CN106860414A - 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：10～35％拉米夫定、10～35％富马酸替诺福韦酯、5～20％3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈以及10～75％赋形剂。本发明的用于抗HIV的复方制剂为单层片或者双层片，制备时将富马酸替诺福韦酯和化合物3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈单独制粒之后再总混压片而得。本发明的用于抗HIV的复方制剂具有稳定性好、制备工艺简单、质量可控的优点；可以从不同靶点抑制HIV病毒，提高单个用药对AIDS的治疗效果；不会产生神经系统副作用，毒性小，安全剂量范围广。

Description

一种用于抗HIV的复方制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于复方制剂，具体地说，涉及一种含有具备抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合制剂(三联复方)及其制备方法与应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症(Human Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)，简称艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的全身性传染病。自1981年美国发现首例HIV感染者以来，至今已造成3400多万人死亡。据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)统计，截至2014年底，全球估计有3690万人携带HIV病毒，2014年新感染病毒人数估计为200万，死亡人数为120万。据中国疾病预防控制中心(CDC)统计，截至2015年底，全国报告现存活HIV感染者/AIDS病人57.7万例；2015年新增11.5万例，死亡2.4万例。目前中国艾滋病疫情总体仍呈上升趋势，既往感染者陆续进入发病期，需要治疗的人数大幅上升。
目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法，但通过抗HIV药物进行治疗，可控制HIV病毒，从而使HIV病毒携带者可以享有健康且有益的生活。自1987年首个抗HIV药物齐多夫定问世以来，人类在抗HIV-1研究领域不断探索。针对HIV进攻人体T淋巴细胞的过程：吸附、进入、脱壳、逆转录、整合、复制、转录、翻译、装配和成熟，可将抗HIV-1药物分为7类。包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INSTI)、融合抑制剂(FI)以及复合受体抑制剂(CRI)。这些抗病毒药物的联合使用，称为高效抗逆转录病毒疗法(highly activeantiretroviral therapy,HAART)。
HIV病毒具有高复制、高更新、高变异的特点，使用单一药物治疗，患者可在短时间内发生耐药，造成治疗失败。HAART虽然无法治愈AIDS，但可减少耐药性，提高治疗效果，最大限度地抑制病毒的复制。自HAART应用于临床以来，艾滋病的发生率和死亡率均极大地降低。该疗法同时使用2～4种针对HIV不同繁殖周期不同环节的抗HIV药物治疗，以达到抑制HIV-1的目的。对于AIDS的治疗，患者需长期甚至终身服药，多药服用常给患者带来很大的不便，对于相似外形的药物也容易造成误服，降低疗效，产生副作用。把几种抗HIV药物设计成固定剂量的复方制剂，可避免患者服药过多造成误服或漏服，提高依从性，增加疗效。因此抗HIV-1复方制剂可多靶点抑制HIV病毒，且用药方便，大大提高了患者的生活质量，具有良好的前景。如美国已上市复方制剂Truvada、Atripla、Stribild。但是现有的上述制剂也存在一些缺陷，例如Atripla(含恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯、依法韦仑)中依法韦仑的用量多，每日用量达到了600mg，一方面导致赋形剂用量多，患者不方便使用；另一方面会产生神经系统副作用，需要严格把控安全用量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种赋形剂用量小、方便患者使用，并且毒副作用小、安全剂量范围广，溶出度高、稳定性好的用于抗HIV的复方制剂；本发明还提供了上述用于抗HIV的复方制剂的制备方法与应用。
本发明的用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：
优选的，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：
上述活性成分中，使用了已知的抗病毒化合物拉米夫定(商品名Epivir，也已知为3TC，核苷类逆转录酶抑制剂，NRTI)，富马酸替诺福韦酯(商品名Viread，也已知为TDF，核苷酸类逆转录酶抑制剂，NtRTI)，ACC007为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。已知结构为：
TDF结构式：
其中，上述ACC007，化学名称为3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，是一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂，可用于HIV病毒感染预防和治疗，其英文名为3-[[3-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl]carbonyl]-5-methyl benzonitrile，该化合物的CAS号为1097628-00-6，曾用代号包括：GS9441(吉利德科学公司)、KM023(Kaino Medicine)以及ACC007(江苏艾迪药业有限公司)。
所述赋形剂为药学上可接受的赋形剂，包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。
