CN101898960A - 大黄酸晶a型固体物质及制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了(I)大黄酸化合物的一种晶A型固体物质状态；还涉及大黄酸化合物晶A型固体物质样品的制备方法；涉及采用晶A型固体物质作为药物活性成分制备开发的药物和药物组合物在防治疾病中发挥更佳的临床作用。

Description

大黄酸晶A型固体物质及制备方法与用途

技术领域

本发明涉及发现了大黄酸的晶A型，属于医药技术领域。

背景技术

大黄酸，英文命名为Rhein，化学结构式如下：

在中国专利CN1907935A(公开号)中记载了黄再新发明的“粗品大黄酸的提纯方法”^[1]，其中涉及了大黄酸提纯方法。

在中国专利CN1821208A(公开号)中记载了吴建中等发明的“大黄酸的精制方法”^[2]，其中涉及对大黄酸的精制方法。

在中国专利CN1282728A(公开号)中记载了兰州大学左伟发明的“粗品大黄酸的提纯方法”^[3]，其中涉及大黄酸的精制方法。

在中国专利CN1205999A(公开号)中记载了袁倚盛等发明的“大黄中大黄酸的提取与纯化方法”^[4]，其中涉及大黄酸的提取与纯化方法。

在中国专利CN1440747A(公开号)中记载了刘志红发明的“大黄酸或大黄酸盐在制备治疗肥胖症药物中的应用”^[5]，其中涉及了大黄酸在治疗肥胖症中的新用途。

在中国专利CN1511518A(公开号)中记载了北京大学第一医院发明的“大黄酸在抑制血管生成中的应用”^[6]，其中涉及大黄酸在制备抑制血管生成的治疗和预防药物中的应用。

在中国专利CN1319393A(公开号)中记载了中国人民解放军肾脏病研究所发明的“大黄酸在治疗高脂血症中的应用”^[7]，其中涉及了大黄酸在治疗高脂血症中的应用。

在中国专利CN1333017A(公开号)中记载了黎磊石等发明的“大黄酸在治疗胰岛素抵抗中的应用”^[8]，其中涉及了大黄酸在治疗胰岛素抵抗症中的应用。

经国内外专利与文献检索，发现有关于大黄酸的提取工艺^[9，10，]和药理作用^{[11，12，13]}的文献报道，但未发现有关大黄酸的晶型专利或相关研究文献报道。

发明内容

本发明发现了和现有技术中不同的大黄酸三种新晶型固体物质状态和制备方法，发现了大黄酸三种晶型固体物质经口服给药吸收后在生物体内的药物浓度变化特征。

本发明研究目的是从大黄酸的晶型固体物质存在状态入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的大黄酸优势晶型药物提供基础科学研究数据。

本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质(晶A型、晶B型、晶C型)存在状态和描述方式。

本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质的制备方法。

本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质作为药物活性成分并通过固体口服给药方式的临床用药优势。

所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释等各种固体药物制剂类型。

本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型在制备预防和/或治疗肥胖症、抑制血管生成、高脂血症、胰岛素抵抗症的药物中的应用。

本发明的一个实施方案提供提供了大黄酸三种新晶型固体物质在生物体内存在的吸收和血药浓度数据，生物学实验发现了大黄酸不同晶型成分固体物质在给药后在吸收速度、血药浓度、生物利用度上存在一定的差异，提供了大黄酸三种新晶型在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的用途。

根据一个实施方案的大黄酸的晶A型样品形态特征：

大黄酸晶A型固体样品，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值。表1给出大黄酸晶A型样品的粉末X射线衍射峰值表，附图1给出大黄酸晶A型样品的粉末X射线衍射图谱。

表1 大黄酸晶A型样品的粉末X射线衍射峰值

通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶A型固体样品，在使用红外光谱的KBr压片分析时在3061、2923、2852、2604、1978、1875、1851、1782、1694、1678、1629、1608、1570、1483、1451、1408、1372、1266、1189、1163、1157、1094、1076、1051、1004、941、900、841、816、808、778、765、751、734、707、660、600、573、552、532、492、464、445cm^-1处有吸收峰存在，其中2923、1851、1782、1678、573、552cm^-1峰为呈现大黄酸的晶A型固体样品的特征吸收峰位置。附图2给出大黄酸晶A型样品的红外吸收光谱图。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶A型固体样品，当使用熔点仪进行样品分析时的熔点值大于300℃。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶A型固体物质，其DSC图谱中含有一个吸热峰，转变值约在330℃左右。附图3给出大黄酸晶A型样品的DSC图。

