CN112569190B - 一种白头翁皂苷b4的口服给药制剂及其制备方法 - Google Patents
一种白头翁皂苷b4的口服给药制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种涉及药物制剂领域，具体涉及一种新的白头翁皂苷B4的口服给药制剂及其制备方法。其中，口服给药制剂包括主药白头翁皂苷B4和药学上可以接受的辅料。本发明应用固体分散技术，将主药和肠溶辅料采用溶剂法或溶剂蒸发‑沉积法制备成肠溶固体分散体，进而将其制备成片剂和胶囊剂等口服给药制剂，在胃中药物基本不释放或释放很少，在肠中药物可快速释放达70％以上，具有良好的肠溶效果；与普通口服给药剂型相比，相同剂量下制剂生物利用度更高。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种白头翁皂苷B4的口服给药制剂及其制备方法。
背景技术
白头翁为毛莨科植物白头翁的干燥根，始载于《神农本草经》。味苦性寒，专入大肠经。具有清热解毒、凉血止痢的功效，善于清除大肠湿热及血分热毒，常用于治疗疟疾、肠道疾病、阴道滴虫病以及细菌感染，尤其对于湿热痢疾和热毒血痢具有良好的疗效，为治疗痢疾之良药。
近年来国内外对白头翁及白头翁属植物化学成分进行了比较系统的研究，发现三萜皂苷是其主要成分，分为齐墩果酸型和羽扇豆烷型。目前已分离鉴定出近20种三萜皂苷成分，白头翁皂苷B4为其有效成分之一，也是白头翁药材质量控制的指标成分，且含量最高。
研究发现，白头翁皂苷B4具有良好的镇痛、免疫调节、抗炎、抗肿瘤等作用。白头翁皂苷B4体内、外均具有明显的抗炎活性，尤其是体内抗炎活性更为突出。此外，有报道提示白头翁皂苷B4可调控肝癌细胞周期，使G2/M期的更替停滞，诱导细胞凋亡，是肝癌治疗的候选分子。
在pH 3.0以下，白头翁皂苷B4极不稳定，而在pH 3.0以上，则较为稳定。因此，白头翁皂苷B4制成普通口服制剂易在胃中被破坏从而影响疗效；而白头翁皂苷B4的溶血性又降低了将其制成注射剂应用的可能。因此，就药物稳定性而言，口服固体制剂中要将白头翁皂苷B4保护起来避免胃酸的直接接触，使药物被完整递送至pH接近中性的且药物可以被吸收的肠道中。
固体分散体是指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态高度分散在适宜的载体材料中形成的固态分散体系。肠溶固体分散体是利用肠溶性材料为载体而制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体，可提高药物在胃中的稳定性，减少药物对胃的刺激。另外，以白头翁皂苷B4的肠溶固体分散体为原料，可将其制备成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等常规口服固体制剂，大大增加了病人的顺应性，更提高了药物的生物利用度。开发更多可行的方法制备白头翁皂苷B4的肠溶性口服给药制剂十分必要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种白头翁皂苷B4的口服给药制剂及其制备方法，采用固体分散技术将白头翁皂苷B4与肠溶载体材料制成肠溶固体分散体，并以肠溶固体分散体为原料，制备成白头翁皂苷B4的口服固体制剂，其在胃中的稳定性高，在肠中的生物利用度较高，大大增加了病人的顺应性，更提高了药物的生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的一种白头翁皂苷B4的口服给药制剂的制备方法，包括以下步骤：
以白头翁皂苷B4和载体材料为原料，采用固体分散技术制备成肠溶固体分散体，再将肠溶固体分散体与药学上可以接受的辅料经混合、过筛、制粒等工艺制备成口服给药制剂；
其中，固体分散技术为溶剂法时，载体材料包括第一肠溶载体，溶剂法包括以下步骤：
将白头翁皂苷B4与第一肠溶载体溶于第一有机溶剂，然后挥发掉第一有机溶剂，干燥、研磨、过80目筛后，得到肠溶固体分散体；或者，
固体分散技术为溶剂蒸发-沉积法时，载体材料包括第二肠溶载体和不溶性载体，溶剂蒸发-沉积法包括以下步骤：
将白头翁皂苷B4与第二肠溶载体溶于第二有机溶剂，再与不溶性载体超声混匀，然后挥发掉第二有机溶剂，干燥、研磨、过80目筛后，得到肠溶固体分散体。
采用溶剂法制备固体分散体，在溶剂快挥发完全时，物料的黏度会逐渐变大，不但严重影响溶剂的继续挥发完全而导致溶剂残留，而且所得固体成品硬度极大，粉碎难度较大。溶剂蒸发-沉积法可因不溶性载体的加入，而分散可溶性肠溶载体的黏度，易于挥发溶剂且所得物料较易粉碎；但不溶性载体的加入，也可能会减弱可溶性肠溶载体的肠溶效果，因此需严格控制不溶性载体的材料选择和用量。
