CN108578379A

CN108578379A - 一种吲达帕胺缓释片的制备方法

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Publication number: CN108578379A
Application number: CN201810787639.7A
Authority: CN
Inventors: 郁洋; 张国智; 翟德智
Original assignee: TIANJIN LISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: TIANJIN LISHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2018-07-18
Filing date: 2018-07-18
Publication date: 2018-09-28

Abstract

本发明公开了一种吲达帕胺缓释片的制备方法。本发明采用高分子物质羟丙基加急纤维素（HPMC）作为骨架材料，以吲达帕胺为活性成分，加入一定量的填充剂调节释放速度，经过科学合理的设计，制成缓释释放的降压药物。本品发明吲达帕胺缓释片匀速起效，作用时间较长。将原有的日口服量2.5mg的普通片剂，改制成日口服量1.5mg的缓释制剂。体内、体外释放均与原研参比制剂Fludex^®释放情况相似。本发明的方法比制备颗粒、压片、包衣工艺操作简单，同时在制剂制备过程中，对主要活性成分破坏影响减低，易于工业化生产。

Description

一种吲达帕胺缓释片的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，设计一种制剂的制药方法，具体涉及一种吲达帕胺缓释片剂的制备方法。

背景技术

吲达帕胺（Indapamide）主要用于高血压的治疗，是由法国施维雅（Servier）公司研发的一类噻嗪类利尿药，1975年首先在爱尔兰、瑞士、南非和比利时等地上市，商品名为“Fludex/Natrilix^®”；1996年在美国仿制并上市。吲达帕胺缓释片是施维雅公司继普通剂型之后开发的一种缓释剂型，1994年在法国上市，后陆续在欧洲多个国家上市；2000年，施维雅（Servier）公司将吲达帕胺缓释片引入中国，2002年获得批准，通用名称为吲达帕胺缓释片，商品名称为“纳催离^®”（Natrilix SR），规格为1.5 mg。

吲达帕胺为一种氨苯磺胺的衍生物，具有吲哚环结构，药理学上与噻嗪类利尿剂相关，系具有利尿作用、钙拮抗作用以及对前列腺素系统和血磷代谢有良好影响的抗高血压药。其特点是降压作用缓和而持久，不良反应少而轻，以较小剂量即能达到较好的降压效果，对轻、中度原发性高血压效果良好，低钾血症发生率也较普通剂型显著降低。可单独服用，也可与其它降压药合用。近年来的研究表明，吲达帕胺还具有使左室肥厚消退、改善血液流变学等良好用。是目前较为理想的抗高血压药物。

吲达帕胺在药理学上与噻嗪类利尿剂相关。噻嗪类利尿剂在治疗高血压的历程中积累了广泛的循证医学证据。美国JNC 7高血压指南推荐将噻嗪类利尿剂作为高血压治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。英国高血压防治指南也认为55岁以上高血压患者，初始治疗时噻嗪类利尿剂应为首选。ALLHAT研究显示，噻嗪类利尿剂与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和CCB的降压效果相当。而在老年患者中，Messerli等的荟萃分析证实噻嗪类利尿剂疗效优于β受体阻滞剂，更有利于减少脑血管事件、卒中死亡率、冠心病、心血管死亡率和全因死亡率。

吲达帕胺缓释片由于其改良的药物剂型降低了吲达帕胺的每日剂量，从而改善了其耐受性，吲达帕胺缓释片的药代动力学已得到专业评定，含有1.5mg吲达帕胺的缓释改良剂型使最大药物浓度降低60%，其最低药物浓度与普通片相近，而且围绕平均值的浓度波动较小，吲达帕胺缓释剂型延长了活性成分的吸收，极大的减低了延长给药时间后的药物血浆浓度的波动，确保药物活性期持续24小时，去除了吲达帕胺的无用血浆峰值，从而获得了理想的药代动力学特性。

充分的临床证据显示吲达帕胺缓释片可长期有效降压，减少靶器官损伤。HYVET研究表明对于高龄高血压患者吲达帕胺缓释片具有明确降压效果，并显著减少心血管不良事件，改善患者预后。在心血管事件高危患者中，如糖尿病或脑卒中患者，采用缓释制剂的小剂量吲达帕胺强化血压控制，能进一步显著降低心血管事件风险。目前吲达帕胺缓释片的制备上存在缓释骨架材料黏性高，直接压片工艺均匀性不好的问题。

