CN111662354B - 米非司酮晶n型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

米非司酮晶N型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途。本发明公开了米非司酮化合物(化学名：11b‑[4‑(N，N‑二甲胺基)]苯基‑17b‑羟基‑17a‑(1‑丙炔基)‑雌甾‑4，9‑二烯‑3‑酮；英文名：Mifepristone)的晶N型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了米非司酮化合物的一种晶N型固体物质状态；一种晶N型固体物质样品的制备方法；利用米非司酮晶型物质作为活性成分在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤、治疗子宫肌瘤药物中的应用。

Description

米非司酮晶N型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了米非司酮化合物在固体状态下存在的一种晶N型物质存在形式；涉及发明了一种米非司酮晶N型的制备方法；涉及发明了含有米非司酮晶N型及含任意比例晶N型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及米非司酮晶型物质作为药物有效成分，在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤、治疗子宫肌瘤药物中的应用。

背景技术

米非司酮化合物(化学名：11b-[4-(N，N-二甲胺基)]苯基-17b-羟基-17a-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮；英文名：Mifepristone)

在美国专利US4386085(公开号)中记载了米非司酮的合成方法并对其合成的各个步骤进行了全方位的保护，米非司酮纯化方法是通过柱层析的方法完成的^[1]。

在美国专利US20070105828/A1(公开号)中记载了米非司酮的晶M型制备方法，主要是通过各类溶剂重结晶的方法得到的^[2]。

在中国专利CN 106366148A(公开号)中记载了王慧萍等人发明的“米非司酮一种新晶型药物”^[3]。其中，涉及了一种米非司酮新晶型及其制备方法，称为米非司酮晶A型，其优点是具有更好的稳定性，对长期储存及药效的长期维持都有益。

在中国专利CN 106349316A(公开号)中记载了宁丽峰等人发明的“一种米非司酮的B晶型及制备方法”^[4]。其中，涉及的米非司酮B晶型为正庚烷溶剂合物，此晶型在高温、高湿、光照条件下稳定，制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制。

在中国专利CN 106317152A(公开号)中记载了徐娟等人发明的“米非司酮的新晶型”^[5]。其中，涉及的米非司酮晶型C为正丙醇溶剂合物，此晶型在高温、高湿、光照条件下稳定，该晶型具有较好的化学稳定性，易于规模化制备，具有较好的应用前景。

在中国专利CN 106366147A(公开号)中记载了宁丽峰等人发明的“D晶型米非司酮及制备方法”^[6]。其中，涉及的米非司酮晶D晶型在高温、高湿、光照条件下稳定，具有较好的理化性质，有利于米非司酮的质量控制和药物制剂应用。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种米非司酮晶N型固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从米非司酮的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的米非司酮的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从米非司酮固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：是提供米非司酮晶N型的一种晶型固体物质状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供了米非司酮晶N型的一种晶型固体物质的制备方法。

本发明目的之三：是提供含有米非司酮晶N型纯品、或含有任意非零比例晶N型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：是提供了使用米非司酮晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在1～1000mg范围内。

本发明目的之五：是提供了使用米非司酮晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之六：是提供米非司酮晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之七：是提供了使用米非司酮晶N型及晶N型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤、治疗子宫肌瘤药物中的应用。

本专利发明了米非司酮化合物的一种晶N型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了米非司酮晶N型固体物质在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤、治疗子宫肌瘤药物中的应用。

技术特征

1.米非司酮的晶N型样品形态特征：

1.1本发明的米非司酮晶N型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值

和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：

表1米非司酮晶N型样品的粉末X射线衍射峰值

1.2本发明的米非司酮晶N型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3399、2952、2934、2912、2880、2853、2797、2162、2023、1647、1612、1587、1563、1517、1470、1456、1440、1384、1347、1306、1281、1236、1209、1197、1171、1155、1127、1111、1086、1061、1035、988、973、950、911、879、860、819、800、769、753、734、666cm^-1±2cm^-1的吸收峰为米非司酮晶型晶N型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置(图2)。

