TW201605494A - 醫藥劑型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於固體醫藥劑型，其包含原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步關於製造該等固體醫藥劑型之方法。

Description

醫藥劑型
本發明係關於固體醫藥劑型，其包含原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽。本發明進一步關於製造該等固體醫藥劑型之方法。
3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(描述於2005年6月23日申請且以全文引用的方式併入本文中之USSN 11/570983中)具有式I結構：
式I化合物(以下稱為化合物)為蛋白激酶抑制劑且適用於治療由蛋白激酶介導之增生性疾病。特定言之，化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。
化合物之數種結晶及非晶形式及製備該等形式之方法描述於WO 2011/071821，其以全文引用的方式併入本文中。
由於每種API具有其自身物理、化學及醫藥特徵，所以必須對每 種新的API個別設計適合醫藥組合物及劑型。
(尤其)因為下列原因，使得對化合物之醫藥組合物、醫藥劑型以及商業上可行之醫藥製造方法的設計尤其困難：化合物呈其游離形式以及呈其一些鹽形式之晶體具有針樣形狀且形成非常蓬鬆而疏鬆之粉末，該粉末在醫藥製造機械上可流動性較差且難以處理。
此外，化合物之脲鍵有水解傾向，導致化合物裂解成「苯胺降解劑」及「胺基嘧啶降解劑」之。因此，存在於藥物本身及構成醫藥組合物之賦形劑中之任何殘餘水及用於藥品製造之任何水性介質可能會導致化合物化學降解。
因此，對於化合物，難以設計穩定且具有易吞咽之可接受尺寸的醫藥組合物或劑型。再者，難以設計可在商業規模上可行地製造之製造方法。
鑒於以上所提及之困難，本發明人嘗試將蓬鬆化合物與賦形劑壓實在一起而不使用水性介質。然而，所得藥物材料顯示高含量之降解產物。可能存在各種原因導致降解問題。本發明人已進行多次實驗性試驗來識別原因。令人意外地發現，在乾式壓實方法步驟(例如輥壓)期間，機械應力之施加導致產生水解降解產物，因此導致穩定性問題。相比之下，儘管事實為將水性介質用作造粒流體，但本發明人藉由濕式造粒使化合物與黏合劑及崩解劑緻密化在一起以避免機械應力之反直觀試驗顯示可顯著改良穩定性曲線。
考慮到此等意外發現，亦即應避免涉及機械應力之壓實/壓縮，使用水性介質、黏合劑及崩解劑之濕式造粒可實現緻密化而不引起穩定性問題，本發明人在此以下列態樣提供本發明。
根據本發明之第一態樣，提供一種用於口服投與之膠囊，其包含 (a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑。
根據本發明之第二態樣，提供一種醫藥摻合物，其包含(a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑，其中該摻合物具有至少0.4g/mL之容積密度。該摻合物較佳藉由無壓縮及壓實之方法製造。
根據第三態樣，提供一種用於製造如第一態樣所定義之膠囊的無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟。
根據第四態樣，提供一種膠囊，其可藉由根據第三態樣之無壓縮及壓實之方法獲得。
根據第五態樣，提供一種用於製造如第二態樣所定義之醫藥摻合物且用於藉由機器囊封該醫藥摻合物製造膠囊的無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟。
根據第六態樣，提供一種可藉由根據第五態樣之無壓縮及壓實之方法獲得的醫藥摻合物及一種可藉由進一步包含額外囊封步驟之該無壓縮及壓實方法獲得之膠囊。
以上所提及之態樣提供下列優點：藉由濕式造粒使蓬鬆原料藥與賦形劑緻密化(1)可將對應於高達125mg化合物劑量之量的摻合物填充入0尺寸或小於0尺寸之膠囊中； 且(2)使藉由機器將摻合物填充入膠囊變得可行；且(3)藥物變得更易讓患者吞咽。藉由避免機械應力，最小化原料藥之降解產物的形成。
在下文中，進一步詳細描述且例示本發明。
在本發明之態樣中，原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(本文中亦稱為化合物)以其游離形式或其任何醫藥學上可接受之鹽、錯合物、共晶、水合物或溶劑合物之形式存在。
在一個實施例中，化合物以其游離鹼形式存在。
在另一實施例中，化合物以磷酸鹽形式存在；在另一實施例中，化合物以單磷酸鹽形式存在；在另一實施例中，化合物以無水單磷酸鹽形式存在。
