CN105646584B - 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型制备方法，包含这些新固态形式的药物组合物，以及这些新固态形式用于制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的新晶型及其制备方法，包含这些新晶型的药物组合物，以及这些新晶型用于制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)，化学名为：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登录号为： 379270-37-8；分子结构式如式Ⅰ所示：
替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环核苷酸逆转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。替诺福韦艾拉酚胺口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3'-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与已上市的类似药物替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了220倍，在外周血单核细胞(PBMC)内的蓄积量较其提高了近10倍，因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒 (HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。目前，替诺福韦艾拉酚胺单方制剂，替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨 /Cobicistat/埃替拉韦复方制剂和替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/Cobicistat/地瑞那韦复方制剂国外正在临床研究中。
替诺福韦艾拉酚胺由于其固态熔点较低，水中溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中的溶出，因此替诺福韦艾拉酚胺被开发成盐的形式用于制剂。
专利文献CN1443189A、CN1706855A等公开了替诺福韦艾拉酚胺的富马酸盐(式Ⅱ)和其制备方法，该制备方法为：将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸加入到乙腈中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤分离出产物，干燥得产物。这些文献虽然公开了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的制备方法，但均未公开其晶型；研究表明，按照这些公开的制备方法制备替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，当替诺福韦艾拉酚胺中杂质含量不同时，可以制得不同的晶型。因替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐在水溶性、物理性状等方面较游离碱有较大改善，因此有必要对其晶型进一步研究。在我们对替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的研究过程中，惊喜地发现了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐多种新晶型，它具有明显的粉末X-射线衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的新晶型及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐新晶型在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物中的用途。
为了实现上述发明目的，本发明首先提供了一种结晶态的式Ⅱ所示的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
进一步的，本发明提供了结晶态替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。
再进一步的，本发明提供了上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的制备方法。
再进一步的，本发明提供了含有上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的混合物。
再进一步的，本发明提供了含有上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型的药物组合物。
更进一步的，本发明提供了上述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型在制备预防和/或和治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的药物中的用途。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、19.4°±0.2°、26.4°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的粉末 X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°±0.2°、10.2°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、15.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.5°±0.2°、18.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.4°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.4°±0.2°、23.4°±0.2°、24.5°±0.2°、26.4°±0.2°、26.9°±0.2°、27.6°±0.2°、 31.8°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A以2θ角度表示的粉末X- 射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有杂质或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸在乙腈，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中溶解，其中替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量小于等于0.5％；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，所述“替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量”可用HPLC等本技术领域常规的方法测得。在一实施方案中，式Ⅲ所示的非对映异构体相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量用HPLC面积归一化法测定，即在HPLC色谱图中，用式Ⅲ所示的非对映异构体峰面积除以替诺福韦艾拉酚胺的峰面积。
上述制备方法步骤(1)中，以ml为单位的所选溶剂用量与以g为单位的替诺福韦艾拉酚胺用量的比例一般为5:1至30:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(1)中，所述“溶解”的方式包括将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸同时溶于溶剂；或将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸分别溶于溶剂，再混合等。
上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的投料摩尔比一般为0.8:1至 1.3:1，优选摩尔比为0.9:1至1.2:1。
上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括冷却析出固体、加入不良溶剂析出固体、浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐溶解性不好且能与溶解替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的溶剂混溶的溶剂，如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。
上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。
上述制备方法步骤(4)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在 2θ值为4.6°±0.2°、10.1°±0.2°、10.6°±0.2°、20.4°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.6°±0.2°、10.1°±0.2°、10.6°±0.2°、17.4°±0.2°、20.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.2°±0.2°、26.7°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B以2θ角度表示的粉末X- 射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有杂质或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸在乙腈中溶解，其中替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量大于0.5％；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，所述“替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量”可用HPLC等本技术领域常规的方法测得。在一实施方案中，式Ⅲ所示的非对映异构体相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量用HPLC面积归一化法测定，即在HPLC色谱图中，用式Ⅲ所示的非对映异构体峰面积除以替诺福韦艾拉酚胺的峰面积。
