JP2017502941A - 医薬剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
の構造を有する。
(a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む、カプセルが提供される。
(a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも0.4g/mLの嵩密度を有する、医薬調合物が提供される。好ましくは、前記調合物は、加圧と圧縮とを含まない方法によって製造される。
(a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む、経口投与のためのカプセルを提供する。
(d)カプセルの内容物の総重量に基づいて、好ましくは10〜95重量%の量の、微結晶セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトールの群から好ましくは選択される、1種または複数の充填剤、
(e)カプセルの内容物の総重量に基づいて0.1〜3重量%、好ましくは0.2〜2重量%の量の、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、1種または複数の潤滑剤、および/または
(f)カプセルの内容物の総重量に基づいて、好ましくは0.1〜2重量%、好ましくは0.1〜0.5重量%の量の、好ましくはコロイド状の二酸化ケイ素(コロイダルシリカ)である、1種または複数の滑剤
を含んでもよい。
(a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも0.4g/mL、好ましくは少なくとも0.5g/mL、少なくとも0.6g/mLまたは0.7g/mLの嵩密度を有する、医薬調合物を提供する。好ましくは、前記医薬調合物は、加圧と圧縮とを含まない方法、好ましくは湿式造粒を含む方法によって製造される。
(d)カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは10〜95重量%の量の、微結晶セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトールの群から選択される、1種または複数の充填剤、
(e)カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは0.1〜3重量%、好ましくは0.2〜2重量%の量の、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、1種または複数の潤滑剤、および/または
(f)カプセルの内容物の総量に基づいて、好ましくは0.1〜2重量%、好ましくは0.1〜0.5重量%の量の、好ましくはコロイド状の二酸化合物ケイ素(コロイダルシリカ)である、1種または複数の滑剤
を含んでもよい。
(1)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、1種または複数の結合剤、および1種または複数の崩壊剤、および水性造粒流体、好ましくは水、および任意選択で1種または複数の追加の医薬賦形剤と共に湿式造粒して顆粒を得る工程のステップと、
(2)ステップ1の顆粒を、追加の医薬賦形剤、例えば滑剤(好ましくはコロイダルシリカまたは二酸化ケイ質)、および潤滑剤(好ましくはステアリン酸マグネシウム)、および任意選択でさらなる充填剤(好ましくはマンニトールもしくはラクトース)または崩壊剤(好ましくはPVP XL)と混合して医薬調合物を得る工程のステップと、
(3)ステップ2の医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化する工程のステップと
を特徴とする。
(1)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、1種または複数の結合剤、および1種または複数の崩壊剤、および水性造粒流体、好ましくは水、および任意選択で1種または複数の追加の医薬賦形剤と共に湿式造粒して顆粒を得る工程のステップと、
(2)ステップ1の顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程のステップと
を特徴とする。
(3)ステップ2の医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法が提供される。
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含む、カプセル。
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
(d)10〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。
(a)26.6〜36.6重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)2〜4重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)2〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
(d)10〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
(d)10〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
をさらに含む、カプセル。
(a)3〜15重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
(d)75〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
(a)30〜45重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
(d)35〜65重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
(a)30〜45重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
(d)45〜65重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
以下に、例証されるすべての投薬強度について、製造工程を概説する。対応する成分量は、以下の実施例1.1、1.2および1.3の下での処方において提供する。
一リン酸塩として存在する化合物、Cellulose MK−GR、粉砕済みラクトース、PVP XLおよびCellulose HPM603を、湿式高せん断垂直造粒機中で予混合して乾性調合物を得る。精製水を、内相の約35〜37%まで加える量への造粒液体として、添加速度600g/分までで漸増的に加える。
次いで、最終調合物を、サイズ1のカプセル中へ、薬品注入プレートプリンシプルを備えた、または薬品注入管を備えたカプセル化機械(例えばHofliger&Karg GKF 330、Bosch GKF 1500、Zanasi 12E、Zanasi 40E)によって、カプセル化速度10,000から100,000カプセル/時間までで充填する。カプセルの重量を制御し、カプセルを除塵する。
以下において、例証するすべての投薬強度について製造工程を概説する。対応する成分量は、以下の実施例2.1、実施例2.2および実施例2.3での処方で示される。
Cellulose MK−GR、ラクトース(粉砕済み)、該化合物、Cellulose HPM603、および架橋ポリビニルピロリドン(PVP−XL)を、順次、湿式垂直高せん断造粒機(例えばTK Fielder、ボトム駆動、65L)中へ、造粒機の充填容積約45〜50%で加え、次いで5種の成分を、(インペラ設定)60〜270rpm、好ましくは150rpmで、(チョッパ設定)600〜3000rpm、好ましくは1500rpmで、約5分間混合して乾性調合物を得る。
次いで、最終調合物を、薬品注入プレートプリンシプルを備えた、または薬品注入管を備えたカプセル化機械(例えばHofliger&Karg GKF 330、Bosch GKF 1500、Zanasi 12E、Zanasi 40E)によって、カプセル化速度10,000から100,000カプセル/時間までで、予め加圧することなく、サイズ0、1または3のハードゼラチンカプセル(HGC)中に充填する。カプセルの重量を制御し、カプセルを除塵する。
カプセルを、実施例1に記載した方法に従って調製したが、小規模(0.5kg未満)とし、1.7LのMi−Proボトム駆動造粒機、Aeromaticの流体床乾燥機(1.0L Strea)および手動のカプセル充填機器Bonapaceを使用した。
Claims (30)
- 経口投与のためのカプセルであって、
(a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む、カプセル。 - 前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水一リン酸塩として、さらにより好ましくは15.0°±0.2°におけるXRPDピーク(2シータ)によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、請求項1に記載のカプセル。
