮断および発光基質を伴うインキュベーションは前記のとおりである。定量化を下記のように達成する:未処理32D−bcr/abl細胞のライゼートで得られたELISA読み出し(CPS)とアッセイバックグラウンド(全成分であるが、細胞ライゼートを含まない)の読み出しとの間の差異を計算し、そしてこれらの細胞に存在する構成的リン酸化bcr−ablタンパク質を100%反映するとして取る。bcr−ablキナーゼ活性における化合物の活性をbcr−ablリン酸化の低下%として表現する。グラフィック補間または外挿法によりIC50の値を用量応答曲線から決定する。本明細書では本発明の化合物は好ましくは15nMから500μMまで、最も好ましくは15nMから200μMまでの範囲でIC50値を示す。
32D cl3細胞はAmerican Type Culture Collection(ATCC CRL11346)から、およびBa/F3細胞はGerman Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ、BraunschweigおよびDSMZ番号ACC300)から入手した。
Palacios et al., Nature 309:126(1984)、PubMed ID 6201749.
Palacios et al., Cell 41:727(1985)、PubMed ID 3924409
Daley and Baltimore(1988);Sattler et al.(1996);Okuda et al.(1996)
Daley, G.Q., Baltimore, D.、「慢性骨髄性白血病特異的p210 BCR−ABLタンパク質によるインターロイキン3依存性造血細胞系の形質転換」、PNAS 85:9312−9316(1988)
Okuda K, Golub TR, Gilliland DG, Griffin JD.、「p210BCR−ABL, p190BCR−ABLおよびTEL/ABLは造血細胞系における類似のシグナル伝達経路を活性化する」、Oncogene 13:1147−52(1996)
バキュロウイルスドナーベクターpFbacG01(GIBCO)を用いて、ヒトc−Kitの細胞質キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸544−976を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。c−Kitの細胞質ドメインに関するコード化配列をPCRによりヒト子宮c−DNAライブラリー(Clontech)から増幅する。増幅したDNAフラグメントおよびpFbacG01ベクターをBamH1およびEcoRIで消化することによりライゲーションに適合させる。これらのDNAフラグメントのライゲーションが結果的にバキュロウイルスドナープラスミドc−Kitをもたらす。ウイルスの生成、Sf9細胞におけるタンパク質の発現およびGST融合タンパク質の精製は下記のとおりに実施する:
c−Kitキナーゼドメインを含有するトランスファーベクターpFbacG01−c−KitをDH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、そしてトランスフェクトされた細胞を選択寒天培地にプレートする。ウイルスゲノム(細菌により担持される)に融合配列が挿入されないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスDNA(bacmid)を細菌から単離する。次いで25cm2フラスコ中Sf9細胞またはSf21細胞(American Type Culture Collection)をCellfectin試薬を用いてウイルスDNAでトランスフェクトする。
ウイルス含有培地をトランスフェクトされた細胞培養から収集し、そして感染に用いてその力価を上昇させる。2ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いる。大規模タンパク質発現のために、100cm2丸底組織培養プレートに5×107細胞/プレートで播種し、そしてウイルス含有培地1mlで感染させる(およそ5MOI)。3日後、細胞をプレートからこすり落とし、そして500rpmで5分間遠心する。10−20枚の100cm2プレートからの細胞ペレットを氷冷溶解バッファー(25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1%NP−40、1mM DTT、1mM PMSF)50mlに再懸濁する。細胞を氷上で15分間攪拌し、そして次に5000rpmで20分間遠心する。
遠心した細胞ライゼートを2mlグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、そして25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl 10mlで3回洗浄する。25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM還元グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールを10回(各1ml)適用することによりGSTタグ化タンパク質を溶出し、そして−70℃で保存する。
精製したGST−c−Kitを用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、酵素タンパク質200−1800ng(特異活性に依存する)、20mM Tris−HCl、pH7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、5μg/mlポリ(Glu、Tyr)4:1、1%DMSO、1.0μM ATPおよび0.1μCi[γ33P]ATPを含有する最終容量30μl中で実施する。阻害剤の存在下または不在下で、[γ33P]ATPからポリ(Glu、Tyr)4:1基質への33Pの組み込みを測定することにより活性を検定する。下記に記載する条件下で周囲温度で20分間96ウェルプレートでアッセイ(30μl)を実施し、そして125mM EDTA 20μlの添加により終了させる。続いて反応混合物40μlを予めメタノールに5分間浸したImmobilon−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水ですすぎ、次いで0.5%H3PO4で5分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを0.5%H3PO4200μlですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で1.0%H3PO4で4回、およびエタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount96−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint(商標)(Packard)10μl/ウェルを加えた後膜を計数する。2検体ずつ4濃度(通常0.01、0.1、1および10μM)で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりIC50値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の1単位を37℃で分あたりタンパク質mgあたり[γ33P]ATPから基質タンパク質に移動した33P ATPの1ナノモルとして定義する。
阻害剤、すなわちエフリンB4受容体(EphB4)キナーゼとしての式Iの化合物の有効性を下記のとおり実証することができる:
Bac-to-Bac(商標)(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)GST−融合発現ベクターの作成:EphBクラスの全細胞質コード化領域をPCRにより各々ヒト胎盤または脳から誘導したcDNAライブラリーから増幅する。ヒトEphB4受容体(SwissProt データベース、受け入れ番号P54760)のアミノ酸領域566−987を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。GST配列をpFastBac1(登録商標)ベクター(Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland)にクローン化し、そしてPCR増幅する。EphB4受容体ドメインをコードするcDNAは各々GST配列に対して3’末端のインフレームでこの修飾FastBac1ベクターにクローン化してpBac-to-Bac(商標)ドナーベクターを作成する。形質転換から生じた単一のコロニーを接種して小規模プラスミド調製のための一晩培養物を生じる。プラスミドDNAの制限酵素分析によりいくつかのクローンが予測される大きさのインサートを含有することが示される。自動シークエンシングにより、インサートおよびおよそ50bpのフランキングベクター配列が双方の鎖で確認される。
特記しない場合、GIBCOにより供給されるプロトコールに従って各々のキナーゼのためのウイルスを作る。簡単には、キナーゼドメインを含有するトランスファーベクターをDH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、そして選択寒天プレートにプレートする。ウイルスゲノム(細菌により担持される)に融合配列が挿入されていないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスDNA(bacmid)を細菌から単離する。次いでプロトコールに従って25cm2フラスコ中Sf9細胞またはSf21細胞をCellfectin試薬を用いてウイルスDNAでトランスフェクトする。
遠心した細胞ライゼートを2mlグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に負荷し、そして25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl 10mlで3回洗浄する。次いで25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM還元グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールを10回(各1ml)適用することによりGSTタグ化タンパク質を溶出し、そして−70℃で保存する。
阻害剤の存在下または不在下で、[γ33P]ATPから基質としてグルタミン酸およびチロシンのポリマー(ポリ(Glu、Tyr))への33Pの組み込みを測定することによりタンパク質キナーゼの活性を検定する。20mM Tris−HCl、pH7.5、10mM MgCl2、3−50mM MnCl2、0.01mM Na3VO4、1%DMSO、1mM DTT、3μg/mlポリ(Glu、Tyr)4:1(Sigma; St. Louis, Mo., USA)および2.0−3.0μM ATP([γ33P]ATP 0.1μCi)を含有する最終容量30μl中周囲温度で15−30分間、精製されたGST−EphB(30ng)でキナーゼアッセイを実施する。125mM EDTA 20μlの添加によりアッセイを終了させる。続いて反応混合物40μlを予めメタノールに5分間浸したImmobilon−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水ですすぎ、次いで0.5%H3PO4で5分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを0.5%H3PO4200μlですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で1.0%H3PO4で4回、エタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount96−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint(商標)(Packard)10μl/ウェルを加えた後、膜を計数する。2検体ずつ4濃度(通常0.01、0.1、1および10μM)で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりIC50値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の1単位を37℃で分あたりタンパク質mgあたり[γ33P]ATPから基質タンパク質に移動した33P ATPの1ナノモルとして定義する。
公知の方法、例えばEGF−受容体の組換え細胞内ドメインを用いて[EGF−R ICD;例えば、E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207:265−275(1992)参照]EGF−Rチロシンキナーゼ活性の阻害を実証することができる。阻害剤を含まない対照と比較して、式Iの化合物は、例えば0.0005から0.5μM、特に0.001から0.1μM濃度で酵素活性を50%まで阻害する(IC50)。
ヒトVEGF−R2受容体(KDR)を永続的に発現する、トランスフェクトされたCHO細胞のような細胞を6ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(10%ウシ胎仔血清=FCS含有)に播種し、そして5%CO2下37℃で約80%の集密度を示すまでインキュベートする、さらなるインビトロ実験においてVEGF誘起の受容体自己リン酸化の阻害を確認することができる。次いで試験すべき化合物を培養培地(FCS不含、0.1%ウシ血清アルブミン含有)で希釈し、そして細胞に加える。(対照は被験化合物を含有しない培地を含んでなる)。37℃で2時間のインキュベーションの後、組換えVEGFを加え;最終VEGF濃度は20ng/mlである。さらに37℃で5分間のインキュベーションの後、細胞を氷冷PBS(リン酸塩緩衝食塩水)で2回洗浄し、そしてウェルあたり溶解バッファー100μlで即座に溶解する。次いでライゼートを遠心して細胞核を除去し、そして市販のタンパク質アッセイ(BIORAD)を用いて上澄のタンパク質濃度を決定する。次いでライゼートを即座に用いるか、または必要により−20℃で保存する。
組換えタンパク質キナーゼのクローニングおよび発現:
(Ret);バキュロウイルスドナーベクターpFB−GSTX3を用いて、Retの野生型キナーゼドメインに相当するヒトRet−Men2Aの細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域658−1072を発現する組換えバキュロウイルスを作成した。Retの細胞質ドメインのためのコード化配列を、Dr. James Fagin(College of Medicine, University of Cincinnati(Novartisと提携))から受領したプラスミドpBABEpuro RET−Men2AからPCRにより増幅した。増幅したDNAフラグメントおよびpFB−GSTX3ベクターをSalIおよびKpnIでの消化によりライゲーションに適合させた。これらのDNAフラグメントのライゲーションは結果的にバキュロウイルスドナープラスミドpFB−GX3−Ret(−Men2A)をもたらした。
キナーゼドメインを含有するトランスファーベクターをDH10Bac細胞系(GIBCO)にトランスフェクトし、そして選択寒天プレートにプレートした。ウイルスゲノム(細菌により担持される)に融合配列が挿入されていないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り、そして標準的なプラスミド精製手順によりウイルスDNA(bacmid)を細菌から単離する。次いで25cm2フラスコ中Sf9細胞またはSf21細胞をCellfectin試薬を用いてウイルスDNAでトランスフェクトした。
ウイルス含有培地をトランスフェクトされた細胞培養から収集し、そして感染に用いてその力価を上昇させた。2ラウンドの感染の後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いた。大規模タンパク質発現のために、100cm2丸底組織培養プレートに5×107セル/プレートで播種し、そしてウイルス含有培地1mlで感染させた(およそ5MOI)。3日後、細胞をプレートからこすり落とし、そして500rpmで5分間遠心した。10−20枚の100cm2プレートからの細胞ペレットを氷冷溶解バッファー(25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1%NP−40、1mM DTT、1mM PMSF)50mlに再懸濁した。細胞を氷上で15分間攪拌し、そして次に5000rpmで20分間遠心した。
遠心した細胞ライゼートを2mlグルタチオン−セファロースカラムに負荷し、そして25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl 10mlで3回洗浄した。次いで25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM還元グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10%グリセロールを10回(各1ml)適用することによりGSTタグ化タンパク質を溶出し、そして−70℃で保存した。
精製したGST−Ret、GST−TekまたはGST−FGFR−3−K650Eのいずれかを用いるチロシンタンパク質キナーゼアッセイを下記の成分の最終濃度で最終容量30μl中で実施した:RetはGST−Ret 15ng、20mM Tris−HCl、pH7.5、1mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM DTT、3μg/mlポリ(Glu、Tyr)4:1、1%DMSOおよび2.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含んだ。TekはGST−Tek 150ng、20mM Tris-HCl、pH7.5、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、0.01mM Na3VO4、250μg/ml PEG20000、10μg/mlポリ(Glu、Tyr)4:1、1%DMSOおよび4.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含んだ。FGFR−3−K650EはGST− FGFR−3−K650E 10ng、20mM Tris−HCl、pH7.5、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、0.01mM PEG20000、10μg/mlポリ(Glu、Tyr)4:1、1%DMSOおよび4.0μM ATP(γ−[33P]−ATP 0.1μCi)を含んだ。阻害剤の存在下または不在下で、[γ33P]ATPからポリ(Glu、Tyr)4:1への33Pの組み込みを測定することにより活性を検定した。下記に記載する条件下で周囲温度で30分間96ウェルプレートでアッセイを実施し、そして125mM EDTA 50μlの添加により終了させた。続いて反応混合物60μlを予めメタノールに5分間浸したImmobilon−PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、水ですすぎ、次いで0.5%H3PO4で5分間浸し、そして次いで真空源と分離された真空マニホールドに装着した。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを0.5%H3PO4200μlですすいだ。膜を除去し、そしてシェーカー上で1.0%H3PO4で4回、エタノールで1回洗浄した。膜を周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount96−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint(商標)(Packard)10μlウェルを加えた後、計数した。2検体ずつ4濃度(通常0.01、0.1、1および10μM)で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりIC50値を計算した。タンパク質キナーゼ活性の1単位を37℃で分あたりタンパク質mgあたり[γ33P]ATPから基質タンパク質に移動した33P ATPの1ナノモルとして定義する。
rは0、1および2から選択され;
sは0および1から選択され;
X1はOまたはSから選択され;
XはCR6であり;
YおよびZは双方共に窒素であり;
R1は−X5NR7R8、−X5NR7X5NR7R8、−X5NR7X5C(O)OR8、−X5OR7、−X5R7および−X5S(O)0−2R7から選択され;ここでX5は結合または場合によっては1から2個のC1−6アルキルラジカルにより置換されたC1−4アルキレンであり;R7は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR8は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR7およびR8は、R7およびR8の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはR7およびR8の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−X5NR9R10、−X5OR9、−X5NR9S(O)2R10、−X5NR9S(O)R10、−X5NR9SR10、−X5C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9X5NR9R10、−X5NR9X5OR9、−X5NR9C(=NR9)NR9R10、−X5S(O)0−2R11、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9C(O)R11、−X5R11、−X5C(O)OR10、−X5S(O)2NR9R10、−X5S(O)NR9R10および−X5SNR9R10から別個に選択される1から3個のラジカルで置換されてよく;ここでX5は結合またはC1−4アルキレンであり;R9およびR10は水素およびC1−4アルキルから別個に選択され;そしてR11は場合によってはC1−4アルキル、−X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルで置換されたC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、C1−4アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、C1−4アルキル、−X5S(O)0−2NR9R10および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルにより置換され;ここでX5、R9およびR10は前記で記載したとおりであり;
R45はC6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR45の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換され;ここでR4の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルにより置換され;
R2、R6およびR35はハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルコキシから別個に選択される)
の化合物およびそのNオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
「アルキル」は基としてならびにその他の基の構造エレメント、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシとして直鎖状または分岐しているかのいずれかでよい。C1−4−アルコキシはメトキシ、エトキシ等を含む。ハロ置換アルキルはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
「ヘテロアリール」は前記のアリールに関して定義したとおりであり、ここで1個またはそれより多い環メンバーがヘテロ原子である。例えばヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等を含む。
「シクロアルキル」は示された数の環原子を含有する飽和または部分的不飽和、単環式、融合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えばC3−10シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
「ハロゲン」(またはハロ)は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードでもよい。
「BCR−Ablの変異体形態」とは野生型配列からの単一または複数のアミノ酸変化を意味する。今日では22を超える変異が報告されており、最も一般的であるのがG250E、E255V、T315I、F317LおよびM351Tである。
「処理する」、「処理すること」および「処理」とは疾患および/またはその付随する症状を緩和または寛解する方法を意味する。
融合タンパク質BCR−Ablは、AblプロトオンコジーンをBcr遺伝子と融合する相互転座の結果である。次いでBCR−Ablは分裂促進活性の増加によりB細胞を形質転換することができる。この増加の結果、アポトーシスに対する感受性の低下ならびにCML前駆細胞の付着およびホーミングの変化を招く。本発明はキナーゼ関連疾患特にAbl、BCR−Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6およびP38キナーゼ関連疾患の処置のための式I**の化合物、組成物および方法を提供する。例えば白血病およびBCR−Ablに関係するその他の増殖性障害を、BCR−Ablの野生型および変異体形態の阻害により処置することができる。
rは0、1および2から選択され;
sは0および1から選択され;
X1はOまたはSから選択され;
R1はX5NR7R8、−X5NR7X5NR7R8、−X5NR7X5C(O)OR8から選択され;ここでX5は結合または場合によっては1から2個のC1−6アルキルラジカルにより置換されたC1−4アルキレンであり;R7は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR8は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR7およびR8は、R7およびR8の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルまたはR7およびR8の組み合わせは場合によってはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換アルキル、−X5NR9R10、−X5C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)R10、−X5S(O)0−2R11、−X5R11から別個に選択される1から3個のラジカルで置換されてよく;R9およびR10は別個に水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR11は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルで置換されたC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、C1−4アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、C1−4アルキル、−X5S(O)0−2NR9R10および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルにより置換され;ここでX5、R9およびR10は前記で記載したとおりであり;