上述制备方法步骤(1)中，以ml为单位的所选溶剂用量与以g为单位的替诺福韦艾拉酚胺用量的比例一般为5:1至30:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(1)中，所述“溶解”的方式包括将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸同时溶于乙腈；或将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸分别溶于乙腈，再混合等。形成溶液的温度一般为0℃至溶剂沸点。
上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的投料摩尔比一般为0.8:1至 1.3:1，优选摩尔比为0.9:1至1.2:1。
上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括冷却析出固体、加入不良溶剂析出固体、浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐溶解性不好且能与溶解替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的溶剂混溶的溶剂，如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。
上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。
上述制备方法步骤(4)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸晶型C
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在 2θ值4.6°±0.2°、6.6°±0.2°、10.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.9°±0.2°、17.1°±0.2°、18.8°±0.2°、 19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°、29.2°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.6°±0.2°、6.6°±0.2°、9.4°±0.2°、10.4°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、14.9°±0.2°、15.7°±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、18.8°±0.2°、 19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、20.7°±0.2°、21.2°±0.2°、21.4°±0.2°、22.3°±0.2°、23.2°±0.2°、 23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.1°±0.2°、26.7°±0.2°、27.0°±0.2°、28.8°±0.2°、29.2°±0.2°、 33.7°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C以2θ角度表示的粉末X- 射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有杂质或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸在异丁醇中溶解；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，以ml为单位的所选溶剂用量与以g为单位的替诺福韦艾拉酚胺用量的比例一般为5:1至15:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(1)中，所述“溶解”的方式包括将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸同时溶于异丁醇；或将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸分别溶于异丁醇，再混合等。
上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的投料摩尔比一般为0.8:1至 1.3:1，优选摩尔比为0.9:1至1.2:1。
上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括冷却析出固体、加入不良溶剂析出固体、浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐溶解性不好且能与溶解替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的溶剂混溶的溶剂，如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。
上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。
上述制备方法步骤(4)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
替诺福韦艾拉酚胺富马酸晶型D
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.8°±0.2°、10.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、18.8°±0.2°、 22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、28.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.8°±0.2°、10.2°±0.2°、13.9°±0.2°、14.8°±0.2°、17.8°±0.2°、18.8°±0.2°、22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、27.1°±0.2°、28.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D以2θ角度表示的粉末X- 射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D具有如图4所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物中替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有杂质或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的溶液在二氯甲烷中溶解；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，以ml为单位的所选溶剂用量与以g为单位的替诺福韦艾拉酚胺用量的比例一般为5:1至15:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(1)中，所述“溶解”的方式包括将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸同时溶于二氯甲烷；或将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸分别溶于二氯甲烷，再混合等。
上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦艾拉酚胺与富马酸的投料摩尔比一般为0.8:1至 1.3:1，优选摩尔比为0.9:1至1.2:1。
上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括冷却析出固体、加入不良溶剂析出固体、浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“不良溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐溶解性不好且能与溶解替诺福韦艾拉酚胺和富马酸的溶剂混溶的溶剂，如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。
上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。
上述制备方法步骤(4)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
另一方面，本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺的多种固态形式，即替诺福韦艾拉酚晶型 a和替诺福韦艾拉酚胺无定形。
替诺福韦艾拉酚胺晶型a
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺晶型a的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为 7.3°±0.2°、11.1°±0.2°、12.8°±0.2°、15.3°±0.2°、19.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺晶型a的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为7.3°±0.2°、9.6°±0.2°、11.1°±0.2°、11.8°±0.2°、12.8°±0.2°、14.2°±0.2°、 15.3±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.4°±0.2°、21.2°±0.2°、22.1°±0.2°、22.3°±0.2°、 22.8°±0.2°、24.4°±0.2°、25.3°±0.2°、26.7°±0.2°等处对应有特征衍射峰。
进一步地，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺晶型a以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：