- 1種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、より好ましくはCellulose HP−M603である、請求項1または2に記載のカプセル。
- 1種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン(PVP XL)である、請求項1から3のいずれか一項に記載のカプセル。
- 前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、少なくとも1重量%、好ましくは少なくとも2重量%、より好ましくは3〜40重量%の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のカプセル。
- 前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜20重量%、より好ましくは0.5〜5重量%の前記結合剤を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載のカプセル。
- 前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、0.1〜30重量%、好ましくは1〜12重量%、より好ましくは1〜4重量%の前記崩壊剤を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のカプセル。
- (a)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩、
(b)1種または複数の結合剤、および
(c)1種または複数の崩壊剤
を含む医薬調合物であって、少なくとも0.4g/mLの嵩密度を有する、医薬調合物。 - 加圧と圧縮とを含まない方法によって製造される、請求項8に記載の医薬調合物。
- 前記薬剤物質が、リン酸塩として、好ましくは一リン酸塩として、より好ましくは無水一リン酸塩として、さらにより好ましくは15.0°±0.2°におけるXRPDピーク(2シータ)によって特徴付けられる多形体の無水一リン酸塩として存在する、請求項8または9に記載の医薬調合物。
- 1種の前記結合剤が、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、より好ましくはCellulose HP−M603である、請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬調合物。
- 1種の前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン(PVP XL)である、請求項8から11のいずれか一項に記載の医薬調合物。
- 前記調合物の総重量に基づいて、少なくとも1重量%、好ましくは少なくとも2重量%、より好ましくは3〜40重量%の遊離塩基の形態の前記薬剤物質を含む、請求項8から12のいずれか一項に記載の医薬調合物。
- 前記調合物の総重量に基づいて、0.1〜50重量%、好ましくは0.5〜20重量%、より好ましくは0.5〜5重量%の前記結合剤を含む、請求項8から13のいずれか一項に記載の医薬調合物。
- 前記調合物の総重量に基づいて、0.1〜30重量%、好ましくは1〜12重量%、より好ましくは1〜4重量%の前記崩壊剤を含む、請求項8から14のいずれか一項に記載の医薬調合物。
- 湿式造粒工程のステップを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のカプセルを製造するための加圧と圧縮とを含まない方法。
- 前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施される、請求項16に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
- (1)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、1種または複数の結合剤、および1種または複数の崩壊剤、および任意選択で1種または複数の追加の医薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
(2)ステップ1の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して医薬調合物を得る工程のステップと、
(3)ステップ2の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化する工程のステップと
をさらに特徴とする、請求項16または17に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。 - 請求項16から18のいずれか一項に記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセル。
- 湿式造粒工程のステップを含む、請求項8から15のいずれか一項に記載の医薬調合物を製造するための加圧と圧縮とを含まない方法。
- 前記湿式造粒のステップが、水性造粒流体、好ましくは水を使用することによって実施される、請求項20に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。
- (1)薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素または任意の医薬として許容されるその塩を、1種または複数の結合剤、および1種または複数の崩壊剤、および任意選択で1種または複数の追加の医薬賦形剤と共に造粒して顆粒を得る工程のステップと、
(2)ステップ1の前記顆粒を、追加の医薬賦形剤と混合して前記医薬調合物を得る工程のステップと
をさらに特徴とする、請求項20または21に記載の加圧と圧縮とを含まない方法。 - ステップ1および2を含む、請求項22に記載のカプセルを製造するための加圧と圧縮とを含まない方法であって、
(3)請求項22に記載のステップ2の前記医薬調合物を、カプセル中へ、好ましくはハードゼラチンカプセル中へ機械カプセル化するステップ
をさらに含む、方法。 - 請求項20から22のいずれか一項に記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうる医薬調合物。
- 請求項23に記載の加圧と圧縮とを含まない方法によって得られうるカプセル。
- 経口投与のための請求項1から7、19または25のいずれか一項に記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含む、カプセル。 - 経口投与のための請求項1から7、19または25のいずれか一項に記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
(d)10〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール
をさらに含む、カプセル。 - 経口投与のための請求項1から7、19または25のいずれか一項に記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
(a)3〜40重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン
を含み、任意選択で、
(d)10〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
をさらに含む、カプセル。 - 経口投与のための請求項1から7、19または25のいずれか一項に記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
(a)3〜15重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
(d)75〜95重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。 - 経口投与のための請求項1から7、19または25のいずれか一項に記載のカプセルであって、前記カプセルの内容物の総重量に基づいて、
(a)30〜45重量%の、一リン酸塩として存在する、遊離塩基の形態の前記薬剤物質3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル)−1−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−1−メチル−尿素、
(b)0.5〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
(c)1〜4重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
(d)35〜65重量%の、セルロース、ラクトースおよび/またはマンニトール、
(e)0.2〜2重量%のステアリン酸マグネシウム、ならびに
(f)0.1〜0.5重量%のコロイダルシリカ
を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる、カプセル。
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