1.3本发明的米非司酮晶N型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在184℃±3℃处含有1个吸热峰(图3)。

1.4米非司酮晶N型固体物质，使用熔点仪进行样品分析，当升温速率为每分钟1℃时的熔点值为184℃±2℃。

2.米非司酮晶N型样品的制备方法特征：

2.1本发明涉及的如权利要求1所述米非司酮晶N型的制备方法，其特征在于使用乙腈或甲苯单一溶剂系统，或者含有任意比例乙腈和/或甲苯的混合溶剂系统，在15℃～60℃温度下将米非司酮样品完全溶解后，并经环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％、常压或真空压力实验条件下去除溶剂获得的米非司酮晶N型固体物质。

2.2本发明涉及的米非司酮晶N型固体物质的产业化制备方法，其特征在于使用一定数量的米非司酮晶N型籽晶诱导，通过物料比有效控制结晶溶液的饱和度，实现产业化晶N型产品的晶粒大小尺寸控制，增加产品流动性，利于产业化生产。

3.米非司酮的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1一种米非司酮化合物的混晶固体物质，含有任意非零比例的米非司酮晶N型成分。

3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的米非司酮晶N型，或含有米非司酮混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，以米非司酮晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在1～1000mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及米非司酮晶N型或含有任意非零比例的米非司酮晶N型混晶成分在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤、治疗子宫肌瘤药物中的应用。

本发明涉及以本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明米非司酮晶N型成分、本发明米非司酮混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：米非司酮晶N型成分的安全性、稳定性优势特征及口服给药的优势吸收和血药浓度特征。

4.1本发明的米非司酮晶N型不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。

4.2本发明的米非司酮晶N型在高温(60℃温度，10天)、高湿(25℃、相对湿度90％±5％，10天)、光照(4500lx±500lx，10天)、压力8T条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性成药优势。

4.3本发明的米非司酮晶N型在常用4种溶剂系统中，均表现出优于米非司酮晶M型的溶解性优势。

4.4本发明的米非司酮晶N型物质作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的米非司酮晶N型物质作为活性成分通过胃肠道或血液中迅速达到最大浓度值而在防治疾病中发挥的优势作用和应用(图4)。本发明的米非司酮晶N型固体物质提高生物体内血药浓度，从而发挥药物更加有效治疗作用。

附图说明

图1米非司酮晶N型固体物质的粉末X射线衍射图谱

图2米非司酮晶N型固体物质的红外吸收光谱图

图3米非司酮晶N型固体物质的DSC图谱

图4米非司酮晶N型的影响因素实验图谱

图5米非司酮晶M型、晶N型在4种溶剂系统中的溶解性曲线

图6米非司酮晶M型、晶N型样品口服吸收后在大鼠体内的血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

米非司酮晶N型样品的制备方法1：

按照下表所示，取米非司酮样品置于洁净的容器内，加入适量有机溶剂，在一定温度条件下将样品完全溶解，在一定温度条件下静置至样品完全析出，将所得固体样品自然干燥或真空干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为米非司酮晶N型且具有较高的晶型纯度。表2所示为制备方法1所采用的参数条件。

表2制备方法1所采用的参数条件

米非司酮晶N型样品的制备方法2：

按照下表所示，取米非司酮样品置于洁净的容器内，加入适量有机溶剂，在一定温度条件下将样品完全溶解，设定适当转速，在一定温度及减压条件下快速去除溶剂至样品完全析出，将所得固体样品自然干燥或真空干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为米非司酮晶N型且具有较高的晶型纯度。表3所示为制备方法2所采用的参数条件。

表3制备方法2所采用的参数条件

上述米非司酮晶N型的制备方法具有方法简便易行，收率高，制备的样品晶型纯度高等特点。

实施例2

米非司酮晶N型固体物质的产业化制备方法

使用有机溶剂进行一定数量的米非司酮晶N型籽晶诱导，通过物料比有效控制结晶溶液的饱和度，实现产业化晶N型产品的晶粒大小尺寸控制，增加产品流动性，利于产业化生产。

实施例3

米非司酮晶N型的稳定性特征(图4)：

高温试验：将米非司酮晶N型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明米非司酮晶N型在高温影响因素试验下稳定。

