CN102008525B - 芹菜籽提取物的微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及芹菜籽提取物的微丸及其制备方法。本发明的微丸包含：芹菜籽提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。本发明还涉及包含所述微丸的包衣微丸，以及所述微丸的制备方法。本发明微丸可以结合缓释或肠溶微丸技术，制备出缓控释或肠溶微丸制剂。本发明的微丸制剂所选用主药与辅料的种类、配比剂量合理，具有良好的产率，并且具有稳定安全、溶出率高、生物利用度高、副作用小、和/或给药方便等优点。

Description

芹菜籽提取物的微丸及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及一种芹菜籽提取物的微丸及其制备方法，特别涉及可用于治疗痛风的芹菜籽乙醇提取物制成的微丸及其制备方法。

背景技术：

芹菜籽，为伞形科植物芹菜Apium graveolens L.的种子。芹菜又名香芹、旱芹，记载于《履巉岩本草》，它是伞形科一年生或两年生草本植物，全国和世界各地均有栽培。芹菜籽常应用于调味品和食品中，芹菜籽茶对促进睡眠有显著的作用，其提取物对已孕及未孕子宫有收缩作用，可用于治疗痛经。中医认为芹菜籽具有散气、消肿、利尿、开同阻滞，降低血压等功效，主要用于治疗高血压、气滞形子宫炎、支气管炎、哮喘，并作为一种有效的治疗膀胱炎和肾病的利尿药应用于临床。国内外文献报道芹菜籽乙醇提取物具有明显的防治心血管疾病、抗癌、抗脑缺血、降尿酸、抗炎等药理作用。芹菜籽治疗关节疼痛在澳洲已有百年的历史，被视为传统民间偏方。据1983年版的英国草药典记载，芹菜籽有治疗痛风等并发症的作用。本课题组实验结果得出芹菜籽乙醇提取物、芹菜籽乙酸乙酯萃取物及分离得到的柯伊利素、木樨草素和芹菜素具有显著的抑制尿酸生成的作用，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂。CN101007015A(中国专利申请号200710062800.6，公开日2007年8月1日)公开了芹菜籽香豆素类和黄酮类化合物用于制备防治痛风药物、抗炎药物或保健食品中的用途，其中芹菜籽香豆素类和黄酮类化合物为芹菜籽乙酸乙酯萃取物，通过以下方法制备：芹菜干燥种子10kg，以15～20倍量75～95％(V/V)乙醇渗漉提取或以4～5倍量75～95％(V/V)乙醇加热提取3～4次，每次加热1～1.5小时；提取液减压浓缩至近无乙醇，得浓缩液；于浓缩液中加1～2倍量水稀释混悬后，用稀释液三分之一体积的石油醚(60～90℃)，萃取2～3次，分出石油醚并回收石油醚，得石油醚萃取物；水层再用三分之一体积乙酸乙酯萃取4次，分出乙酸乙酯并回收乙酸乙酯得芹菜籽乙酸乙酯萃取物。据说该发明制备工艺简单，得到的萃取物具有显著的抗炎疗效，并且能够降低大鼠血清尿酸量。此外，文献(全国辉，等，芹菜籽乙醇提取物对高尿酸血症大鼠的影响，食品科学，2008，29(6)：641)报道了研究芹菜籽乙醇提取物对于高尿酸血症大鼠血清尿酸水平的影响及对于急性痛风性关节炎的抗炎镇痛效果，结果表明芹菜籽乙醇提取物对于高尿酸血症及其引起的肾功能损害有一定的保护作用。以上各文献的内容通过引用并入本文。

微丸是指直径小于2.5mm的球状制剂。微丸服用后可均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大，从而可提高生物利用度或减少药物局部浓度过高所导致的胃肠道刺激性；在胃肠道的吸收受胃排空的影响较小，吸收均匀，个体间生物利用度差异小；流动性好，便于包装、分剂量。制成缓释、控释或肠溶微丸可控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗目的。