根据一个实施方案的大黄酸的晶B型样品形态特征：

大黄酸晶B型固体样品，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有特征数值。表2给出大黄酸晶B型样品的粉末X射线衍射峰值表，附图4给出大黄酸晶B型样品的粉末X射线衍射图谱。

表2 大黄酸晶B型样品的粉末X射线衍射峰值

通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶B型固体样品，当使用红外光谱的KBr压片分析时在3077、2734、2408、1724、1677、1631、1607、1564、1488、1471、1452、1407、1379、1270、1212、1194、1164、1153、1088、1068、1005、950、923、910、897、837、812、783、748、727、696、666、593、545、518、510、492、459、436cm^-1处有吸收峰存在，其中3077、2734、2408、1724、1677、1564、1488、1471、1379、1270、1212、1194、1153、1088、1068、950、923、910、837、812、783、748、727、696、666、593、545、510、459、436cm^-1峰为呈现大黄酸的晶B型固体样品的特征吸收峰位置。附图5给出大黄酸晶B型样品的红外吸收光谱图。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶B型固体物质，当使用熔点仪进行样品分析时的熔点值大于300℃。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶B型固体物质，其DSC图谱中含有两个吸热峰，其吸热峰转变值约在170℃与327℃左右。附图6给出大黄酸晶B型样品的DSC图。

根据一个实施方案的大黄酸的晶C型样品形态特征：

通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶C型固体样品，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值。表3给出大黄酸晶C型样品的粉末X射线衍射峰值表，附图7给出大黄酸晶C型样品的粉末X射线衍射图谱。

表3 大黄酸晶C型样品的粉末X射线衍射峰值

通过本发明的实施方案获得的大黄酸晶C型固体样品，在使用红外光谱的KBr压片分析时在3061、2850、2605、1978、1874、1792、1694、1629、1608、1570、1482、1451、1408、1372、1266、1189、1163、1157、1094、1076、1051、1004、940、899、841、816、808、765、751、733、708、660、600、556、533、515、492、464、445cm^-1处有吸收峰存在，其中1792、556、515cm^-1峰为呈现大黄酸的晶C型固体样品的特征吸收峰位置。附图8给出大黄酸晶C型样品的红外吸收光谱图。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶C型固体物质，当使用熔点仪进行样品分析时的熔点值大于300℃。

通过本发明的实施方案获得的大黄酸的晶C型固体物质，其DSC图谱中含有一个吸热峰，转变值在329℃左右。附图9给出大黄酸晶C型样品的DSC图。

根据本发明一个实施方案的大黄酸晶A型样品的制备方法

取大黄酸的样品，先用甲醇溶剂在20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为45℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶A型固体物质。

根据本发明一个实施方案的大黄酸晶B型样品的制备方法

取大黄酸的样品，先用吡啶溶剂在20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为55℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶B型固体物质。

根据本发明一个实施方案的大黄酸晶C型样品的制备方法

取大黄酸的样品，先用四氢呋喃溶剂在20℃常温状态下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为40℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶C型固体物质。

根据本发明一个实施方案的大黄酸晶C型样品的另外一种制备方法

大黄酸晶C型固体物质样品的制备方法，使用晶A型或晶B型作为原料、将样品放置在温度环境120～200℃下、经过半小时以上时间条件控制制备获得大黄酸晶C型固体物质。

大黄酸的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

本发明的一个实施方案提供了大黄酸晶型药物组合物，其中的药物活性成分选自大黄酸的晶A型、大黄酸的晶B型、大黄酸的晶C型中至少是一种。包括其中任意一种、两种或三种。

大黄酸晶型固体药物的给药剂量范围，为每日给药剂量范围在10～1500mg。

上述药物组合物可制备成临床方便使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。

以大黄酸晶型作为活性成份的药物组合物可根据本领域公知的方法制备，所述的大黄酸晶型包括大黄酸的晶A型、大黄酸的晶B型、大黄酸的晶C型中至少是一种，即包括其中任意一种、两种或三种。可通过将大黄酸晶型与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。大黄酸晶型在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

大黄酸晶型或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

大黄酸晶型可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将大黄酸晶型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分大黄酸晶型与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分大黄酸晶型先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备大黄酸晶型片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备大黄酸晶型的胶囊剂。

