CN115212176A - 泽布替尼缓释片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泽布替尼缓释片剂，其包含20‑60wt％的泽布替尼、5‑30wt％的缓释材料、20‑70wt％的填充剂、0‑30wt％的膨胀剂和0.2‑1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。本发明的泽布替尼缓释片剂可以在1‑2小时内实现10‑25％的释放，8‑10小时内实现50‑70％的释放，在18小时实现85％以上的释放，并在24小时基本完全释放。
Description
技术领域
本发明涉及BTK抑制剂的缓释片剂，其中所述BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase,BTK)是(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；本发明还涉及所述缓释片剂的制备方法。
背景技术
国际申请WO2014173289A公开了一种新型的布鲁顿氏酪氨酸激酶，更具地为(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(通用名为泽布替尼)，其化学结构如下：
泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，其通过与酪氨酸激酶共价结合，使酶不可逆失活。其单药或与其它药物联合用于B淋巴细胞肿瘤的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，华氏巨球蛋白血症(WM)，滤泡性淋巴瘤(FL)，非生发中心亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤(non-GCB DLBCL)等。
目前开发的泽布替尼的剂型包括泽布替尼胶囊剂和泽布替尼口服固体片剂，它们均为速释口服固体剂型，即，30分钟释放不低于85而且给药后血药浓度约2h达到峰值，半衰期为约2-4h；而且现有的泽布替尼胶囊剂规格为80mg，由此服用剂量为每次两粒，每日两次。然而，上述速释口服固体剂型不能保持持续有效的血药浓度、作用时间短，易产生不良反应。此外，泽布替尼化合物本身为BCS II类药物，难溶于水，易聚集成团，这也对制剂开发带来挑战。
为此，为了维持药物在体内的稳态血药浓度，有必要开发一种泽布替尼缓释片剂，其能在1h内达到有效治疗浓度，且至少维持18h的缓释效果，对应体外为缓慢释放，18h能释放85％以上。本发明开发的泽布替尼缓释片剂解决了上述问题和满足上述要求。
发明内容
为了降低血药浓度的波动状态，提高治疗效果，降低毒副作用，减少给药频率，提高患者顺应性，本发明提供了泽布替尼缓释片剂及其制备方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种泽布替尼缓释片剂，其包含20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
在一些实施方案中，所述泽布替尼可以为其任意固体形态，如晶型(如WO2018033853A中公开的晶型A)、无定形、或晶型与无定形的混合物。优选地，所述泽布替尼为晶型A、无定形、或晶型A与无定形的混合物。在本发明的一些具体实施方案中，所述泽布替尼的粒径在40μm以下。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
在一些实施方案中，泽布替尼的含量为30-40wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
缓释材料为高分子材料，同时作为亲水凝胶骨架材料。在一些实施方案中，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，所述缓释材料在20℃2％(w/w)水溶液中粘度为10-21000mPas,例如50-10000mPas，1000-8000mPas，2000-6000mPas，3000-5000mPas。在一些实施方案中，所述羟丙甲纤维素为粘度为4000mPas的HPMC，例如HPMC K4M或粘度为50mPas的HPMC，例如HPMC E50，优选为粘度为4000mPas的HPMC。在一些实施方案中，所述缓释材料的含量为5-15wt％，或5-8wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。在一些实施方案中，所述填充剂选自乳糖(例如，乳糖G200)和微晶纤维素(例如，MCC102)。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇，例如甘露醇M100。在一些实施方案中，所述填充剂的含量为30-60wt％，优选40-55wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