虽然现有技术均报道芹菜籽乙醇提取物和乙酸乙酯提取物均具有相应的生物学活性。然而，对于芹菜籽乙醇提取物，发明人发现，在将其制备成微丸时，在将该微丸进一步包衣的过程中，出现不明原因的微丸破裂而导致包衣微丸的收率较低。因此，寻找一种适合于芹菜籽乙醇提取物微丸的配方对于本领域技术人员而言是极具价值的。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种可用于治疗痛风的芹菜籽乙醇提取物微丸，以及其制备方法，以克服微丸在包衣过程中出现收率较低的问题。此外，本发明提供的微丸具有稳定性和安全性好、副作用小、溶出率高、生物利用度高、服用剂量小、和/或服用方便的特点。

发明概述

为此，本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含：芹菜籽提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含：芹菜籽提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。

本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。

本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法。

发明详述

本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含：芹菜籽提取物30-90重量份、稀释剂10-75重量份、崩解剂0.5-10重量份、和任选的粘合剂。或者，本发明第一方面提供了一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含：芹菜籽提取物30-90重量％、稀释剂10-75重量％、崩解剂0.5-10重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述芹菜籽提取物是芹菜籽乙醇提取物。在一个实施方案中，所述芹菜籽乙醇提取物是通过以下方法获得的：取芹菜干燥种子，以15-20倍重量的75％-95％(V/V)乙醇渗漉提取或以4-5倍重量的75％-95％(V/V)乙醇加热提取3-4次，每次加热1-1.5小时；提取液经减压浓缩，得芹菜籽乙醇提取物。在一个实施方案中，所述芹菜籽乙醇提取物是通过以下方法获得的：取芹菜干燥种子，以约8倍重量的80％(V/V)乙醇回流3次，每次1小时；减压回收乙醇，浓缩成浸膏，真空干燥，得芹菜籽乙醇提取物。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，并且所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。本发明发现，通过上述稀释剂和崩解剂的组合对于克服微丸在包衣过程中收率较低是非常有益的。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1-6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物30-75重量％、稀释剂25-60重量％、崩解剂1-6重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物35-65重量份、稀释剂30-60重量份、崩解剂1-6重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物35-65重量％、稀释剂30-60重量％、崩解剂1-6重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和任选的粘合剂。在一个实施方案中，所述微丸包含：芹菜籽提取物40-60重量％、稀释剂35-60重量％、崩解剂2-4重量％、和任选的粘合剂，且各组分的重量之和为100重量％。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸包含：0-10重量份的粘合剂，优选粘合剂为0-5重量份，优选粘合剂为0-2.5重量份，优选粘合剂为0.5-2.5重量份。在一个实施方案中，所述微丸包含：0-10重量％的粘合剂，优选粘合剂为0-5重量％，优选粘合剂为0-2.5重量％，优选粘合剂为0.5-2.5重量％。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠、水、乙醇及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、水及其组合。在一个实施方案中，所述粘合剂的用量是根据制软材操作而适量添加的。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素并且所述崩解剂是交联聚维酮。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉和乳糖的组合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述稀释剂是淀粉、乳糖和糊精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

在本发明第一方面所述微丸的一个实施方案中，所述微丸基本上包含实施例1-5所述配方和任选的适量粘合剂。

本发明第二方面提供了一种包衣微丸，其包括本发明第一方面任一项所述的微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。

在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。本领域技术人员根据已有知识知晓所述缓释衣材、控释衣材或肠溶衣材的组成及其施用于本发明微丸的用量。

在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是缓释衣材、或控释衣材。在一个实施方案中，其中所述缓释衣材或控释衣材包含聚合物材料、致孔剂和抗粘剂。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或几种。在一个实施方案中，其中所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。

在本发明第二方面所述包衣微丸的一个实施方案中，其中所述衣材是肠溶衣材。在一个实施方案中，其中所述肠溶衣材包含聚合物材料。在一个实施方案中，其中所述聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。