为将大黄酸晶型制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

例如使用大黄酸晶A型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

使用晶型大黄酸样品作为药物活性成分，其中晶A型和晶C型各占其活性成分的50％，每日给药剂量为300mg，可制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂、每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的缓控式片剂类型。

本发明涉及的大黄酸晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型大黄酸成分的每日合适剂量范围为0.01～150mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定大黄酸不同晶型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

大黄酸晶型或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当大黄酸晶型与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

大黄酸晶型药物经口服给药后的吸收及药物浓度特征：

大黄酸晶A型固体物质及其药物组合物通过口服给药后，在生物体内吸收迅速，黄酸晶A型固体药物制剂经口服给药后5分钟血液中即可测得大黄酸原型、30分钟即可达到最大血药浓度、并可维持有效药物浓度时间在12小时以上。

大黄酸晶B型固体物质及其药物组合物通过口服给药后，在生物体内吸收迅速，黄酸晶B型固体药物制剂经口服给药后5分钟血液中即可达到最大血药浓度、并可维持有效药物浓度时间在12小时以上。

大黄酸晶C型固体物质及其药物组合物通过口服给药后，在生物体内吸收迅速，黄酸晶C型固体药物制剂经口服给药后在15分左右和360分钟时在血液中有两次达到最大血药浓度现象、并可维持有效药物浓度时间在12小时以上。

大黄酸混合晶型固体物质及其药物组合物通过口服给药后，在防治各种疾病中发挥的临床优势作用，不同晶型固体物质经口服给药后药物有效成分在生物体内的吸收速度不同、优势药用晶型增强了药物在生物体内的血药浓度，从而达到提高药物在临床中的防治作用。

附图说明

图1大黄酸晶A型样品的粉末X射线衍射图谱。

图2大黄酸晶A型样品的红外吸收光谱图。

图3大黄酸晶A型样品的DSC图谱。

图4大黄酸晶B型样品的粉末X射线衍射图谱。

图5大黄酸晶B型样品的红外吸收光谱图。

图6大黄酸晶B型样品的DSC图谱。

图7大黄酸晶C型样品的粉末X射线衍射图谱。

图8大黄酸晶C型样品的红外吸收光谱图。

图9大黄酸晶C型样品的DSC图谱。

图10大鼠经口服给予大黄酸晶A型后随时间变化的血药浓度图。

图11大鼠经口服给予大黄酸晶B型后随时间变化的血药浓度图。

图12大鼠经口服给予大黄酸晶C型后随时间变化的血药浓度图。

图13大鼠经口服给予大黄酸三种晶型后随时间变化的血药浓度拟合曲线图。

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

大黄酸晶A型样品的制备方法：

取大黄酸的样品5克，先用甲醇溶剂在20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为45℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶A型固体物质。

实施例2

大黄酸晶B型样品的制备方法：

取大黄酸的样品5克，先用吡啶溶剂在20℃常温条件下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为55℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶B型固体物质。

实施例3

大黄酸晶C型样品的制备方法：

取大黄酸的样品5克，先用四氢呋喃溶剂在20℃常温状态下将大黄酸样品完全溶解后放置在温度为40℃的真空条件下迅速去除溶剂，即可制备获得大黄酸晶C型固体物质。

实施例4

使用大黄酸晶A型作为原料、将样品放置在温度环境120℃下、经过2小时以上时间条件控制制备获得大黄酸晶C型固体物质。

实施例5

使用大黄酸晶B型作为原料、将样品放置在温度环境160℃下、经过1.5小时以上时间条件控制制备获得大黄酸晶C型固体物质。

实施例4

大黄酸晶A型组合药物剂型—片剂的制备方法：

含有大黄酸晶A型作为有效成分的药物组合片剂制备方法，使用大黄酸晶A型物质样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有大黄酸晶A型药物成分30mg～300mg的片剂样品，表4给出大黄酸普通片剂的配方比例

表4 大黄酸晶A型组合药物片剂的原料药和辅料配方

将一定数量的大黄酸晶A型物质与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法是将几种赋形剂辅料与大黄酸晶A型原料药均匀混合过筛，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。

实施例4

大黄酸晶B型组合药物剂型—胶囊的制备方法：

含有大黄酸晶B型物质作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备方法，使用大黄酸晶B型样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有大黄酸晶B型药物成分50mg～300mg的胶囊制剂，表5给出大黄酸普通胶囊制剂的配方比例：

表5 大黄酸晶B型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将一定数量的大黄酸晶B型样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与大黄酸晶B型原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将大黄酸晶B型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例5