其中，填充剂包含淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。粘合剂包含羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种。崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或几种。表面活性剂为十二烷基硫酸钠。润滑剂包含微粉硅胶、碳酸钙、金属硬脂酸盐、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉中的一种或两种。
由于药物活性成分颗粒大小、形状和密度的不同，致使其在药物散剂和颗粒剂中的分聚现象是公认的技术难题，它可能导致活性成分在最终的剂型中分散不均匀。润滑剂通过减少微粒之间的摩擦，用来改善颗粒剂和散剂的流动特性。本发明中，润滑剂可应用于改善抗HIV药物制剂中组分的混合均匀度。
进一步优选的，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：
所述复方制剂为单层片或者双层片。
上述用于抗HIV的复方制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣。
上述制备方法中的步骤(3)可以替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
上述制备方法中的步骤(3)还可以替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
制备中，由于ACC007难溶于水，为达到生物等效，处方中必须加入表面活性剂十二烷基硫酸钠。但十二烷基硫酸钠与富马酸替诺福韦酯不相容，在长期放置过程中富马酸替诺福韦酯容易降解，故制剂对ACC007进行了单独制粒，以减少十二烷基硫酸钠与富马酸替诺福韦酯的接触。将3TC、TDF与相应赋形剂混合后，再与ACC007颗粒混合，压片，结果发现粘冲现象严重。由此上述制备方法中将3TC与TDF分开，对TDF组分进行湿法制粒，然后3TC与相应赋形剂混合后，再与ACC007颗粒、TDF颗粒混合，压片，包衣。
为最大限度的避免十二烷基硫酸钠与富马酸替诺福韦酯的接触，可以将ACC007颗粒与赋形剂Ⅳ作为一层，3TC(I部分)与TDF颗粒作为另一层，压制双层片。或者将ACC007颗粒与3TC(I部分)作为一层，TDF颗粒与赋形剂Ⅳ作为另一层，压制双层片。
优选的，步骤(1)、(2)和(3)中，称取的原料和赋形剂过20～100目筛。优选直接过30目筛。
所述赋形剂I包括填充剂和崩解剂，赋形剂Ⅱ包括填充剂、崩解剂和粘合剂，赋形剂Ⅲ包括填充剂、崩解剂、粘合剂和表面活性剂，赋形剂Ⅳ为润滑剂。
优选的，步骤(1)和(2)中，湿法制粒加水量为原辅料总重量的20-60％；制粒后采用鼓风干燥或流化床干燥，干燥至颗粒水分小于5％，然后过10～40目筛整粒。
进一步优选的，步骤(1)和(2)中，湿法制粒加水量为原辅料总重量的25-55％；制粒后采用鼓风干燥或流化床干燥，干燥至颗粒水分小于3％，然后过20目筛整粒。更好的是，干燥至颗粒水分小于2％。
优选的，步骤(4)中，所述包衣液为Opadry○R，包衣液的固含量为10～20％。
优选的，步骤(4)中，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重1％～5％时，收集包衣片即可。进一步优选的，包衣增重2％～4％时，收集包衣片即可。
上述制备方法制备所得复方制剂在抗HIV治疗中的应用也在本发明的保护范围内。
上述制备方法制备所得复方制剂用于抗HIV治疗应用时，所述复方制剂片重小于1.5g，口服给药，每天一次。
有益效果：本发明的用于抗HIV的复方制剂具有稳定性好、制备工艺简单、质量可控的优点；可以从不同靶点抑制HIV病毒，提高单个用药对AIDS的治疗效果。特别是根据本发明制备所得复方制剂中，ACC007的每日用量仅为75mg～150mg，可以大大减少赋形剂的量，从而有助于缩小三联片剂的大小，使片剂生成易于吞咽的剂型，方便患者使用，提高患者服药依从性，减少耐药现象的发生，增加抗HIV的疗效；另外，ACC007对NNRTI耐药株的活性更优，不会产生神经系统副作用，毒性小，安全剂量范围广。
附图说明
图1是复方片剂中3TC与相应参比制剂溶出曲线比较；
图2是复方片剂中TDF与相应参比制剂溶出曲线比较；
图3是复方片剂中ACC007与相应参比制剂溶出曲线比较；
图4是对比例1中3TC与相应参比制剂溶出曲线比较；
图5是对比例1中TDF与相应参比制剂溶出曲线比较；
图6是对比例1中ACC007与相应参比制剂溶出曲线比较。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
原料来源：
拉米夫定(3TC)购自：石家庄龙泽制药股份有限公司；
富马酸替诺福韦酯(TDF)购自：石家庄龙泽制药股份有限公司；
ACC007：委托桑迪亚医药技术(上海)有限责任公司制备；
Opadry○R包衣液购自：上海卡乐康包衣技术有限公司。
实施例1
表1实施例1处方组分表
制备步骤如下：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：按照上述配方比例称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过20目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于5％，过10目筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：按照上述配方比例称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过20目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于5％，过10目筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：按照上述配方比例称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过20目筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制固含量为10％的Opadry○R包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重1％时，收集包衣片即可。