本发明第三方面提供了制备本发明第一方面任一项所述微丸的方法，其包括以下步骤：

(1)取芹菜籽提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥。

在本发明第三方面的方法中，所述芹菜籽提取物、稀释剂、崩解剂、粘合剂等如本发明第一方面所述。

本发明第一方面所述微丸的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合，只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时，必要的话可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，提及“重量份”时，其既可以指重量的份数，亦可以指重量百分数，优选是指重量的份数。如果该“重量份”是指重量百分数的含义，则该微丸中全部组分的总和为100％。另外，对于给定配方比，各成分以重量的份数表示时，各组分的总量可以是100重量份，亦可是不是100重量份。例如本文提及“微丸包含：芹菜籽提取物30-75重量份、稀释剂25-60重量份、崩解剂1-6重量份”时，该微丸可以包括各组分的比例为芹菜籽提取物30克、稀释剂60克、崩解剂1克；或者该微丸可以包括各组分的比例为芹菜籽提取物75克、稀释剂60克、崩解剂6克；或者该微丸可以包括各组分的比例为芹菜籽提取物约45克、稀释剂约55克、崩解剂约5克，各组分共计100克，且不含粘合剂(以水为润湿剂)。

在本发明中，术语“重量％”时，是指以重量计的百分数。

在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸由芹菜籽乙醇提取物30％-90％和辅料10％-70％所组成，其中辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂，其中稀释剂10％-60％、崩解剂0.5％-10％、粘合剂0-10％。

在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物的制备方法如下：芹菜干燥种子10kg，以15-20倍量75％-95％(V/V)乙醇渗漉提取或以4-5倍量75％-95％(V/V)乙醇加热提取3-4次，每次加热1-1.5小时；提取液经减压浓缩，得芹菜籽乙醇提取物。

在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物可以是质量可控的浸膏、喷雾干燥的粉末中的一种或两种混合物。

在一个实施方案中，本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸所述的稀释剂为用微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖中的一种或几种；崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。粘合剂为聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、明胶、聚乙二醇和海藻酸钠中的一种或几种。

在一个实施方案中，本发明微丸可以按照上述技术方案，以现有技术微丸制剂的制备方法进行制备，也可按照下述方法进行制备：

(1)取芹菜籽乙醇提取物，加入辅料稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入含有粘合剂的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为粘合剂；或直接加入一定量的水、无水乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸。

本发明的芹菜籽乙醇提取物微丸可以制备成缓释、控释或肠溶微丸制剂。制备成芹菜籽乙醇提取物缓释、控释微丸，其中聚合物材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中的一种或几种；致孔剂为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、吐温、司盘、黄原胶中的一种或几种；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。制备成芹菜籽乙醇提取物肠溶微丸，其中的肠溶衣的聚合物材料为甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯中的一种或几种。制备成缓释、控释或肠溶微丸，其制备方法包括锅滚动包衣法、流化床包衣法、压制包衣法、热熔包衣法。

本发明发现，本发明的微丸具有令人意料不到的高成品率。

根据本发明，所获得的微丸具有如下特点：

(1)微丸体积小，均匀地分布在胃肠道内，使药物在胃肠道表面分布面积增大，受胃排空的影响较小，吸收均匀，可提高生物利用度和减少胃肠道刺激性；

(2)提高药物的稳定性，使物质免受外界环境的影响；

(3)屏蔽气味、延长挥发性物质的储存时间；

(4)流动性好、不易破碎，制成胶囊时易填充；

(5)便于吞咽困难的幼儿及老年患者服用；

(6)制成缓释、控释或肠溶微丸，有效控制释药的速度、部位和时间，延长有效的血药浓度、减少用药次数和总剂量；

(7)制备方法是在常规微丸制备方法的基础上对制备过程中的各种提取时间、干燥温度、辅料种类和加入量经过多次试验研究进行优化，具有配比合理、工艺简单，易于控制，产品质量稳定的特点。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