在一個實施例中，化合物以多晶型形式之無水單磷酸鹽形式存在，其特徵為如下XRPD(X射線粉末繞射)圖案，該圖案包含在約15°或15.0°±0.2°之特徵峰(2θ)；進一步包含一或多個選自在約13.7°、約16.8°、約21.3°及約22.4°之峰的特徵峰(2θ)；甚至進一步包含一或多個選自在約9.2°、約9.6°、約18.7°、約20.0°、約22.9°及約27.2°之峰的特徵峰(2θ)，如在WO 2011/071821 A1中作為「形式A」所描述。後一揭示案提供用於製備此形式(形式3)之方法及關於此形式(實例5B)之特徵之其他細節，並以引用的方式併入本文中。
在本發明之態樣中，原料藥(亦即化合物)以下列量存在於醫藥摻合物或膠囊內含物中：分別以摻合物或膠囊內含物之總重量計，至少3重量%，較佳3至80重量%、3至70重量%、3至60重量%、3至50重量%或3至40重量%，較佳3.0至40重量%、3.5至40重量%或3.8至40重量 %，較佳6至70重量%、8至70重量%、10至70重量%、15至70重量%、20至70重量%，較佳6至60重量%、8至60重量%、10至60重量%、15至60重量%、20至60重量%，較佳3.9±1重量%、9.7±2重量%或31.6±5重量%之其游離鹼形式的原料藥。以上量值係指呈游離鹼形式之原料藥，亦即不包括任何可能的成鹽相對離子。
在本發明之態樣中，黏合劑包括糖(例如葡萄糖、蔗糖)、明膠、天然膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠)、山梨糖醇、麥芽糊精、海藻酸鈉或海藻酸鹽衍生物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP，例如以ISP Corp.之商標名PVP K 30 PH已知)及各種形式之纖維素(例如微晶纖維素)及衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。黏合劑較佳為纖維素衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)，更佳為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，甚至更佳為纖維素HP-M 603(例如由DOW Chemical Corp製造)。
術語「黏合劑」以其在醫藥學領域內之既定含義用於本文中，例如作為可形成顆粒且確保可以所需機械強度形成顆粒之內聚壓實的促進劑。
與不含有黏合劑之組合物比較，當組合物含有HPMC作為黏合劑時，本發明人觀測到初始活體外藥物釋放增加。此說明HPMC(尤其纖維素HP-M 603)對於本發明為較佳黏合劑。
在本發明之態樣中，黏合劑以下列量存在於醫藥摻合物或膠囊內含物中：分別以摻合物或膠囊內含物之總重量計，0.1至70重量%、0.5至70重量%、0.5至60重量%、0.5至50重量%、0.5至40重量%、0.5至30重量%或0.5至20重量%，較佳0.5至20重量%或0.5至10重量%，更佳0.5至5重量%。以上所提及之範圍適用於如上所列之所有黏合劑。黏合劑較佳為HPMC且以0.5至10%或0.5至5%，較佳以1±0.5%、2±1%或3±1%之量存在。
在本發明之態樣中，崩解劑包括澱粉及其衍生物(例如低取代羧甲基澱粉(諸如Generichem Corp.之Primogel®、Edward Mendell Co.之Explotab®或Blanver之Tablo®)、預膠凝化澱粉、馬鈴薯、玉蜀黍及玉米澱粉)、黏土(例如矽酸鎂鋁HV及膨潤土)、交聯纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素(CMC)鈉之交聯形式，例如以FMC Corp.之商標名AcDiSol®、Nyma之Nymcel ZSX、Avebe之Primellose®、Blanver之Solutab®已知)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP XL)(例如以BASF Corp.之商標名Crospovidone®、BASF Corp.之Kollidon CL®、ISP Chemicals LLC之Polyplasdone XL®已知)。崩解劑較佳為交聯聚乙烯吡咯啶酮。該交聯PVP之粒度的特徵較佳為40至90%(例如68%)(m/m)之篩渣的粒度為63μm；5至80%(例如42%)(m/m)之篩渣的粒度為125μm；0至30%(例如15%)(m/m)之篩渣的粒度為250μm。
術語「崩解劑」以其在醫藥學領域內之既定含義用於本文中，例如當與液體接觸時作為將顆粒或錠劑分解成較小碎片以促進藥物快速溶解之促進劑。
在本發明之較佳實施例中，崩解劑為交聯PVP(PVP XL)。在為分析目的而萃取藥物之實驗中，令人驚訝地觀測到，在崩解劑為PVP(PVP XL)之調配物中可最完全地萃取化合物A。