在一些实施方案中，所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，优选为交联聚维酮，例如PVPP XL-10。膨胀剂的存在能使片剂迅速膨胀，吸引更多的水进入到片芯内部，从而有助于缓释材料接触到水分，形成凝胶骨架。更具体地，膨胀剂可以使片剂膨胀，同时可能有利于粘结的原料药API分散开来，有助于释放完全。然而，膨胀剂用量越大释放越慢。因此，在一些实施方案中，所述膨胀剂的含量为0-15wt％，例如，1-10wt％，2-5wt％，1-2wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含膨胀剂，从而在1-2h提供10-25％的释放。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸富马酸钠，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯，优选为硬脂酸镁。润滑剂保证物料流动性较好，压片过程顺畅。因此，在一些实施方案中，所述润滑剂的含量为0.3-1.0wt％，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂仅由20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂组成，其中泽布替尼、缓释材料、填充剂、膨胀剂和润滑剂的总重量为100wt％。在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂还可以包括其他组分，例如，助流剂、润湿剂等。助流剂能够使得容易聚集成团的原料药更容易分散；润湿剂促进了原料药完全释放；另一方面，润湿剂的存在促进了水分对片芯的润湿，有助于凝胶骨架的形成，但是会减慢后期释放。在一些实施方案中，所述助流剂选自粉状纤维素、三硅酸镁、胶态二氧化硅、滑石粉以及它们的任意组合，并且相对于所述泽布替尼缓释片剂的总质量，所述助流剂的质量百分比为0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。更优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。但是，过多的助流剂例如，胶态二氧化硅的加入会降低缓释片密度，导致片子在杯中悬浮。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含有助流剂。
在一些实施方案中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠，并且相对于所述泽布替尼缓释片剂的总质量，所述十二烷基硫酸钠的质量百分比为0％～5％，优选为0.5％～1.0％。在一些实施方案中，所述缓释片剂不含有润湿剂。
在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂仅由20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂和0.2-1.5wt％的润滑剂组成，其中泽布替尼、缓释材料、填充剂和润滑剂的总重量为100wt％。在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂不含膨胀剂、助流剂和润湿剂中的一种或两种或三种。具体地，在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂对缓释材料种类和用量、润滑剂用量、填充剂种类进行了考察，最后确定的处方却是不添加PVPP、胶态二氧化硅和十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂还进一步含有包衣剂。在一些实施方案中，所述包衣剂选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇以及它们的任意组合。优选为欧巴代薄膜包衣粉。
在一些实施方案中，所述泽布替尼缓释片剂的硬度在约120-140N。
在一些实施方案中，所述固体口服缓释片剂中泽布替尼的含量通常为每个片剂含有约70mg～约400mg的泽布替尼，优选含有约80mg，160mg或320mg的泽布替尼，更优选含有约320mg的泽布替尼。在一些实施方案中，所述含有约320mg泽布替尼的固体口服缓释片剂每日给药一次，每次一片。
在一些实施方案中，所述缓释片剂中还可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。
在一些实施方案中，所述缓释片剂提供以下的释放特性：在1-2小时内实现10-25％的释放，8-10小时内实现50-70％的释放，在18小时实现85％以上的释放，并在24小时基本完全释放。本发明的缓释片剂通过泽布替尼本身的难溶特点以及结合适当比例的缓释材料，正好达到24h释放完全的效果。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备所述泽布替尼缓释片剂的方法，其制粒工艺选自粉末直压、干法制粒和湿法制粒。
在一些实施方案中，泽布替尼缓释片剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂进行混合；
(2)将步骤(1)中获得的混合物进行制粒、干燥并整粒；
(3)对步骤(2)中获得的整粒进行压制，以获得所述缓释片剂；以及
(4)任选地，对所述缓释片剂进行包衣。
在上述制备方法中，填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、助流剂、润滑剂和包衣的具体实例和含量如上所述。
在上述制备方法中，通过通常使用的混合法，进行上述制备步骤(1)中的“混合”。使用设备，例如，料斗混合机、垂直造粒机、FLO-5M、V型混合机、转鼓混合机等，进行“混合”。
在上述制备方法中，可以使用通常的造粒方法进行上述制备步骤(2)中的制粒。使用设备，例如湿法制粒机等进行制粒。使用常规的压片机，如ZP10A进行压制。制片之后，在必要时，可以进行“干燥”。对于干燥来说，通常可以使用干燥制剂所使用的任何方法，例如，真空干燥、流态化床干燥等。
本发明的有益效果：
i)降低血药浓度的波动状态，提高治疗效果，降低毒副作用，减少给药频率，提高患者顺应性；
ii)在1-2小时内实现10-25％的释放，8-10小时内实现50-70％的释放，在18小时实现85％以上的释放，并在24小时基本完全释放；