制备例：芹菜籽乙醇提取物的制备

取芹菜干燥种子，以约8倍重量的80％(V/V)乙醇回流3次，每次1小时；减压回收乙醇，浓缩成浸膏，真空干燥，得芹菜籽乙醇提取物，下文试验中所用芹菜籽乙醇提取物，如未另外指明，是指本制备例所得的芹菜籽乙醇提取物。

实施例1、微丸的制备

处方配比：

按照下述方法进行制备：

(1)按处方配比取芹菜籽乙醇提取物，加入微晶纤维素、交联聚维酮等辅料，粉碎，混匀；

(2)加入聚维酮水溶液作为粘合剂；

(3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度；移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥后包装。

实施例2、微丸的制备

处方配比：

按照下述方法进行制备：

(1)按处方配比取芹菜籽乙醇提取物，加入淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠等辅料，粉碎，混匀；

(2)加入乙基纤维素的乙醇溶液作为粘合剂；

(3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度；移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥后包装。

实施例3、微丸的制备

处方配比：

按照下述方法进行制备：

(1)按处方配比取芹菜籽乙醇提取物，加入微晶纤维素、糊精、交联羧甲基纤维素钠等辅料，粉碎，混匀；

(2)加入羟丙甲纤维素的水溶液作为粘合剂；

(3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度；移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥后包装。

实施例4、微丸的制备

处方配比：

按照下述方法进行制备：

(1)按处方配比取芹菜籽乙醇提取物，加入微晶纤维素、糊精、交联聚维酮等辅料，粉碎，混匀；

(2)加入淀粉浆的水溶液作为粘合剂；

(3)采用离心-流化造丸法制备微丸。

实施例5、微丸的制备

处方配比：

按照下述方法进行制备：

(1)按处方配比取芹菜籽乙醇提取物，加入淀粉、糊精、乳糖、低取代羟丙基纤维素等辅料，粉碎，混匀；

(2)加入水作为润湿剂；

(3)采用挤压-滚圆成丸法制备微丸。混合好的物料在10-40r/min的挤出速度下挤出条状物，控制好粘合剂的加入量以控制好挤出的条状物的长度；移入滚圆设备，先用40-70Hz转速下切断挤出物，再在30-50Hz转速条件下滚圆10-20分钟，制得微丸。移入干燥间进行干燥，干燥条件为30±2℃、干燥时间12小时，干燥后包装。

对比例1：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为30％、微晶纤维素重量比为65.5％以外，其余均与实施例1相同，得微丸。

对比例2：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为68％、乳糖重量比为8％、淀粉重量比20％以外，其余均与实施例2相同，得微丸。

对比例3：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为69％、微晶纤维素重量比为20％、糊精重量比8％以外，其余均与实施例3相同，得微丸。

对比例4：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为25％、微晶纤维素重量比为45％、糊精重量比26％以外，其余均与实施例4相同，得微丸。

对比例5：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为83％、淀粉重量比为5％、糊精重量比5％、乳糖重量比5％以外，其余均与实施例5相同，得微丸。

对比例6：除了处方中微晶纤维素换为糖粉以外，其余均与实施例1相同，得微丸。

对比例7：除了处方中乳糖换为糖粉、淀粉换为碳酸钙、羧甲基淀粉换为改良淀粉以外，其余均与实施例2相同，得微丸。

对比例8：除了处方中交联羧甲基纤维素钠换为改良淀粉以外，其余均与实施例3相同，得微丸。

对比例9：除了处方中芹菜籽乙醇提取物重量比为25％、微晶纤维素换为糖粉且重量比为45％、糊精重量比26％、交联聚维酮换为甲基纤维素和乙基纤维素等量混合物以外，其余均与实施例4相同，得微丸。