在本發明之態樣中，崩解劑以下列量存在於醫藥摻合物或膠囊內含物中：分別以摻合物或膠囊內含物之總重量計，0.5至50重量%、1至30重量%、1至25重量%、1至20重量%、1至15重量%或1至12重量%，較佳1至12重量%，更佳1至4重量%。以上所提及之範圍適用於如上所列之所有崩解劑。崩解劑較佳為交聯PVP(PVP XL)且以下列量存在：1至30%、1至25%、1至20%、1至15%、1至12%、1至10%、1至5%、1至4%或1至3.5%，較佳1至4%，更佳2±1%、2.5±1%或3±1%，甚至更佳約2.3%、約2.5%或約3.3%。
所有彼等百分數值為以重量百分數值計之重量且以摻合物或膠囊內含物之總重量計。
根據第一態樣，本發明提供一種用於口服投與之膠囊，其包含(a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑。
視情況，該膠囊可進一步包含(d)一或多種填充劑，其較佳選自微晶纖維素、乳糖及/或甘露糖醇之群，量較佳以膠囊內含物之總重量計為10至95重量%，(e)一或多種潤滑劑，較佳為硬脂酸鎂，其量以膠囊內含物之總重量計為0.1至3重量%、較佳0.2至2重量%，及/或(f)一或多種滑動劑，較佳為膠狀二氧化矽(膠狀矽石)，其量較佳以膠囊內含物之總重量計為0.1至2重量%、較佳0.1至0.5重量%。
膠囊可為硬膠囊或軟膠囊，較佳由明膠製成且視情況包含著色劑、加工助劑(例如月桂基硫酸鈉)及/或防腐劑。膠囊較佳為硬明膠膠囊。
膠囊之尺寸可在0(囊體體積0.69mL)、1、2、3或4(囊體體積0.20mL)之間變化。較佳，對於本發明，0尺寸之膠囊用於125mg之劑量強度，1尺寸之膠囊用於100mg之劑量強度，3或4尺寸之膠囊用於25mg之劑量強度。本文之膠囊尺寸可稱為在醫藥工業實踐中用於兩片式硬膠囊之標準尺寸，例如「1」尺寸之膠囊具有約0.5mL(例如0.48至0.50mL)之體積、約19至20mm(例如19.4mm)之鎖定長度及約7mm(例如6.6或6.9mm)之外部直徑。
本發明之一個優點為，可使用相對小之膠囊尺寸，其基於如以 下所進一步詳述之經密化的醫藥摻合物，此容許經由易吞咽之劑型傳遞所需之高劑量(例如高達125mg每單位)原料藥。
根據第二態樣，本發明提供一種醫藥摻合物，其包含(a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑。
其中該摻合物具有至少0.4g/mL、較佳至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或0.7g/mL之容積密度。該醫藥摻合物較佳由無壓縮及壓實之方法、較佳包含濕式造粒之方法製造。
視情況，該醫藥摻合物可進一步包含(d)一或多種填充劑，其較佳選自微晶纖維素、乳糖及/或甘露糖醇之群，量較佳以膠囊內含物之總重量計為10至95重量%，及/或(e)一或多種潤滑劑，較佳為硬脂酸鎂，其量較佳以膠囊內含物之總重量計為0.1至3重量%、較佳0.2至2重量%，及/或(f)一或多種滑動劑，較佳為膠狀二氧化矽(膠狀矽石)，其量較佳以膠囊內含物之總重量計為0.1至2重量%、較佳0.1至0.5重量%。
歸因於適合黏合劑及崩解劑之使用，可將蓬鬆原料藥密化至可將至少250mg本發明之醫藥摻合物填充入囊體體積為0.5mL的1尺寸膠囊或較小尺寸的膠囊中之程度。
因此，本發明之醫藥摻合物的容積密度為膠囊填充之前的「鬆裝容積密度」，且為至少0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL。或者，本發明之醫藥摻合物的容積密度為膠囊填充之後的「鬆裝容積密度」，且為至少0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9 g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，較佳至少0.4g/mL。或者，本發明之醫藥摻合物的容積密度為「振實容積密度」，且為至少0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，較佳為至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或至少0.7g/mL。
本發明之醫藥摻合物的容積密度較佳為「振實容積密度」，且為至少0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL、0.8g/mL、0.9g/mL、1.0g/mL、1.1g/mL或1.2g/mL，較佳為至少0.5g/mL、至少0.6g/mL或至少0.7g/mL，更佳為至少0.6g/mL。