大黄酸三种晶型固体物质在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征：

采用体重200±10g的SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物，于给药前及给药后0.083，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，12，24(h)。眼眶取血约0.5ml，4,000rpm离心15min后取适量血浆加入5倍溶剂乙酸乙酯，漩涡振荡3min，13400rpm离心15min。取上层有机相，氮气吹干，用适量甲醇溶解残留物，漩涡振荡0.5min后，13400rpm离心1min，取上清20μl进样HPLC检测，Aligent TC-C₁₈(150×4.6mm，5μm)，流动相：乙腈∶磷酸缓冲溶液(pH＝7)＝57∶43，流速：1ml/min，检测波长：435nm nm。结果显示经口服大黄酸三种晶型(晶A型，晶B型，晶C型)、固体晶型原料药后所的血液中可以检测到大黄酸原形药物，晶A型在30分钟达到最大血药浓度，120分钟后血药浓度第二次达到峰值；晶B型在5分钟达到最大血药浓度，然后血药浓度逐渐下降，在240分钟后出现一小的峰值；晶C型在15分钟达到最大血药浓度，360分钟后血药浓度第二次达到峰值；三种晶型血药浓度持续时间均可达保持12小时以上。比较大黄酸三种晶型物质，则晶A型的持续吸收好，晶B型吸收最快5分钟达到药物浓度最高峰值，晶C型在360分钟后达到药物浓度最高峰值，提示使用大黄酸混晶物质将具有更佳的临床作用。

表6 大鼠经口服给予大黄酸晶A型后随时间变化的血药浓度数据

表6给出大鼠经口服给予大黄酸晶A型后随时间变化的血药浓度数据，附图10给出大鼠经口服给予大黄酸晶A型后随时间变化的血药浓度图。

表7 大鼠经口服给予大黄酸晶B型后随时间变化的血药浓度数据

表7给出大鼠经口服给予大黄酸晶B型后随时间变化的血药浓度数据，附图11给出大鼠经口服给予大黄酸晶B型后随时间变化的血药浓度图。

表8 大鼠经口服给予大黄酸晶C型后随时间变化的血药浓度数据

表8给出大鼠经口服给予大黄酸晶C型后随时间变化的血药浓度数据，附图12给出大鼠经口服给予大黄酸晶C型后随时间变化的血药浓度图。

大黄酸A、B和C晶型固体物质经口服给药后药物有效成分在生物体内的吸收速度不同、优势药用晶型增强了药物在生物体内的血药浓度，从而达到提高药物在临床中的防治作用。附图13给出大鼠经口服给予大黄酸三种晶型后随时间变化的血药浓度拟合曲线图。

参考文献

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4.中国专利，公开号CN1205999

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13.余佳，吴晓晴等。大黄酸及其衍生物的生物活性研究进展。药学与临床研究，2008，16(2)：125-128

Claims (9)

1.大黄酸化合物晶A型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

与衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征数值：

2.根据权利要求1的大黄酸的晶A型固体物质，其特征在于，当使用红外光谱进行分析时在3061、2923、2852、2604、1978、1875、1851、1782、1694、1678、1629、1608、1570、1483、1451、1408、1372、1266、1189、1163、1157、1094、1076、1051、1004、941、900、841、816、808、778、765、751、734、707、660、600、573、552、532、492、464、445cm^-1处有吸收峰存在，其中2923、1851、1782、1678、573、552cm^-1峰为大黄酸晶型固体物质呈现的晶A型特征吸收峰位置。

3.根据权利要求1-2中任一项的大黄酸的晶A型固体物质，其特征在于，当使用熔点仪进行样品分析时的熔点值大于300℃。

4.根据权利要求1-3中任一项的大黄酸的晶A型固体物质，其特征在于，其DSC图谱中含有一个吸热峰，转变值约在330.00℃左右。

5.一种大黄酸的混合晶型，其含有大黄酸晶A型、以及任意比例的大黄酸晶大黄酸晶B型和大黄酸晶C型。

6.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-5中任一项的大黄酸晶型固体物质，和一种或更多种药学上可接受载体。

7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，所述的组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂或控释制剂。

8.权利要求1-5中任一项的大黄酸晶型物质在制备预防和/或治疗肥胖症、抑制血管生成、高脂血症、胰岛素抵抗症的药物中的应用。

9.权利要求1-5的大黄酸晶型物质在制备由于晶型作用提高生物体内血药浓度的药物中的用途。

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