CN103908456B

CN103908456B - 替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法

Info

Publication number: CN103908456B
Application number: CN201210598054.3A
Authority: CN
Inventors: 邢怀阳; 沈蔡月
Original assignee: ANHUI BIOCHEM BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI BIOCHEM BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-12-29
Filing date: 2012-12-29
Publication date: 2016-08-24
Anticipated expiration: 2032-12-29
Also published as: CN103908456A

Abstract

本发明公开了一种由替诺福韦DF包衣微丸，拉米夫定包衣微丸，依非韦伦微丸共同制备的三联复方微丸片及其制备方法。本发明解决了三联复方组份间由于相互作用产生的有效成分降解、溶出迟滞现象及制备中不利于压片和患者吞咽等问题，采用微丸压片法制备三组分药物均无相互接触的单层片剂，以获得良好稳定性和快速溶出速率。

Description

替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法。

背景技术

本发明涉及使用已知的抗病毒化合物替诺福韦DF(disoproxil fumarate,也称作TDF，商品名Viread),拉米夫定(商品名Epivir)和依非韦伦(商品名Sustiva)治疗病毒感染，特别是HIV感染的产品。

经证实使用替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦的HIV疗效是理想的。然而，生产商业上可行的三联产品可能要求最终的产品满足与商品Viread、Epivir、Sustiva生物等效，且该片对患者而言具有易于吞咽的适当大小。

关于本发明所述的替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片，尚无相同组合的专利描述。CN101252920A公开了关于替诺福韦DF、恩曲他滨和依非韦伦三联复方的干法制粒，认为替诺福韦DF与依非韦伦部分中的表明活性剂不相容，两者的接触会导致替诺福韦DF在稳定性研究中非常不稳定并且快速降解。而US2007099902A1描述了在不存在表明活性剂的情况下，替诺福韦DF、恩曲他滨和依非韦伦三联复方的干法制粒在生物等效方面也是不成功的。因此，通常的解决方法是将替诺福韦DF和依非韦伦分为两层压制双层片。然而，经发明人实验证实，替诺福韦DF与拉米夫定的直接接触，在存储过程中也会导致替诺福韦DF含量的大幅下降；同时由于依非韦伦的剂量过大，将替诺福韦DF单独作为一层压制双层片也是不现实的。因此，为避免药物相互接触造成的不稳定，本发明采用微丸压片的方法制备三组分药物均无相互接触的单层片剂，以获得良好的稳定性和快速的溶出速率。

发明人研究发现：对于替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦复方三联片(以下简称三联片)，替诺福韦DF与拉米夫定和依非韦伦的任何直接接触都会导致替诺福韦DF的降解，具体实验结果如表一所述。

表一不同制备方法制得片剂中替诺福韦DF的含量测定结果*

制备方法	0天	常温放置30天
			替诺福韦DF/拉米夫定单层片	98.7％	88.2％
替诺福韦DF/依非韦伦单层片	95.2％	79.1％
			替诺福韦DF/拉米夫定/依非韦伦单层片	96.6％	71.5％
替诺福韦DF-拉米夫定双层片	101.9％	92.4％
			替诺福韦DF-依非韦伦双层片	97.2％	89.7％
替诺福韦DF/拉米夫定-依非韦伦双层片	99.1％	85.6％

^*拉米夫定和依非韦伦未观察到明显的稳定性变化，因此含量未列出。

实验结果表明，常温放置30天，替诺福韦DF与拉米夫定和/或依非韦伦的单层或双层片均会引起替诺福韦DF的降解，替诺福韦DF不宜与拉米夫定和依非韦伦直接接触

微丸片是近年来新发展的一种剂型,兼顾微丸和片剂的优点：与微丸直接灌胶囊相比,微丸片的体积更小,患者较容易吞服,生产成本更低,生产效率更高；剂量可分割,且分割后仍能保持微丸原有的释放性质,为临床用药提供了更加灵活的剂量方案。但微丸片工艺难度大,目前只有很少的品种上市,如酒石酸美托洛尔缓释多单元片剂和奥美拉哇多单元微丸系统等。国内相关的研究很少,国外的报道也只停留在单味药的膜控微丸压片上,未有复方制剂制备微丸片用以提高稳定性的报道和专利。

目前公开的微丸片很多都是将含药的包衣微丸与粉末型的填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合后压片。CN1148171C中公开了将湿法制粒得到的“成型用颗粒”作压片助剂。但因粉末和颗粒在组成成份、粒度、密度和流动性方面与含药微丸相差甚远,工业大生产过程中无法保护混合的均匀性,即使初期混合均匀,在大生产的全自动压片机料斗因振动也会使各成份严重分层,导致复方各成份含量无法控制。CN101259111A中公开了将包衣的含药微丸与占总片重50％-70％的空白微丸混合压片的方法以解决上述问题，但由于空白微丸比重过高，使其仅适用于小剂量的药物，对于替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦复方此类有效成分用量高达1.2g/片(每片含替诺福韦DF300mg、拉米夫定300mg、依非韦伦600mg)的品种明显不适用。