发明内容

本发明提供一种吲达帕胺缓释制剂的制备方法，其体内、外特征与参比制剂一致。

本发明采用高分子物质羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为骨架材料，以吲达帕胺为活性成分，加入一定量的释放速度调节剂，经过科学设计获得吲达帕胺缓释片。

本发明提供的制备方法与现有技术相比所具有的特点在于使用一定粒径范围为填充剂及高分子骨架材料，其本身流动性较好，适合于大生产直接压片工艺。实验证明其均匀性、重现性好。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于采用羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，以60-100目吲达帕胺为活性成分，加入填充剂、润滑剂辅料制得吲达帕胺缓释片；所述的羟丙基甲基纤维素其含量为30-55%（w/w）/总重量，粒径为65-200目，选自羟丙基甲基纤维K4M、羟丙基甲基纤维素K15M或羟丙基甲基纤维素K100M；所述的填充剂40-60%（w/w）/总重量，粒径为60-200目，选自羧甲基淀粉钠、乳糖、微晶纤维素；所述的润滑剂辅料粒径为60-150目，选自硬脂酸镁、滑石粉或胶态二氧化硅，按如下的方法制备：将主药与填充剂、骨架材料、润滑剂混匀，粉末直接压片、包衣制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。

典型的制备方法为：取65-100目缓释骨架材料羟丙基甲基纤维K4M 30%，60-100目吲达帕胺、60-100目交联聚维酮K30 15%， 60-100目填充剂乳糖20%、微晶纤维素20%，混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，直接压片，制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。

本发明重点解决了原有辅料不适合直接压片，无法实现缓释制剂粉末直接压片的制备工艺，特点在于可以使缓释制剂直接压片制备，本发明与制备颗粒压片相比对原料破坏性小，产生的杂质少，工艺稳定，易重现。主要考察了多批次自制样品，单片间同一时间点的释放度RSD，结果表明，该工艺重现性良好、均匀性良好。

本发明采用直接压片方法，将有一定速流能力的辅料混合，该工艺简单、工艺过程对原料破坏小，易于控制，易于产业化。

本发明基本工艺如下：

取缓释骨架材料羟丙基甲基纤维素30-55%，填充剂40-60%，及润滑剂与主药混合均匀后，加入硬脂酸镁均匀，直接压片，制成1.5mg的缓释片剂。

上述制备方法还可选用HPMCK4M、HPMCE4M、HPMCK100M、HPMC15M,还可用交联聚维酮调节释放速度。填充剂可以选择羧甲基靛酚钠、交联聚维酮、乳糖或微晶纤维素。

本发明方法与颗粒压片制备方法比较如下：

研究表明，本方法与颗粒压片释放均匀性基本一致，较颗粒压片工艺相比产生杂质少。

辅料粒径的选择对制剂的性能的影响：

本研究中，我们以测定释放均匀度来考察混合均匀情况。

研究表明，在工艺相同的情况下，我们采用没有粒径控制的原辅料与本发明方法相比较，结果表明杂质控制基本相同。但没有粒径控制的片子的释放均匀性较差，表明混合均匀度不好。

本发明主要解决采用工艺相对简单的直接压片工艺、对杂质影响最小，但由于缓释制剂辅料粘性较高，通过对辅料粒径的控制，解决缓释制剂混合均匀性问题。重点考察了有关物质及片子释放均匀性。主要的难点在于通过多批次实验，找到辅料粒径最佳范围及混合最佳时间。为此先后考察了直接压片及湿法制粒等条件，最后发现湿法制粒虽然制剂均匀性较好，但各杂质均比本发明方法杂质含量高。因此最终确定方案为通过控制辅料粒径的方法，采取直接压片的工艺。