筛分：

对以上的实施例1-5和对比例1-9制备的微丸进行筛分，选取直径0.8-2.5mm的小丸，进行下面的实施例6、7。

实施例6、微丸的包衣

对以上实施例和对比例制备的芹菜籽乙醇提取物微丸进行包衣，通过使用不同的包衣材料，使微丸成为缓释、控释或肠溶等制剂，控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗目的。

肠溶衣材料配比：

将滑石粉、柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，将匀浆后混合物加入甲基丙烯酸共聚物水分散体中，加入少量甲基硅油作消泡剂，使用时缓慢搅拌。

工艺条件：气流温度55℃，微丸温度32℃，雾化压力0.25-0.30MPa，喷浆速度150mL/min。

包衣增重的选择：根据中国药典2010版附录XC溶出度测定法第一法，以盐酸溶液(9→1000)900mL为溶出介质Ⅰ，转速50r/min，1h后取出转篮，再以pH 6.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质Ⅱ，2h后取样20mL，过滤，稀释，测定，计算溶出度选择包衣的增重。

实验结果得出芹菜籽乙醇提取物微丸肠溶包衣增重25％-40％时，其溶出度符合要求。

本实施例中包衣增重控制在35％。

将本实施例中制备的包衣微丸将入硬胶囊中，每粒胶囊将量350mg。

实施例7、微丸的包衣

对以上实施例制备的芹菜籽乙醇提取物微丸进行包衣，通过使用不同的包衣材料，使微丸成为缓释、控释或肠溶等制剂，控制药物的释放速度、部位和时间以达到不同的治疗目的。

肠溶衣材料配比：

工艺条件：喷浆速度：15-60r/min，主机转速：80-150r/min，供粉速度：15-50r/min。

包衣增重的选择：根据中国药典2010版附录XC溶出度测定法第一法，以盐酸溶液(9→1000)900mL为溶出介质Ⅰ，转速50r/min，1h后取出转篮，再以pH 6.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质Ⅱ，2h后取样20mL，过滤，稀释，测定，计算溶出度选择包衣的增重。

实验结果得出芹菜籽乙醇提取物微丸肠溶包衣增重27％-41％时，其溶出度符合要求。

本实施例中包衣增重控制在35％。

包衣损失率考察：

在以上实施例6、7中，将所得微丸进行筛分，去除直径小于0.5mm的小丸(这部分认为是可能在包衣过程中粉微丸破碎而形成的)，剩余部分认为是合格包衣丸。以下式计算包衣损失率(％)：

分别通过实施例6的方法进行包衣损失率考察，结果见表1。分别通过实施例7的方法进行包衣损失率考察，结果见表2。从表1和2的结果可见，本发明的微丸具有可以接受的包衣损失率。

表1、通过实施例6的方法进行包衣损失率考察的结果

素丸样品	包衣损失率(％)	素丸样品	包衣损失率(％)
				实施例1	16.3	对比例1	27.5
实施例2	15.5	对比例2	33.2

实施例3	13.1	对比例3	26.6
				实施例4	17.9	对比例4	35.3
实施例5	14.5	对比例5	25.7
				对比例8	24.7	对比例6	30.2
对比例9	29.7	对比例7	27.9

表2、通过实施例7的方法进行包衣损失率考察的结果

素丸样品	包衣损失率(％)	素丸样品	包衣损失率(％)
				实施例1	13.6	对比例1	23.7
实施例2	14.9	对比例2	29.0
				实施例3	17.1	对比例3	26.7
实施例4	15.3	对比例4	24.4
				实施例5	16.4	对比例5	27.1
对比例8	22.1	对比例6	22.7
				对比例9	27.8	对比例7	25.3

临床资料：

1)药物：芹菜籽乙醇提取物微丸胶囊(实施例6所得胶囊)