R45は場合によってはハロ置換−C1−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換されたC6−10アリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR45の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルにより置換され;
R35、R2およびR6はハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルキルから別個に選択される。
R1はNR7R8を示し、ここで:
R7は水素、メチル、イソプロピル、カルボキシ−エチル、アミノ−プロピル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、ジイソプロピル−アミノ−エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、フェニル、フラニル−メチル、ベンジル、1−フェニル−エチル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ−プロピル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル、シクロヘプチル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ピリジニル−エチルから選択され;ここで任意のフェニル、ベンジル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ、シクロプロピル、シクロヘプチル、ピリジニル、フラニルおよびベンゾ−ジオキソリルは場合によってはメチル、ジメチル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル、トリフルオロ−メチル、ハロ、メトキシ、メチル−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノから選択される1から2個のラジカルにより置換され;
R8は水素であるか、またはR7およびR8は、R7およびR8が結合する窒素原子と一緒にモルホリノを形成し、
X1は酸素であり、そしてその他のラジカルおよび記号は前記の式I**の化合物に関して提供したのと同一の意味を有する)
の化合物を提供する。
別の実施態様では、rは0であり;sは1または2から選択され;そしてR35はメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される。
式I**の化合物はキナーゼ、特にv−ablキナーゼを阻害する。式I**の化合物はまた野生型BCR−AblキナーゼおよびBCR−Ablキナーゼの変異体をも阻害し、そしてしたがって、Bcr−abl陽性癌および白血病(特に慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病、この場合特に作用のアポトーシスメカニズムが見出されている)のような腫瘍疾患の処置に適当であり、そしてまた白血病性幹細胞のサブグループに及ぼす影響ならびに該細胞の除去(例えば骨髄除去)後インビトロでのこれらの細胞の精製および癌細胞が浄化された後の細胞の再移植(例えば精製された骨髄細胞の再移植)のための能力も示されている。
Tecファミリーキナーゼ、Bmx、非受容体タンパク質チロシンキナーゼは乳房上皮癌細胞の増殖を制御する。
Lin et al、 J. Clin. Invest. 100(8):2072−2078(1997)およびP. Lin、PNAS 95:8829−8834(1998)はアデノウイルス感染中、または乳房腫瘍および黒色腫異種移植モデルにおけるTie−2(Tek)の細胞外ドメインの注射の間の腫瘍成長および血管新生の阻害ならびにまた肺転移の低下を示している。Tie2阻害剤を新血管新生が不適切に起こる状況で(すなわち糖尿病性網膜症、慢性炎症、乾癬、カポジ肉腫、黄斑変性症による慢性新血管新生、リウマチ性関節炎、乳児血管腫および癌において)用いることができる。
式I**の化合物の合成の詳細な例を後記の実施例において見出すことができる。実施例は式I**の化合物の固相合成を含む
一般に、本発明はインビトロまたはインビボのいずれかでのチロシンキナーゼ活性の阻害のための式(I)の化合物(または例示の式)またはそのN−オキシドの使用にも関する。
特に本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置のための医薬用組成物の調製のための式(I)の化合物(または例示の式)またはそのN−オキシドもしくは可能な互変異性体、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで疾患は新生物疾患である。
特に活性な生成物は実施例において指名された化合物およびその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグである。
式(I)の化合物(または例示の式)の保護誘導体における任意の保護基は除去される;
そしてそのように所望する場合、得られた式(I)の化合物(または例示の式)を式(I)の化合物(または例示の式)もしくはそのN−オキシドの別の化合物に変換し、遊離の式(I)の化合物(または例示の式)を塩に変換し、式(I)の化合物(または例示の式)の得られた塩を遊離の化合物もしくは別の塩に変換し、そして/または式(I)の異性体化合物(または例示の式)の混合物を個々の異性体に分離する。
本発明の過程で本発明の化合物を溶媒和物(例えば水和物)として都合良く調製または形成することができる。ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより本発明の化合物の水和物を都合良く調製することができる。
前記の形質転換は本発明の化合物の調製のための方法の代表例に過ぎず、そしてその他の周知の方法を同様に用いることができることは当業者には理解されよう。
1個またはそれより多いその他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトが、その反応に参加すべきでないために、式(I)の化合物(または例示の式)において保護されているか、または保護されている必要がある場合、これらは通常アミド、特にペプチド化合物、ならびにまたセファロスポリンおよびペニシリン、および核酸誘導体および糖の合成において用いられるような基である。
本発明はまた式(I)の化合物(または例示の式)またはそのN−オキシドを活性成分として含んでなり、そして特に前記した疾患の処置において用いることができる医薬組成物にも関する。
本発明の薬理学的に許容される化合物を用いて、例えば活性成分として薬学的に有効な量の式(I)の化合物(または例示の式)または薬学的に許容されるその塩を、有意な量の1つまたはそれより多い無機または有機、固体または液体の薬学的に許容される担体と一緒にまたは混合して含んでなる医薬組成物を調製することができる。
本発明はまたヒトまたは動物体の予防的または特に治療的管理のための方法において使用するための医薬組成物、それの(特に腫瘍の処置のための組成物の形態の)調製のための方法、および腫瘍疾患、特に本明細書前記で言及されるものを処置する方法に関する。
活性成分の溶液の使用が好ましく、そしてまた懸濁液または分散液、特に等張水溶液、分散液または懸濁液が好ましく、例えば活性成分を単独でまたは担体と一緒に含んでなる凍結乾燥組成物の場合、使用前にこれを用意することができる。医薬組成物は滅菌されてよく、そして/または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤および/もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および/もしくはバッファーを含んでなることができ、そしてそれ自体公知の様式で、例えば従来の溶解および凍結乾燥方法により調製される。該溶液または懸濁液はカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘剤または可溶化剤を含んでなることができる。
活性成分を固体担体と組み合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し、そして所望または必要により、適切な賦形剤を添加した後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより経口投与用の医薬組成物を得ることができる。一定量の活性成分の拡散または放出を可能にするプラスチック担体にそれを組み込むことも可能である。
直腸投与に適当な医薬組成物は、例えば活性成分および坐剤用基剤との組み合わせから成る坐剤である。
例えば非経口投与に用いられるような溶液を注入溶液として用いることもできる。
式(I)の化合物(または例示の式)をその他の抗増殖剤と組み合わせて有利に用いることもできる。かかる抗増殖剤には、限定するものではないがアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管作用薬、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、COX−2阻害剤、MMP阻害剤、mTOR阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチン化合物、タンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物およびさらなる抗血管形成性化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビスホスホナート、抗増殖性抗体、ならびにテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))が含まれる。
本明細書で用いる「抗エストロゲン」なる用語はエストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。用語には、限定するものではないがタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれる。タモキシフェンを例えば商標NOLVADEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。塩酸ラロキシフェンを例えば商標EVISTAの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。フルベストラントを米国特許第4659516号で開示されるとおりに処方することができるか、または例えば商標FASLODEXの下で、例えば市販されているとおりの形態で投与することができる。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」なる用語はヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」なる用語はファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「MMP阻害剤」なる用語はマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
「mTOR阻害剤」なる用語は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI−779およびABT578のようなラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。
EGFの活性を低下させる化合物は特にEGF受容体、特にEGF受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびEGFに結合する化合物であり、そして特に第WO97/02266号、欧州特許第0564409号、第WO99/03854号、欧州特許第0520722号、欧州特許第0566226号、欧州特許第0787722号、欧州特許第0837063号、第WO98/10767号、第WO97/30034号、第WO97/49688号、第WO97/38983号および特に第WO96/33980号に一般的および具体的に開示されるこれらの化合物であり;
c−Srcの活性を低下させる化合物には、限定するものではないが下記で定義するとおりc−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および第WO97/07131号および第WO97/08193号に開示されるもののようなSH2相互作用阻害剤が含まれ;
c−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、限定するものではないがピロロピリミジン系、特にピロロ[2,3−d]ピリミジン系、プリン系、ピラゾピリミジン系、特にピラゾ[3,4−d]ピリミジン系、ピラゾピリミジン系、特にピラゾ[3,4−d]ピリミジン系、およびピリドピリミジン系、特にピリド[2,3−d]ピリミジン系の構造のクラスに属する化合物が含まれる。好ましくは用語は第WO96/10028号、第WO97/28161号、第WO97/32879号および第WO97/49706号に開示されるこれらの化合物に関し;
タンパク質キナーゼCの活性を低下させる化合物は特に欧州特許第0296110号に開示されるこれらのスタウロスポリン誘導体(第WO00/48571号に記載される医薬製剤)であり、その化合物はタンパク質キナーゼC阻害剤であり;
タンパク質キナーゼ活性を低下させ、そして本発明の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる具体的な化合物はイマチニブ(Gleevec(登録商標)/Glivec(登録商標))、PKC412、Iressa(商標)(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632、KRN−633およびSU5416であり;
タンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の別の作用のメカニズムを有する抗血管形成化合物には、限定するものではないが例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)およびZD6126が含まれる。
「ベンガミド系」なる用語は抗増殖性特性を有するベンガミド系およびその誘導体に関する。
式(I)の化合物(または例示の式)と組み合わせて用いることができる前記で言及された化合物を、前記で引用した文献におけるように、当分野において記載されるとおり調製および投与することができる。
本明細書に記載した全方法工程を公知の反応条件下で、好ましくは具体的に言及される条件下で、好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、そしてこれらを溶解することができるような溶媒もしくは希釈剤の不在下または通常存在下で、触媒、縮合剤、もしくは中和剤、例えばイオン交換、典型的には陽イオン交換剤の不在下または存在下で、例えばH+形態で、反応の型および/または低温、常温もしくは高温の反応物質に依存して、例えば−100℃から約190℃まで、好ましくは約−80℃から約150℃までの範囲で、例えば約−80から−60℃までで、室温で、−20から40℃までで、または用いる溶媒の沸点で、大気圧下で、または密閉容器内で、適切な場合、加圧下で、および/または不活性雰囲気下で例えばアルゴンまたは窒素下で実施することができる。
この章で言及される変換に類似する反応を適切な中間物質のレベルで行うこともできることは強調すべきである。
本発明のヘテロアリールアリールウレアを当分野において公知の方法に従って調製することができる。
所望により実施されるさらなる方法工程では、反応に関わるべきではない出発化合物の官能基は非保護形態で存在し得るか、または例えば本明細書前記で「保護基」の下で言及された1つまたはそれより多い保護基により保護され得る。次いで保護基をそこに記載した方法の1つに従って全体的にまたは部分的に除去する。
適当な塩基性試薬で、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで塩を処理することにより通常遊離化合物に変換することができる。
全ての反応段階で、生じる異性体混合物をその個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または異性体の任意の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマー混合物に分離することができる。
その塩を含む式(I)の化合物(または例示の式)はまた水和物の形態でも得られるか、またはその結晶は例えば結晶に用いた溶媒を含むことができる。
下記の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明するために提供される。
温度はセルシウス度で測定される。特記しない場合、反応をN2雰囲気下、室温で行う。
各物質により移動した距離の溶出液先端により移動した距離に対する比率を示すRf値をシリカゲル薄層プレート(Merck, Darmstadt, Germany)で薄層クロマトグラフィーにより各々指名した溶媒系を用いて決定する。
グラジエントA:CTC分析用HTS PALオートサンプラー、515ポンプ、および210nmで作動する996DAD検出器を装備したWatersシステムで行う。カラム:CC70/3Nucleosil100−3C18(3μ、70×3mm、Macherey-Nagel、注文番号721791.30)、温度:45℃、流速:1.2ml/分、溶出液:A:水+0.2%H3PO4(85%(Merck100552)+2%Me4NOH(10%、Merck108123)、B:アセトニトリル+20%水+0.1%H3PO4(85%)+1%Me4NOH(10%)、グラジエント:6.6分以内に0%Bから95%B、次いで4.4分で95%B。
グラジエントB:直線グラジエント20−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)7分+2分100%CH3CN(0.1%TFA);検出215nm、30℃で流速1ml/分。カラム:Nucleosil100−3C18(125×4.0mm)。
グラジエントC:カラム:(50×4.6mm)逆相材料C18−Nucleosil(Interchrom UP3ODB−5QS、Optisphere 3μM ODB)で充填する。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:2ml/分。グラジエント:20%→100%b)中a)で14分+5分100%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
グラジエントD:カラム:(50×4.6mm)逆相材料C18−Nucleosil(Interchrom UP3ODB−5QS、Optisphere 3μM ODB)で充填する。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:2ml/分。グラジエント:15%→100%b)中a)で2.25分+1.25分100%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
グラジエントE:カラム:(50×4.6mm)逆相材料C18−Nucleosil(Interchrom UP3ODB−5QS、Optisphere 3μM ODB)で充填する。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:2ml/分。グラジエント:5%→60%b)中a)で9分+7分60%a)。a):アセトニトリル+0.1%TFA;b):水+0.1%TFA。
グラジエントF:カラム:(125×4mm)Nucleosil100−5C18ABで充填。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:1.5ml/分。直線グラジエント:5%−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)で5分、次いで100%CH3CN(0.1%TFA)で1分。
グラジエントG:カラム:(125×4mm)Nucleosil100−5C18ABで充填。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:1.5ml/分。直線グラジエント:10%−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)で5分、次いで100%CH3CN(0.1%TFA)で1分。
グラジエントH:カラム:(125×4mm)Nucleosil100−5C18ABで充填。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:1.5ml/分。直線グラジエント:30%−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)で5分、次いで100%CH3CN(0.1%TFA)で1分。
グラジエントI:カラム:(125×4mm)Nucleosil100−5C18ABで充填。215nmでのUV吸収により検出。保持時間(tR)を分で示す。流速:2ml/分。直線グラジエント:2%−100%CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1%TFA)で10分、次いで100%CH3CN(0.1%TFA)で3分。
グラジエントJ:直線グラジエント20−100%CH3CN(0.1%TFA)5分+1.5分100%CH3CN(0.1%TFA);215nmで検出、流速30℃で1ml/分。カラム:Nucleosil100−3C18(70×4.0mm)。
Ac= アセチル
AcCN= アセトニトリル
Anal. 元素分析(示した原子に関して、計算値と測定値間の差≦0.4%)
Brine= 飽和塩化ナトリウム水溶液
conc. 濃縮
d 日
DCM= ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピル−エーテル
DIPEA= N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMEU 1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO= ジメチルスルホキシド
EE= 酢酸エチル
ESI−MS= 電子スプレーイオン化質量分析
Ether ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH= エタノール
Et3N トリエチルアミン
Ex. 実施例
h 時間
HATU= ヘキサフルオロリン酸O−(7−アゾベンゾトリアゾール−1− イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム
HPLC= 高速液体クロマトグラフィー
Hx= ヘキサン
L リットル
Me メチル
MeOH= メタノール
min 分
m.p.= 融点
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
- Combi Flash 系: 順相SiO2
- Gilson系: 逆相Nucleosil C18(H2O/CH3CN+TFA)、一般に NaHCO3で中和後遊離塩基として得られる生成物
MS 質量スペクトル
NEt3 トリエチルアミン
NMP= N−メチル−ピロリジノン
NMR= 核磁気共鳴分光法
Pd(PhCN)2Cl2= 塩化ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)
Rf= 保持因子(TLC)
RT= 室温
sat. 飽和
TBME= tert−ブチルメチルエーテル
TFA= トリフルオロ酢酸
THF= テトラヒドロフラン
TLC= 薄層クロマトグラフィー
tR= 保持時間(HPLC)
トリホスゲン 炭酸ビス(トリクロロメチル)
調製物1:2,6−ジクロロ−3−メトキシイソシアナート
ジオキサン(7.5ml)中2,6−ジクロロ−3−メトキシアニリン(0.25g、1.30ミリモル、1.0当量)の溶液にトルエン中20%ホスゲン溶液(0.69ml、1.30ミリモル、1.0当量)を皮下注射器を介して加える。淡褐色反応混合物を窒素下で室温で一晩攪拌する。得られた透明な溶液をロータリーエバポレーターを用いて45℃の浴温で高真空下で蒸発させると褐色油状物が得られ、これを放置して固化させる:400MHz 1H−NMR(CDCl3)δ:3.90(s,3H,OMe),6.72(d,1H,Ar−H4),7.27(d,1H,Ar−H5)
アセトン中塩酸2,4−ジクロロ−3−アミノフェノール(GLSynthesis, 7.70g、35.9ミリモル、1.0当量)の溶液に粉末の85%水酸化カリウム(9.48g、143.6ミリモル、4.0当量)を少量ずつ加える。次いで硫酸ジメチル(5.13ml、53.9ミリモル、1.5当量)を内部温度が30℃を超えて上昇しないような速度で加える。室温で1時間攪拌した後、水(50ml)を加え、そしてさらに1時間攪拌を続ける。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル(150ml)と水(100ml)の間で分配する。有機層を単離し、そしてNa2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色油状物が得られる。クーゲルロール蒸留により無色油状物として望ましい生成物が得られる:沸点150℃/0.3ミリバール、HPLC:tR=5.61分(純度:90%、グラジエントA)、400MHz 1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(s,3H,OMe),4.49(br s,2H,NH2),6.30(d,1H,Ar−H4),7.11(d,1H,Ar−H5)
エタノール(400ml)中N−(2−クロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−アセトアミド(6.72g、25.4ミリモル)の溶液に3M KOH(134ml)を加える。次いで反応混合物を90時間還流する。冷却後、激しく振盪しながら水(270ml)を滴加する。形成された沈殿物をろ過し、洗浄(1×EtOH/水1:1、50ml、1×水、100ml)し、そして50℃で一晩真空乾燥させる。標題化合物が無色の結晶として得られた:HPLC:tR=5.43分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:221.9/223.9/225.8[MH]+,400MHz 1H−NMR(CDCl3)δ:3.89(s,6H,2×OMe),4.56(br s,2H,NH2),6.03(s,1H,Ar−H4)