「鬆裝容積密度」亦常稱為「自由沈降密度」、「初始容積密度」或「疏鬆容積密度」，亦即僅將粉末倒入接收容器所得之粉末所具有的密度。「振實容積密度」亦常稱為「強化容積密度」，其係根據如藥典(例如歐洲藥典)中所定義之標準方法，使用標準化設備(例如質量為220±44g之250ml量筒(可讀至2ml)；及可在1分鐘內自3±0.2mm之高度產生標稱250±15下振實或自14±2mm之高度產生標稱300±15下振實的沈降設備)量測。具有固持器之量筒的支撐具有450±10g之質量。根據該標準方法，對相同粉末樣品(100g)進行500及1250下振實，且測定對應體積V500及V1250。若V500與V1250之間的差異小於或等於2mL，則V1250為振實體積。若V500與V1250之間的差異超過2ml，則必須以諸如1250下振實之增量重複直至隨後之量測之間的差異小於或等於2ml。隨後振實容積密度為由100g樣品重量除以(最終)V1250體積。
由於本發明人已驚訝地發現機械應力之施加(例如在輥壓步驟期間)導致產生已知來自原料藥之水解反應的降解產物，因此對於本發明，設計一種避免因任何壓縮及/或壓實方法步驟所致之實質機械應力的製造方法為重要的。本發明之實質上無壓縮及無壓實方法為藉以 使摻合物製造期間的摻合物之組分及最終摻合物自身經受不在千牛頓(kN)範圍內之機械力的方法，該機械力較佳不超過10kN，較佳不超過4kN，更佳不超過1kN。在一個實施例中，該實質上無壓縮及無壓實方法包含濕式造粒之步驟。根據本發明將由高剪切混合器、磨選機或藉由濕式造粒中典型地涉及之捏合而潛在地造成的低水平機械應力視為可忽略的。亦可將在膠囊填充製程期間施加以軟壓摻合物粉末以形成所謂粉末「塞」或「塞」之低壓實力(典型地10至100N)視為可忽略的。存在實質機械應力之實例在輥壓步驟(約4至80kN/cm、更典型地10至64kN/cm輥長度之典型特定壓實力)及錠劑壓縮步驟(約5kN達至100kN或100kN以上之典型壓縮力)中。
因此，本發明之第三態樣提供一種用於製造由本發明之第一態樣所定義之膠囊的無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟，較佳藉由使用水性造粒流體、較佳水來進行之濕式造粒。
更特定言之，根據第三態樣之無壓縮及壓實方法之特徵為下列方法步驟：
(1)使原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽與一或多種黏合劑及一或多種崩解劑、及水性造粒流體、較佳水、及視情況一或多種額外醫藥賦形劑一起濕式造粒以獲得顆粒，
(2)將步驟1之顆粒與額外醫藥賦形劑(例如滑動劑(較佳膠狀矽石或二氧化矽)及潤滑劑(較佳硬脂酸鎂))及視情況其他填充劑(較佳甘露糖醇或乳糖)或崩解劑(較佳PVP XL)混合來獲得醫藥摻合物。
(3)將步驟2之醫藥摻合物機器囊封入膠囊、較佳硬明膠膠囊中。
在第四態樣中，提供由該方法所得之膠囊。
本文使用術語「機器囊封」以將本發明之方法與任何其中藉由 手或藉助設備之簡單部件(例如具有預鑽孔之塑膠板)及簡單載入裝置來填充膠囊之方法形成對比。在該等實驗室規模之填充情況下，僅可生產少量膠囊，典型地每小時至多50至5'000個膠囊。相反地，本文中之「機器囊封」係指藉由機器之工業規模的填充，該等機器如使用環系統或Zanasi作為給藥管之螺旋式填充機或定量型機器或作為給藥盤之Höfliger & Karg及夯指機。在該等半自動至全自動機器情況下，可以典型地5000至150'000個膠囊/小時(caps/h)之輸出量生產膠囊。
根據第五態樣，提供一種用於製造如第二態樣所定義之醫藥摻合物及用於藉由機器囊封該醫藥摻合物製造膠囊的無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟，該濕式造粒步驟較佳藉由使用水性造粒流體、較佳水來進行。
更特定言之，根據第五態樣之無壓縮及壓實方法之特徵為下列方法步驟：
(1)使原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽與一或多種黏合劑及一或多種崩解劑、及水性造粒流體、較佳水、及視情況一或多種額外醫藥賦形劑一起濕式造粒以獲得顆粒，
(2)將步驟1之顆粒與額外醫藥賦形劑混合以獲得醫藥摻合物。
另外，提供一種用於製造膠囊之無壓縮及壓實之方法，其包含根據如上述之第五態樣之步驟1及2且進一步包含以下步驟
(3)將步驟2之醫藥摻合物機器囊封入膠囊、較佳硬明膠膠囊中。
作為第六態樣，提供一種可藉由根據第五態樣之無壓縮及壓實之方法獲得的醫藥摻合物。
作為第六態樣之修改，提供一種可藉由根據包括機器囊封步驟3的第五態樣之無壓縮及壓實之方法獲得的膠囊。
作為另一態樣，提供一種包含第一態樣之膠囊或根據第二態樣之膠囊形式的醫藥摻合物之劑量單位。更特定言之，根據此另一態樣之劑量單位包含原料藥，亦即其游離鹼形式之化合物，量為1至150mg，較佳10至125mg，更佳10mg、25mg、100mg或125mg。
作為另一態樣，提供一種根據第一態樣之膠囊，其中膠囊之尺寸為0，且包含高達100mg或高達125mg或高達150mg、較佳高達125mg、更佳100mg至150mg之藥物，甚至更佳100mg或125mg、甚至更佳125mg之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽，其中藥物劑量以化合物之其游離鹼形式計算。
