CN106366147A - D晶型米非司酮及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种D晶型米非司酮及其制备方法，本发明提供的D晶型米非司酮在高温、高湿、光照条件下稳定，具有较好的理化性质，有利于米非司酮的质量控制和药物制剂应用。

Description

D晶型米非司酮及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及D晶型米非司酮及其制备方法。

背景技术

对于同一种物质来说，通常具有两种或以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象，一般包括同素异形体和同质多晶体。与晶型相对应的是一类无规则排列、没有一定的晶格常数的形态，称为无定型；由同一元素的原子组成的结构单元不同或是原子与原子之间化学键不同的单质互称同素异形体；化合物的各个相同的结构单元如分子按不同的结构方式堆积而形成的晶体互称同质多晶体。

药物的多晶型主要指同质多晶型，此外，许多药物化合物还能形成溶剂化物，即:溶剂分子参与晶体的晶格结构，这种现象也称为“假多晶型现象”；溶剂化物与同质多晶体一样也可以表现出不同的热力学性质和理化性质，并可能由此影响药物的有效性和安全性。对于多晶型药物的分析鉴定方法同样适用于假多晶型现象。

采用不同的结晶条件可获得不同的晶型，如温度、压力、溶剂(类型、组成等)、浓度、结晶速率、结晶介质中的晶核、存在的杂质及其浓度等的不同一般会得到不同的晶型。不同的晶型，其可压性、硬度、密度、流动性等物理性质不同，因此直接影响药物的制剂过程，也最终影响药品的质量。

米非司酮是由法国RousselUclaf药厂80年代初首先合成的一种炔诺酮衍生物，它在第11β位碳上引入了芳香族基团二甲苯氨基。非司酮为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。在甲醇或二氯甲烷中易溶，在乙醇或乙酸乙酯中溶解，在水中几乎不溶。米非司酮最初主要应用于终止早孕、紧急避孕等方面，近年来随着对米非司酮作用机制及生物学效应的深入研究及临床应用的不断拓展，其已逐步应用于更多的妇产科疾病的治疗，如终止妊娠、治疗妊娠流产(稽留流产、不全流产)、治疗异位妊娠、治疗胎盘粘连、胎盘植入、治疗子宫肌瘤、治疗子宫内膜异位症、治疗功能失调性子宫出血、治疗妇科恶性肿瘤及其他。

药物中普遍存在的多晶型现象，不仅影响药物稳定性和生产、制剂工艺的可操作性，也影响药物的溶解度、溶出速率，进而影响到药物的生物利用度和有效性。研究了解各种固体药物的有效晶型和晶型种类，防止和控制可引起晶型变化的各种条件，提高固体药品的质量，完善我国仿制药的研究具有重要的意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种新晶型米非司酮。

本发明的目的之二在于提供一种米非司酮新晶型的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种D晶型米非司酮，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.825°±0.2°、8.656°±0.2°、11.627°±0.2°、12.047°±0.2°、13.882°±0.2°、14.872°±0.2°、15.781°±0.2°、16.724°±0.2°、18.298°±0.2°、19.191°±0.2°、20.003°±0.2°、20.474°±0.2°、21.690°±0.2°、22.064°±0.2°处有特征衍射峰。

进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.260°±0.2°、10.846°±0.2°、22.520°±0.2°、23.607°±0.2°、25.021°±0.2°、25.444°±0.2°、25.829°±0.2°、27.048°±0.2°、27.433°±0.2°、29.048°±0.2°、30.993°±0.2°处有衍射峰。

进一步，D晶型米非司酮的DSC图谱在184.4±5℃存在最高吸热峰。

进一步，D晶型米非司酮的DSC图谱如图2所示。

进一步，D晶型米非司酮的TG图谱如图3所示。

本发明提供了一种D晶型米非司酮的制备方法，将米非司酮加入乙腈中，于45℃下进行反应。

进一步，米非司酮与乙腈重量体积比为40:1-400:1。优选的，米非司酮与乙腈的重量体积比为100:1。

进一步，所述反应时间为1-24h。

本发明提供了一种上述的D晶型米非司酮的用途，用于制备预防和/或治疗妇科疾病中的药物组合物。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上面所述的D晶型米非司酮以及药学上可接受的载体。

药学上可接受的载体指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体包括但不限于纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、悬浮剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、阴道给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。

本发明药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

本发明用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

本发明的药物组合物还包括药学上可接受的涂层材料包括(但不限于)，快速分解涂层材料、染色剂、肠溶性聚合物、增塑剂、水溶性聚合物、水不溶性聚合物、染料、色素、其他崩散剂。常见快速分解涂层材料包括OPADRY；肠溶性聚合物包括甲基内烯酸聚合物、磷羟丙甲基纤维素苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、羟甲乙基纤维素、乙酰磷苯二甲酸纤维素；增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、丙二醇等。

本发明药物组合物可以以任何口服剂型的形式口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂和水悬浮液、分散剂和溶液。对于口服片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂例如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，适用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当口服施用水悬浮液和/或乳液时，可将活性组分悬浮或溶解在油相中，并与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。适当时，可将用于口服给药的剂量单位制剂包微囊。例如，通过在聚合物、蜡等中将颗粒物质包衣或包埋，也可制备所述制剂已延长或维持释放。

本发明所述的药物组合物也可以脂质体输送系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可有多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