塩化スルフリル(26.9ml、325ミリモル、1.93当量)をAcCN(500ml)中N−(3,5−ジメトキシフェニル)−アセトアミド(32.9g、169ミリモル)の冷(0℃)懸濁液に不活性雰囲気下で加える(7分間)。得られた帯黄色物を30分間攪拌し、そして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(250ml)を滴加することによりクエンチする。得られた沈殿物を真空ろ過により収集し、水(300ml)で洗浄し、そして乾燥させて望ましい生成物20gが得られる(バッチ1)。ろ液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(300ml)で希釈し、そしてEE(2×300ml)で抽出する。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EE/Hx、1:1−>2:1)により精製して生成物8.8gが提供される(バッチ2)。バッチ1および2を合わせ、そしてヘキサン中で攪拌する。ろ過により固体を収集し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥させて白色固体として標題化合物25.8gが得られる。ESI−MS:264.0/266.0[MH]+
エタノール(180ml)中N−(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(9.91g、30.6ミリモル)および10%パラジウム炭素(990mg)の懸濁液を大気圧下で室温で水素化する。2時間後、反応が完了し、触媒をCeliteを通すろ過により除去し、そしてろ液を蒸発乾固させる。粗製生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、続いて45℃で一晩真空乾燥させて、綿毛状の淡灰色針状物として標題化合物が得られる:HPLC:tR=5.38分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:295.3[MH]+
ジクロロメタン(100ml)中4−メチル−3−ニトロアニリン(5g、32.2ミリモル、1.0当量)およびトリエチルアミン(5.38ml、38.6ミリモル、1.2当量)の溶液に塩化3−トリ−フルオロメチルベンゾイル(33.8ミリモル、1.05当量)の溶液を30分以内で加える。形成された懸濁液を室温で1時間攪拌する。次いで反応混合物をジクロロメタン(800ml)で希釈し、そして水(100ml)、2M Na2CO3水溶液(100ml)、2M HCl(100ml)、水(100ml)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、約100mlの容量まで蒸発させ、そしてヘキサン(100ml)で希釈する。沈殿物をろ過し、ヘキサン/ジクロロメタン1:1およびヘキサンで洗浄する。室温で一晩真空乾燥して淡黄色の微細な針状物が得られる:HPLC:tR=6.72分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:325.2[MH]+
エタノール(40ml)中4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−安息香酸エチル(7.23g、21.1ミリモル、1.0当量)の溶液に1M NaOH(30.6ml、30.6ミリモル、1.4当量)を加える。室温で2時間攪拌した後、透明な淡黄色の溶液が得られる。混合物を30mlの容量まで蒸発させる。次いで1M HClの添加により溶液をpH7に調整し、そして溶媒を取り除く。残留物をトルエン(70ml)に3回取り、そして蒸発させる。粗製材料をエタノール/THF1:9(150ml)に溶解し、ろ過し、蒸発させ、酢酸エチルで粉砕し、そして60℃で一晩真空乾燥してベージュ色の粉末が得られる:HPLC:tR=3.61分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:303.3[MH]+
微細に粉末化した無水炭酸カリウム(10.4g、75.2ミリモル、1.3当量)を含有するテトラヒドロフラン(225ml)中N−メチルピペラジン(5.8g、57.9ミリモル、1.0当量)の溶液にテトラヒドロフラン中4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル安息香酸エチル(18.0g、57.9ミリモル、1.0当量)の溶液を激しく機械的に攪拌しながら20分以内で加える。室温で20時間攪拌を続ける。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を蒸発させて褐色の油状物が得られる。粗製生成物を中圧クロマトグラフィー(290gシリカゲル、グラジエント:30分以内にTBMEからEtOH/TBME 1:4、次いで60分間で25%NH3/EtOH/TBME 1:19:80)により精製する。標題化合物を含有する分画をプールし、そして蒸発させて黄色油状物が得られる:HPLC:tR=4.75分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:331.4[MH]+
4−メチル−3−トリフルオロメチル安息香酸エチル(25.19g、108.5ミリモル、1.0当量)、N−ブロモスクシンイミド(19,94g、112.02ミリモル、1.03当量)および過酸化ベンゾイル(0.21g、0.83ミリモル、0.75モル%)の混合物を加熱環流し、そして100Wデイライトランプで7時間光をあてる。室温まで冷却した後、形成されたスクシンイミドをろ過する。ろ液を蒸発乾固させて黄色油状物が得られる。フラッシュクロマトグラフィー(TBME/ヘキサン)により無色油状物が得られ、これを放置して固化する:HPLC:tR=7.17分(純度:97%、グラジエントA)、TLC:Rf=0.30(TBME/ヘキサン1:9)
乾燥エタノール(245ml)中市販により入手可能な4−メチル−3−トリフルオロメチル安息香酸(24.5g、120ミリモル)および濃硫酸(6.5ml)の溶液を23時間還流する。室温に達した後、溶媒を蒸発させ、そしてNaHCO3飽和水溶液の添加により残留物を中和する。混合物を酢酸エチル(3×40ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、そして蒸発乾固させて淡黄色油状物が得られる:HPLC:tR=7.15分(純度:>96%、グラジエントA)、ESI−MS:233.3[MH]+
水(4ml)および氷酢酸(16ml)の混合物中(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(1.65g、11.5ミリモル、1.1当量)および市販により入手可能な4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アニリン(2.0g、10.5ミリモル、1.0当量)の溶液を内部温度100℃まで16時間加熱する。冷却後溶媒を蒸発させる。
残留物をメタノール(50ml)に取り、そして水中25%NH3の添加によりアルカリ性にする。これにシリカゲル(11g)を加え、そして溶媒を蒸発させる。シリカに吸収された粗製生成物を中圧液体クロマトグラフィー(A:TBME;B:MeOH−NH3 99:1;グラジエント:180分で5%B−>25%B)により精製する。生成物を含有する分画をプールし、そして蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉砕する。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして50℃一晩真空乾燥させて淡黄色粉末として標題化合物が得られる。:tR=3.04分(純度:97%、グラジエントA)、ESI−MS:299.3[MH]+
この材料を文献(J. Appl. Chem.5:358(1955))で公開された改変された手順により調製した:イソプロパノール(60ml)中市販により入手可能な4,6−ジクロロピリミジン(20g、131.6ミリモル、1.0当量)の懸濁液にエタノール中33%メチルアミン(40.1ml、328.9ミリモル、2.5当量)を内部温度が50℃を超えて上昇しないような速度で加える。添加の完了後、反応混合物を室温で1時間攪拌する。次いで水(50ml)を加え、そして形成された懸濁液を氷浴中で5℃まで冷却する。沈殿した生成物をろ過し、冷イソプロパノール/水2:1(45ml)および水で洗浄する。収集した材料を45℃で一晩真空乾燥させて、無色粉末として標題化合物が得られる:tR=3.57分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:144.3/146.2[MH]+
実施例70:1−(2−クロロ−6−メチル−フェニル)−3−{6−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレア
6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(0.65g、5ミリモル)、4−アミノ−N,N−ジエチルアニリン(0.82ml、5ミリモル)、2−プロパノール(5ml)および濃HCl(0.225ml、〜2.5ミリモル)の混合物を90℃で36時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半飽和K2CO3溶液と酢酸エチルとの間で分配する。このように形成された沈殿物をろ過し、H2Oおよび酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて標題化合物が得られる。
帯灰色固体、HPLC:tR=2.37分(グラジエントF)、ESI−MS:258.3[MH]+
乾燥ジオキサン(4ml)中N−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(257.4mg、1ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジフルオロフェニル(170.6mg、1.1ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間振盪する。真空下溶媒を蒸発させた後、残留物をCH2Cl2と半飽和K2CO3溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をCH2Cl2で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=3.35分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:413.4[MH]+
N,N−ジメチル−m−フェニレンジアミン(1.36g、10ミリモル)、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(1.30g、10ミリモル)、2−プロパノール(10ml)および濃HCl(0.45ml、〜5ミリモル)の混合物を90℃で16時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半濃縮Na2CO3溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/CH3OH)により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、HPLC:tR=1.53分(グラジエントF)、ESI−MS:230.3[MH]+
乾燥ジオキサン(5ml)中N−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(458.6mg、2ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジフルオロフェニル(341.2mg、2.2ミリモル)の混合物を80℃で2.5時間振盪する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで処理する。沈殿物をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=3.39分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:385.4[MH]+
白色固体、HPLC:tR=3.61分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:445.3/447.3[MH]+
標題化合物を実施例105Aに記載したものに類似して6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンおよび4−モルホリノアニリンから調製する。室温まで冷却した後に得られた半固体反応混合物を温メタノールに溶解し、濃アンモニア水溶液で塩基性にし、そして混合物をその容量の半分まで濃縮する。H2Oの添加後に得られた沈殿物をろ過し、H2Oで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。わずかに紫色の固体、ESI−MS:272.3[MH]+
標題化合物を実施例105Bに記載したものに類似してN−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミンおよびイソシアン酸2,6−ジクロロフェニルから調製する。
わずかに紫色の固体、HPLC:tR=3.74分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:459.3/461.3[MH]+
わずかに桃色の固体、HPLC:tR=3.53分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:427.4[MH]+
白色固体、HPLC:tR=2.48分(グラジエントF)、ESI−MS:272.3[MH]+
標題化合物を実施例105Bに記載したものに類似してN−(4−ジエチルアミノ−フェニル)−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミンおよびイソシアン酸2,6−ジクロロフェニルから調製する。
白色固体、HPLC:tR=2.46分(純度:95.6%、グラジエントH)、ESI−MS:459.2/461.2[MH]+
(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチルアミン(5.76g、40.1ミリモル)、4−アミノ−アセトフェノン(5.40g、40ミリモル)、2−プロパノール(40ml)および濃HCl(1.8ml、〜20ミリモル)の混合物を90℃で40時間攪拌する。濃HCl(0.9ml、〜10ミリモル)を加え、そして56時間攪拌を続ける。CH3OHの添加の後、反応混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性にする。H2Oを加え、そして沈殿物をろ過し、H2Oで洗浄し、そして真空下で乾燥させて標題化合物が得られる。黄色固体、ESI−MS:243.4[MH]+
B.1−[6−(4−アセチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−ウレア
帯黄色固体、HPLC:tR=4.81分(グラジエントG)、ESI−MS:430.3/432.3[MH]+
新たに調製したジエチルエーテル(8ml、〜7ミリモル)中ヨウ化メチルマグネシウムの溶液に1−[6−(4−アセチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2,6−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−ウレア(0.5g、1.16ミリモル)を数回で加える。5時間攪拌した後、THF(4ml)を加える。16時間後、H2OおよびCH3OHの添加により反応をクエンチし、そして真空下蒸発させる。残留物をトルエンで2回同時蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=4.39分(純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:446.4/448.4[MH]+
6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(0.65g、5ミリモル)、5−アミノ−2−メトキシピリジン(0.62g、5ミリモル)および−2−プロパノール(5ml)の混合物を90℃で36時間振盪する。室温まで冷却後、反応混合物を半飽和Na2CO3溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させる。固体残留物をCH3OH、酢酸エチルおよびCH2Cl2で連続的に洗浄し、そして真空下乾燥させる。
帯桃色固体、帯桃色固体、HPLC:tR=2.68分(グラジエントF)、ESI−MS:218.3[MH]+
標題化合物を実施例105Bに記載したものに類似してN−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4,6−ジアミンおよびイソシアン酸2,6−ジクロロフェニルから調製する。
わずかにベージュ色の固体、HPLC:tR=4.01分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:405.2/407.2[MH]+
4,6−ジクロロピリミジン(18.6g、125ミリモル)、3−アミノベンゾトリフルオリド(16.5ml、133ミリモル)、アセトン(60ml)およびH2O(90ml)の攪拌した混合物を3時間還流し続ける。アセトンを真空下除去し、残った水層を濃アンモニア水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を少量のアセトンで懸濁し、ろ過し、そしてろ過ケーキを真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=4.82分(グラジエントG)、ESI−MS:274.2/276.1[MH]+
エタノール中のメチルアミン溶液(32ml、256ミリモル)を(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン(3.49g、12.8ミリモル)に加え、そして混合物を耐圧ビン中100℃で5時間攪拌する。反応混合物を真空下濃縮し、残留物をCH3OHで希釈し、そして濃アンモニア水溶液を用いて塩基性にする。生成物をろ過し、H2OおよびCH3OHで洗浄し、そして真空下乾燥させる。
帯灰色固体、HPLC:tR=3.51分(グラジエントG)、ESI−MS:269.2[MH]+
乾燥ジオキサン(5ml)中N−メチル−N’−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(536.5mg、2ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジクロロフェニル(413.6mg、2.2ミリモル)の混合物を80℃で1時間振盪する。溶媒を真空下蒸発させた後、残留物を酢酸エチルと半飽和K2CO3溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をCH2Cl2/CH3OHから再結晶する。固体残留物を真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=5.08分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:456.3/458.3[MH]+
(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチルアミン(1.44g、10ミリモル)、3−アミノ−ベンゾニトリル(1.18g、10ミリモル)、2−プロパノール(10ml)および濃HCl(0.45ml、〜5ミリモル)の混合物を90℃で36時間攪拌する。室温まで冷却後、CH3OHを加え、そして反応混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性にする。H2Oの添加時に形成された沈殿をろ過し、H2Oで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、HPLC:tR=2.67分(グラジエントG)、ESI−MS:226.2[MH]+
乾燥ジオキサン(5ml)中3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ベンゾニトリル(450.5mg、2ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジクロロフェニル(413.6mg、2.2ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間振盪し、そして次に真空下蒸発させる。残留物を半濃縮K2CO3水溶液に懸濁し、ろ過し、H2Oおよびアセトンで洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
ベージュ色の固体、HPLC:tR=4.34分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:413.3/415.3[MH]+
標題化合物を実施例114Aに記載したものに類似して6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンおよび4−フルオロアニリンから調製する。
帯褐色固体、HPLC:tR=3.09分(グラジエントF)、ESI−MS:205.2[MH]+
乾燥ジオキサン(5ml)中N−(4−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(408.4mg、2ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジクロロフェニル(413.6mg、2.2ミリモル)の懸濁液を80℃で14時間振盪する。5℃まで冷却後、懸濁液をろ過し、残留物を半飽和K2CO3溶液、H2Oおよびアセトンで洗浄しそして真空下乾燥させる。
帯灰色固体、HPLC:tR=4.11分(純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:392.3/394.3[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=4.54分(純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:368.3[MH]+
わずかに紫色の固体、HPLC:tR=1.37分(グラジエントG)、ESI−MS:286.3[MH]+
乾燥ジオキサン(5ml)中N−メチル−N’−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(428.0mg、1.5ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジクロロフェニル(310.2mg、1.65ミリモル)の混合物を80℃で1.5時間振盪する。溶媒を真空下蒸発させた後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をCH2Cl2で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=2.79分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:473.3/475.3[MH]+
標題化合物を実施例114Aに記載したものに類似して(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチルアミンおよび2,4−ジフルオロアニリンから調製する。
帯桃色固体、HPLC:tR=3.21分(グラジエントF)、ESI−MS:237.2[MH]+
標題化合物を実施例105Bに記載したものに類似してN−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミンおよびイソシアン酸2,6−ジクロロフェニルから調製する。
白色固体、HPLC:tR=4.41分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:424.2/426.2 [MH]+
白色固体、HPLC:tR=3.61分(純度:100%、グラジエントF)、ESI−MS:417.3/419.2 [MH]+
標題化合物を実施例105Aに記載したものに類似して(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチルアミンおよびN,N−ジメチル−m−フェニレンジアミンから調製する。酢酸エチル層の蒸発の後に得られた粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH)により精製する。
ベージュ色の固体、HPLC:tR=2.45分(グラジエントF)、ESI−MS:244.3[MH]+
乾燥ジメチルホルムアミド(2.5ml)中N−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミン(243.3mg、1ミリモル)、イソシアン酸2,6−ジクロロフェニル(188mg、1ミリモル)の混合物を90℃で14時間振盪する。14時間および26時間後にイソシアン酸2,6−ジクロロフェニルをさらに2回(各々188mg、1ミリモル)加える。38時間後、反応混合物を真空下蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと半飽和K2CO3溶液との間で分配する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製する。合わせた純粋な分画を蒸発させ、残留物をCH2Cl2で粉砕し、そして固体をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=3.79分(純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:431.1/433.1[MH]+
白色固体、HPLC:tR=5.31分(純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:406.3[MH]+
白色固体、HPLC:tR=5.25分((純度:100%、グラジエントG)、ESI−MS:372.2[MH]+
白色固体、HPLC:tR=4.33分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:406.1/408.1[MH]+
標題化合物を実施例105Aに記載したものに類似して(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミンおよび3−クロロアニリンから調製する。酢酸エチル層をNa2SO4上で乾燥させ、そして蒸発させる。固体残留物をCH2Cl2に懸濁し、ろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られる。
白色固体、HPLC:tR=3.23分(グラジエントG)、ESI−MS:235.2[MH]+
標題化合物を実施例105Bに記載したものに類似してN−(3−クロロ−フェニル)−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミンおよび2,6−ジクロロアニリンから調製する。CH2Cl2層の蒸発後に得られた油状残留物をCH2Cl2で粉砕し、そしてこのようにして得られた結晶をろ過し、そして真空下乾燥させて標題化合物が得られた。
