CN107865874A - 一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，由以下按照重量份的原料制成：替诺福韦艾拉酚胺1‑20份、填充剂50‑90份、崩解剂1‑10份、润滑剂0.5‑5份。本发明还公开了所述替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法。本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，中间体颗粒粒径分布较好，细粉率20%以下，片剂重量差异减少，片剂的可压性较高，机器和冲头的磨损降低，所用药用辅料均为口服固体制剂中常用辅料，安全可靠，价廉易得。因此，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物有利于药物的工业化生产，具有广阔的市场前景。

Description

一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体是一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法。
背景技术
乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。根据2002年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，即约有1.2亿人携带HBV，其中慢性乙肝患者约3000多万。我国每年有30万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。
替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF,9-[(R)-2-[[(S)-1-[[(S)-(异丙基氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)，即下式所示化合物，由吉利德科学（Gilead Sciences）研制。该药是替诺福韦（tenofovir）的一种试验性新颖前体药物，主要用于治疗艾滋病（HIV）感染和乙肝病毒感染。于2017年01月09日批准在欧盟上市，2016年11月10日批准在美国上市，2016年12月19日批准在欧盟上市商品名Vemlidy®，其化学结构式如下：
本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。
替诺福韦艾拉酚胺属于BCS分类III类，高溶解低渗透性药物，在pH1.0-7.5，溶解度在100mg/ml以上。但是替诺福韦艾拉酚胺的可压性差，普通制粒，细粉量多，硬度低，脆度高，填充差异大。这些都严重影响了替诺福韦艾拉酚胺的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法，以降低替诺福韦艾拉酚胺制剂中间体的细粉率，提高替诺福韦艾拉酚胺的可压性，同时又能保证药物的体外溶出，性质稳定，质量可控，溶出迅速，以适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，由以下按照重量份的原料制成：替诺福韦艾拉酚胺1-20份、填充剂50-90份、崩解剂1-10份、润滑剂0.5-5份。
作为本发明进一步的方案：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、糊精、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种组合。
作为本发明再进一步的方案：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或两种组合。
作为本发明再进一步的方案：所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种组合。
作为本发明再进一步的方案：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
作为本发明再进一步的方案：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、二氧化硅中的一种或多种组合。
作为本发明再进一步的方案：所述润滑剂为硬脂酸镁。
作为本发明再进一步的方案：所述药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
所述替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：1）称取替诺福韦艾拉酚胺和填充剂，投入至混合机中，再加入部分崩解剂和部分润滑剂，搅拌混合均匀后，获得混合物A；2）将混合物A加入至干法制粒机中，进行干法制粒，获得粒料；3）将粒料投入至混合机中，加入剩余的崩解剂和剩余的润滑剂，搅拌混合均匀，获得混合物B；4）将混合物B压片包衣、灌装胶囊或直接包装，即可。
作为本发明再进一步的方案：步骤2）中，将混合物A加入至干法制粒机中，设置机器参数，控制油压：30-50kg/cm2，送料频率：4-15Hz，压片频率：5-40Hz，制粒频率：5-20Hz，筛网粒径：1.0mm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物具有以下优点：1、中间体颗粒粒径分布较好，细粉率20%以下，片剂重量差异减少。2、片剂的可压性较高，机器和冲头的磨损降低。3、处方中所用药用辅料均为口服固体制剂中常用辅料，安全可靠，价廉易得。综上，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物有利于药物的工业化生产，具有广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其原料组成如下：
组成 重量（mg）
替诺福韦艾拉酚胺 28
无水乳糖 95
微晶纤维素 69
交联羧甲基纤维素钠 6
硬脂酸镁 2
总重 200
制成为片剂，规格为25mg/片。
本实施例中，所述替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法：将替诺福韦艾拉酚胺、无水乳糖、微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠混合在三维运动混合机中混合30min，加入内加硬脂酸镁，混合5min，将混合后颗粒加入干法制粒机中进行干法制粒，制粒参数如下：控制油压：30kg/cm2，送料频率：6Hz，压片频率：10Hz，制粒频率：10Hz，筛网粒径：1.0mm，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入外加交联羧甲基纤维素钠混合10min，再加入外加硬脂酸镁混合5min，选择合适冲模压片，包衣。
实施例2
一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其原料组成如下：
组成 重量（mg）
替诺福韦艾拉酚胺 28
喷雾干燥乳糖316 95