进一步地，第一肠溶载体和第二肠溶载体分别独立地选自pH在5～6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、丙烯酸树脂Ⅱ、HP-50、HP-55、Eudragit L100和Eudragit L100-55中的一种或几种。优选地，第一肠溶载体和第二肠溶载体均为丙烯酸树脂Ⅱ和/或EudragitL100。更优选地，当固体分散技术为溶剂法时，第一肠溶载体为丙烯酸树脂Ⅱ，白头翁皂苷B4与丙烯酸树脂Ⅱ的质量比为1:3；当固体分散技术为溶剂蒸发-沉积法时，第二肠溶载体为Eudragit L100，白头翁皂苷B4与Eudragit L100的质量比为1:3。
其中，HPMCAS为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，HP-50和HP-55为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的两种型号。
进一步地，挥发掉第一或第二有机溶剂时，采用水浴法进行。
进一步地，白头翁皂苷B4与第一肠溶载体或第二肠溶载体的质量比为1:1～1:10。更优选地，当固体分散技术为溶剂法时，白头翁皂苷B4与第一肠溶载体的质量比为1:2～1:5(优选1:3)。当固体分散技术为溶剂蒸发-沉积法时，白头翁皂苷B4与第二肠溶载体的质量比为1:3～1:5(优选1:3)。
进一步地，不溶性载体包括微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精和微粉硅胶中的一种或几种；不溶性载体与第二肠溶载体的质量比为1:2～2:1。优选地，不溶性载体包括微晶纤维素和/或低取代羟丙基纤维素，不溶性载体与第二肠溶载体的质量比为1:2～1:1。更为优选地，不溶性载体为微晶纤维素，其与第二肠溶载体的质量比为1:2。
本发明中，“微粉硅胶”的分子式为：mSiO2-nH2O。
进一步地，第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种。优选的第一有机溶剂和第二有机溶剂均为乙醇和丙酮的混合溶剂，二者体积比优选为乙醇︰丙酮＝1︰1。
进一步地，药学上可以接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、黏合剂和润滑剂中的一种或几种。
进一步地，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉和糊精中的一种或几种；
崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
润湿剂包括蒸馏水；
黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或几种；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或几种。
本发明中，以白头翁皂苷B4肠溶固体分散体为原料，先将其制备成含药粉末、含药颗粒或含药微丸，然后以其为基础，再分别制备成不同剂型的口服给药制剂。
进一步地，口服给药制剂的剂型为口服片剂、口服胶囊剂、口服散剂或口服颗粒剂。
当为口服胶囊剂时，其制备方法包括以下步骤：
将肠溶固体分散体与上述药学上可以接受的辅料混匀后制备成含药粉末、含药颗粒或含药微丸，再装入空胶囊壳中，即得。
其中，含药粉末制备方法为：将所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体与填充剂和/或润滑剂混匀，即得。
填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精中的一种或几种；所采用的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。优选地，填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，用量为肠溶固体分散体的10wt％～50wt％；所采用的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种，用量为固体分散体的0.5wt％～2wt％。更为优选地，所采用的填充剂为微晶纤维素，用量为肠溶固体分散体的20wt％；所采用的润滑剂为滑石粉，用量为肠溶固体分散体的1wt％。
含药颗粒制备方法为：将所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体与填充剂和/或崩解剂混匀，再加入润湿剂或黏合剂，制备软材，过筛制粒，颗粒干燥后整粒，即得。