本发明药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

本发明的药物组合物可用于妇产科疾病的治疗，包括治疗妊娠相关疾病、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、紧急避孕和长期避孕、失调性子宫出血以及其他妇科恶性肿瘤。

本发明中，术语“治疗”包括治愈性、缓解性以及预防性治疗，除非存在明确相反的指示。术语“疗法”，“治疗”和“治疗地”应该予以相同的理解。

术语“粉末X-射线衍射图谱”或“PXRD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。

术语“峰强度”是指在给定X-光衍射图案内的相对信号强度。可影响相对峰强度的因素为样品厚度及优选定向(即结晶粒子是非随机分布的)。

在本发明中，图1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型D所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。

本发明的优点和有益效果：

本发明发现了一种D晶型的米非司酮，该晶型稳定；同时本发明提供了一种制备D晶型米非司酮的方法，操作简单、方便，成本低。

附图说明

图1显示米非司酮晶型D的X-射线粉末衍射(PXRD)扫描图谱；

图2为米非司酮晶型D的差示扫描热量法(DSC)扫描图谱；

图3为米非司酮晶型D的热重分析(TGA)扫描图谱；

图4为米非司酮晶型D的红外(IR)扫描图谱。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Dold Spring HarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1 D晶型米非司酮的制备

称取约100mg米非司酮，加入1mL乙腈，超声处理1h。

实施例2 D晶型米非司酮的制备

称取约200mg米非司酮，加入5mL乙腈，超声处理1h。

实施例3 D晶型米非司酮的制备

称取约400mg米非司酮，加入1mL乙腈，超声处理24h。

实施例4 D晶型米非司酮的X-射线粉末衍射检测

1、晶型样品的处理

晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。

2、X-射线粉末衍射检测仪的设定

使用日本Rigaku公司的X-射线粉末衍射检测仪(D/max-2550)进行检测，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，150mA)，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/min，步长0.02°，DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。

3、结果

结果如表1和图1所示，米非司酮晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

表1米非司酮晶型D的X-射线粉末衍射图的表征数据

实施例5 D晶型米非司酮的差示扫描热量法(DSC)检测

1、将约2-4mg的样品精确称重到铝坩埚盘中，使用非密封的盖来密封。

2、将样品负载到DSC仪器中，将样品以10K/min从30℃加热到200℃并监测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。

3、结果

DSC检测结果如图2所示，米非司酮B有两个吸热峰，在约184.4℃处存在最大的吸热峰。

实施例6 D晶型米非司酮的热重分析(TGA)

1、称取4-10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，30℃下保持平衡，

2、使用Mettler Toledo公司的TGA/DSC-1进行热重分析，以10K/min从30℃加热至500℃，氮气流速为50ml/min。

3、结果

分析结果如图3所示，从TG图中可以看出，D晶型米非司酮在分解前没有重量损失，即都是无水晶型，并在270℃左右开始分解。

实施例7 D晶型米非司酮的红外(IR)分析

1、晶型样品经研磨并过100目筛，KBr压片。

2、使用PerkinElmer公司的Spectrum 400对样品进行扫描，光谱扫描范围为4000-650cm^-1，分辨率4.000cm^-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。

3、结果

结果如图4所示，D晶型的红外光谱在3383、3091、3034、2951、2934、2909、2870、2854、2798、2248、1876、1749、1648、1612、1586、1517、1457、1440、1383、1348、1310、1283、1239、1209、1172、1126、1110、1084、1061、1035、995、972、948、912、862、819、771、754、731、666、621、573、557、536、489、470cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

实施例8 D晶型米非司酮的稳定性研究

1、将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。

2、于压力为2T、4T、6T和8T条件下压片，取样进行粉末X射线衍射分析。

3、结果

经X射线粉末衍射检测，主要2θ角均未发生显著变化，说明D晶型米非司酮在高温、高湿、光照下稳定，D晶型米非司酮属于稳定晶型。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种D晶型米非司酮，其特征在于，使用Du-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.825°±0.2°、8.656°±0.2°、11.627°±0.2°、12.047°±0.2°、13.882°±0.2°、14.872°±0.2°、15.781°±0.2°、16.724°±0.2°、18.298°±0.2°、19.191°±0.2°、20.003°±0.2°、20.474°±0.2°、21.690°±0.2°、22.064°±0.2°处有特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的D晶型米非司酮，其特征在于，使用Du-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在5.260°±0.2°、10.846°±0.2°、22.520°±0.2°、23.607°±0.2°、25.021°±0.2°、25.444°±0.2°、25.829°±0.2°、27.048°±0.2°、27.433°±0.2°、29.048°±0.2°、30.993°±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述的D晶型米非司酮，其特征在于，所述D晶型米非司酮的DSC图谱在184.4±5℃存在最高吸热峰。

4.根据权利要求3所述的D晶型米非司酮，其特征在于，所述D晶型米非司酮的DSC图谱如图2所示。

5.权利要求1-4任一项所述的D晶型米非司酮的制备方法，其特征在于，将米非司酮加入乙腈中，于45℃下进行反应。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，米非司酮与乙腈重量体积比为40:1-400:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，米非司酮与乙腈重量体积比为100:1。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为1-24h。

9.一种如权利要求1-4任一项所述的D晶型米非司酮的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗妇科疾病中的药物组合物。

10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的D晶型米非司酮及药学上可接受的载体。