白色固体、HPLC:tR=4.97分(純度:100%、グラジエントH)、ESI−MS:422.3/424.3[MH]+
THF(20ml)中6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(997mg、7.7ミリモル)およびイソシアン酸2−クロロフェニル(0.46ml、3.85ミリモル)の溶液を4時間還流する。さらなる量のイソシアン酸2−クロロフェニル(0.46ml、3.85ミリモル)を加え、そして反応混合物を28時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ過して標題化合物(1.9g、86%)が得られる。
白色粉末、HPLC:tR=8.01分(グラジエントI)、ESI−MS:281.1/283.1[M−H]−
エタノール(5ml)中1−(2−クロロ−フェニル)−3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−ウレア(99mg、0.35ミリモル)、4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニルアミン[Chabrier et al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1955;1353](83mg、0.35ミリモル)および濃HCl(0.1ml、1.4ミリモル)の溶液を32時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈する。酸性溶液を酢酸エチルで洗浄し、アンモニア水溶液で塩基性にし、そしてDCMで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下蒸発させ、残留物を水/メタノール/1N HClから結晶化して標題化合物が得られる。
帯褐色の結晶性粉末、HPLC:tR=5.92分(グラジエントI)、ESI−MS:483[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=6.03分(グラジエントI)、ESI−MS:455[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=9.60分(グラジエントI)、ESI−MS:382.3[MH]+
標題化合物を実施例105Aに記載したものに類似して6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンおよび3−クロロアニリンから調製する。
白色粉末、融点171−172℃、HPLC:tR=5.11分(グラジエントI)、ESI−MS:221[MH]+
ジグリム(1.5ml)中N−(3−クロロ−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(110mg、0.5ミリモル)およびイソシアン酸2−クロロフェニル(60μl、0.5ミリモル)の溶液を80℃で18時間攪拌する。時間をかけて形成された沈殿物をろ過し、そしてヘキサン/酢酸エチルで洗浄して純粋な標題化合物(98mg、52 %)が得られる。
白色粉末、HPLC:tR=8.95分(グラジエントI)、ESI−MS:374.1/376.1[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=9.03分(グラジエントI)、ESI−MS:418.0/420.0[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.24分(グラジエントI)、ESI−MS:258.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=7.90分(グラジエントI)、ESI−MS:370.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.18分(グラジエントI)、ESI−MS:400.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.94分(グラジエントI)、ESI−MS:408.1[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.38分(グラジエントI)、ESI−MS:384.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.75分(グラジエントI)、ESI−MS:374.1/376.1[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=7.60分(グラジエントI)、ESI−MS:430.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.30分(グラジエントI)、ESI−MS:410[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.63分(グラジエントI)、ESI−MS:374.1/376.1[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=8.06分(グラジエントI)、ESI−MS:400.2 [MH]+
白色粉末、HPLC:tR=7.97分(グラジエントI)、ESI−MS:368.2[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=7.83分(グラジエントI)、ESI−MS:338[MH]+
白色粉末、HPLC:tR=5.82分(グラジエントI)、ESI−MS:469[MH]+
エチルアミン(水中70%、16ml、45.08ミリモル、2.5当量)をEtOH(36ml)中4,6−ジクロロピリミジン(12g、80.5ミリモル)の懸濁液に室温で滴加する(15分)。得られた帯黄色の溶液を室温で1時間攪拌し、そして次に0℃まで冷却する。得られた白色沈殿物を真空ろ過により収集し、水で洗浄し、そして真空下乾燥させて標題化合物12.4gが得られる:ESI−MS:157.9[MH]+;tR=2.02分で1本のピーク(純度:100%、グラジエントJ)
ジオキサン(15ml)中(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(実施例1)(750mg、5.2ミリモル)、3−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン(787mg、5.2ミリモル)および4N HClの混合物を密閉チューブ内で150℃まで5時間加熱する。反応混合物を濃縮し、DCMおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてDCMで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による残留物の精製により白色固体として標題化合物800mgが得られる:ESI−MS:258.1[MH]+;tR=1.00分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.14(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−アニリン(1g、4.88ミリモル)および(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(実施例1)(7711.81g、12.68ミリモル、1.3当量)を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、93:7)による残留物の精製に続いて、ジエチルエーテル中での粉砕により、標題化合物が白色固体として得られる:ESI−MS:313.2[MH]+;tR=1.10分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH、93:7)
MeOH(120ml)中1−エチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(6.2g、26.35ミリモル)およびラネーニッケル(2g)の懸濁液を水素雰囲気下室温で7時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して、紫色固体として標題化合物5.3gが得られる:ESI−MS:206.1[MH]+;TLC:Rf=0.15(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6g、29.7ミリモル)および1−エチルピペラジン(7.6ml、59.4ミリモル、2当量)の混合物を80℃まで15時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を水およびDCM/MeOH、9:1で希釈する。水層を分離し、そしてDCM/MeOH、9:1で抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による残留物の精製により黄色固体として標題化合物6.2gが得られる:ESI−MS:236.0[MH]+;tR=2.35分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.50(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニルアミン(383mg、1.50ミリモル、1.1当量)を用い、そして反応混合物を100℃で18時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、そしてEEおよびDCMで抽出する。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。残留物をジエチルエーテルで粉砕して白色固体として標題化合物115mgが提供される:ESI−MS:357.1[MH]+;tR=1.10分(グラジエントJ);純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.08(DCM/MeOH、9:1)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−(3−ジメチルアミノ−プロピル−フェニルアミン(311mg、1.7ミリモル)を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による残留物の精製に続いて、得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕し、白色固体として標題化合物213mgが得られる:ESI−MS:286.1[MH]+;tR=1.20分(グラジエントJ);純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.08(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
ジメチル−[3−(4−ニトロ−フェニル)−プロプ−2−イニル]−アミン(1.35g、6.6ミリモル)、10%パラジウム炭素(140mg)およびEtOH(25ml)の混合物を水素雰囲気下室温で22時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物797mgが得られる:ESI−MS:179.0[MH]+;TLC:Rf=0.14(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
トリ−t−ブチルホスフィン(ジオキサン中0.25M、11.9ml、3.0ミリモル、0.2当量)、3−ジメチルアミノ−1−プロピン(2.2ml、20.8ミリモル、1.4当量)およびジイソプロピルアミン(2.7ml、19.3ミリモル、1.3当量)をジオキサン(20ml)中4−ブロモニトロベンゼン(3g、14.9ミリモル)、ヨウ化銅(I)(198mg、1.0ミリモル、0.07当量)およびPd(PhCN)2Cl2(570mg、1.5ミリモル、0.1当量)の混合物にアルゴン雰囲気下で連続的に加える。得られた混合物を室温で22時間攪拌し、そして濃縮する。残留物をEEおよび水に溶解し、そしてセライトのパッドを通してろ過する。水層を分離し、そしてEEで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物2.72gが得られる:ESI−MS:205.0[MH]+;tR=2.51分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.41(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(360mg、1.70ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を150℃で18時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、そして上相を捨てる。底に溜まった膠質の残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびDCMで希釈する。水層を分離し、そしてDCMで抽出する。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製に続いて、得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕し、灰色固体として標題化合物402mgが得られる:ESI−MS:314.1[MH]+;tR=1.15分(グラジエントJ);純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.15(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例146Bに記載のとおり調製するが、塩酸1−(2−クロロエチル)−ピロリジン(7.6g、44.9ミリモル、1.2当量)を用い、そして反応混合物を75℃で2時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1:1)による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物7.7gが得られる:ESI−MS:207.1[MH]+;TLC:Rf=0.22(DCM/MeOH、1:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン(500mg、2.28ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を50℃で18時間攪拌する。MPLC(シリカゲル)(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製により不純な生成物140mgが得られ、これをさらに精製することなく使用する。
MeOH(100ml)中1−エチル−4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン(7.2g、29.14ミリモル)およびラネーニッケル(1.5g)の懸濁液を水素雰囲気下室温で6時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して黄色固体として標題化合物6.3gが得られる:ESI−MS:220.1[MH]+;TLC:Rf=0.08(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
4−ニトロベンジルクロリド(5g、29.14ミリモル)、N−エチルピペラジン(4.4ml、34.97ミリモル、1.2当量)、炭酸カリウム(8g、58.28、2当量)およびアセトン(100ml)の混合物を還流しながら15時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、ろ過し、そして濃縮して褐色の油状物として標題化合物7.2gが得られる:ESI−MS:250.1[MH]+;TLC:Rf=0.31(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン(500mg、2.28ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を150℃で15時間攪拌する。MPLC(シリカゲル)(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製により、ベージュ色の固体として標題化合物306mgが得られる:ESI−MS:327.2[MH]+;TLC:Rf=0.05(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:220.1[MH]+;tR=0.79分(純度:100%、グラジエントJ)
標題化合物を実施例149Cに記載のとおり調製する:ESI−MS:250.1[MH]+;tR=1.50分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.32(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、3−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン(334mg、2.20ミリモル、1当量)、(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミン(実施例143B)を用い、そして反応混合物を160℃で3時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)により粗製生成物を精製し、続いて得られた固体をジエチルエーテル中で粉砕することによりベージュ色の固体として標題化合物335mgが得られる:ESI−MS:272.1[MH]+;tR=1.18分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニルアミン(271mg、1.3ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を150℃で18時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、そして上相を捨てる。底に溜まった膠質の残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液およびDCMで希釈する。水層を分離し、そしてDCMで抽出する。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)による粗製生成物の精製により灰色固体として標題化合物261mgが提供される:ESI−MS:316.1[MH]+;tR=1.25分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.19(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)
標題化合物を実施例146Bに記載のとおり調製するが、塩酸1−(2−クロロエチル)−ジエチルアミン(1.9g、11ミリモル、1.2当量)を用い、そして反応混合物を室温で1時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、4:1−>7:3)による残留物の精製により褐色の油状物として標題化合物1.52gが得られる:ESI−MS:209.1[MH]+;TLC:Rf=0.12(DCM/MeOH、7:3)
ESI−MS:476.9/478.9[MH]+;tR=3.44分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、3−アミノ−2,6−ジメチルピリミジンを用い、そして反応混合物を150℃で24時間攪拌する。
ESI−MS:230.1[MH]+;TLC:Rf=0.22(DCM/MeOH、9:1)
ESI−MS:514.8/516.8[MH]−;tR=5.27分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.49(DCM/MeOH、9:1)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、3−アミノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、そして反応混合物を150℃で24時間攪拌する。
ESI−MS:270.0[MH]+;tR=2.63分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.32(DCM/MeOH、9:1)
ESI−MS:546.9/548.8[MH]−;tR=3.15分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.49(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン、4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例148B)を用い、そして反応混合物を150℃で2時間攪拌する。
ESI−MS:300.1[MH]+;tR=1.10分(純度:100%、グラジエントJ)
実施例156:3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−エチル−1−{6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレア
ESI−MS:575.2/577.2[MH]+;tR=3.74分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.42(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミン、4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(実施例148B)を用い、そして反応混合物を150℃で6時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕により精製する。
ESI−MS:326.1[MH]−;tR=1.45分(純度:95%、グラジエントJ)
ESI−MS:491.0/493.0[MH]+;tR=3.17分(純度:97%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.25(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、3−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンを用い、そして反応混合物を150℃で2時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕、続いて得られたベージュ色の固体のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)による精製により標題化合物が白色固体として得られる。
ESI−MS:242.1[MH]−;tR=0.95分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.11(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)
ESI−MS:575.9/577.9[MH]+;tR=2.83分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.03(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミン(300mg、1.28ミリモル、1当量)、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン、水(0.5ml)を用い、そして反応混合物を150℃で2時間攪拌する。粗製生成物をジエチルエーテル中の粉砕により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ESI−MS:329.1[MH]+;tR=0.98分(純度:100%、グラジエントJ)
ESI−MS:558.9/560.9[MH]+;tR=3.69分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.21(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、4−ジメチルアミノメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(218mg、1.46ミリモル、1当量)、6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンを用い、そして反応混合物を150℃で5時間攪拌する。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ESI−MS:312.1[MH]+;tR=1.20分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)
N−(4−ジメチルアミノメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−4,6−ジアミン(359mg、1.2ミリモル)をMeOH(12ml)に溶解し、そして室温でK2CO3(1N水溶液6ml)で処理する。反応物を完了するまで1.5時間加熱環流し、室温まで冷却し、そして濃縮する。残留する油状物をEtOAcに取り、そして塩類溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下濃縮する。高真空下で乾燥させて標題化合物が黄色油状物として得られる。
ESI−MS:219[MH]+
N−(4−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド501mg(1.5ミリモル)(工程14.2)を室温でEtOH中ジメチル−アミンの溶液(33%)5mlに加える。反応物を周囲温度で0.5時間、完了するまで攪拌する。それを濃縮し、そして残留する粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH、グラジエント0−5%MeOH)により精製して標題化合物が黄色油状物として得られる。
ESI−MS:315[MH]+
酢酸n−ブチル830ml中N−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド60.9g(224.6ミリモル)の溶液に窒素雰囲気下でN−ブロモスクシンイミド44g(247ミリモル)およびアゾ−イソ−ブチロニトリル830mg(5ミリモル)を加える。懸濁液を60℃まで加熱し、そして次にPhillips低圧ランプ(500W;10500lm)により30分間光に当て、それにより温度は70−75℃まで上昇し、そして透明な褐色の溶液が形成される。依然検出可能な抽出物が残っており、したがってさらにN−ブロモスクシンイミド22gを3回で加える。全部で6時間光に当てた後、得られた固体をろ過し、そして捨て、そしてろ液を濃縮する。残留物をCH2Cl22lとH2O1lとの間で分配し、そして水層をCH2Cl21lで抽出する。有機相をH2O1l、塩類溶液0.5lで4回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/CH2Cl22:1−>1:1)およびCH2Cl2/ヘキサンからの結晶化により標題化合物を生じる:融点:119−120℃