填充剂种类同上；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润湿剂为蒸馏水，黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的水溶液中的一种或几种。作为优选，所采用的填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或两种，用量为固体分散体的10wt％～50wt％；所采用的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种，用量为固体分散体的5wt％～20wt％；润湿剂为蒸馏水，黏合剂选自聚维酮水溶液、羧甲基纤维素钠水溶液中的一种或两种。更为优选地，所采用的填充剂为微晶纤维素，用量为固体分散体的20wt％；所采用的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，用量为固体分散体的5wt％；以蒸馏水为润湿剂制备软材。
含药微丸的制备方法为：处方与工艺过程与含药颗粒一致，但制得湿颗粒后，湿颗粒经挤出滚圆机滚圆，得湿微丸，干燥后即得。具体地，将所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体与填充剂混匀后加入润湿剂或黏合剂，制备软材，软材经挤出滚圆机挤出、滚圆，得湿微丸，干燥后即得。
作为优选，填充剂为微晶纤维素和/或低取代羟丙基纤维素，其与白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的质量比为1:1～3:1；优选地，润湿剂为蒸馏水。更为优选地，填充剂为微晶纤维素，其与白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的质量比为1:1。
当为口服片剂时，其制备方法包括以下步骤：
将肠溶固体分散体与上述药学上可以接受的辅料混匀后制备成含药粉末或含药颗粒，辅料中的崩解剂或润滑剂最后添加，混匀后压片即得。
本发明中，所采用的崩解剂种类同上，用量为含药粉末的5wt％～20wt％。
作为优选，所采用的崩解剂为为低取代羟丙基纤维素，用量为含药粉末的10wt％。
本发明中，片剂的制备方法还可以为：将所制得的白头翁皂苷B4含药颗粒，加入崩解剂、润滑剂适量，混匀后压片即得。
本发明中，所采用的崩解剂、润滑剂种类同上，用量为分别为含药颗粒的5wt％～20wt％，0.5wt％～2wt％。
作为优选，所采用的崩解剂为低取代羟丙基纤维素，用量为含药颗粒的5wt％；所采用的润滑剂为滑石粉，用量为含药颗粒的1wt％。
本发明还要求保护一种采用上述制备方法所制备的白头翁皂苷B4的口服给药制剂，包括白头翁皂苷B4、载体材料及药学上可以接受的辅料，载体材料包括第一肠溶载体或第二肠溶载体和不溶性载体。
进一步地，白头翁皂苷B4是口服给药制剂的唯一活性成分。
进一步地，口服给药制剂为口服片剂、口服胶囊剂、口服散剂或口服颗粒剂。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明公开了一种白头翁皂苷B4口服给药制剂及其制备方法，本发明应用固体分散技术，将主药白头翁皂苷B4和肠溶辅料采用溶剂法或溶剂蒸发-沉积法制备成肠溶固体分散体，进而将其制备成片剂和胶囊剂等口服给药制剂，在胃中药物基本不释放或释放很少，在肠中药物可快速释放达70％以上，具有良好的肠溶效果；与普通口服给药剂型相比，相同剂量下制剂生物利用度更高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
图1是乙醇/丙酮的不同比例对药物溶出的影响；
图2是几种白头翁皂苷B4口服制剂的体外溶出度；
图3是几种白头翁皂苷B4口服制剂家兔体内的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明提供的白头翁皂苷B4口服给药制剂及其制备方法中所用试剂或仪器均可由市场购得。白头翁皂苷B4可通过市场购得，HPLC含量90％以上；白头翁皂苷B4对照品(中国药品生物制品检定所，111766-200601)；丙烯酸树脂Ⅱ购自安徽山河药用辅料股份有限公司，其为甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯1:1摩尔比的共聚物；Eudragit L100和EudragitL100-55为上海昌为医药辅料技术有限公司赠送；HP-50和HP-55为上海运宏化工制剂辅料技术有限公司赠送；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素购自湖州展望药业有限公司。上海运宏化工制剂辅料技术有限公司上海运宏化工制剂辅料技术有限公司新西兰雄兔(约2kg)，由苏州大学实验动物中心提供，并饲养于苏州大学实验动物中心。
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中，溶剂的比例均指的是体积比。
对于肠溶制剂，药典规定人工胃液中2h药物溶出度应＜10％，人工肠液中45min应＞70％。但由于白头翁皂苷B4对酸极不稳定，人工胃液中已溶出的药物可能有部分降解，不能真实反映药物的溶出状况。经实验验证，人工胃液中药物溶出度小于水中溶出度，因此本发明以下实施例中采用水中溶出度实验来代替人工胃液中的溶出度实验。本发明的体外溶出度实验的具体方法如下：