作為另一態樣，提供一種根據第一態樣之膠囊，其中膠囊之尺寸為1，且包含下列量之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽：高達100mg，或高達125mg，或高達150mg，較佳高達100mg，更佳50mg至100mg，甚至更佳100mg，其中藥物劑量以化合物之其游離鹼形式計算。
作為另一態樣，提供一種根據第一態樣之膠囊，其中膠囊之尺寸為2，且包含下列量之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽：高達50mg，或高達75mg，或高達100mg，較佳高達50mg，更佳25mg至50mg，甚至更佳50mg，其中藥物劑量以化合物之其游離鹼形式計算。
作為另一態樣，提供一種根據第一態樣之膠囊，其中膠囊之尺寸為3或4，且包含下列量之化合物或其任何醫藥學上可接受之鹽：高達10mg，或高達25mg，或高達50mg，較佳高達25mg，較佳25mg，其中藥物劑量以化合物之其游離鹼形式計算。
以下為本發明之較佳實施例：一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲 氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，及(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮。
一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，且視情況進一步包含，(d)10至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇。
在一較佳實施例中，原料藥之範圍為26.6至36.6%。
在一較佳實施例中，羥丙基甲基纖維素之範圍為2至4%。
在一較佳實施例中，交聯聚乙烯吡咯啶酮之範圍為2至4%。
在一極佳實施例中，本發明提供一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含：(a)26.6至36.6重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)2至4重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)2至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，且視情況進一步包含，(d)10至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇。
一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲 氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，且視情況進一步包含，(d)10至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含以下、基本由以下組成或由以下組成：(a)3至15重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，(d)75至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含以下、基本由以下組成或由以下組成：(a)30至45重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，(d)35至65重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇， (e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
一種用於口服投與之膠囊，其以膠囊內含物之總重量計包含以下、基本由以下組成或由以下組成：(a)30至45重量%之其游離鹼形式的原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，(d)45至65重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
實例
在下文中，參考實例更詳細且特定地描述本發明，然而該等實例不欲限制本發明。
實例1：用於10、25及100mg劑量強度之製造方法
在下文中，概述所有所列舉之劑量強度之製造方法。按以下實例1.1、1.2及1.3之配方提供對應量之成分。
製造摻合物：
在濕式高剪切垂直造粒機中預混合呈單磷酸鹽形式之化合物、纖維素MK-GR、經研磨之乳糖、PVP XL及纖維素HPM603以獲得乾燥摻合物。以高達600g/min之添加速率增量添加純化水作為造粒液，至增至高達內相之約35至37%的量。