2)病人选择

本次观察60例病人均系住院期间的单纯性高尿酸血症患者，单纯性高尿酸血症系排除真性或继发性细胞增多症、血红蛋白、恶性贫血、白血病、多发性骨髓瘤及某些播散性肿瘤等继发性高尿酸血症。血尿酸(SUA)测定：所有病人检测前均予低蛋白(20-40/日)和低嘌呤(10/日)，膳食3天，在未用任何药物前空腹采血。SUA测定采用尿酸酶终点法，正常值150-420μmol/L。高尿酸血症诊断标准：根据1980年全国正常人血尿酸调查均值男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L定为高尿酸血症。60例附合诊断标准病人年龄42～80(平均63.8±13岁)，其中男性41例，女性19例。

3)治疗方法

60例观察病人随机分成治疗组30例，对照组30例，采用单盲对照观察。治疗组服用芹菜籽乙醇提取物微丸胶囊2粒，每日三次。对照组服用外形包装一样的安慰剂2粒，每日三次。治疗组和对照组疗程均为4周，治疗后每周测定血尿酸及肝肾功能、血脂、电解质、血常规、尿常规，同时观察血压及药物副反应。

4)统计分析

数据用均值标准差(x±s)表示，治疗前后用t检验。

5)治疗结果

治疗组病人用药后1周血尿酸明显下降，3-4周后降至正常，具体数据见表3。治疗过程中大部分病人未出现药物副反应，其中1例病人出现肝功能损害，停药2周后肝功能恢复正常，具体见典型病例介绍。表3治疗前后血尿酸情况对比(x±s)

注：治疗前后对比^*P＜0.05，^△P＞0.05

6)典型病例介绍

李某，公司职员，男，50岁，患扩张性心肌病及心力衰竭多年，入院时血尿酸593μmol/L，服用芹菜籽乙醇提取物微丸(每日两次，2粒/次)，1周后复查血尿酸506μmol/L，2周后复查血尿酸421μmol/L，3周后复查血尿酸408μmol/L，4周后复查血尿酸392μmol/L，治疗过程中未见明显副反应。

陈某，公司高管，男，55岁，患血尿酸症数年，用药前检查血尿酸542μmol/L，服用芹菜籽乙醇提取物微丸胶囊(每日两次，2粒/次)，1周后复查血尿酸420μmol/L，以后每天服用2粒，坚持2.5年，检查血尿酸380μmol/L，在服用期间饮食上不受限制，包括海鲜、啤酒等，至今无通风症状且治疗过程中未见明显副反应。

Claims (10)

1.一种芹菜籽提取物的微丸，该微丸包含：芹菜籽提取物40-60重量份、稀释剂35-60重量份、崩解剂2-4重量份、和任选的粘合剂，其中

所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖及其组合，

所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

2.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素并且所述崩解剂是交联聚维酮。

3.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是淀粉和乳糖的组合并且所述崩解剂是羧甲基淀粉钠。

4.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是微晶纤维素和糊精的组合并且所述崩解剂是交联聚维酮。

6.根据权利要求1的微丸，其中所述稀释剂是淀粉、乳糖和糊精的组合并且所述崩解剂是低取代羟丙基纤维素。

7.权利要求1至6任一项的微丸，其中所述芹菜籽提取物是芹菜籽乙醇提取物。

8.根据权利要求7的微丸，其中所述芹菜籽乙醇提取物是通过以下方法获得的：取芹菜干燥种子，以15-20倍重量的75%-95％乙醇渗漉提取或以4-5倍重量的75%-95％乙醇加热提取3-4次，每次加热1-1.5小时；提取液经减压浓缩，得芹菜籽乙醇提取物。

9.一种包衣微丸，其包括权利要求1至8任一项的所述微丸以及涂渍于该微丸表面的衣材。

10.制备权利要求1至8任一项的所述微丸的方法，其包括以下步骤：

(1)取芹菜籽提取物，加入所述稀释剂和崩解剂，混匀，粉碎；

(2)加入由水和/或乙醇配制的粘合剂，或直接加入一定量的水、乙醇或两者不同比例的溶液作为润湿剂，对物料制软材；

(3)采用挤压-滚圆成丸法或离心-流化造丸法制备微丸，干燥。