高湿试验：将米非司酮晶N型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明米非司酮晶N型在高湿条件下稳定。

光照试验：将米非司酮晶N型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，结果表明米非司酮晶N型在光照影响因素试验下稳定。

压力试验：称量米非司酮晶N型样品100mg，经压力2T、4T和8T条件下压片取样。研磨，过100目筛，采用粉末X射线衍射仪进行测定，结果表明米非司酮晶N型在压力试验下稳定。

实施例4

米非司酮晶N型的溶解性特征：

米非司酮晶M型和米非司酮晶N型在4种溶剂系统中的溶解性特征：溶媒系统的选择：①参考药典附录中溶出度测定法所采用的溶媒系统；②参考生物体内不同器官的消化液pH值；根据以上2项参考依据设置了4个溶媒系统：pH值为1.0的0.1N盐酸溶液；pH值为4.5的醋酸盐缓冲液；pH值为6.8的磷酸盐缓冲液；水溶液。参照《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》测定，溶解曲线比较采用模型非依赖性相似因子(f2)方法，通过f2值的计算比较米非司酮晶M型和米非司酮晶N型样品在4种溶媒系统中溶解曲线的相似性，当f2值高于50，则认为两条曲线相似，当f2值低于50则认为二者存在差异。实验以米非司酮晶M型样品作为参照，计算模型非依赖性相似因子f2值。溶解百分含量采用用高效液相法，在310nm的波长处测定米非司酮的含量，以外标法计算其溶解百分含量。以时间为横坐标，溶解百分含量为纵坐标分别绘制溶解曲线。数据如下表所示：

表4米非司酮晶M型和米非司酮晶N型在4种溶媒中的溶解曲线数据

由实验数据可以看出，本专利的米非司酮晶N型在水、盐酸、醋酸盐和磷酸盐体系中溶解行为均显著优于米非司酮晶M型，具体体现在晶N型具有更快速的溶解速率，更高的溶解度，易于快速吸收达到有效血药浓度，实现药物的疾病治疗作用；米非司酮晶N型的溶解性曲线具有稳定的释放平台，可保证在疾病治疗过程中保持稳定的血药浓度。

实施例5

米非司酮晶N型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

12只SD大鼠随机分为2组，每组6只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按50mg·kg^-1的米非司酮给药剂量计算，将不同晶型的米非司酮样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后15min、30min、50min、80min、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h于眼内眦取血置肝素化管中，4℃、5500r·min-1离心10min,取上层血浆待用。精确量取样品血浆80ul、内标工作液(500ng·mL^-1)10μL、甲醇10ul于1.5mL离心管中，涡旋3min，加入乙酸乙酯1mL混合萃取,涡旋5min，13400r·min^-1离心10min，取上层溶液950μL于1.5mL离心管中，氮吹仪吹干，加入流动相100μL复溶，涡旋3min，13400r·min^-1离心10min，取上清进样5μL进行LC-MS分析。

检测条件：采用Agilent 1200HPLC系统，色谱柱为Agilent Eclipse Plus-C18(3.5μm,2.1mm×50mm)，柱温为30℃。流动相为甲醇-10mmol·L^-1乙酸铵-水(含0.1％甲酸)(80:20)，以0.3mL·min^-1的速度进行洗脱。高效液相色谱仪通过ESI源连接到Agilent 6110单四极杆质谱仪上。质谱检测为正离子监测模式。干燥气流为10.0L·min^-1，干燥气温度为350℃，喷雾器压力为35.0psi(1psi≈6.9kPa)，毛细管电压为3 000V。质谱检测器以选择性离子监测模式(SIM)运行，米非司酮和内标的m/z分别为430.2和237.2，碎裂电压分别为140和90V。