CH2Cl2 4.5l中5−アミノ−2−メチルベンゾトリフルオリド320g(1.827モル)およびピリジン1.47l(18.27モル)の氷冷溶液にN2雰囲気下で無水トリフルオロ酢酸284ml(2.01モル)を滴加する。50分後、混合物を氷冷2N HCl5lで希釈する。有機相を分離し、そして冷2N HCl2lで2回、次いで2N HCl1lおよび最後に塩類溶液2lで洗浄する。水層をCH2Cl2で2回抽出し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)そしてある程度濃縮する。ヘキサンの添加による結晶化により標題化合物を生じる:融点:72−73℃
水(3.0ml)および氷酢酸(10ml)中6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(500mg、3.87ミリモル、1.3当量)および4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−アニリン(611mg、2.98ミリモル)の混合物を100℃まで15時間加熱する。反応混合物をDCMおよび塩類溶液で希釈する。重炭酸ナトリウムの添加により水層を塩基性にする。水層を分離し、そしてDCMで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮する。EE中での粉砕により粗製生成物を精製して標題化合物が得られる:ESI−MS:299.2[MH]+;tR=1.05分(グラジエントJ)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミンを用い、そして反応混合物を150℃で17.5時間攪拌する。粗製生成物をMPLC(シリカゲル)(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)により精製して標題化合物が淡黄色固体として得られる。
ESI−MS:341.2[MH]+;tR=1.05分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:234.2[MH]+
標題化合物を実施例149Cに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製により標題化合物が黄色固体として得られる:ESI−MS:264.1[MH]+;tR=1.64分(純度:96.5%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.35(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、N−(3−アミノ−ベンジル)−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2-ジアミンを用い、そして反応混合物を150℃で17.5時間攪拌する。MPLC(シリカゲル)(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)により粗製生成物を精製して標題化合物がベージュ色の固体として得られる。ESI−MS:315.2[MH]+;TLC:Rf=0.05(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:208.2[MH]+
標題化合物を実施例149Cに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM−>DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製により標題化合物が褐色の油状物として得られる:ESI−MS:238.1[MH]+;tR=1.15分(純度:96.5%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH、9:1)
ESI−MS:573.9/575.9[MH]+;tR=3.65分(純度:97%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH+1%NH3水溶液97:3)
標題化合物を実施例152Aに記載のとおり調製するが、N−(3−アミノ−ベンジル)−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2-ジアミンを用い、そして反応混合物を150℃で4時間攪拌する。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)により精製して標題化合物が白色固体として得られる。
ESI−MS:327.2[MH]+;TLC:Rf=0.26(DCM/MeOH+1%NH3水溶液92:8)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:220.1[MH]+
標題化合物を実施例149Cに記載のとおり調製する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)による粗製生成物の精製により標題化合物が黄色固体として得られる:ESI−MS:238.1[MH]+;tR=2.57分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH、95:5)
実施例1から169までの化合物をKDR、FGFR3およびTEKに対するその阻害活性に関して記載した本明細書前記のとおりのプロトコールの下で試験した。測定は一般的な記載における前記の方法で記載したとおりに行う。KDRに関しては10μMで67−100%阻害、FGFR3(K650E)に関しては10μMで27−100%阻害、そしてTekに関しては10μMで12−100%阻害が観察される。
実施例171:N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ジオキサン中N−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(調製物3、62mg、0.21ミリモル、1.25当量)の溶液にトルエン中20%ホスゲン溶液(110μl、0.21ミリモル、1.25当量)をアルゴン下で加える。反応混合物をアルゴン下室温でさらに22時間攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥トルエン(2ml)に取る。N−メチル−N’−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−ピリミジン−4,6−ジアミン(50mg、0.168ミリモル、1.0当量)の添加の後、懸濁液をアルゴン下で24時間還流する。冷却後エーテル(2ml)を加え、そして混合物を30分間攪拌する。沈殿した生成物をろ過し、洗浄し(1×トルエン/エーテル1:1、1×エーテル)そして60℃で一晩真空乾燥して標題化合物が無色の結晶として得られる:融点189.5−191℃、HPLC:tR=6.02分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:619.6[MH]+
水(4ml)および氷酢酸(16ml)の混合物中(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン(1.65g、11.5ミリモル、1.1当量)および市販により入手可能な4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アニリン(2.0g、10.5ミリモル、1.0当量)の溶液を内部温度100℃まで16時間加熱する。冷却後溶媒を蒸発させる。
残留物をメタノール(50ml)に取り、そして水中25%NH3の添加によりアルカリ性にする。これにシリカゲル(11g)を加え、そして溶媒を蒸発させる。シリカに吸収された粗製生成物を中圧液体クロマトグラフィー(A:TBME;B:MeOH−NH399:1;グラジエント:180分で5%B−>25%B)により精製する。生成物を含有する分画をプールし、そして蒸発乾固させる。残留物をエーテルで粉砕する。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして50℃一晩真空乾燥させて標題化合物が淡黄白色粉末として得られる:tR=3.04分(純度:97%、グラジエントA)、ESI−MS:299.3[MH]+
この材料を文献(J. Appl. Chem., 5:358(1955))に公開された改変された手順により調製した:イソプロパノール(60ml)中市販により入手可能な4,6−ジクロロピリミジン(20g、131.6ミリモル、1.0当量)の懸濁液にエタノール中33%メチルアミン(40.1ml、328.9ミリモル、2.5当量)を、内部温度が50℃を超えて上昇しないような速度で加える。添加の完了後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで水(50ml)を加え、そして形成された懸濁液を氷浴中で5℃まで冷却する。沈殿した生成物をろ過し、冷イソプロパノール/水2:1(45ml)および水で洗浄する。収集した材料を45℃で一晩真空乾燥させて標題化合物が無色の結晶として得られる:tR=3.57分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:144.3/146.2[MH]+
実施例171の手順に従うが、適切な出発材料を用いて実施例172−193を調製することができる:
無色の結晶、TLC:Rf=0.40(TBME/MeOH/NH390:9:1)、HPLC:tR=5.88分(純度:85%、グラジエントA)、ESI−MS:445.4[MH]+
無色の結晶、HPLC:tR=6.94分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:507.4[MH]+
無色の結晶、TLC:Rf=0.53(TBME/MeOH/NH380:18:2)、HPLC:tR=5.79分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:605.5[MH]+
実施例194:N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
DMA中4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−トリフルオロメチル−安息香酸(調製物2、80mg、0.27ミリモル、1.1当量)の溶液にHATU(138mg、0.36ミリモル、1.5当量)およびジイソプロピルエチルアミン(83μl、0.48ミリモル、2.0当量)を加え、室温で10分間攪拌した後、tert−ブチル{6−[3−(5−アミノ−2−メチル−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−ピリミジン−4−イル}−カルバメートを加える。反応混合物を5分間超音波処理する。室温で一晩攪拌した後、灰色の懸濁液が形成される。沈殿物をろ過し、DMAおよびエーテルで洗浄する。60℃一晩真空乾燥させた後、灰色粉末が得られる:HPLC:tR=6.30分(純度:>99%、グラジエントA)、ESI−MS:657.4[MH]+
メタノール(20ml)およびDMF(50ml)の混合物中tert−ブチル{6−[3−(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−ウレイド]−ピリミジン−4−イル}−カルバメート(330mg、0.82ミリモル)の溶液を大気圧下10%パラジウム炭(500mg)の存在下で水素化する。20時間後、水素化が完了し、そして触媒をろ過する。ろ液を蒸発乾固させる。得られた残留物をエーテルで粉砕し、ろ過し、そして真空乾燥させて灰色粉末が得られる:HPLC:tR=5.38分(純度:97%、グラジエントA)、ESI−MS:373.4[MH]+
トルエン(10ml)中tert−ブチル(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−カルバメート(240mg、1.07ミリモル、1.0当量)、市販により入手可能であるイソシアン酸2−メチル−5−ニトロフェニル(210mg、1.18ミリモル、1.1当量)およびDMAP(26mg、0.21ミリモル、0.2当量)の溶液を80℃で24時間攪拌する。室温まで冷却後、メタノール(10ml)を加え、そして形成された懸濁液を50℃10分間攪拌する。沈殿物をろ過し、そしてメタノール(2×10ml)で洗浄する。真空下乾燥させた後、極度に不溶性の無色粉末が得られる:HPLC:tR=8.09分(純度:85%、グラジエントA)、ESI−MS:403.5[MH]+
エタノール中33%メチルアミン(5.63ml、45.5ミリモル、15当量)中ジカルボン酸ビス(tert−ブチル)−(6−クロロ−4−ピリミジニル)−イミド(1g、3.03ミリモル、1.0当量)の溶液を密閉チューブ中80℃まで2時間加熱し、そして次に室温まで到達させる。沈殿した生成物をろ過し、冷エタノールで洗浄し、そして60℃一晩真空乾燥させる。標題化合物が無色の結晶として得られる:HPLC:tR=3.82分(純度:99%、グラジエントA)、ESI−MS:225.1[MH]+(弱い)、169.1[MH−tBu]+
文献に公開された手順に従ってジカルボン酸ビス(tert−ブチル)−(6−クロロ−4−ピリミジニル)−イミドを調製することができる:J.M. Lehn et al., Eur. J. Chem., 1515−1521(2001)
実施例195:N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(6−フェニルアミノ−ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例171から206までの化合物をc−Abl、KDRおよびFGFR3に対するその阻害活性に関して記載した本明細書前記のとおりのプロトコールの下で試験した。c−Ablに関しては10μMで79−100%阻害、KDRに関しては10μMで87−100%阻害、およびFGFR3に関しては10μMで56−98%阻害が観察される。
N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(3−{3−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例210
N−(3−{3−[6−(3−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(3−{3−[6−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
4,6−ジクロロ−ピリミジン(10g、67ミリモル)をメタノール50mlに溶解した。次いで2MメチルアミンTHF溶液37mlをそれに加えた。反応物を室温で10時間攪拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、そして粗製生成物をメタノールで再結晶した。最終生成物(5)(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)メチルアミンは淡黄色固体、8.2gであった。
N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
BCR−Abl(32D−p210)を発現する32D細胞の細胞増殖を選択的に阻害するその能力を親32D細胞と比較して測定するために実施例208から216の化合物を検定する。これらのBCR−Abl形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Bcr−ablの野生型または変異体形態のいずれかを発現するBa/F3細胞において抗増殖活性に関して試験する。加えてFGFR35(酵素および細胞アッセイにおいて)、FLT3、PDGFRβ、trkB、c−SRC、BMX、SGK、Tie2、Lck、JNK2α2、MKK4、c−RAF、MKK6、SAPK2αおよびSAPK2βキナーゼを阻害するその能力を測定するために化合物を検定する。
用いたマウス細胞系はBCR−Abl cDNA(32D−p210)で形質転換した32D造血前駆細胞系である。これらの細胞を50μg/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび200mM L−グルタミンを補充したRPMI/10%ウシ胎仔血清(RPMI/FCS)中で維持する。WEHI条件培地を15%添加して形質転換していない32D細胞をIL3供給源として同様に維持する。
32Dまたは32D−p210細胞懸濁液50μlをGreiner384ウェルマイクロプレート(黒色)にウェルあたり5000セルの密度でプレートする。被験化合物50nl(DMSOストック溶液中1mM)を各ウェルに加える(STI571を陽性対照として含める)。細胞を37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。60%Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)10μlを各ウェルに加え、そして細胞をさらに24時間インキュベートする。蛍光強度(励起530nm、発光580nm)をAcquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて定量する。
32D−p210細胞を96ウェルTCプレートにウェルあたり15000セルの密度でプレートする。被験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは40μM)50μlを各ウェルに加える(STI571を陽性対照として含める)。37℃、5%CO2で48時間インキュベートした後、MTT(Promega)15μlを各ウェルに加え、そして細胞をさらに5時間インキュベートする。光学密度570nmで分光光度的に定量し、そしてIC50値、50%阻害に必要な化合物の濃度を用量応答曲線から決定する。
32Dおよび32D−p210細胞を6ウェルTCプレートにウェルあたり2.5×106セルで培地5mlにプレートし、そして被験化合物を1または10μMで加える(STI571を陽性対照として含める)。次いで細胞を37℃、5%CO2で24または48時間インキュベートする。細胞懸濁液2mlをPBSで洗浄し、70%EtOH中1時間固定し、そしてPBS/EDTA/RNアーゼAで30分間処理する。ヨウ化プロピジウム(Cf=10μg/ml)を加え、そして蛍光強度をFACScalibur(商標)システム(BD Biosciences)でフローサイトメトリーにより定量する。本発明の被験化合物は32D−p210に及ぼすアポトーシス効果を実証するが、32D親細胞ではアポトーシスを誘起しない。
捕捉ELISAでc−abl特異的捕捉抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いてBCR−Abl自己リン酸化を定量する。32D−p210細胞を96ウェルTCプレートにウェルあたり2×105セルで培地50μlにプレートする。被験化合物の2倍連続希釈(Cmaxは10μM)50μlを各ウェルに加える(STI571を陽性対照として含める)。細胞を37℃、5%CO2で90分インキュベートする。次いで細胞を氷上でプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する溶解バッファー(50mM Tris−HCl、pH7.4、150mM NaCl、5mM EDTA、1mM EGTAおよび1%NP−40)150μlで処理する。細胞ライゼート50μlを予め抗abl特異的抗体でコーティングした96ウェル光学プレートに加え、そして遮断する。プレートを4℃で4時間インキュベートする。TBS−Tween20バッファーで洗浄した後、アルカリ性ホスファターゼ結合抗ホスホチロシン抗体50μlを加え、そしてプレートをさらに4℃で一晩インキュベートする。TBS−Tween20バッファーで洗浄した後、発光基質90μlを加え、そしてAcquest(商標)システム(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。BCR−Abl発現細胞の増殖を阻害する本発明の被験化合物は用量依存的な様式で細胞性BCR−Abl自己リン酸化を阻害する。
STI571に対する抵抗性を付与するかまたは感受性を低減させる野生型または変異体形態のいずれかのBCR−Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)を発現するBa/F3細胞に及ぼすその抗増殖効果に関して本発明の化合物を試験する。これらの化合物の変異体BCR−Abl発現細胞および非形質転換細胞に及ぼす抗増殖効果を前記で記載したとおり(IL3を欠く培地中)10、3.3、1.1および0.37μMで試験した。非形質転換細胞において毒性を欠く化合物のIC50値を前記で記載したとおりに得られた用量応答曲線から決定した。
精製したFGFR35(Upstate)を用いるキナーゼ活性アッセイをキナーゼバッファー(30mM Tris−HCl pH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4および50μg/ml BSA)中0.25μg/ml酵素および基質(5μg/mlビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μM ATP)を含有する最終容量10μlで実施する。2つの溶液を作成する:キナーゼバッファー中FGFR35酵素を含有する第1溶液5μlを最初に384形式ProxiPlate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分注し、続いてDMSOに溶解した化合物50nlを加え、次いでキナーゼバッファー中基質(ポリ−EY)およびATPを含有する第2溶液5μlを各ウェルに加えた。反応物を室温で1時間インキュベートし、30mM Tris−HCl pH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/ml BSA、15μg/mlストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mlクリプタート結合抗ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含有するHTRF検出混合物10μlを加えて停止させる。ストレプトアビジン−ビオチン相互作用を可能にするために室温で1時間インキュベートした後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。12濃度(50μMから0.28nMで1:3希釈)での各化合物の阻害パーセンテージの線形回帰分析によりIC50値を計算する。このアッセイでは、本発明の化合物は10nMから2μMの範囲でIC50を有する。
FGFR35細胞キナーゼ活性に依存する形質転換Ba/F3−TEL−FGFR35細胞増殖を阻害するその能力に関して本発明の化合物を試験する。培養培地として10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI1640を含む懸濁液中でBa/F3−TEL−FGFR35を800000セル/mlまで培養する。細胞を384−ウェル形式プレートに培養培地50μl中5000セル/ウェルで分注する。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、そして希釈する。12段階の1:3連続希釈をDMSOに作成して、典型的には10mMから0.05μMの範囲の濃度グラジエントを創成する。細胞に希釈した化合物50nlを加え、そして細胞培養インキュベーター中48時間インキュベートする。増殖細胞により創成された還元環境をモニタリングするために用いることができるAlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を細胞に最終濃度10%で加える。37℃の細胞培養インキュベーター中でさらに4時間インキュベートした後、還元AlamarBlue(登録商標)からの蛍光シグナル(励起530nm、発光580nm)をAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で定量する。12濃度での各化合物の阻害パーセンテージの線形回帰分析によりIC50値を計算する。
キナーゼのパネル(部分的な非限定的なキナーゼのリストには:Abl、BCR−Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6およびP38が含まれる)の個々のメンバーを阻害するその能力に関して本発明の化合物を評価する。最終濃度10μMでこの一般的なプロトコールに従って化合物を2検体ずつで試験する。キナーゼバッファー組成および基質は「Upstate Kinase Profiler(商標)」パネルに含まれる種々のキナーゼに関して異なることは留意すべきである。キナーゼバッファー(2.5μl、10×−必要な場合MnCl2を含有する)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μl)、キナーゼバッファー中特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500Mまたは0.01mg/ml)およびキナーゼバッファー(50μM;5μl)を氷上でエッペンドルフで混合する。Mg/ATPミックス(10μl;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/μl[γ−32P]−ATP(3000Ci/ミリモル))を加え、そして反応物を約30℃で約10分間インキュベートする。反応混合物を2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正に荷電したペプチド基質用)またはWhatman No.1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質用)の正方形の紙にスポット(20μl)する。アッセイ用の正方形を0.75%リン酸で各5分間で4回洗浄し、そしてアセトンで5分間で1回洗浄する。アッセイ用の正方形をシンチレーションバイアルに移し、シンチレーションカクテル5mlを加え、そしてペプチド基質への32Pの取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで定量する。阻害パーセンテージを各反応に関して計算する。
b)N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例214)はFGFR35酵素および細胞アッセイの各々に関して65nMおよび49nM、そしてBcr−abl野生型およびPDGFRβの各々に関して14.9nMおよび0.4nMのIC50を有する;
c)N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例215)はFGFR35酵素および細胞アッセイの各々に関して16nMおよび15nM、そしてBcr−abl野生型およびPDGFRβの各々に関して10nMおよび2nMのIC50を有する;
d)N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(実施例215)は10μMの濃度で括弧内に示すパーセンテージで下記のキナーゼを阻害する(例えば100%は完全阻害を意味し、0%は阻害しないことを意味する):野生型Abl(99%)、c−RAF(99%)、CSK(97%)、c−SRC(100%)、FGFR35(99%)、JNK2α2(93%)、lck(100%)、MKK6(88%)、p70S6K(81%)、ROS(95%)、SAPK2α(99%)、SAPK2β(99%)、Tie2(100%)およびTrkB(99%)。
