CN102579536A

CN102579536A - 三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102579536A
Application number: CN2012100582785A
Authority: CN
Inventors: 丁艳芬; 陈金东; 乔春玲; 杨崇仁
Original assignee: YUNNAN WEIHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: YUNNAN WEIHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-03-07
Filing date: 2012-03-07
Publication date: 2012-07-18

Abstract

本发明公开了一种三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法。三七总皂苷经过超微粉碎，与辅料混合，干法制粒，压片，肠溶薄膜包衣，或装入肠溶硬胶囊壳，即制得三七总皂苷肠溶制剂。本发明将三七总皂苷的口服制剂由传统的胃部吸收创建为肠道溶解释放吸收，避免了在胃酸作用下发生的降解反应。同时，超微粉碎提高三七总皂苷的分散性，增加与肠道的接触，有利于吸收，提高疗效。有效地解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低，吸收不充分的问题。

Description

三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种天然药物或中药口服制剂的剂型革新，特别是涉及一种三七总皂苷肠溶制剂的制备方法。

背景技术

三七总皂苷为从中药三七(Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen)的地下部位提取的达玛烷型配糖体的天然组合物，其主要成份为人参皂苷(ginsenoside) Rg1，Rb1，Rd，Re和三七皂苷(notoginsenoside) R1。其中，人参皂苷Rg1，Rb1约占60%～70%。三七总皂苷具有改善心肌缺血、降血脂、降血压、抗血栓、抗休克、抗炎、镇痛、镇静、降低血糖、抗衰老、增强免疫力和保肝利胆等生理作用。人参皂苷Rg1和Rb1是发挥药理作用的主要活性成分。人参皂苷Rg1和Rb1等三七总皂苷的活性皂苷成分在酸性环境中不稳定，易发生降解反应，形成一系列的次级皂苷。以三七总皂苷为主要原料制备的口服固体制剂（如：血塞通片、血栓通片、血塞通胶囊、血塞通颗粒等）由于皂苷成分在胃液酸性环境中发生降解反应，口服生物利用度低，影响疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物利用度高，疗效好的三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法。

本发明是三七总皂苷与肠溶辅料混合制成的肠溶制剂。所述的三七总皂苷肠溶制剂通过以下步骤制得：

a.粉碎：采用物理方法，将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；

b.制粒：主料三七总皂苷（50-100mg）与辅料混合，主料与辅料的比例为1:0.6-0.7，干法制粒，制得的颗粒过16目筛；所述的辅料为淀粉、糊精、微晶纤微素、预胶化淀粉的一种或几种；

c.成型：在步骤b得到的颗粒加入少许硬脂酸镁混匀，压片，包肠溶薄膜衣，或装入肠溶硬胶囊壳。

三七总皂苷为三七的地下部位，包括根茎、主根、筋条和须根的任一部位，通过提取纯化得到的皂苷部位。三七总皂苷中人参皂苷(ginsenoside)Rg1, Rb1, Rd, Re 和三七皂苷(notoginsenoside) R1的含量之和，经HPLC测定为75%以上。5个单体皂苷的相对含量分别为：人参皂苷Rg1不少于33.2%， Rb1不少于31.5%, Rd不少于6.5%, Re不少于3.5% 和三七皂苷(notoginsenoside) R1不少于6.2%。所述的三七总皂苷与HPLC指纹图谱共有模式的相似度在95%以上，见附图5。

所述的肠溶材料包括肠溶性丙烯酸树脂（acrylic acidresin）、醋酸纤维素酞酸酯（cellulose acetate phthalate,CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,HPMCP)、偏苯三酸醋酸纤维素（cdllulose acetate trimellitate,CAT）的一种或几种。

本发明将三七总皂苷制成肠溶制剂避免了胃酸对主要成份的破坏，其次，通过超微粉碎，增加了三七总皂苷的分散性及比表面积，增加了药物与肠道吸收部位的接触，有利于吸收。采用的干法制粒，避免湿法制粒烘烤可能导致的对热敏感物质的影响，节约生产加工的时间。有效地解决了三七总皂苷口服制剂生物利用度低，吸收不充分的问题。本发明的三七总皂苷肠溶制剂通过研究表明提高了疗效。