在一具体实施方案中，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺晶型a具有如图5所示的粉末 X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺混合物中替诺福韦艾拉酚胺晶型a含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有其他杂质或替诺福韦艾拉酚胺其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺晶型a的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺在乙酸乙酯、异丙醇或丙酮中溶解；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，以ml为单位的所选溶剂用量与以g为单位的替诺福韦艾拉酚胺用量的比例一般为5:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(2)中，“析出固体”的方法包括冷却析出固体、加入不良溶剂析出固体、浓缩出部分溶剂后析出固体、加入晶种析出固体等，这些方法可以单独使用也可以组合使用，可以在静置条件下进行，也可以在搅拌条件下进行。所述“不良溶剂”是指在常温下对替诺福韦艾拉酚胺溶解性不好的且能与溶解替诺福韦艾拉酚胺的适宜溶剂混溶的溶剂，如甲苯，甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、正己烷、环己烷、石油醚等。
上述制备方法步骤(3)中，“分离”方法包括过滤或离心等。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。
上述制备方法步骤(4)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
替诺福韦艾拉酚胺无定形
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺无定形具有如图6所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的制备的替诺福韦艾拉酚胺混合物中替诺福韦艾拉酚胺无定形含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺混合物指的是用化学合成方法合成制备的含有其他杂质或替诺福韦艾拉酚胺其它晶型的替诺福韦艾拉酚胺。
本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺无定形的制备方法，该方法包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺在适宜溶剂中溶解；
(2)、将溶剂浓缩至干得到固体；
(3)、可选的，将所得固体进行干燥。
上述制备方法步骤(1)中，所述适宜溶剂包括二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯等。可采用加热的方式进行溶解。
上述制备方法步骤(2)中，“浓缩”温度一般为30℃至溶剂沸点，可以减压浓缩，也可以常压浓缩。
上述制备方法步骤(3)中，“干燥”的温度一般为30～100℃，优选35～80℃，可以常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。
上述粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。
本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、B、C、D的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图1～4中；本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺晶型a和无定形的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图5和6中。“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型或无定形的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
上述替诺福韦艾拉酚胺可按专利CN1291994C或WO2013052094A2中公开的方法制得。可通过乙腈、乙酸乙酯、丙酮等溶剂重结晶得到不同纯度的替诺福韦艾拉酚胺。
本发明的又一目的在于提供含有上述任意所述的晶型的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，所述的晶型质量含量大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。
其中应当理解的是，这里所述的晶型为单一选自晶型A、B、C、D其中的一种晶型，而非上述晶型的混合；也就是说，所述的混合物中含有的选自晶型A、B、C、D其中的一种晶型的质量含量大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。
本发明的又一目的在于提供含有替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐上述新固态形式的药物组合物和将替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐上述新固态形式用于制造人用药物的用途。
为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和药用辅料的药物组合物或制剂。
另一方面，本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型 D在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种包含有效治疗量的替诺福韦艾拉酚胺晶型a和药用辅料的药物组合物或制剂。进一步的，本发明还提供了替诺福韦艾拉酚胺晶型a在制备预防和/ 或治疗由病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途。
上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的一种或多种与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。在一实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C、晶型D的粒径分布控制在90％小于100μm，优选小于50μm，更优选小于10μm。
上述药物组合物或制剂可作为预防和/或治疗由病毒感染的药物，用于治疗由病毒感染引起的疾病，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的疾病。
上述药物组合物或制剂的剂型包括：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酊剂、栓剂、注射剂、凝胶剂、植入制、膜剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、注射、腔道、经肺/气管或经皮等。
上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般日剂量在1mg至500mg之间，优选5mg至200mg之间，更优选5mg 至100mg之间；每日可以一次给药，也可以多次给药。
在一实施方案中，本发明提供的药物组合物为口服固体制剂，优选片剂。该口服固体制剂除活性成分替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂、表面活性剂、增溶剂或助溶剂等。
所述的填充剂一般包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和氢氧化铝等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或磷酸氢钙。
所述的崩解剂一般包括淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。
所述的粘合剂或润湿剂一般包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、淀粉浆、阿拉伯胶、水和各种浓度的乙醇溶液等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、微晶纤维素或羟丙基纤维素。
所述的润滑剂一般包括硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯、微粉硅胶(包括轻质二氧化硅、水合二氧化硅和胶态二氧化硅)、硬脂酸、棕榈酸、硅酸铝和固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。
所述的表面活性剂、增溶剂或助溶剂一般包括十二烷基硫酸钠、吐温-80、波洛沙姆、月桂硫酸钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选十二烷基硫酸钠或吐温-80。
如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如黄色氧化铁、红色氧化铁等)、稳定剂(如柠檬酸、乳酸、苹果酸和甘氨酸等)、pH调节剂(如碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸、富马酸、柠檬酸等)。
如果需要的话，上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。
上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片、干法制粒压片、流化床制粒压片、粉末混合直接压片等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂或微丸时，可根据需要对其进一步包衣，制成薄膜衣片或微丸、包糖衣片或微丸。包肠溶衣片或微丸以及包缓释片或微丸。其中包衣材料包括纤维素类、丙烯酸树脂类和糖类，如羟丙基甲基纤维素和蔗糖等，其中还可添加增塑剂、抗粘剂和遮光剂等。
经实验证明，本发明提供的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、晶型B、晶型C和晶型D以及替诺福韦艾拉酚胺晶型a具有简便的制备方法；可具有高纯度，比如HPLC纯度可达99％或99.5％以上；具有较良好的稳定性和制剂适应性等优点。这些优势有利于用它们制成相应的制剂，比如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与有效性。
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A粉末X-射线衍射图谱；
图2替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B粉末X-射线衍射图谱；