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(400mg、1.83ミリモル、1当量)、6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(1.3当量)を用い、そして反応混合物を150℃で18時間攪拌する。ジエチルエーテル中での粉砕による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる:ESI−MS:313.2[MH]+;tR=1.00分(グラジエントJ)
MeOH(100ml)中1−イソプロピル−4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(5.18g、20.80ミリモル)およびパラジウム炭素(5%)(0.5g)の懸濁液を水素雰囲気下室温で2.7時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して標題化合物が紫色固体として得られる:ESI−MS:220.1[MH]+;tR=0.95分(グラジエントJ)
1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(6g、29.7ミリモル)および1−エチルピペラジン(7.6ml、59.4ミリモル、2当量)の混合物を80℃まで15時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95:5)による残留物の精製により黄色固体として標題化合物5.18gが得られる:ESI−MS:250.1[MH]+;tR=2.57分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH、95:5)
標題化合物を実施例160Aに記載のとおり調製するが、4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミン(500mg、2.13ミリモル、1当量)、(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−エチル−アミンを用い、そして反応混合物を150℃で20時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)、続いてジエチルエーテル中での粉砕よる粗製生成物の精製により白色固体として標題化合物250mgが得られる:ESI−MS:343.2[MH]+;tR=1.00分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.23(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−アニリン(実施例217B)(2.6g、11.9ミリモル)を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、93:7)による残留物の精製により白色固体として標題化合物1.71gが得られる:ESI−MS:327.2[MH]+;tR=1.30分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.26(DCM/MeOH、93:7)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−ジメチルアミノメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(300mg、1.46ミリモル)および6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(1.3当量)を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、93:7)による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる:ESI−MS:312.1[MH]+;TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH、93:7)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、4−ジメチルアミノメチル−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(300mg、1.46ミリモル)および6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン1.3当量を用いる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、93:7)による粗製生成物の精製により標題化合物が白色固体として得られる:ESI−MS:326.1[MH]+;TLC:Rf=0.27(DCM/MeOH、93:7)
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、N−(3−アミノ−ベンジル)−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2-ジアミン(500mg、2.41ミリモル)、6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミン1.1当量を用い、そして反応混合物を17.5時間攪拌する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)による粗製生成物の精製により標題化合物がベージュ色の固体として得られる:ESI−MS:315.2[MH]+;TLC:Rf=0.05(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
MeOH(100ml)中N,N’,N’−トリメチル−N’−(3−ニトロ−ベンジル)−エタン−1,2-ジアミン(4.5g、18.96ミリモル)およびラネーニッケル(1.2g)の懸濁液を水素雰囲気下室温で2時間攪拌する。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して標題化合物が黄色油状物として得られる:ESI−MS:208.2
3−ニトロベンジルクロリド(4.5g、26.23ミリモル)、N,N,N−トリメチルエチレンジアミン(4.1ml、31.47ミリモル、1.2当量)、炭酸カリウム(7.3g、52.46、2当量)およびアセトン(90ml)の混合物を80℃で19時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷まし、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)による粗製生成物の精製により標題化合物が褐色の油状物として得られる:ESI−MS:238.1[MH]+;tR=1.10分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例143Aに記載のとおり調製するが、3−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミン(500mg、2.14ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を150℃で17.5時間攪拌する。MPLC(シリカゲル)(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)による粗製生成物の精製により標題化合物が淡黄色固体として得られる:TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:234.1[MH]+;tR=0.95分(グラジエントJ)
標題化合物を実施例222Cに記載のとおり調製する:ESI−MS:264.1[MH]+;TLC:Rf=0.35(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例160Aに記載のとおり調製するが、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(500mg、2.43ミリモル、1当量)を用い、そして反応混合物を100℃で20時間攪拌する。粗製生成物をEE中で粉砕して標題化合物が赤色固体として得られる:ESI−MS:300.2[MH]+;tR=0.85分(グラジエントJ)
標題化合物を実施例217Bに記載のとおり調製する:ESI−MS:207.1[MH]+
4−フルオロ−ニトロベンゼン(10g、71.0ミリモル)、4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン(16.6ml、141.8ミリモル、2当量)、臭化テトラブチルアンモニウム(4.6g、14.2ミリモル、0.2当量)、トルエン(50ml)および25%水酸化カリウム水溶液(50ml)の混合物を60℃で15時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、そして氷/水に注ぐ。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液をEEで抽出する。有機相を0.5N HCl、塩類溶液で洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮して標題化合物6gが得られる。水層を重炭酸ナトリウムの添加により中性にし、そしてEEで抽出する。有機相を塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして濃縮してさらに標題化合物10gが得られる:ESI−MS:237.0[MH]+;tR=2.61分(純度:90%、グラジエントJ)
標題化合物を実施例160Aに記載のとおり調製するが、3−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(実施例224B)を用いる。赤色固体である標題化合物:ESI−MS:314.2[MH]+;TLC:Rf=0.16(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1).
標題化合物を実施例144Aに記載のとおり調製するが、3−ジエチルアミノメチル−フェニルアミンを用いる。標題化合物:ESI−MS:286.1[MH]+;TLC:Rf=0.05(DCM/MeOH+1%NH3水溶液9:1)
標題化合物を実施例149Bに記載のとおり調製するが、ジエチル−(3−ニトロベンジル)−アミンを用いる。標題化合物は30%3−メチル−アニリンを含有し、そして粗製不純材料として用いられる。
標題化合物を実施例149Cに記載のとおり調製するが、ジエチルアミンを用いる。標題化合物:tR=1.83分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.38(DCM/MeOH、9:1)
得られた固体をトルエン8ml中N−メチル−N’−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(140mg、0.47ミリモル)の沸騰溶液に20分間で少しずつ加える。3時間後、イソシアン酸2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルをさらに2当量加え、全部で5時間攪拌を続ける。次いで反応混合物をDCMおよびNaHCO3の飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてDCMで2回抽出する。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH/NH3水溶液97:3:0.2)により標題化合物が得られる:ESI−MS:547/549[MH]+;tR=3.5分(純度:100%、グラジエントJ);TLC:Rf=0.40(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
EtOH(20ml)中(4−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミン(290mg、2.00ミリモル)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−アニリン(570mg、3.0ミリモル)の溶液ならびにN−エチル−ジイソプロピル−アミン(530μl、3.1ミリモル)を窒素雰囲気下80℃まで2時間加熱する。反応混合物を濃縮し、そして残留物をEEおよび水に再溶解する。分離した水層をEEで2回抽出し、有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH/NH3水溶液95:5:0.2)により標題化合物が得られる:TLC:Rf=0.07(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
THF20ml中2,4−ジクロロ−[1,3,5]トリアジン(2.25g、15ミリモル;第WO2004/072063号、実施例9)の氷冷溶液にMeNH2(THF中2M溶液15ml)を加える。1時間後、混合物を水15mlで希釈し、そして真空下ある程度濃縮する。沈殿した標題化合物をろ過し、氷水で洗浄しそして乾燥させることができる:ESI−MS:143[M−H
得られた固体をトルエン7ml中N−メチル−N’−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(156mg、0.50ミリモル)の沸騰溶液に15分間で少しずつ加える。5時間後、反応混合物DCMおよびHCO3の飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてDCMで2回抽出する。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH/NH3水溶液95:5:0.2)により標題化合物が得られる:ESI−MS:561/563[MH]+;tR=3.6分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.4(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
EtOH(20ml)およびN−エチル−ジイソプロピル−アミン(350μl、2.0ミリモル)中(4−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミン(290mg、2.00ミリモル)、NaI(28mg)および4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−アニリン(410mg、2.0ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下80℃まで3時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下ある程度濃縮し、そして0℃でヘキサンで希釈する。沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄し、そしてEEおよび水に再溶解する。分離した水相をEEで2回抽出し、有機層を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮して標題化合物を生じる:ESI−MS:314[MH]+;TLC:Rf=0.10(DCM/MeOH9:1)
EtOH(20ml)およびN−エチル−ジイソプロピル−アミン(350μl、2.0ミリモル)中(4−クロロ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−メチル−アミン(290mg、2.00ミリモル)、NaI(28mg)および4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)−アニリン(500mg、2.0ミリモル)の混合物を窒素雰囲気下80℃まで3時間加熱する。実施例228Aに記載する操作により標題化合物が得られる:ESI−MS:328[MH]+;TLC:Rf=0.14(DCM/MeOH、9:1)
この油状物をトルエン2mlに再溶解し、そしてトルエン6ml中N−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−N’−メチル−ピリミジン−4,6−ジアミン(156mg、0.50ミリモル;実施例145A)の沸騰溶液に10分間で少しずつ加える。1.5時間後、イソシアン酸2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルフェニルをさらに2当量加え、そして全部で2時間攪拌を続ける。次いで反応混合物をDCMおよびNaHCO3の飽和水溶液で希釈する。水層を分離し、そしてDCMで2回抽出する。有機相を水および塩類溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)そして濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2;CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液95:5:0.5)により標題化合物が得られる:ESI−MS:568/570[MH]+;tR=4.1分(グラジエントJ);TLC:Rf=0.3(DCM/MeOH+1%NH3水溶液95:5)
ラネーニッケル1gの存在下でMeOH100ml中2,4−ジクロロ−3−ニトロ−ベンゾトリフルオリド(5.0g、19.2ミリモル;ABCR、Karlsruhe/Germany)を水素化し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して標題化合物が得られる:TLC:Rf=0.67(EE)
Claims (106)
- 式(I):
nは0、1、2、3、4または5であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R5から選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも2個はNであり;そして
X1は酸素であり、
R1、R2、R3およびR4は存在するならば、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合してよく、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は(置換されていてもいなくても)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基で置換されてよく、
そして−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し(例えばC、N、OおよびSから選択される)、そして場合によっては(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−O−、−C(O)−または−NRa−連結により中断および/または終端される;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−から選択され、ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして例えば脂肪族基(例えば1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく;ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり;
ここでR1はまた−X5NR7R8、−X5NR7X5NR7R8、−X5NR7X5C(O)OR8、−X5OR7、−X5R7および−X5S(O)0−2R7を示すこともでき;ここでX5は結合または場合によっては1から2個のC1−6アルキルラジカルにより置換されたC1−4アルキレンであり;R7は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR8は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR7およびR8は、R7およびR8の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはR7およびR8の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−X5NR9R10、−X5OR9、−X5NR9S(O)2R10、−X5NR9S(O)R10、−X5NR9SR10、−X5C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9X5NR9R10、−X5NR9X5OR9、−X5NR9C(=NR9)NR9R10、−X5S(O)0−2R11、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9C(O)R11、−X5R11、−X5C(O)OR10、−X5S(O)2NR9R10、−X5S(O)NR9R10および−X5SNR9R10から別個に選択される1から3個のラジカルで置換されてよく;ここでX5は結合またはC1−4アルキレンであり;R9およびR10は水素およびC1−4アルキルから別個に選択され;そしてR11は場合によってはC1−4アルキル、−X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルで置換されたC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
ここでR3はこれに代えて水素、C1−4アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルを示すこともでき;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、C1−4アルキル、−X5S(O)0−2NR9R10および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルで置換され;ここでX5、R9およびR10は前記で記載したとおりであり;
各R4は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;1個もしくそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されているC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または可能な場合それより多いC1−C7脂肪族基により置換されており、ここでラジカルR4の1つはまた
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−L2−を介して結合してよく、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は(置換されていても、非置換であっても)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
L1およびL2は各々別個に1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し(例えばC、N、OおよびSから選択される)、そして場合によっては(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−O−、−C(O)−または−NRa−連結により中断および/または終端される;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−から選択され、ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして例えば脂肪族基(例えば1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく;ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換である)を示すことができるか、または
R4は−NHC(O)R45ラジカルであり、ここでR45はC6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR45の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルにより置換され;ここでR4の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルで置換される。ただし、
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはN、C−SO2(NH)またはC−NO2(またはより広く排他的実施態様では任意のC−R5基)であり;R2はH、SCH2CH=CH2またはSMeであり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはR’およびR’’の一方はHであり、そして他方はフェニル、MeおよびClから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−C(O)NHPhである;
(B)nは1であり;R4はメトキシであり;R3はHであり;XはCHであり;YおよびZはNであり;R1はNH2であり;そしてR2はHまたはSMeである;
(C)nは1であり;R4はClであり;R3はエチルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はNEt2である;または
(D)nは2であり;一方のR4はメタ−Clであり、そして他方はパラ−メチルであり、R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はPhNH−、m−クロロPhNH−、p−クロロPhNH−、m−メチルPhNH−またはp−メチルPhNH−である;
である式(I)の化合物であるこれらの化合物は除外され;
式(I)の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント:
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、エステル、N−オキシド保護誘導体、個々の異性体およびそれらの異性体の混合物またはプロドラッグ。 - nは0、1、2、3、4または5であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R5から選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも2個はNであり;そして
X1は酸素であり、
R1、R2、R3およびR4が存在するならば、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され、そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー、−L1−を介して結合してよく、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基は(置換されていてもいなくても)シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