iii)通过本发明配方和工艺制备的缓释片剂的批内差异小；以及
iv)本发明提供的缓释片剂在40℃相对湿度的环境下经过6个月后仍具有良好的稳定性。
附图说明
图1为泽布替尼原料药的XRPD图。
图2为包含不同膨胀剂剂量的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
图3为包含或不包含助流剂SiO2的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
图4为包含HPMC K4M或HPMC E50的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
图5为包含7.5％、8.1％、8.8％、10.0％的HPMC K4M的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
图6示出了包含8.1％和8.8％的HPMC K4M的泽布替尼片剂的60小时的溶出度曲线。
图7为包含或不包含十二烷基硫酸钠的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
图8为包含乳糖G200或甘露醇M100的泽布替尼片剂的溶出度随时间的曲线。
具体实施方式
技术术语
除非另有定义，本发明所使用的技术和科学术语具有所属技术领域人员通常理解的相同的含义。
本发明所使用的术语“包含”、“包括“或其语法变型表示所述组合物和方法等包括所列举的要素且不排除其它。
除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。
本发明所述的组合物包括活性成分与其他化学成分的混合物。
如本文所使用的术语“制剂”是指包括活性药物成份(API)的物质的混合物、聚集体、溶液或其它组合，所述制剂适合于特定的施用途径，例如，适合于压缩成被设计用于在患者的疾病状态或病症的治疗、管理、预防等中口服施用的片剂的制剂。
本文使用的“包衣”不局限于涂覆所包衣的对象(含有泽布替尼的素片)的整个表面的情形，还可以指部分涂覆所包衣的对象、在所包衣的对象吸收或吸附肠溶衣组分、或者涂覆内核的素片的情形。
本文所使用的“释放度”和“溶出度”具有相同的含义。
本发明所述的任选地(的)，表示可以选择或不选择，如任选的粘合剂表示含有粘合剂或不含有粘合剂。
实施例
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。所述辅料均可市售获得。
用于制备实施例中的片剂的原料中的一部分在下表1中通过名称、一般描述和商业供货商鉴别。
表1：泽布替尼缓释片剂用物料信息
泽布替尼缓释片剂所使用的设备信息见表2。
表2：泽布替尼缓释片剂用设备信息
试验方法
考虑泽布替尼的低溶解性及高渗透性，选择满足漏槽条件的含0.5％SLS的0.1NHCl介质对泽布替尼缓释片剂进行释放度比较。比较所用的释放度方法见表3。
表3：释放度方法
以下实施例采用上述辅料制备了不同的制剂，并且采用上述释放度方法对所制备的制剂进行了测量。
实施例1
如下制备泽布替尼缓释片剂：将泽布替尼原料药(申请人公司自制)和胶态二氧化硅(助流剂)混合、过筛(20目)，加入十二烷基硫酸钠(润湿剂)混合5min，再加入膨胀剂、缓释材料和填充剂，混合5min，最后加入硬脂酸镁，混合3min，压片(片剂硬度为110-140N，除非另有说明以下制备的片剂具有相似的硬度)。
表4：泽布替尼缓释片剂制剂1-3
泽布替尼缓释片的基本组成如制剂2所示。以制剂2为基础，在保持800mg片剂规格的情况下，发明人改变了缓释片剂中膨胀剂的用量，并且相应制备了制剂1和制剂3。制剂1-3使用PVPP作为膨胀剂，其含量分别为5％、10％和15％。
实验结果参见表4和图2。由结果可知，PVPP用量为5％时，缓释片剂释放最快，PVPP用量为10％～15％时，释放反而变慢，且终点不能完全释放。膨胀剂用量为5％时对水的吸引能力较小，凝胶骨架形成较慢。
实施例2
以与上述类似的方法制备制剂4和5，其中制剂4对应于上述制剂2。
表5：泽布替尼缓释片剂制剂4和5
制剂4和制剂5的区别在于含有不同用量的助流剂。具体而言，制剂4中含有3.8％胶态SiO2，以及制剂5中不含有胶态SiO2。
实验结果参见表5和图3。由结果可知，助流剂胶态二氧化硅有助于片子前期快速释放，但对后期释放影响不大。添加胶态二氧化硅后的缓释片密度较小，在溶出杯中易漂浮或悬浮，释放批内差异较大，而不加胶态二氧化硅的制剂可以一直沉在杯底，批内差异较小。因此，从后期释放度测试的角度看，在本发明的缓释制剂可以不添加助流剂。但是，考虑到助流剂对制剂制备过程的影响，例如有助于容易聚集成团的原料药更容易分散等，在本发明的缓释制剂中可以添加少量助流剂，例如0.1％～20％，优选为0.1％～0.5％。
实施例3
以与上述类似的方法制备制剂6和7，其中制剂6对应于上述制剂2。
表6：泽布替尼缓释片剂制剂6和7
制剂6和制剂7的区别在于含有不同种类的缓释材料。具体而言，制剂6中含有高粘度的缓释材料HPMC K4M，而制剂7含有相同用量的低粘度的缓释材料HPMC E50。
实验结果参见表6和图4。由结果可知，HPMC E50的粘性较小，缓释片释放过快，不能起到缓释效果；HPMC K4M粘度较合适，可以让片剂缓慢释放。
实施例4
以与上述类似的方法制备制剂8、9、10和11，其中制剂11对应于上述制剂5。
表7：泽布替尼片剂制剂8、9、10和11
制剂8-11均使用相同的缓释材料，即高粘度的HPMC K4M，不同之处在于HPMC K4M的用量不同，分别为7.5％、8.1％、8.8％和10.0％；并且测试了上述制剂在24h的释放特性。