本发明更加详细的实验内容如下：

本发明吲达帕胺缓释片以法国施维雅公司原研吲达帕胺缓释片，作为参比制剂，经人体生物等效性临床试验，证明与参比制剂生物等效。

1.体外释放试验方法

用自研产品和对照产品纳催离^®进行不同介质下释放曲线的初步对比研究，采用f2因子法来比较自研产品和对照产品的曲线相似性。

相似因子（f2）为对偏差的平方和的平方根的倒数进行对数转换，为两个曲线释放度百分率（%）相似性的衡量参数：

f₂ =50·log{[1+(1/n)Σⁿ _t=1 (R_t-T_t) ² ]^-0.5 100}

具体步骤如下：

（1）测定R_t（受试制剂药物溶出平均百分数）和T_t（参比制剂药物溶出平均百分数）的释放度曲线，每批样品采用12个剂量单位。

（2）参照国家药品标准WS₁-(X-006)-2007Z中【检查】项下释放度的测定方法：

取本品，照释放度测定法，采用溶出度测定法第三法装置，以水150ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2、5、8、11、14、24小时分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在操作容器中补充水5ml，取续滤液，照紫外-可见分光光度计法，在240nm的波长处测定吸光度。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含10μg的溶液，取续滤液作为对照品溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间点的释放量。

（3）除0时外，第1个时间点变异系数不得超过20%，从第2个点至最后1个时间点的变异系数小于10%。

（4）任一取样时间点受试制剂与参比制剂药物释放数据的平均值之差应小于15%。

（5）在释放量大于80%以上的取样点不多于一个。

（6）当f₂ 数值在50-100范围内认为两条释放曲线相似。

根据处方筛选结果可以看出混合工艺4为最优工艺，我们对其进行初步放大并且考察与对照药品在不同条件下的释放曲线。

对照药品：纳催离批号：997359

自研产品名称：吲达帕胺缓释片批号：1707001、1707002、1707003

规格：1.5mg 配置数量：40000片

用上述自研产品和对照产品纳催离^®进行不同介质下释放曲线的初步对比研究，采用f2因子法来比较自研产品和对照产品的曲线相似性。

f₂ =50·log{[1+(1/n)Σⁿ _t=1 (R_t-T_t) ² ]^-0.5 100}

具体步骤如下：

①测定R_t（受试制剂药物溶出平均百分数）和T_t（参比制剂药物溶出平均百分数）的释放度曲线，每批样品采用12个剂量单位。

②测定法：取本品，照释放度测定法（中国药典2015年版二部附录ⅩD第一法）测定，采用溶出度测定第一法装置，以500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。2、4、8、12、16、20、24小时分别取溶液5ml，用0.45μm滤膜滤过，并即时在操作容器中补充水5ml，取续滤液。(取5ml,弃4ml,取最后1ml续滤液进样)，并即时补充同体积预温至37±0.5℃的溶剂（补5ml），取续滤液作为供试品溶液。

另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加甲醇适量，充分振摇使溶解，并稀释制成每1ml中含吲达帕胺1μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。

照含量测定项下的色谱条件，精密量取上述各点供试品溶液与对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每片在不同时间的释放量。

③ 除0时外，第1个时间点变异系数不得超过20%，从第2个点至最后1个时间点的变异系数小于10%。

④ 任一取样时间点受试制剂与参比制剂药物释放数据的平均值之差应小于15%。

⑤ 在释放量大于80%以上的取样点不多于一个。

⑥ 当f₂ 数值在50-100范围内认为两条释放曲线相似。

2.体外释放试验结果

（1）溶出介质：水。结果见下表及图1。

表 1 水溶出介质释放曲线（n=12）

选择2、4、8、12、24小时的累计释放量计算相似因子（f2）。结果见下表：

表 2 水溶出介质溶出曲线比较结果（n=5）

(2)溶出介质：0.01mol/L盐酸。结果见下表及图2。

表3 0.01mol/L盐酸溶出介质释放曲线（n=12）

表4 0.01mol/L盐酸溶出介质溶出曲线比较结果（n=5）

（3）溶出介质：pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液：结果见下表及图3。

表5 pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液溶出介质释放曲线（n=12）

表 6 pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液溶出介质溶出曲线比较结果（n=6）

（4）溶出介质：pH6.8磷酸盐缓冲溶液：结果见下表及图4。

表 7 pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出介质释放曲线（n=12）

选择2、4、8、12、16、24小时的累计释放量计算相似因子（f2）。结果见下表：

表 8 pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出介质溶出曲线比较结果（n=6）

结论：以上四种介质中，自研产品和对照产品的释放曲线的f2因子均大于50，说明自研产品在四种介质中与对照产品的释放曲线是相似的。也就是说，该自研产品的体外释放度与对照产品是等同的。