三七总皂苷胃溶片与肠溶片的比较：

1、三七总皂苷胃溶片（A）的体外溶出度测定：测定方法按中华人民共和国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第三法（小杯法），先将装有0.1mol/ml盐酸250ml的小杯加热并恒温至37±0.5℃，调节转速至100r/min，再将1粒三七总皂苷片置于杯中，开启并计时，分别于45min、2h、4h、6h、8h取样3ml，滤过，滤液作为供试品溶液。同时补充相同体积的温度为37±0.5℃的溶出介质。同时制备对照品溶液，分别精密吸去对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，以峰面积按外标法计算溶出度，即得，测定结果如附图1、2所示。

2、三七总皂苷肠溶片（B）体外释放度测定（按中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第二法测定））

2.1 释放度测定：先将装有0.1mol/ml盐酸250ml的小杯加热并恒温至37±0.5℃，调节转速至50r/min，再将1粒三七总皂苷肠溶片置于杯中，开启并计时。2h后包衣完整，没有观察多裂缝。取出药片，用水洗净表面的酸。

2.2 人工肠液释放度测定将洗净的药片投入37±0.5℃预热好的0.2mol/l磷酸钠溶液（调节PH6.8±0.05），调节转速至50r/min，开启并计时。分别于45min、2h、4h、6h、8h取样3ml，滤过，滤液作为供试品溶液。同时补充相同体积的温度为37±0.5℃的溶出介质。同时制备对照品溶液，分别精密吸去对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，以峰面积按外标法计算溶出度，即得。

2.3 测定结果如图1－图4所示，由图可以看出是三七总皂苷胃溶片在人工胃液中非常不稳定。人参皂苷Rg1和Rb1百分含量8h后有显著降低，三七总皂苷胃溶片在酸中溶出8小时后可以看见明显的降解产物人参皂苷20（S）-Rh1、Rh4等，因此极大地影响着该产品的生物利用度及临床疗效，而三七总皂苷肠溶片在人工肠液中比较稳定。人参皂苷Rg1和Rb1百分含量8h后几乎不变，在HPLC图谱中也没有看见明显的降解产物。

本发明的创新点在于：

a.本发明三七总皂苷肠溶制剂解决了原有技术制备的三七总皂苷胃溶制剂在胃酸中部稳定，生物利用度低等缺点，提高了疗效。

b.原料的预处理，通过超微粉碎后，利于释放药效。

c.采用干法制粒，与传统湿法制粒相比，颗粒流动性好，片重稳定。

附图说明

图1是三七总皂苷胃溶片中人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1的含量随时间变化的趋势图。

图2是三七总皂苷胃溶片中人参皂苷20（s）-Rh1和人参皂苷Rh4的含量随时间变化的趋势图。

图3是三七总皂苷肠溶片中人参皂苷Rg1和人参皂苷Rb1的含量随时间变化的趋势图。

图4是三七总皂苷肠溶片中人参皂苷20（s）-Rh1和人参皂苷Rh4的含量随时间变化的趋势。

图5是三七总皂苷HPLC图谱。

图6－图13是三七总皂苷肠溶片比格犬长期毒性试验病理组织学图片。

具体实施方式

实施例1 ：

三七总皂苷肠溶片的制备:

a.粉碎：将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；

b.制粒：三七总皂苷50mg与辅料微晶纤微素19mg、预胶化淀粉12mg混合均匀后投入干法制粒机制粒，干法制粒机的轧辊压力24-25kg/cm²,轧辊侧压力17-18 kg/cm²,轧辊转速17-18r/min，送料速度130-140 r/min。制得的颗粒过16目筛即得。

c.成型：在步骤b得到的颗粒加入少许硬脂酸镁混匀，压片。

d.包衣：包衣液的配制：丙烯酸树脂10mg、醋酸纤维素酞酸酯20mg、羟丙甲纤维素酞酸酯30mg用80%的乙醇溶解后水稀释成4%的溶液。将上述包衣液按具定的包认参数用高效包衣机进行包衣，即将包衣液，以200ml/min的速度喷入包衣锅内，锅内保持负压为-0.7hpa至-1.3hpa，包衣锅转速为6-7r/min。