捏合所得造粒混合物約3至4分鐘。
適用於彼等方法步驟之設備為例如Aeromatic Fielder GP150/Fiedler 65L(60至270rpm、較佳150rpm之葉輪設定及600至 3000rpm、較佳1500rpm之切碎機設定)，或Colette Gral 75L(203至306rpm、較佳300rpm之葉輪設定及1500至3000rpm之切碎機設定)或等效物。
在振盪器或旋轉磨選機(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以90至600rpm使經捏合之造粒塊通過3.0mm來篩選。可視情況選用及省略此方法步驟，較佳進行此方法步驟。在55至65℃、較佳60℃之入口空氣溫度內、30至40℃之產品溫度及300至1200m3/h之入口空氣體積下在流體化床乾燥器(例如Aeromatic Fiedler MP1、TR02或Glatt FBD或等效物)中乾燥顆粒。在約30至45分鐘後獲得由2.2%之乾燥損耗(LOD)讀出說明之乾燥端點。或者，在Fiedler TK65容器中，45至65℃之夾套溫度、48至68℃之覆蓋溫度下，以約60rpm之葉輪速度，在30至50毫巴(mbar)之真空下乾燥顆粒以在7小時或小於7小時內達至2.2%之乾燥端點。
在約3分鐘內在帶有振盪桿或旋轉葉輪之磨選機(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以約47至177rpm使經乾燥之顆粒通過1.0mm或替代地通過1016μm來篩選。所得經乾燥及篩選之顆粒在本文中亦稱為內相。
在帶有振盪桿或旋轉葉輪之磨選機(例如Alexander RAN 70、Frewitt或等效物)中以約47至177rpm使外相賦形劑PVP XL、Mannitol(僅用於10及25mg之劑量強度)及Aerosil 200通過1.0mm或替代地通過1016μm來篩選，且隨後在適合容器中使該等外相賦形劑與內相結合。
藉由添加硬脂酸鎂作為另一外相賦形劑並在擴散混合器(翻轉)或牽引摻合機(例如Bohle PM400、Turbula或等效物)中以4至25rpm、較佳15rpm摻合約5分鐘來潤滑該等固體，以獲得預備用於膠囊填充之最終摻合物。
製造膠囊：
隨後藉由具有給藥板或給藥管之囊封機(例如Höfliger & Karg GKF 330、Bosch GKF 1500、Zanasi 12 E、Zanasi 40 E)以10'000至高達100'000caps/h之囊封速度將最終摻合物填充入1尺寸之膠囊中。控制膠囊之重量並對膠囊進行除塵。
實例1.1：用於10mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例1.2：用於25mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例1.3：用於100mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例2：用於25、100及125mg劑量強度之製造方法
在下文中，概述對於所有所列舉之劑量強度的製造方法。按以下實例2.1、2.2及2.3之配方提供對應量之成分。
製造摻合物：
依序將纖維素MK-GR、乳糖(經研磨)、化合物、纖維素HPM 603及交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP-XL)添加入具有約45至50%之造粒機填充體積的垂直濕式高剪切造粒機(例如TK Fiedler(底部驅動，65L))中， 隨後在60至270rpm、較佳150rpm(葉輪設定)及600至3000rpm、較佳1500rpm(切碎機設定)下混合五種組分約5分鐘以獲得乾燥摻合物。
以1.5巴之噴霧設定壓力(60至270rpm、較佳150rpm之葉輪設定及600至3000rpm、較佳1500rpm之切碎機設定)在約385g/min之速率下添加純化水作為造粒液持續7分鐘(合計達約2.7kg水)。捏合所得造粒混合物約3分鐘(60至270rpm、較佳150rpm之葉輪設定及600至3000rpm、較佳1500rpm之切碎機設定)。使用Comil使經捏合之造粒塊以90至600rpm通過3.0mm篩來篩選。可視情況選用及省略此方法步驟，較佳進行此方法步驟。
在55至65℃、較佳60℃之入口空氣溫度、30至40℃之產品溫度及300至1200m3/h之入口空氣體積下在流體化床乾燥器(例如Glatt GPCG 15/30或等效物)中乾燥顆粒以達至2.2%之乾燥端點。
在Comil中使經乾燥之顆粒通過800至1000μm篩選。所得經乾燥及篩選之顆粒在本文中亦稱為內相。
在Comil中以約50至150rpm使外相賦形劑PVP XL及Aerosil 200通過900至1000μm來篩選，且隨後藉由以4至25rpm、較佳17rpm混合約5分鐘(33至66%之粉末填充)在適合容器(例如牽引摻合機、turbula或等效物)中使該等外相賦形劑與內相結合。