微晶纤维素 60
交联羧甲基纤维素钠 15
硬脂酸镁 2
总重 200
制成为片剂，规格为25mg/片。
本实施例中，所述替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法：将替诺福韦艾拉酚胺、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠混合在三维运动混合机中混合30min，加入内加硬脂酸镁，混合5min，将混合后颗粒加入干法制粒机中进行干法制粒，制粒参数如下：控制油压：40kg/cm2，送料频率：10Hz，压片频率：20Hz，制粒频率：15Hz，筛网粒径：1.0mm，将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入外加交联羧甲基纤维素钠混合10min，加入外加硬脂酸镁混合5min。选择合适冲模压片，包衣。
实施例3
一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其原料组成如下：
组成 重量（mg）
替诺福韦艾拉酚胺 28
一水乳糖 95
微晶纤维素 69
交联聚维酮 6
硬脂酸镁 1
二氧化硅 1
总重 200
制成为片剂，规格为25mg/片。
本实施例中，所述替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法：将替诺福韦艾拉酚胺、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、内加交联聚维酮和二氧化硅混合在三维运动混合机中混合30min，加入内加硬脂酸镁，混合5min后，将混合后颗粒加入干法制粒机进行干法制粒，制粒参数如下：控制油压：50kg/cm2，送料频率：15Hz，压片频率：30Hz，制粒频率：20Hz，筛网粒径：1.0mm。将制粒后颗粒加入三维运动混合机中，加入外加交联聚维酮混合10min，加入外加硬脂酸镁混合5min，选择合适冲模压片，包衣。
实施例4
稳定性考察
比较实施例1-3所制备的替诺福韦艾拉酚胺药物组合物（25mg）和上市销售的替诺福韦艾拉酚胺片（商品名：Vemlidy®， 25mg）加速稳定性考察结果。
稳定性考察方法：口服固体药用高密度聚乙烯瓶（HDPE）包装，温度：40±2℃，湿度：RH75±5%，取样时间：0月、1月、2月、3月和6月。
实施例5
溶出曲线测定
比较实施例1-3所制备的替诺福韦艾拉酚胺药物组合物（25mg）和上市销售的替诺福韦艾拉酚胺片（商品名：Vemlidy® ，25mg）溶出曲线。
溶出条件：桨法，以0.05M醋酸盐缓冲溶液（pH4.5）500ml为溶出介质，转速为每分钟75转。
测定方法：照紫外分光光度法，检测波长为261nm。
检测结果如下：
取样时间点（分钟） 0 5 10 15 30
实施例1 0.0% 91.08% 96.11% 96.63% 97.01%
实施例2 0.0% 93.08% 99.22% 98.80% 98.48%
实施例3 0.0% 92.74% 98.24% 98.60% 98.78%
Vemlidy® 0.0% 92.39% 97.24% 98.99% 98.91%
由表中结果可知，本发明制备替诺福韦艾拉酚胺药物组合物和上市的替诺福韦艾拉酚胺片比较，溶出行为基本一致。
实施例6
中间体粒度分布考察
比较自制实施例1-3所制备的替诺福韦艾拉酚胺药物组合物（25mg）中间体粒径分布。
中间体颗粒分布方法：筛分法。
检测结果如下：
取样时间点（分钟） 实施例1 实施例2 实施例3
20目以上 0.00% 0.00% 0.00%
20-40目 60.88% 59.98% 62.76%
40-60目 12.31% 11.90% 12.63%
60-80目 6.22% 7.09% 7.35%
80-100目 2.85% 0.12% 0.00%
100目以下 16.45% 18.15% 19.85%
由表中结果可知，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺药物组合物颗粒分布均匀，细粉率较低。
实施例7
硬度考察
比较本发明实施例1-3替诺福韦艾拉酚胺药物组合物（25mg）硬度。
硬度测量方法：硬度仪。
检测结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3
硬度（N） 156.34 142.59 147.58
由表中结果可知，本发明制备替诺福韦艾拉酚胺药物组合物可压性良好。
本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物具有以下优点：1、中间体颗粒粒径分布较好，细粉率20%以下，片剂重量差异减少。2、片剂的可压性较高，机器和冲头的磨损降低。3、处方中所用药用辅料均为口服固体制剂中常用辅料，安全可靠，价廉易得。综上，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物有利于药物的工业化生产，具有广阔的市场前景。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，由以下按照重量份的原料制成：替诺福韦艾拉酚胺1-20份、填充剂50-90份、崩解剂1-10份、润滑剂0.5-5份。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、糊精、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或多种组合。
3.根据权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖中的一种或两种组合。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种组合。
5.根据权利要求4所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、二氧化硅中的一种或多种组合。
7.根据权利要求6所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
9.一种如权利要求1-8任一所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）称取替诺福韦艾拉酚胺和填充剂，投入至混合机中，再加入部分崩解剂和部分润滑剂，搅拌混合均匀后，获得混合物A；
2）将混合物A加入至干法制粒机中，进行干法制粒，获得粒料；
3）将粒料投入至混合机中，加入剩余的崩解剂和剩余的润滑剂，搅拌混合均匀，获得混合物B；
4）将混合物B压片包衣、灌装胶囊或直接包装，即可。
10.根据权利要求9所述的替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤2）中，将混合物A加入至干法制粒机中，设置机器参数，控制油压：30-50kg/cm2，送料频率：4-15Hz，压片频率：5-40Hz，制粒频率：5-20Hz，筛网粒径：1.0mm。
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