制备所得复方片剂为椭圆形白色片，其中一面印有“AD”字样，色泽均匀一致，片面光滑。
实施例2
表2实施例2处方组分表
制备步骤如下：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：按照上述配方比例称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过100目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于4％，过40目筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：按照上述配方比例称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过100目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于4％，过40目筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：按照上述配方比例称取拉米夫定和赋形剂I，过100目筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制固含量为20％的Opadry○R包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重5％时，收集包衣片即可。
实施例3
表3实施例3处方组分表
制备步骤如下：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：按照上述配方比例称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过50目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于3％，过20目筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：按照上述配方比例称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过50目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于3％，过20目筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：按照上述配方比例称取拉米夫定和赋形剂I，过60目筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制固含量为15％的Opadry○R包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重3％时，收集包衣片即可。
实施例4
表4实施例4处方组分表
制备步骤如下：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：按照上述配方比例称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过60目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于3％，过30目筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：按照上述配方比例称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过60目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于3％，过30目筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：按照上述配方比例称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过60目筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制固含量为15％的Opadry○R包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重2％时，收集包衣片即可。
实施例5
表5实施例5处方组分表
制备步骤如下：
(1)制备富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒：按照上述配方比例称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过30目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于2％，过20目筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：按照上述配方比例称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过30目筛后混合均匀，加入上述原辅料总重量的20-60％水进行湿法制粒，然后采用鼓风或流化床干燥至颗粒水分小于2％，过20目筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：按照上述配方比例称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过30目筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制固含量为15％的Opadry○R包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重2％时，收集包衣片即可。
对比例1
该对比例的处方组分以及制备步骤均同实施例5，不同之处在于将步骤(3)调整为：总混并压片：按照配方比例称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过30目筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