藉由添加經500rpm篩選之硬脂酸鎂作為另一外相賦形劑並在擴散混合器(翻轉)或牽引摻合機(例如Bohle PM400、Turbula或等效物)中以約17rpm摻合約3分鐘來潤滑該等固體，以獲得預備用於膠囊填充之最終摻合物。
製造膠囊：
隨後藉由具有給藥板或給藥管之囊封機(例如Höfliger & Karg GKF 330、Bosch GKF 1500、Zanasi 12 E、Zanasi 40 E)以10'000至高達100'000caps/h之囊封速度且在無預壓縮下將最終摻合物填充入0、 1、或3尺寸之硬明膠膠囊(HGC)中。控制膠囊之重量並對膠囊進行除塵。
實例2.1：用於25mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例2.2：用於100mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉 由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例2.3：用於125mg劑量強度之配方
a鹽分因素為1.175。若含量99.5%，則必須調整原料藥之量。藉由調整乳糖含量來進行相關補償。
b在乾燥製程中移除造粒期間所用之水。
實例3：摻合物之密度及流動特性
根據如實例1所述之方法製備膠囊，但小規模(小於0.5kg)製備且使用1.7L Mi-Pro底部驅動造粒機、氣壓上水流體化床乾燥器(1.0L Strea)及手動膠囊填充設備Bonapace。
表3提供所用組分之量以及容積密度與振實密度量測(根據歐洲藥典)之結果及對膠囊填充之前的最終摻合物之流動性分析(卡爾指數(Carr index)，豪斯納係數(Hausner factor))的結果。表3亦提供膠囊填充關於產率及濾除率之結果。
所有摻合物均展示高於0.4g/mL之容積密度(鬆裝密度)及高於0.5g/mL之振實密度。
如卡爾指數及豪斯納係數所示，100mg最終摻合物展示具有低內聚性風險之良好流動特性。然而，10mg及25mg摻合物經分類為展示較高流動問題之潛在風險的「合格」。
發現所有劑量強度可接受之膠囊分選產率均高於95%。然而，觀 測到100mg摻合物之產率較高且濾除物數量較少。此等發現展現100mg摻合物相較於10及25mg摻合物之優越性。
因此，將如本實例3所述之100mg摻合物及實例1之100mg摻合物，以及實例2之所有摻合物視為本發明之較佳實施例。

Claims (30)

  1. 一種用於口服投與之膠囊，其包含(a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑。
  2. 如請求項1之膠囊，其中該原料藥以磷酸鹽，較佳以單磷酸鹽，更佳以無水單磷酸鹽，甚至更佳以特徵為在15.0°±0.2°之XRPD峰(2θ)的多晶型形式之無水單磷酸鹽形式存在。
  3. 如前述請求項中任一項之膠囊，其中一種該黏合劑為纖維素衍生物，較佳為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，更佳為纖維素HP-M 603。
  4. 如前述請求項中任一項之膠囊，其中一種該崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP XL)。
  5. 如前述請求項中任一項之膠囊，其包含以該膠囊內含物之總重量計至少1重量%、較佳至少2重量%、更佳3至40重量%之其游離鹼形式的該原料藥。
  6. 如前述請求項中任一項之膠囊，其包含以該膠囊內含物之總重量計0.1至50重量%、較佳0.5至20重量%、更佳0.5至5重量%之該(該等)黏合劑。
  7. 如前述請求項中任一項之膠囊，其包含以該膠囊內含物之總重量計0.1至30重量%、較佳1至12重量%、更佳1至4重量%之該(該等)崩解劑。
  8. 一種醫藥摻合物，其包含 (a)原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽，(b)一或多種黏合劑，及(c)一或多種崩解劑，其中該摻合物具有至少0.4g/mL之容積密度。
  9. 如請求項8之醫藥摻合物，其中該摻合物係藉由無壓縮及壓實之方法製造。
  10. 如請求項8或9之醫藥摻合物，其中該原料藥以磷酸鹽，較佳以單磷酸鹽，更佳以無水單磷酸鹽，甚至更佳以特徵為在15.0°±0.2°之XRPD峰(2θ)的多晶型形式之無水單磷酸鹽形式存在。
  11. 如請求項8至10中任一項之醫藥摻合物，其中一種該黏合劑為纖維素衍生物，較佳為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，更佳為纖維素HP-M 603。
  12. 如請求項8至11中任一項之醫藥摻合物，其中一種該崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP XL)。