表5给出大鼠经口服米非司酮晶M型和晶N型样品后血液中各时间点的血药浓度；表6给出大鼠经口服米非司酮晶M型和晶N型样品(50mg·kg^-1)后的药代动力学参数，表明米非司酮晶N型具有吸收速度快，血药浓度高的优势生物学特征，其最大血药浓度、吸收总量与晶M型相比均约为1.5倍。

表5各时间点的血药浓度(n＝6，

)

表6 SD大鼠口服米非司酮多晶型(50mg·kg^-1)后的药代动力学参数

实施例6

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用米非司酮晶N型纯品、或含有任意比例晶N型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1～200mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：

表7米非司酮合药物片剂的制备配方

将米非司酮晶N型纯品或含有任意比例晶N型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用米非司酮晶N型纯品、或含有任意比例晶N型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在1～200mg的胶囊样品，表8给出胶囊配方比例：

表8米非司酮晶N型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将米非司酮晶N型纯品或含有任意比例晶N型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将米非司酮原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例7

米非司酮晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型米非司酮样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶N型米非司酮作为药物的活性成分，每日给药剂量为50mg，可分别制备成每日1次/每次2片25mg普通片剂，或每日1次/每次1片50mg的片剂类。

米非司酮晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用米非司酮晶型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶N型米非司酮作为药物的活性成分，每日给药剂量为200mg，可分别制备成每日2次/每次1粒100mg胶囊，每日1次/每次1粒200mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的米非司酮晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用米非司酮晶型成分的每日合适剂量范围为0.2-20mg/kg体重，优选为0.5-10mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶N型米非司酮有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

1.美国专利，公开号US4386085。

2.美国专利，公开号US20070105828/A1。

3.中国专利，公开号CN 106366148A。

4.中国专利，公开号CN 106349316A。

5.中国专利，公开号CN 106317152A。

6.中国专利，公开号CN 106366147A。

Claims (13)

1.一种米非司酮的晶N型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值

和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：

2.根据权利要求1的米非司酮晶N型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3399、2952、2934、2912、2880、2853、2797、2162、2023、1647、1612、1587、1563、1517、1470、1456、1440、1384、1347、1306、1281、1236、1209、1197、1171、1155、1127、1111、1086、1061、1035、988、973、950、911、879、860、819、800、769、753、734、666cm^-1±2cm^-1的吸收峰为米非司酮晶N型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

3.根据权利要求1的米非司酮晶N型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中在184℃±3℃处含有1个吸热峰。

4.根据权利要求1的米非司酮晶N型固体物质，其特征在于，使用熔点仪进行样品分析，当升温速率为每分钟1℃时的熔点值为184℃±2℃。

5.一种米非司酮化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有权利要求1中所述的米非司酮晶N型固体物质。

6.一种如权利要求1所述米非司酮晶N型固体物质的制备方法，其特征在于使用乙腈或甲苯单一溶剂系统，或者含有任意比例乙腈和/或甲苯的混合溶剂系统，在15℃～60℃温度下将米非司酮样品完全溶解后，并经环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％、常压或真空压力实验条件下去除溶剂获得的米非司酮晶N型固体物质。

7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4任一项所述的米非司酮晶N型固体物质和药学上可接受的载体。

8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求5所述的米非司酮混晶固体物质和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求7或权利要求8任一项的药物组合物，其特征在于，米非司酮晶型物质的每日用药剂量在1～1000mg范围内。

10.根据权利要求7或权利要求8任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或粉针剂。

11.根据权利要求7或权利要求8任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。

12.权利要求1-4任一项所述的米非司酮晶N型固体物质和/或权利要求5所述的混晶固体物质在制备抗早孕、催经止孕、引产、抗肿瘤药物中的应用。

13.权利要求1-4任一项所述的米非司酮晶N型固体物质和/或权利要求5所述的混晶固体物质在制备治疗子宫肌瘤药物中的应用。

Images