そして−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し(例えばC、N、OおよびSから選択される)、そして場合によっては(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−O−、−C(O)−または−NRa−連結により中断および/または終端される;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−から選択され、ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして例えば脂肪族基(例えば1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択されてよく;ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり、
各R4は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;1個もしくそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されているC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または可能な場合それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている;
式(I)の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグであるが、
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはN、C−SO2(NH)またはC−NO2(またはより広く排他的実施態様では任意のC−R5基)であり;R2はH、SCH2CH=CH2またはSMeであり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはR’およびR’’の一方はHであり、そして他方はフェニル、MeおよびClから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−C(O)NHPhである;
(B)nは1であり;R4はメトキシであり;R3はHであり;XはCHであり;YおよびZはNであり;R1はNH2であり;そしてR2はHまたはSMeである;
(C)nは1であり;R4はClであり;R3はエチルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はNEt2である;または
(D)nは2であり;一方のR4はメタ−Clであり、そして他方はパラ−メチルであり、R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はPhNH−、m−クロロPhNH−、p−クロロPhNH−、m−メチルPhNH−またはp−メチルPhNH−である;
である式(I)の化合物であるこれらの化合物は除外され;
式(I)の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント:
式(I)の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、N−オキシドまたはプロドラッグ。 - X、YおよびZの全てがNである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- XおよびYの2つまたは3つがNである、請求項3に記載の化合物。
- XおよびZの正確に2つがNである、請求項4に記載の化合物。
- R1の同一性とは別個に各々のR5が別個に請求項1で定義したとおりのR1基である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 各々のR5が別個にH;ヒドロキシ;ハロ;アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ;シアノ;アゾもしくはニトロ;1から7個の炭素原子を有し、そして場合によっては−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されている、および/またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている脂肪族基;またはカルボニル部分が該脂肪族基;ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されているアシルである、請求項7に記載の化合物。
- R5がH、ハロ、アルキル、−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり;任意のアルキル部分(中断されているかまたはされていない)は1、2、3または4個の炭素原子を有している、請求項8に記載の化合物。
- 各々のR5がHまたはハロである、請求項9に記載の化合物。
- 各々のR5がHである、請求項10に記載の化合物。
- R5の同一性とは別個にR2が請求項7から11のいずれかに記載のR5に関連して列挙された部分である、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- R2および各々のR5が別個にH;ハロ;1から7個の炭素原子を有し、そして場合によっては−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されている、および/またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシル(カルボニル部分が該脂肪族基、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている)により置換されている、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R2および各々のR5が別個にH、ハロ、アルキル、−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり;任意のアルキル部分(中断されているかまたはされていない)は典型的には1、2、3または4個の炭素原子を有している、請求項13に記載の化合物。
- R2および各々のR5が別個にHまたはハロである、請求項14に記載の化合物。
- R2および各々のR5がHである、請求項15に記載の化合物。
- R1が式Rz−L1−のものであり、式中:
−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および/または終端されるC1、C2、C3またはC4脂肪族;
−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−;
(ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは1から15個の炭素原子を有し、場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されている)
から選択され、
そしてRzはC、N、O、SおよびSiから選択される1から30個の多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。 - L1が−NRa−である、請求項18に記載の化合物。
- RaがHである、請求項19に記載の化合物。
- Rzが下記のカテゴリー1)、2)および3)から選択される部分の1つまたは組み合わせ、ならびに場合によっては下記のカテゴリー4)から選択される1つまたはそれより多い部分を含有し:
1)1から7個の炭素原子を有する脂肪族部分;
2)飽和または不飽和二環式または単環式炭素環式環;
3)飽和または不飽和二環式または単環式複素環式環;
4)O、N、SiおよびC(O)から選択される連結部分、ここで2個またはそれより多い連結部分は組み合わされて大きな連結基、例えばC(O)O、C(O)NHまたはOC(O)NHを形成することができ、
それにより1)、2)および3)から選択される複数の部分を直接的に、または連結部分4)を介してのいずれかで一緒に連結することができ;
部分1)、2)および3)は場合によってはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1つまたはそれより多い置換基により置換され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換される;
請求項18から20のいずれかに記載の化合物。 - R1が式Rz−NRa−のものであり、そしてRzが:
(i)C1−C7脂肪族部分;
(ii)1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換される;
(iii)式:
環Aは単または二環式環を示し;
mは0、1、2、3、4または5であり;
各々のRbは別個に−L2−NRcRd;−L2−RING、ここでRINGは、場合によっては下記で定義するとおりハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシル;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;またはニトロで置換された単または二環式環であり;および場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族;その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換され;
ここでL2は直接結合;−O−;−S−;−C(O)−;−OC(O)−;−NRaC(O)−;−C(O)NRa−;−OC(O)−NRa−;シクロプロピルおよび−NRa−から選択される連結であるか;または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および/もしくは終端されているC1−C7脂肪族基であり;
そしてここでRcおよびRdは各々別個に水素、ならびに1個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された5もしくは6員複素環式もしくは炭素環式環、および/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されるか;
またはRcおよびRdはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された5もしくは6員環を形成し;
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル;低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている〕
の基;
から選択される、請求項18に記載の化合物。 - 脂肪族部分が1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルから選択される、請求項22に記載の化合物。
- R1が式Rz−NRa−のものであり、そしてRzが1、2、3または4個の炭素原子またはHを有する直鎖状または分岐したアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- R1がアミノである、請求項24に記載の化合物。
- −L2−NRcRdまたは−L2−RINGである少なくとも1つのRbを含んでなり、ここでL2は直接結合、直鎖状アルキル、環Aに隣接して請求項27に記載の該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である、請求項26に記載の化合物。
- 該連結が−O−である、請求項27に記載の化合物。
- 環Aが6員環である、請求項26から28のいずれかに記載の化合物。
- 環Aがフェニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘキシルである、請求項26から29のいずれかに記載の化合物。
- −L2−NRcRdおよび−L2−RINGから選択される単一のRb基が存在し、そしてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびトリフルオロメチルから選択される0、1または2個のさらなる置換基が存在し、そしてアルキルおよびアルコキシのアルキル部は1、2、3または4個の炭素原子を有する、請求項26から30のいずれかに記載の化合物。
- mが1である、請求項22から30のいずれかに記載の化合物。
- 環Aがフェニルまたはシクロヘキシルであり、そしてRbが−L2−NRcRdおよび−L2−RINGから選択される、請求項32に記載の化合物。
- 置換基が環Aの3位または4位にある、請求項33に記載の化合物。
- RaがHである、請求項35に記載の化合物。
- 該フラグメントのフェニル環がハロゲン、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される1、2、3または4個のさらなる置換基を有する、請求項35または請求項36に記載の化合物。
- L2が直接結合、直鎖状アルキル、該フラグメントの提示におけるフェニル環に隣接して請求項22で定義される該連結により終端される直鎖状アルキルであるか、または該連結である、請求項35から37のいずれかに記載の化合物。
- サブフラグメントPh−L2−RING、およびPh−L2−NRcRdが式−Ph−NRcRd、−Ph−RING、−Ph−O−アルキル−NRcRd、−Ph−O−アルキル−RING、−Ph−アルキル−NRcRd、−Ph−アルキル−RING、−Ph−O−NRcRd、−Ph−O−RING、−Ph−C(O)−NRcRdまたは−Ph−C(O)−RINGのものであり、ここでアルキルは1、2、3または4個の炭素原子を有する、請求項35から37のいずれかに記載の化合物。
- RING部分を含有し、ここでRINGは直鎖または分岐したC1、C2、C3もしくはC4アルキル、ハロゲンおよびC1、C2、C3もしくはC4アルコキシから選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、5もしくは6員炭素環式または複素環式環である、請求項35から39のいずれかに記載の化合物。
- RINGが二重結合のメンバーではない窒素を含む5−または6員複素環である、請求項40に記載の化合物。
- RINGが環内窒素を含有する飽和複素環である、請求項41に記載の化合物。
- NRcRd部分を含有し、そしてここでRcおよびRdは同一であるかまたは異なり、そして1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐したアルキルから選択される、請求項35から39のいずれかに記載の化合物。
- L2NRcRdが-NMe2、−NEt2、−OCH2NMe2、−OCH2NEt2、−OCH2CH2NMe2、−OCH2CH2NEt2、−OCH2CH2CH2NMe2、−OCH2CH2CH2NEt2、−CH2NMe2、−CH2NEt2、−CH2CH2NMe2、−CH2CH2NEt2、−CH2CH2CH2NMe2または−CH2CH2CH2NEt2である、請求項43に記載の化合物。
- NRcRd部分を含有し、ここでRcおよびRdは結合する窒素と一緒に5または6員複素環式環を形成し、場合によっては直鎖または分岐したC1、C2、C3もしくはC4アルキル、ハロゲンおよびC1、C2、C3もしくはC4アルコキシから選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は非置換であるかまたはハロゲンにより置換されている、請求項35から39のいずれかに記載の化合物。
- 複素環が飽和している、請求項45に記載の化合物。
- L2NRcRdが−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、−CH2CH2CH2Morph、−C(O)Pipおよび−C(O)Morphから選択され、ここで「Pip」はピペラジンを意味し、そして「Morph」はモルホリンを意味し、ピペラジンは場合によっては直鎖または分岐したC1、C2、C3もしくはC4アルキルによりN置換されている、請求項46に記載の化合物。
- Rzの同一性とは別個にR3がH、請求項22で定義したとおりのRb基、ならびに請求項22で定義したカテゴリー(i)、(ii)および(iii)から選択される請求項1から48のいずれかに記載の化合物。
- R3がHまたはC1−C7脂肪族基である、請求項49に記載の化合物。
- R3が単または二環式環により置換されたC1−C7脂肪族基である、請求項49に記載の化合物。
- RzおよびR3の一方が請求項22、23および26から47のいずれかで定義したカテゴリー(iii)部分である、請求項22から48のいずれかに記載の化合物。
- nが1、2、3または4である、請求項1から52のいずれかに記載の化合物。
- R4がヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され、ここでアルキルおよびアルコキシのアルキル部は分岐しているかまたは直鎖であり、そして1、2、3または4個の炭素原子を有している、請求項1から53のいずれかに記載の化合物。
- R4がCl、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項54に記載の化合物。
- R4がCl、F、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項55に記載の化合物。
- QおよびUが同一であり、そしてFおよびClから選択される、請求項57に記載の化合物。
- Q、UaおよびUbの全てが塩素である、請求項60に記載の化合物。
- QがFまたはClであり、そしてUaおよびUbは同一であるかまたは異なり、そしてメチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される、請求項60に記載の化合物。
- 下記の式(IV)、(V)、(VI)および(VII):
L2NRcRdは−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、および−CH2CH2CH2Morphであるか、または−C(O)Pipもしくは−C(O)Morphであり、ここで「Morph」はモルホリンを意味し、場合によってはC1−C4アルキルにより置換され、そして「Pip」はピペラジンを意味し、場合によってはC1−C4アルキルにより置換され;
L2RINGは−RING、−OCH2RING、−OCH2CH2RING、−OCH2CH2CH2RING、−CH2RING、−CH2CH2RING、−CH2CH2CH2RINGであり、そして、または−C(O)RINGであり、ここでRINGは場合によってはC1−C4アルキルまたはC1−C4ハロアルキルにより置換された複素環であり、そしてピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンから選択され;
R3はHであり;
R4はCl、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは0、1、2、3、4または5である〕
から選択される、請求項22または請求項22に従属するとき請求項57から62のいずれかに記載の化合物。 - 式(I):
nは0、1、2、3、4または5であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R5から選択され、ここでX、YおよびZの少なくとも2個はNであり;そして
R1、R2およびR5は各々別個にH、Rz−L1−;ハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;アシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されており、
ここで−L1−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し、そして
場合によっては−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピルおよび化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および/または終端されるC1、C2、C3またはC4脂肪族;
−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピルおよび化学的に適切なその組み合わせ;
から選択され;
ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは1から15個の炭素原子を有し、場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換され;
そしてRzは1から30個の、C、N、O、SおよびSiから選択される多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり;
R3はHであるか、または1から30個の、C、N、O、SおよびSiから選択される多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分であり;
各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されているが;
(A)nは0であり;R3はHであり;YおよびZはNであり;XはN、C−SO2(NH)またはC−NO2であり;R2はH、SCH2CH=CH2またはSMeであり;そしてR1は式NR’R’’のものであり、ここでR’およびR’’はそれらの結合する窒素と一緒にモルホリノを形成するか、またはR’およびR’’の一方はHであり、そして他方はフェニル、MeおよびClから選択される単一の置換基により置換されたフェニルであるか、または−C(O)NHPhであるか;
(B)nは1であり;R4はメトキシであり;R3はHであり;XはCHであり;YおよびZはNであり;R1はNH2であり;そしてR2はHまたはSMeであるか;
(C)nは1であり;R4はClであり;R3はエチルであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はNEt2であるか;または
(D)nは2であり;一方のR4はメタ−Clであり、そして他方はパラ−メチルであり、R3はHであり;X、YおよびZはNであり;そしてR1およびR2の一方はHであるが、他方はPhNH−、m−クロロPhNH−、p−クロロPhNH−、m−メチルPhNH−またはp−メチルPhNH−である;
である式(I)の化合物は除外される〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の式(I*):
mは0、1、2、3、4または5であり;
nは0、1、2、3または4であり;
X、YおよびZは各々別個にNまたはC−R15から選択され、ここでX、YおよびZのうちの少なくとも1つはNであり;
X1は酸素であり、
L1はリンカーであり;
環Aは単または二環式環であり;そして
R1、R2、R3、R15およびR16は、存在する場合、各々別個に有機または無機部分から選択され、
ここで無機部分は特にハロ、特にクロロ、ヒドロキシル、シアノ、アゾ(N=N=N)、ニトロから選択され;そして
ここで有機部分は置換されているか、または非置換であり、そしてリンカー−L2−を介して結合でき、有機部分は特に水素;低級脂肪族(特にC1、C2、C3またはC4脂肪族)例えば低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;アミノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;置換ヒドロキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;置換または非置換環状基から選択され、例えば環状基(置換されていても、非置換であっても)はシクロアルキル、例えばシクロヘキシル、フェニル、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジル、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、インドリジジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プテリジン、キノリジジン、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジン、モルホリニルまたはチオモルホリニルでよく、そして例えば置換低級脂肪族または置換ヒドロキシはかかる置換または非置換環状基により置換されてよく、
L1およびL2は各々別個に1、2、3、4または5個の鎖内原子(例えばC、N、OおよびSから選択される)を有し、そして場合によっては(i)C1、C2、C3またはC4アルキル、かかるアルキル基は場合によっては−O−、−C(O)−または−NRa−連結により中断および/または終端される;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−から選択される部分から選択され、ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして例えば脂肪族基(例えば1から7個、例えば1、2、3または4個の炭素原子を有する)、シクロアルキル、特にシクロヘキシル、シクロアルケニル、特にシクロヘキセニルまたはその他の炭素環式基、例えばフェニルから選択される;ここでヒドロカルビル部分は置換されているかまたは非置換であり;、
各R4は同一であるかまたは異なり、そして有機または無機部分から選択され、例えば各R4は同一であるかまたは異なり、そしてハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;C(O)Hまたはその他のアシル;アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、例えばトリアルキルシリルヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、C(O)Hもしくはその他のアシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、またはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されているC1−C7脂肪族;から選択され、前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されている;
式(I*)の構造は以後各々「左手系環」および「右手系環」と称される下記のフラグメント:
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、N−オキシドもしくはプロドラッグ。 - R1の同一性とは別個に各々のR15が別個に請求項1で定義されるとおりのR1基である、請求項66から68のいずれかに記載の化合物。
- R15がH、ハロ、アルキル、−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されているアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり;任意のアルキル部分(中断されているかまたはされていない)は1、2、3または4個の炭素原子を有している、請求項66から69のいずれかに記載の化合物。
- 各々のR15がHである、請求項66から70のいずれかに記載の化合物。