图3替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C粉末X-射线衍射图谱；
图4替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D粉末X-射线衍射图谱；
图5替诺福韦艾拉酚胺晶型a粉末X-射线衍射图谱；
图6替诺福韦艾拉酚胺无定形粉末X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
实施例以及制备例中核磁测试是用BRUKER AVANCEⅢHD 400MHz核磁共振仪，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下完成的。
实施例1替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基 -9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为0.5％)1.90g和富马酸0.42g加至乙腈48ml中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤，滤饼经乙腈15ml洗涤，在35～45℃下减压干燥得替诺福韦艾拉酚胺富马酸晶型A，HPLC纯度：99.38％，手性HPLC纯度:99.73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.10(br，2H)，8.14(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29-7.28(t，2H)，7.21(s，2H)，7.15-7.12(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，5.65-5.59(m，1H)，4.90-4.81(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.90-3.81(m，2H)， 3.81-3.74(m，1H)，1.16-1.13(m，9H)，1.08-1.06(d，3H)。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值)：
替诺福韦艾拉酚胺富马酸手性HPLC纯度测定方法
| 色谱柱 | Chiralpak AD-H(4.6×250mm，5μm) |
| 流动相 | 正己烷：异丙醇(50:50) |
| 流速 | 0.7ml/min |
| 柱温 | 35℃ |
| 检测波长 | 260nm |
| 进样浓度 | 1mg/ml |
| 计算方法 | 面积归一化法 |
实施例2替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基 -9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为0.3％)1.90g和富马酸0.42g加至乙腈48ml中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤，滤饼经乙腈15ml洗涤，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，HPLC纯度：99.44％，手性HPLC纯度：99.87％。
实施例3替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为0.2％)1.90g和富马酸0.46g加至四氢呋喃20ml中，升温溶清后，停止加热，自然降温至15～25℃，在该温度下搅拌约2小时，抽滤，滤饼经70～80℃下干燥，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A。
实施例4替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基 -9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为0.2％)1.90g和富马酸0.38g加至2-甲基四氢呋喃15ml中，升温溶清后，停止加热，冷却至0～5℃，搅拌约2小时，抽滤，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A。
实施例5替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基 -9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为0.6％)1.90g和富马酸0.42g加至乙腈48ml中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤，滤饼经乙腈15ml洗涤，在35～45℃减压干燥得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B，HPLC纯度：99.10％，手性HPLC纯度：99.65％。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下(取相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值)：
实施例6替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺(其中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基 -9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量为1.5％)1.90g和富马酸0.42g加至乙腈48ml中，加热使固体溶解，趁热过滤，冷却至5℃并保持16小时，过滤，滤饼经乙腈15ml洗涤，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B，HPLC纯度：99.01％，手性HPLC纯度：99.14％。
实施例7替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺1.90g和富马酸0.42g加至异丁醇20ml中，升温溶清，冷却至15～20℃，在该温度下搅拌约2小时，抽滤，滤饼在35～45℃下减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C，HPLC纯度：99.52％，手性HPLC纯度：99.64％。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图3，其测量值如下(取相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值)：
实施例8替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺1.90g和富马酸0.46g加至异丁醇10ml中，升温溶清，冷却至5～10℃，在该温度下搅拌约2小时，抽滤，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C。
实施例9替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺富马酸晶型A 0.5g加至异丁醇5ml中，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼经70～80℃下干燥得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C。
实施例10替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺1.90g和富马酸0.42g加至二氯甲烷20ml中，升温溶清，冷却至20～25℃，搅拌约2小时，抽滤，滤饼经35～45℃下减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D，HPLC纯度：99.39％，手性HPLC纯度：99.61％。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图4，其测量值如下(取相对强度大于10％的衍射峰对应的测量值)：
实施例11替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺1.90g和富马酸0.46g加至二氯甲烷10ml中，升温溶清后，冷却至15～25℃，搅拌约2小时，抽滤，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D。
实施例12替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺富马酸晶型A 0.5g加至二氯甲烷5ml中，搅拌过夜，抽滤，滤饼经35～45℃下减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D。
实施例13替诺福韦艾拉酚胺晶型a的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺100.0g加至乙酸乙酯1000ml中，升温溶清后，冷却至15～25℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼经35～45℃下减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺晶型a，HPLC纯度：99.56％，手性HPLC纯度：99.51％。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图5，其测量值如下(取相对强度大于5％的衍射峰对应的测量值)：
实施例14替诺福韦艾拉酚胺晶型a的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺10.0g加至异丙醇50ml中，升温溶清后，冷却至5～15℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼经35～45℃下减压干燥，得替诺福韦艾拉酚胺晶型a。
实施例15替诺福韦艾拉酚胺晶型a的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺10.0g加至丙酮100ml中，升温溶清后，冷却至5～15℃，搅拌2小时，抽滤，得替诺福韦艾拉酚胺晶型a。
实施例16替诺福韦艾拉酚胺无定形的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺5.0g加至二氯甲烷50ml中，升温溶清后，浓缩至干，得替诺福韦艾拉酚胺无定形。
实施例17替诺福韦艾拉酚胺无定形的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺5.0g溶解于乙腈100ml中，升温溶清后，浓缩至干，得替诺福韦艾拉酚胺无定形。