上述三七总皂苷肠溶片的质量检查：

（1）酸中释放度及缓冲液中释放度的测定（按中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第二法测定）结果见下表：

Figure 2012100582785100002DEST_PATH_IMAGE001

（2）含量测定：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为1.5ml；检测波长为203nm；柱温为25℃。人参皂苷Rg1和Re的分离度大于1.5.理论板数按人身皂苷Rg1峰计算应不低于6000。

取三七总皂苷对照提取物适量（中检所标定含量），精密称定，加70%甲醇溶解并稀释成每1ml含2.5mg的溶液。

取三七总皂苷肠溶片10片，研细，精密称定细粉适量（约含三七总皂苷50mg）,置10ml量瓶中，加甲醇超声适量，超声处理使溶解，冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，用0.45um微孔滤膜滤过，滤液作为供试品溶液。

分辨精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10ul，注入液相色谱仪，以峰面积按外标法计算。

测定结果如下：

Figure 2012100582785100002DEST_PATH_IMAGE003

（3）急性毒性试验

Beagle犬口服三七总皂苷肠溶片的最大耐受量大于10g片重/kg（相当于三七总皂苷5g/kg），已达临床推荐剂量10mg/kg（相当于三七总皂苷5mg/kg）的1000倍以上，未明显毒性反应。

（4）长期毒性试验

Beagle犬口服三七总皂苷肠溶片，连续给药12周，结果显示：三七总皂苷肠溶片高、中、低各剂量组（相当于人体用量的60、30、15倍），一般状况良好，行为、进食和饮水正常，毛色光润，未见大、小便异常。各组动物给药期及恢复期未出现明显毒性反应，停药2周后未观察到迟发性毒性反应发生。

（5）主要药效学的研究

采用结扎犬冠状动脉方法，研究三七总皂苷肠溶片口服后对急性心肌缺血的影响，结扎犬颈外动脉及枕动脉，测定颈内动脉血流量，测定三七总皂苷对犬血小板聚集和凝血系统的影响。

结果表明，三七总皂苷肠溶片有明显的抗心肌缺血作用，增加脑血流量同时降低脑血管阻力；等剂量的三七总皂苷肠溶片120mg/kg具有较三七总皂苷胃溶片更强的改善心肌缺血作用。60mg/kg的三七总皂苷肠溶片有与三七总皂苷胃溶片相当的增加脑血流量、降低脑血管阻力作用，等剂量有三七总皂苷肠溶片120mg/kg改善脑循环作用更强。

三七总皂苷肠溶片具有较胃溶片能更好的保护心肌缺血和改善循环作用，有利于缺血性心脑血管疾病的防治。

实施例2 ：

三七总皂苷肠溶胶囊的制备：

原料：三七总皂苷量100mg

辅料：淀粉30mg、糊精20mg、微晶纤微素20mg

a.粉碎：将三七总皂苷进行超微粉碎，过500目筛；

b.制粒：三七总皂苷100mg与辅料混合均匀后投入干法制粒机制粒，制得的颗粒过16目筛，装入肠溶硬胶囊壳。

对上述制得的三七总皂苷肠溶胶囊的质量检查。

1、酸中释放度及缓冲液中释放度的测定（按中华人民共和国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第二法测定）结果见下表

2、含量测定

测定方法同实施例1，测定结果如下：

Figure 2012100582785100002DEST_PATH_IMAGE005

Claims

1.一种三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：

b.制粒：主料三七总皂苷与辅料混合，主料与辅料的比例为1:0.6-0.7，干法制粒，所述的辅料为淀粉、糊精、微晶纤微素、预胶化淀粉的一种或几种；

2.根据权利要求1所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于所述的三七总皂苷中5个单体皂苷的相对含量分别为：人参皂苷Rg1不少于33.2%， Rb1不少于31.5%, Rd不少于6.5%, Re不少于3.5% 和三七皂苷R1不少于6.2%。

3.根据权利要求1所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法，其特征在于，步骤c中所述的肠溶薄膜衣材料为肠溶性丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、偏苯三酸醋酸纤维素的一种或几种。

4.一种用权利要求1所述的三七总皂苷肠溶制剂的制备方法制备的三七总皂苷的肠溶制剂。