- R2および各々のR15が別個にH;ハロ;1から7個の炭素原子を有し、そして場合によっては−O−もしくは−NH−連結により中断されている、および/または該連結により左手系環に連結されている、および/またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−アルキルアミノにより置換されている脂肪族基、カルボニル部分が該脂肪族基により置換されているアシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、シアノ、アゾ、またはニトロである、請求項66または67に記載の化合物。
- R2および各々のR15が別個にHまたはハロである、請求項72に記載の化合物。
- R1が式Rz*−L3−のものであり、式中で
−L3−は1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し、そして:
場合によっては−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせから成る群から選択される連結により中断および/または終端されるC1、C2、C3またはC4脂肪族;
−NRa−;−O−;−S−;−C(O)−;シクロプロピル(2個の鎖内原子を有すると見なされる)および化学的に適切なその組み合わせ;ならびに−NRa−;
から選択され、
ここでRaは水素、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシまたはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルは1から15個の炭素原子を有し、場合によっては−O−または−NH−連結により中断され、そして非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−(C1−C4)アルキルアミノ、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、シアノ、アゾ、またはニトロにより置換されており;
そしてRz*基はHであるか、またはC、N、O、SおよびSiから選択される1から30個の多価原子ならびにHおよびハロから選択される一価原子を含有する部分である;
請求項66から74のいずれかに記載の化合物。 - RaがHである、請求項75に記載の化合物。
- L3が−NRa−である、請求項75または請求項76に記載の化合物。
- R1が式Rz*−NRa−のものであり、そしてRz*が:
(i)−G−Rx、ここでGは直接結合、C(=O)またはC(=O)Oであり、そしてRxはHおよびC1−C7脂肪族部分から選択される;
(ii)−G−Ry、ここでGは直接結合、C(=O)またはC(=O)Oであり、そしてRyは1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基は今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換される;
(iii)式:
Jは直接結合、アルキルまたはC(=O)もしくはC(=O)Oにより終端もしくは中断されるアルキルを示し、ここでJは1、2、3、4または5個の鎖内原子を有し;
環Bは単または二環式環を示し;
pは0、1、2;3、4または5であり;
各々のRbは別個に−L4−NRcRd;−L4−RING*、ここでRING*は、場合によっては下記で定義するとおりに置換された単または二環式環であり;ハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシル;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;またはニトロ;ならびに場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族;その全てはヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換され;
ここでL4は直接結合;−O−;−S−;−C(O)−;−OC(O)−;−NRaC(O)−;−C(O)NRa−;−OC(O)−NRa−;シクロプロピルおよび−NRa−;から選択される連結であるか;または場合によっては単一の末端もしくは双方の末端で該連結により中断および/もしくは終端されているC1−C7脂肪族基であり;
そしてここでRcおよびRdは各々別個に水素、ならびに1個もしくはそれより多いハロゲンにより、場合によっては置換された5もしくは6員複素環式もしくは炭素環式環、および/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル、低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾもしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択され、そのヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルおよびシアノ基が今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個またはそれより多いC1−C7脂肪族基により置換されるか;
またはRcおよびRdはその結合窒素と一緒に、場合によっては下記に記載のとおり置換された5または6員環を形成し;
該場合によっては置換された環は互いに別個にハロゲン;ヒドロキシ;保護されたヒドロキシ;アミノ;アミジノ;グアニジノ;ヒドロキシグアニジノ;ホルムアミジノ;イソチオウレイド;ウレイド;メルカプト;低級アシル;低級アシルオキシ;カルボキシ;スルホ;スルファモイル;カルバモイル;シアノ;アゾ;ニトロ;場合によっては1個もしくはそれより多いハロゲンおよび/またはヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、低級アシル;低級アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、もしくはニトロから選択される1もしくは2個の官能基により置換されたC1−C7脂肪族から選択される0、1、2、3、4または5個の置換基により置換され;前記したヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、カルボキシ、スルホ、スルファモイルおよびカルバモイル基の全ては、今度は場合によっては少なくとも1個のヘテロ原子で1個または、可能な場合、それより多いC1−C7脂肪族基により置換されている〕
の基;
から選択される、請求項75または請求項76に記載の化合物。 - 脂肪族部分が1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐したアルキルから選択される、請求項78に記載の化合物。
- R1が式Rz*−NRa−のものであり、そしてRz*が1、2、3または4個の炭素原子またはHを有する直鎖状または分岐したアルキルである、請求項66または請求項67に記載の化合物。
- mが1である、請求項81に記載の化合物。
- 左手系環が下記のフラグメント(F*):
(i)H;C1、C2、C3もしくはC4アルキル;C1、C2、C3もしくはC4アルカノイル;またはアルコキシカルボニル、そのアルコキシ部は1、2、3または4個の炭素原子を有している;
(ii)4−フェニルまたはL4NRcRdにより置換された4−フェニル、ここでL4NRcRdは:
(a)−Pip、−Morph、−OCH2Pip、−OCH2Morph、−OCH2CH2Pip、−OCH2CH2Morph、−OCH2CH2CH2Pip、−OCH2CH2CH2Morph、−CH2Pip、−CH2Morph、−CH2CH2Pip、−CH2CH2Morph、−CH2CH2CH2Pip、もしくは−CH2CH2CH2Morph、または−C(O)Pipもしくは−C(O)Morphであり、ここで「Pip」はピペラジンを意味し、そして「Morph」はモルホリンを意味するか;または
(b)−OCH2NMe2、−OCH2NEt2、−OCH2CH2NMe2、−OCH2CH2NEt2、−OCH2CH2CH2NMe2、−OCH2CH2CH2NEt2、CH2NMe2、−CH2NEt2、−CH2CH2NMe2、−CH2CH2NEt2、−CH2CH2CH2NMe2、または−CH2CH2CH2NEt2;
である;
から成る群から選択される〕
の構造を有する、請求項78に記載の化合物。 - 請求項1の除外化合物を無視するとき、医薬用としての使用のための、請求項1から86のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1の除外化合物を無視するとき、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置において使用するための医薬品の製造のための、請求項1から87のいずれかに記載の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼ依存性疾患がチロシンキナーゼ依存性疾患である、請求項88に記載の使用。
- チロシンキナーゼ依存性疾患がいずれか1つまたはそれより多い下記のチロシンタンパク質キナーゼ:FGFR1、FGFR2、FRF3および/またはFGFR4に依存する増殖性疾患である、請求項88に記載の使用。
- チロシンキナーゼ依存性疾患がいずれか1つまたはそれより多い下記のチロシンタンパク質キナーゼ:KDR、HER1、HER2、Bcr−Abl、Tie2および/またはRetに依存する増殖性疾患である、請求項88に記載の使用。
- 請求項1から86のいずれかに記載の化合物と1つまたはそれより多い細胞増殖抑制性または細胞毒性化合物との組み合わせ剤。
- 組み合わせ剤がGlivec(登録商標)を含んでなる、請求項92に記載の組み合わせ剤。
- 実質的に本明細書で記載したとおりの、請求項1から86のいずれかに記載の化合物の調製のための方法。
- 請求項1の除外化合物を無視するとき、実質的に本明細書で記載したとおりの、請求項1から86のいずれかに記載の化合物を含んでなる医薬用製剤。
- 請求項1の除外化合物を無視するとき、温血動物、例えばヒトに治療上有効量の請求項1から86のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、タンパク質キナーゼ依存性疾患を処置する方法。
- 式I**:
rは0、1および2から選択され;
sは0および1から選択され;
X1はOまたはSから選択され;好ましくはOであり;
XはCR6であり;
YおよびZは双方共に窒素であり;
R1は−X5NR7R8、−X5NR7X5NR7R8、−X5NR7X5C(O)OR8、−X5OR7、−X5R7および−X5S(O)0−2R7から選択され;ここでX5は結合または場合によっては1から2個のC1−6アルキルラジカルにより置換されたC1−4アルキレンであり;R7は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR8は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR7およびR8は、R7およびR8の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、またはR7およびR8の組み合わせは場合によってはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換アルキル、ハロ置換アルコキシ、−X5NR9R10、−X5OR9、−X5NR9S(O)2R10、−X5NR9S(O)R10、−X5NR9SR10、−X5C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9X5NR9R10、−X5NR9X5OR9、−X5NR9C(=NR9)NR9R10、−X5S(O)0−2R11、−X5NR9C(O)R10、−X5NR9C(O)R11、−X5R11、−X5C(O)OR10、−X5S(O)2NR9R10、−X5S(O)NR9R10および−X5SNR9R10から別個に選択される1から3個のラジカルで置換されてよく;ここでX5は結合またはC1−4アルキレンであり;R9およびR10は水素およびC1−4アルキルから別個に選択され;そしてR11は場合によってはC1−4アルキル、−X5NR9X5NR9R9、X5NR9X5OR9および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルで置換されたC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
R3は水素、C1−4アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、C1−4アルキル、−X5S(O)0−2NR9R10および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルにより置換され;ここでX5、R9およびR10は前記で記載したとおりであり;
R45はC6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR45の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキル、ハロ置換C1−4アルコキシおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換され;ここでR4の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルにより置換され;
R2、R6およびR35はハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロ置換C1−4アルキルおよびハロ置換C1−4アルコキシから別個に選択される〕
の化合物ならびにそのNオキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびに薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。 - rが0、1および2から選択され;
sが0および1から選択され;
X1がOまたはSから選択され;
R1がX5NR7R8、−X5NR7X5NR7R8、−X5NR7X5C(O)OR8から選択され;ここでX5は結合または場合によっては1から2個のC1−6アルキルラジカルにより置換されたC1−4アルキレンであり;R7は水素、C1−6アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;そしてR8は水素およびC1−6アルキルから選択されるか;またはR7およびR8は、R7およびR8の双方が結合する窒素と一緒にヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルを形成し;
ここでR7の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルまたはR7およびR8の組み合わせは場合によってはハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ置換アルキル、−X5NR9R10、−X5C(O)NR9R10、−X5NR9C(O)R10、−X5S(O)0−2R11、−X5R11から別個に選択される1から3個のラジカルで置換されてよく;R9およびR10は別個に水素およびC1−4アルキルから選択され;そしてR11は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルで置換されたC3−10ヘテロシクロアルキルであり;
R3が水素、C1−4アルキル、C6−10アリール−C0−4アルキル、C5−10ヘテロアリール−C0−4アルキル、C3−10シクロアルキル−C0−4アルキルおよびC3−10ヘテロシクロアルキル−C0−4アルキルから選択され;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはハロ、C1−4アルキル、−X5S(O)0−2NR9R10および−X5OR9から選択される1から3個のラジカルにより置換され;ここでX5、R9およびR10は前記で記載したとおりであり;
R45が場合によってはハロ置換−C1−4アルキルおよびC3−8ヘテロシクロC0−4アルキルから選択される1から3個のラジカルで置換されたC6−10アリール−C0−4アルキルから選択され;ここでR45の任意のヘテロシクロアルキル置換基は場合によっては1から3個のC1−4アルキルラジカルにより置換され;
R35、R2およびR6がハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシおよびハロ置換C1−4アルキルから別個に選択される;
請求項97に記載の式I**の化合物。 - R1がNR7R8を示し、ここで:
R7は水素、メチル、イソプロピル、カルボキシ−エチル、アミノ−プロピル、テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル、ジイソプロピル−アミノ−エチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、フェニル、フラニル−メチル、ベンジル、1−フェニル−エチル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ−プロピル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル、シクロヘプチル、モルホリノ−エチル、シクロプロピル、ピリジニル−エチルから選択され;ここで任意のフェニル、ベンジル、ピリジニル、フェネチル、モルホリノ、シクロプロピル、シクロヘプチル、ピリジニル、フラニルおよびベンゾ−ジオキソリルは場合によってはメチル、ジメチル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、モルホリノ、モルホリノ−メチル、モルホリノ−スルホニル、メチル−ピペラジニル、トリフルオロ−メチル、ハロ、メトキシ、メチル−アミノ−カルボニル、アミノ−カルボニル、メチル−カルボニル−アミノから選択される1から2個のラジカルにより置換され;
R8は水素であるか、またはR7およびR8は、R7およびR8が結合する窒素原子と一緒にモルホリノを形成し、そして
X1が酸素である;
請求項97に記載の式I**の化合物。 - R3が水素、メチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル、ピリジニル−メチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ、ピロリジニル−エチル、フェネチル、モルホリノ−エチル、モルホリノ−プロピル、3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル、シクロヘプチル、3−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)−メチル、ピロリジニル−エチルおよびピラジニル−メチルから選択され;ここでR3の任意のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合によってはフルオロ、メチルおよびアミノ−スルホニルから選択される1−3個のラジカルにより置換される、請求項99に記載の式I**の化合物。
- rおよびsが双方共に1であり;R35がメチル、メトキシおよびフルオロから選択され;そしてR45は場合によってはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル、ピペラジニル−メチルから選択され;ここでR45の任意のピペラジニル置換基は場合によってはメチルにより置換される、請求項100に記載の化合物。
- rが0であり;sが1または2から選択され;そしてR35がメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項100に記載の化合物。
- N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(3−ジメチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(3−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−フルオロ−3−{3−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(4−クロロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(6−フェネチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(1−フェニル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−イソプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[3−(3−{6−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−3−メチル−ウレイド)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(2−アミノ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[3−(3−{6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3−メチル−ウレイド)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;3−(6−{1−メチル−3−[2−メチル−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェニル]−ウレイド}−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロピオン酸;N−(3−{3−[6−(3−アミノ−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[3−(3−{6−[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−3−メチル−ウレイド)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[3−(3−{6−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−4−イル}−3−メチル−ウレイド)−4−メチル−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{4−メチル−3−[3−メチル−3−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−ウレイド]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−((3−メチル−アミノ−カルボニル−フェニル)−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−4−イル)−3−メチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−((4−アミノ−カルボニル−フェニル)−アミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−[6−(4−アセチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−メチル−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(4−メチル−3−{3−メチル−3−[6−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−ウレイド}−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−[4−メチル−3−(3−メチル−3−{6−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ウレイド)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−シクロペンチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−ピリジン−2−イルメチル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−モルホリン−4−イル−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[2−(4−スルファモイル−フェニル)−エチル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−(3−{3−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−ウレイド}−4−メチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−[6−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−[6−(4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−5−メチル−ピリミジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;N−{3−[3−(6−アミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イル)−3−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレイド]−4−メチル−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア;1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア;1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア;1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル
)−ウレア;1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ウレア;および1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−チオウレアから選択される、請求項97に記載の式I**の化合物。 - 治療上有効量の請求項97に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項97に記載の化合物を動物に投与することを含んでなるキナーゼ活性の阻害が疾患の病状および/または症状を予防、阻止または改善することができる動物における疾患を処置するための方法。
- Abl、BCR−Abl、BMX、FGFR35、Lck、JNK1、JNK2、CSK、RAF、MKK6およびP38のキナーゼ活性が疾患の病状および/または症状に関与する動物における疾患を処置するための医薬品の製造における請求項97に記載の化合物の使用。
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