以750mL去离子水作为溶出介质，设定温度为37±0.5℃，浆板转速100r/min。精密称取白头翁皂苷B4固体分散体或各制剂(相当于50mg药物)，作为溶出度测定样品。在60、90、120min的时取溶出液2mL(及时补充等量新鲜介质)，过滤后取续滤液保存待测。120min取样后，立即加入250mL人工肠液补液(已预热至37℃)，继续溶出实验，并分别在140、165min时取样2mL，过滤后取续滤液，HPLC进样分析，记录峰面积，计算溶出度并绘制溶出曲线。
实施例1白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与16g丙烯酸树脂Ⅱ于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例2白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与4g M型HPMCAS于烧杯中，加入甲醇200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例3白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与8g L型HPMCAS于烧杯中，加入二氯甲烷200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例4白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与12g Eudragit L100于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝2︰1)200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例5白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与20g Eudragit L100-55于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例6白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与12g HP-50于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例7白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与20g HP-55于烧杯中，加入混合溶剂甲醇200mL，超声溶解后，转移至蒸发皿中，75℃恒温水浴挥发溶剂，待溶剂基本挥发完全后，再转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例8白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与12g丙烯酸树脂Ⅱ于烧杯中，加入甲醇200mL，超声溶解后，加入6g乳糖(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例9白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与16g Eudragit L100于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，加入8g微晶纤维素(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例10白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与32g Eudragit L100-55于烧杯中，加入二氯甲烷400mL，超声溶解后，加入40g微晶纤维素(作为不溶性载体)、24g二氧化硅(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例11白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与16g HP-50于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，加入8g低取代羟丙基纤维素(作为不溶性载体)、8g二氧化硅(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例12白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与16g HP-55于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，加入8g淀粉(作为不溶性载体)、16g二氧化硅(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例13白头翁皂苷B4肠溶固体分散体的制备