为了进一步考察释放特性，表8列出了制剂9和10，即分别包含HPMC K4M:8.1％的片剂和包含HPMC K4M:8.8％的片剂在60h内的释放特性。
表8：制剂9和10的60h释放度
实验结果参见表7和图5、表8和图6。由结果可知，缓释材料用量越多，缓释片释放越慢，缓释材料HPMC K4M达到8.1％以上后，24h不能释放完全，但48h可溶出完全。
实施例5
以与上述类似的方法制备制剂12和13。
表9：泽布替尼缓释片剂制剂12和13
制剂12和制剂13的区别在于是否含有润湿剂，其中制剂12不含润湿剂，制剂13含有6.3％的润湿剂SLS(十二烷基硫酸钠)。尽管SLS作为一种良好的润湿剂和增溶剂，有助于难溶药物的释放，但是在制剂中加入润湿剂SLS后，对释放前期影响不大，但后期释放反而变慢，最终不能完全释放。结果参见表9和图7。
实施例6
以与上述类似的方法制备制剂14和15，其中制剂14对应于上述制剂12。具体而言，将泽布替尼原料药(申请人公司自制)与乳糖、MCC、HPMC混合5min，加入硬脂酸镁后再混合3min，压片，片剂硬度约在120～140N。
表10：泽布替尼缓释片剂制剂14和15
制剂14和制剂15的区别在于含有不同的填充剂。具体而言，制剂14中含有乳糖，而制剂15中含有相同用量的甘露醇。
实验结果参见表10和图8。由结果可知，不同的填充剂具有不同的释放性能，其中甘露醇作为填充剂的制剂释放比乳糖制剂更快。
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (12)
1.一种泽布替尼缓释片剂，其包含20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂，基于所述泽布替尼缓释片剂的总重量。
2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼为A晶型或无定形或A晶型与无定形的混合物，所述泽布替尼的粒径≤40μm。
3.根据权利要求1或2所述的缓释片剂，其中所述泽布替尼的含量为30-40wt％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素，聚氧乙烯，羧甲纤维素钠，羟丙基纤维素，海藻酸钠和聚丙烯酸树脂，优选为羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的缓释片剂，其中所述缓释材料的含量为5-15wt％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糊精、环糊精、硅化纤维素，葡萄糖和磷酸氢钙，优选选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的缓释片剂，其中所述填充剂的含量为30-60wt％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的缓释片剂，其中所述膨胀剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉，优选为交联聚维酮。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的缓释片剂，其中所述膨胀剂的含量为0-15wt％。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的缓释片剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酸富马酸钠，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸棕榈酸甘油酯，优选为硬脂酸镁。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的缓释片剂，其中所述润滑剂的含量为0.3-1.0wt％。
12.一种制备泽布替尼缓释片剂的方法，包括以下步骤：
(1)将20-60wt％的泽布替尼、5-30wt％的缓释材料、20-70wt％的填充剂、0-30wt％的膨胀剂和0.2-1.5wt％的润滑剂进行混合；
(2)将步骤(1)中获得的混合物进行制粒并整粒；
(3)对步骤(2)中获得的整粒进行压制，以获得所述缓释片剂；以及
(4)任选地，对所述缓释片剂进行包衣。
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| CN202111152311.6A Active CN115212176B (zh) | 2021-09-29 | 2021-09-29 | 泽布替尼缓释片剂 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN108578379A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-09-28 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种吲达帕胺缓释片的制备方法 |
| CN112386597A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-02-23 | 天津济坤医药科技有限公司 | 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用 |
-
2021
- 2021-09-29 CN CN202111152311.6A patent/CN115212176B/zh active Active
Patent Citations (2)
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