2.体内生物等效性试验

主要目的：本研究以天津力生制药股份有限公司生产的吲达帕胺缓释片（1.5mg/片）为受试制剂，原研厂家LES LABORATOIRES SERVIER生产的吲达帕胺缓释片（1.5mg/片）（商品名：FLUDEX ® ）为参比制剂，评价在空腹状态下，健康成年受试者分别口服受试制剂或参比制剂后的体内生物等效性。

次要目的：观察受试制剂和参比制剂在健康受试者中的安全性。

空腹部分入组48例、餐后部分入组38例。

实验评价：

空腹：本试验采用 BES数据集，通过双单侧 t 检验（α=0.05）及 90%置信区间法进行生物学等效性评价。以吲达帕胺药代动力学（PK）参数 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞为生物等效性评价指标。将C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞经过对数转换后，进行方差分析和双单侧 t检验，计算出受试制剂与参比制剂C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞几何均数比值的90%置信区间分别为94.09%～100.69%、90.54%～102.58%、90.23%～102.58%，均在80.00%～125.00%之间，可以认为两种制剂在空腹状态下生物等效。

餐后：本试验采用 BE 分析数据集，通过双单侧 t 检验（α=0.05）及 90%置信区间法进行生物学等效性评价。以吲达帕胺药代动力学（PK）参数 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞为生物等效性评价指标。将C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞经过对数转换后，进行方差分析和双单侧 t检验，计算出受试制剂与参比制剂C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞几何均数比值的90%置信区间分别为86.70%～104.60%、82.89%～102.25%、82.49%～102.04%，均在80.00%～125.00%之间，可以认为两种制剂在餐后状态下生物等效。

附图说明

图1为水溶出介质释放曲线（n=12）；

图2 为0.01mol/L盐酸溶出介质释放曲线（n=12）；

图3 为 pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液溶出介质释放曲线（n=12）；

图4 为 pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出介质释放曲线（n=12）；

图5为健康受试者空腹单次口服1.5mg吲达帕胺缓释片的平均血药浓度-时间图(Mean+SD，N=47)(BES)；（上图为平均血药浓度实际值，下图为平均血药浓度对数值）；

图6为健康受试者餐后单次口服1.5mg吲达帕胺缓释片的平均血药浓度-时间图(Mean+SD，N=37)(BES)。（上图为平均血药浓度实际值，下图为平均血药浓度对数值）。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均有市售。

实施例1

取100目缓释骨架材料羟丙基甲基纤维素K4M 30%，吲达帕胺100目、交联聚维酮K3015%，200目填充剂乳糖20%、微晶纤维素20%，混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。

实施例2

取80目缓释骨架材料羟丙基甲基纤维素K100M55%，吲达帕胺100目、100目乳糖40%，混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，压片，制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。

Claims

1.一种吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于采用羟丙基甲基纤维素作为骨架材料，以60-100吲达帕胺为活性成分，加入填充剂、润滑剂辅料制得吲达帕胺缓释片；所述的羟丙基甲基纤维素其含量为30-55%（w/w）/总重量，粒径为65-200目，选自羟丙基甲基纤维K4M、羟丙基甲基纤维素K15M或羟丙基甲基纤维素K100M；所述的填充剂40-60%（w/w）/总重量，粒径为60-200目，选自羧甲基淀粉钠、乳糖、微晶纤维素；所述的润滑剂辅料粒径为60-150目，选自硬脂酸镁、滑石粉或胶态二氧化硅，按如下的方法制备：将主药与填充剂、骨架材料、润滑剂混匀，粉末直接压片、包衣制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于取65-100目缓释骨架材料羟丙基甲基纤维K4M 30%，60-100目吲达帕胺、60-100目交联聚维酮K30 15%， 60-100目填充剂乳糖20%、微晶纤维素20%，混合均匀，加入硬脂酸镁混匀，直接压片，制成含吲达帕胺1.5mg的缓释片剂。