精密称取4g白头翁皂苷B4与16g L型HPMCAS于烧杯中，加入混合溶剂(乙醇︰丙酮＝1︰1)200mL，超声溶解后，加入16g微晶纤维素(作为不溶性载体)，超声混匀，转移置75℃恒温水浴上挥发溶剂，边挥发溶剂边持续搅拌，待溶剂挥发至基本完全后，转移置80℃恒温干燥箱中烘干，取出，研钵研磨，过80目筛，即得。
实施例14白头翁皂苷B4含药粉末的制备
精密称取实施例1所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素4g，微粉硅胶0.05g，研磨混合均匀，即得。
实施例15白头翁皂苷B4含药粉末的制备
精密称取实施例4所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入乳糖5g，滑石粉0.1g，研磨混合均匀，即得。
实施例16白头翁皂苷B4含药粉末的制备
精密称取实施例8所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素2g，硬脂酸镁0.2g，研磨混合均匀，即得。
实施例17白头翁皂苷B4含药颗粒的制备
精密称取实施例9所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素1g，低取代羟丙基纤维素1g，研磨混合均匀，加蒸馏水制备软材，过14目筛制粒，干燥，整粒，即得。
实施例18白头翁皂苷B4含药颗粒的制备
精密称取实施例1所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素4g，羧甲基淀粉钠0.5g，研磨混合均匀，加蒸馏水制备软材，过14目筛制粒，干燥，整粒，即得。
实施例19白头翁皂苷B4含药微丸的制备
精密称取实施例1所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素4g，低取代羟丙基纤维素0.5g，研磨混合均匀，加蒸馏水制备软材，过14目筛制粒，湿颗粒转移至挤出滚圆机中，1200r/min滚圆5min，干燥，即得。
实施例20白头翁皂苷B4含药微丸的制备
精密称取实施例1所制得的白头翁皂苷B4肠溶固体分散体10g，加入微晶纤维素10g，低取代羟丙基纤维素0.5g，研磨混合均匀，加蒸馏水制备软材，软材经挤出滚圆机挤出，1200r/min滚圆5min，干燥，即得。
实施例21白头翁皂苷B4片剂的制备
取实施例15所制得的白头翁皂苷B4含药粉末10g，加入低取代羟丙基纤维素0.5g，混合均匀，粉末直接压片，即得。该片剂在水中2h累积溶出度为2.21％，人工肠液中45min累积溶出度为108.53％。
实施例22白头翁皂苷B4片剂的制备
取实施例17所制得的白头翁皂苷B4含药颗粒10g，加入低取代羟丙基纤维素0.5g，滑石粉0.1g，混合均匀，压片，即得。该片剂在水中2h累积溶出度为2.56％，人工肠液中45min累积溶出度为109.46％。
实施例23白头翁皂苷B4胶囊剂的制备
取实施例16所制得的白头翁皂苷B4含药粉末10g，直接填充于1号明胶空心胶囊中，即得。该胶囊剂在水中2h累积溶出度为2.54％，人工肠液中45min累积溶出度为104.47％。
实施例24白头翁皂苷B4胶囊剂的制备
取实施例18所制得的白头翁皂苷B4含药颗粒10g，加入滑石粉0.1g，混合均匀，直接填充于1号明胶空心胶囊中，即得。该胶囊剂在水中2h累积溶出度为1.95％，人工肠液中45min累积溶出度为107.32％。
实施例25白头翁皂苷B4胶囊剂的制备
取实施例20所制得的白头翁皂苷B4含药微丸10g，直接填充于0号明胶空心胶囊中，即得。该胶囊剂在水中2h累积溶出度为1.35％，人工肠液中45min累积溶出度为75.81％。
表1是不同pH条件下白头翁皂苷B4水溶液的稳定性(37℃)结果，白头翁皂苷B4水溶液中，白头翁皂苷B4的浓度为250μg/mL。
表1：不同pH条件下白头翁皂苷B4水溶液的稳定性(37℃)
在固体分散体的制备过程中，将药物与可溶性载体混合后，需要以适当的溶剂溶解，而采用不同的溶剂，会对药物在固体分散体中的存在状态有所影响，从而对药物的释放产生影响。本发明采用了2:1和1:1两种比例的无水乙醇与丙酮的混合溶剂，通过溶剂蒸发-沉积法分别制了白头翁皂苷B4-丙烯酸树脂-微晶纤维素(质量比＝1:5:14)肠溶固体分散体。图1是上述两种固体分散体在水中和人工肠液中的药物溶出曲线，比较二者可发现，改变乙醇和丙酮的比例会影响制剂的溶出性能，且乙醇和丙酮体积比为1:1时，制剂的溶出性能较佳，其在水中溶出较低，在人工肠液中溶出较高。