  13. 如請求項8至12中任一項之醫藥摻合物，其包含以該摻合物總重量計至少1重量%、較佳至少2重量%、更佳3至40重量%之其游離鹼形式的該原料藥。
  14. 如請求項8至13中任一項之醫藥摻合物，其包含以該摻合物總重量計0.1至50重量%、較佳0.5至20重量%、更佳0.5至5重量%之該(該等)黏合劑。
  15. 如請求項8至14中任一項之醫藥摻合物，其包含以該摻合物總重量計0.1至30重量%、較佳1至12重量%、更佳1至4重量%之該(該等)崩解劑。
  16. 一種用於製造如請求項1至7中任一項所定義之膠囊的無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟。
  17. 如請求項16之無壓縮及壓實之方法，其中藉由使用水性造粒流體、較佳是水來進行該濕式造粒步驟。
  18. 如請求項16或17之無壓縮及壓實之方法，其特徵進一步在於以下方法步驟：(1)使該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽與一或多種黏合劑及一或多種崩解劑、及視情況一或多種額外醫藥賦形劑一起造粒以獲得顆粒，(2)將步驟1之該等顆粒與額外醫藥賦形劑混合以獲得醫藥摻合物，(3)將步驟2之該醫藥摻合物機器囊封入膠囊、較佳是硬明膠膠囊中。
  19. 一種可藉由如請求項16至18中任一項之無壓縮及壓實之方法獲得的膠囊。
  20. 一種用於製造如請求項8至15中之任一項所定義之醫藥摻合物之無壓縮及壓實之方法，其包含濕式造粒方法步驟。
  21. 如請求項20之無壓縮及壓實之方法，其中係藉由使用水性造粒流體、較佳是水來進行該濕式造粒步驟。
  22. 如請求項20或21之無壓縮及壓實之方法，其進一步特徵在於以下方法步驟：(1)使該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲或其任何醫藥學上可接受之鹽與一或多種黏合劑及一或多種崩解劑、及視情況一或多種額外醫藥賦形劑一起造粒以獲得顆粒， (2)將步驟1之該等顆粒與額外醫藥賦形劑混合以獲得該醫藥摻合物。
  23. 一種用於製造膠囊之無壓縮及壓實之方法，其包含如請求項22之步驟1及2，並進一步包含以下步驟：(3)將請求項22之步驟2的該醫藥摻合物機器囊封入膠囊、較佳是硬明膠膠囊中。
  24. 一種可藉由如請求項20至22之無壓縮及壓實之方法獲得的醫藥摻合物。
  25. 一種可藉由如請求項23之無壓縮及壓實之方法獲得的膠囊。
  26. 如請求項1至7、19或25中任一項之用於口服投與之膠囊，其以該膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，及(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮。
  27. 如請求項1至7、19或25中任一項之用於口服投與之膠囊，其以該膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，且視情況進一步包含，(d)10至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇。
  28. 如請求項1至7、19或25中任一項之用於口服投與之膠囊，其以 該膠囊內含物之總重量計包含：(a)3至40重量%之其游離鹼形式的該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，且視情況進一步包含，(d)10至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
  29. 如請求項1至7、19或25中任一項之用於口服投與之膠囊，其以該膠囊內含物之總重量計包含以下、基本由以下組成或由以下組成：(a)3至15重量%之其游離鹼形式的該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，(d)75至95重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
  30. 如請求項1至7、19或25中任一項之用於口服投與之膠囊，其以該膠囊內含物之總重量計包含以下、基本由以下組成或由以下組成：(a)30至45重量%之其游離鹼形式的該原料藥3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}- 1-甲基-脲，其以單磷酸鹽形式存在，(b)0.5至5重量%之羥丙基甲基纖維素，(c)1至4重量%之交聯聚乙烯吡咯啶酮，(d)35至65重量%之纖維素、乳糖及/或甘露糖醇，(e)0.2至2重量%之硬脂酸鎂，及(f)0.1至0.5重量%之膠狀矽石。
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