实施例18替诺福韦艾拉酚胺无定形的制备
室温下，将替诺福韦艾拉酚胺5.0g溶解于乙酸乙酯100ml中，升温溶清后，浓缩至干，得替诺福韦艾拉酚胺无定形。
实施例19替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐和替诺福韦艾拉酚胺晶型稳定性研究
分别取替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A(按实施例1方法制备)，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B(按实施例5方法制备)，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C(按实施例7方法制备)和替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D(按实施例10方法制备)，替诺福韦艾拉酚胺a(按实施例13方法制备)在60℃下放置10天，其纯度的检测结果如下：
实施例20替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A薄膜包衣片及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 片芯： | |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A | 31.1 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 60.0 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 薄膜包衣材料： |
| 欧巴代Ⅱ | 10.0 |
具体操作:
按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A混合；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，压片；然后将包衣材料用75％乙醇配成混悬液包衣，即得。
实施例21替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A胶囊及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A | 31.1 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 100.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，先将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。
实施例22替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A、恩曲他滨薄膜包衣片及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 片芯： | |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A | 31.1 |
| 恩曲他滨 | 200.0 |
| 微晶纤维素 | 300.0 |
| 一水乳糖 | 120.0 |
| 预胶化淀粉 | 40.0 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 6.0 |
| 薄膜包衣材料： | |
| 欧巴代Ⅱ | 20.0 |
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，先将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠混合，然后加入一水乳糖混合，再加入恩曲他滨混合，最后加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A和微晶纤维素混合；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，压片；将包衣材料用75％乙醇配成混悬液包衣，即得。
实施例23替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B薄膜包衣片及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 片芯： | |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B | 31.1 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 60.0 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 薄膜包衣材料： | |
| 欧巴代Ⅱ | 10.0 |
具体操作:
按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型B混合；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，压片；然后将包衣材料用75％乙醇配成混悬液包衣，即得。
实施例24替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C胶囊及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C | 31.1 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 100.0 |
| 羧甲基淀粉钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 1.5 |
具体操作：
按照上表中各原辅料称量，先将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型C；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。
实施例25替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D薄膜包衣片及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 片芯： | |
| 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D | 31.1 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 60.0 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 薄膜包衣材料： | |
| 欧巴代Ⅱ | 10.0 |
具体操作:
按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型D混合；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，压片；然后将包衣材料用75％乙醇配成混悬液包衣，即得。
实施例26替诺福韦艾拉酚胺晶型a薄膜包衣片及其制备
| 组分 | 含量(mg/片) |
| 片芯： | |
| 替诺福韦艾拉酚胺晶型a | 25.0 |
| 一水乳糖 | 100.0 |
| 微晶纤维素 | 60.0 |
| 交联羧甲纤维素钠 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 3.0 |
| 薄膜包衣材料： | |
| 欧巴代Ⅱ | 10.0 |
具体操作:
按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠混合，然后加入一水乳糖混合，再加入替诺福韦艾拉酚胺晶型a混合；加纯化水适量湿法制粒；干燥；整粒；外加硬脂酸镁混匀，压片；然后将包衣材料用75％乙醇配成混悬液包衣，即得。
Claims (7)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，其特征在于所述晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
2.一种替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，其特征在于其包含的权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的质量含量大于70％。
3.如权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，其特征在于所述晶型A的质量含量大于80％。
4.如权利要求3所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，其特征在于所述晶型A的质量含量大于90％。
5.一种如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A的制备方法，其特征在于包括：
(1)、将替诺福韦艾拉酚胺和富马酸在乙腈，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中溶解，其中替诺福韦艾拉酚胺中式Ⅲ所示的非对映异构体N-[(R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯相对于替诺福韦艾拉酚胺的含量小于等于0.5％；
(2)、析出固体；
(3)、分离所析出的固体；
(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，或权利要求2-4中任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，或权利要求5所述制备方法制得的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，和药用辅料。
7.权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A，或权利要求2-4中任一项所述的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐混合物，或权利要求5所述制备方法制得的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型A在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的用途。
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