此外，将实施例21中的粉末直接压片的片剂、实施例22湿法制粒压片的片剂，与实施例23-25中的粉末胶囊剂、颗粒胶囊剂、微丸胶囊剂，按照本发明的体外溶出度实验方法进行体外溶出度实验并绘制溶出曲线。几种白头翁皂苷B4口服制剂的体外溶出度曲线如图2所示，从图中可看出，五种制剂在水中2h药物的累积溶出度均低于5％，在人工肠液中45min药物的累积溶出度均达到70％以上，均体现出良好的肠溶效果，符合肠溶制剂的质量要求。
为验证本发明白头翁皂苷B4口服制剂的有效性，本发明分别制备了用于家兔口服给药的白头翁皂苷B4普通片剂、肠溶片剂，以及供静脉注射给药的注射剂，按1.85mg/kg的剂量单次给药，对其进行了体内生物利用度研究。注射剂、普通片剂、肠溶片剂的主药成分相同，制备方法如下：精密称取白头翁皂苷B4适量，加入生理盐水溶解，配制成浓度为12.3mg/mL的溶液，即得白头翁皂苷B4注射剂。精密称取白头翁皂苷B4 0.2g，加入微晶纤维素27.5g，研磨混合，测定药物含量，按所需药量粉末直接压片，即得白头翁皂苷B4普通片剂。肠溶片剂的制备方法与实施例21相同。结果如图3所示，图3a、b、c依次为普通片剂、肠溶片剂、注射剂的结果，结果表明，与普通片剂相比，肠溶片剂的C max、AUC远高于普通片剂，绝对生物利用度为42.71％，约为普通片剂的7倍；Tmax也小于普通片剂，起效较快；说明本发明的白头翁皂苷B4口服制剂远优于普通片剂，具有较强的实用价值。
对比例1白头翁皂苷B4胶囊剂的制备
将白头翁皂苷B4与不同的肠溶载体材料及微晶纤维素按1:4:5的质量比直接混合，以一定浓度的乙醇为润湿剂，通过传统的湿法制粒技术制备含药颗粒，进而制备成胶囊剂；其中，肠溶载体材料为丙烯酸树脂Ⅱ、Eudragit L100、Eudragit L100-55、HP-50或HP-55。但实验发现，无论选择何种肠溶载体材料，药物的溶出行为近似普通剂型，完全无肠溶效果(结果见表2)。
表2：传统湿法制粒技术制备的白头翁皂苷B4肠溶颗粒体外溶出结果
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种白头翁皂苷B4的口服给药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以白头翁皂苷B4和载体材料为原料，采用固体分散技术制备成肠溶固体分散体，再将所述肠溶固体分散体与药学上可以接受的辅料混合后制备成口服给药制剂；
其中，所述固体分散技术为溶剂法时，所述载体材料包括第一肠溶载体，溶剂法包括以下步骤：
将所述白头翁皂苷B4与第一肠溶载体溶于第一有机溶剂，然后挥发掉所述第一有机溶剂，干燥、研磨、过筛后，得到所述肠溶固体分散体；或者，
所述固体分散技术为溶剂蒸发-沉积法时，所述载体材料包括第二肠溶载体和不溶性载体，溶剂蒸发-沉积法包括以下步骤：
将所述白头翁皂苷B4与第二肠溶载体溶于第二有机溶剂，再与所述不溶性载体混匀，然后挥发掉所述第二有机溶剂，干燥、研磨、过筛后，得到所述肠溶固体分散体；
所述第一肠溶载体和第二肠溶载体分别独立地选自pH在5～6之间的M型HPMCAS、L型HPMCAS、丙烯酸树脂Ⅱ、HP-50、HP-55、Eudragit L100和Eudragit L100-55中的一种或几种；
所述白头翁皂苷B4与第一肠溶载体或第二肠溶载体的质量比为1:1～1:10；
所述不溶性载体包括微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精和微粉硅胶中的一种或几种；所述不溶性载体与第二肠溶载体的质量比为1:2～2:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述药学上可以接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润湿剂、黏合剂和润滑剂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉和糊精中的一种或几种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
所述润湿剂包括蒸馏水；
所述黏合剂选自聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或几种；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇和微粉硅胶中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述口服给药制剂的剂型为口服片剂、口服胶囊剂、口服散剂或口服颗粒剂。
6.一种权利要求1-5中任一项所述的制备方法所制备的白头翁皂苷B4的口服给药制剂，其特征在于，包括白头翁皂苷B4、载体材料及药学上可以接受的辅料，所述载体材料包括第一肠溶载体或第二肠溶载体和不溶性载体。
7.根据权利要求6所述的白头翁皂苷B4的口服给药制剂，其特征在于，所述白头翁皂苷B4是所述口服给药制剂的唯一活性成分。
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