对比例2
该对比例的处方组分以及制备步骤均同实施例5，不同之处在于将步骤(3)调整为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过30目筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯(TDF)颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
实施例6
表6实施例6处方组分表
制备步骤除了原辅料的重量如上表所示以外，其余均同实施例5。
实施例7
表7实施例7处方组分表
制备步骤除了原辅料的重量如上表所示以外，其余均同实施例5。
实施例8
表8实施例8处方组分表
制备步骤除了原辅料的重量如上表所示以外，其余均同实施例5。
实施例9
表9实施例9处方组分表
制备步骤除了原辅料的重量如上表所示以外，其余均同实施例5。
实施例10
表10实施例10处方组分表
制备步骤除了原辅料的重量如上表所示以外，其余均同实施例5。
实施例11性能测定
溶出度试验
试验方法：溶出度与释放度测定方法(中国药典2015版，四部，通则0931，Page121，第二法，浆法)。
试验条件：溶出介质，0.5％SDS水溶液；溶出体积，900mL；温度，37℃；转速，50rpm。
应用实施例5制备得到的复方片剂与参比制剂3TC、TDF和ACC007分别进行溶出曲线考察，溶出曲线对比图如图1、图2和图3所示。由图示试验结果可见，本发明实施例5的片剂3个主成分的溶出度均达到相应参比制剂的溶出水平；其中ACC007成分，在30分钟前的溶出度高于参比制剂。
应用对比例1制备得到的复方片剂与参比制剂3TC、TDF和ACC007分别进行溶出曲线考察，溶出曲线对比图如图4、图5和图6所示。由图示试验结果可见，本发明对比例1的片剂3个主成分的溶出度均达到相应参比制剂的溶出水平；其中ACC007成分，在20分钟前的溶出度高于参比制剂。
稳定性试验
应用本发明实施例5制备得到的片剂进行加速稳定性考察，有关物质测定数据如下：
表11实施例5加速稳定性考察结果
制剂中杂质替诺福韦单酯的限度为3.5％，杂质总量不得过6.0％，上述稳定性试验结果表明，本发明实施例5的片剂稳定性较好。
应用本发明对比例1制备得到的片剂进行加速稳定性考察，有关物质测定数据如下：
表12对比例1加速稳定性考察结果
制剂中杂质替诺福韦单酯的限度为3.5％，杂质总量不得过6.0％，上述稳定性试验结果表明，本发明对比例1的片剂稳定性较好。

Claims (15)

1.一种用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，包含以下重量百分含量的各个组分：
其中，ACC007为化合物3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈。
2.根据权利要求1所述的用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：
3.根据权利要求1所述的用于抗HIV的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包含以下重量百分含量的各个组分：
4.根据权利要求1-3中任一所述的复方制剂，其特征在于，所述赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及表面活性剂。
5.根据权利要求1-3中任一所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为单层片或者双层片。
6.权利要求3所述的用于抗HIV的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备富马酸替诺福韦酯颗粒：称取富马酸替诺福韦酯和赋形剂Ⅱ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得富马酸替诺福韦酯颗粒；
(2)制备ACC007颗粒：称取ACC007和赋形剂Ⅲ，分别过筛后混合均匀，加水进行湿法制粒，然后干燥、过筛整粒，得ACC007颗粒；
(3)总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛后与步骤(1)和(2)制备所得颗粒混合均匀，压片即得复方制剂的片芯；
(4)包衣：配制包衣液，对步骤(3)所得片芯进行包衣。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)替换为：总混并压片：称取拉米夫定、赋形剂I和赋形剂Ⅳ，过筛，将步骤(2)制备所得ACC007颗粒、拉米夫定和赋形剂I混合作为一层，将步骤(1)制备所得富马酸替诺福韦酯颗粒和赋形剂Ⅳ混合作为另一层，压片得双层的复方制剂片芯。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中，称取的原料和赋形剂过20～100目筛。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，赋形剂I包括填充剂和崩解剂，赋形剂Ⅱ包括填充剂、崩解剂和粘合剂，赋形剂Ⅲ包括填充剂、崩解剂、粘合剂和表面活性剂，赋形剂Ⅳ为润滑剂。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)和(2)中，湿法制粒加水量为原辅料总重量的20-60％；制粒后采用鼓风干燥或流化床干燥，干燥至颗粒水分小于5％，然后过10～40目筛整粒。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述包衣液为Opadry○R，包衣液的固含量为10～20％。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，对步骤(3)所得片芯进行包衣，包衣增重1％～5％时，收集包衣片即可。
14.权利要求6-13中任一制备方法制备所得复方制剂在抗HIV治疗中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述复方制剂片重小于1.5g，口服给药，每天一次。
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