通常的微丸片是将含药的包衣微丸与粉末型的填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合后压片，而本发明所述三联片由于药物含量极高，额外的辅料添加导致片重的增加，不利于压片和患者的吞咽。三联片中依非韦伦含量较高，超过片重的1/3，且原料本身具有一定的可压性能。因此，本发明考察依非韦伦微丸的可压性，制得可压性良好的依非韦伦微丸，将其与替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸混合后直接压片。所得片剂性能良好，避免了过多辅料的加入，解决了三联片片重过大，吞咽困难的问题；且由于都是微丸,比用一般的粉末型药学辅料混合均匀性好，保证了片剂的质量。

用物性测定仪测定依非韦伦微丸可压性，测定破碎力(F),通过公式σ＝0.4F/πR2，计算抗张强度σ，考察结果如表二所述。

表二不同组成依非韦伦微丸抗压强度考察

依非韦伦微丸填充剂	抗张强度(kPa)
		微晶纤维素	262.4
乳糖	1804.0
		淀粉	2475.7
微晶纤维素/乳糖(3:1，w/w)	89.2

实验结果表明，抗张强度越小，破碎力越小；塑性提高，可压性增大。单用乳糖和淀粉作为微丸的填充剂，微丸的塑性差、可压性差。使用微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物，塑性较好，可压性高，可保证压片时含药微丸不破裂。

综上所述，本发明最终制备的替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片具有良好的外观，且稳定性良好，溶出迅速(相关数据见具体实施方式中各例)；相比于同品种的普通单层片或双层片等剂型具有明显优势。

发明内容

本发明公开了一种替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片的制备方法，用以解决三联复方组份间由于相互作用从而产生的有效成分降解以及溶出迟滞现象，本发明所述三联微丸片中三种药物成分之间没有相互接触，保证了替诺福韦DF的稳定性。在优选的实施方案中，所得的微丸片剂稳定性良好，溶出迅速。

一种由替诺福韦DF包衣微丸，拉米夫定包衣微丸，依非韦伦微丸共同制备的三联复方微丸片。

所述的微丸片，其特征是:由替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸、依非韦伦微丸按固定比例混合压片而成，其中替诺福韦DF、拉米夫定分别与药学可接受的辅助成分经相应的制剂手段制备含药微丸，再由羟丙基甲基纤维素包衣制得对应包衣微丸；依非韦伦与药学可接受的辅助成分由制剂手段制得依非韦伦微丸。

所述的微丸片，基于复方微丸片(a)的重量，其中替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦的总量占60％-80％(w/w)。

所述的药学可接受的辅助成分，选自具有成型，崩解，助溶，增溶，遮光。防潮等功效的药用级别高分子材料，天然材料，及改性高分子材料。更优选自纤维素及其衍生物，淀粉类衍生物，无机盐，聚乙烯类衍生物，聚丙烯类衍生物，具有表面活性功能的长链脂肪酸酯类衍生物。

所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸、依非韦伦微丸的粒径为10目-40目，优选为24-30目，更优选为粒径分布90％在26-28目。

所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸或依非韦伦微丸的堆积密度为约0.1g/ml-1g/ml，更优选为0.5-0.8g/ml，最优选为0.6-0.7g/ml。

所述的微丸片，其中替诺福韦酯含药丸芯含替诺福韦DF 60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％。

所述的微丸片，其中拉米夫定含药丸芯含拉米夫定60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％。

所述的微丸片，其中依非韦伦含药丸芯含依非韦伦60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％、助溶剂0.1％-5％。

所述微丸片的制备方法，包括以下步骤：采用挤出滚圆、流化床或离心造粒方法分别制备替诺福韦DF含药丸芯、拉米夫定含药丸芯和依非韦伦含药丸芯；替诺福韦DF含药丸芯和拉米夫定含药丸芯分别包隔离衣膜制得包衣微丸；将三种微丸混合均匀后压制成片。

本发明是将替诺福韦DF和拉米夫定分别制成包防护层的包衣微丸，再和可压性良好的依非韦伦微丸混匀后压制成片，比同类产品具有以下优势：

1)片剂中的三组分相互间没有接触，保证了替诺福韦DF的稳定性。

2)未包衣的依非韦伦微丸可压性良好、溶出迅速，与替诺福韦DF和拉米夫定包衣微丸混合后压片，片剂成型性良好；无需添加其它压片辅料，比用一般的粉末型药用辅料混合均匀性好。

3)不用添加额外的压片辅料，减少了辅料用量，最终片剂具有易于吞咽的适当大小，适用于大剂量的抗病毒药物制剂。

本发明所涉及的三联微丸片的具体制备方法，该方法包含以下步骤:

(a)、制备替诺福韦DF包衣微丸

采用挤出滚圆制备替诺福韦DF含药丸芯，选择30目-40目含药丸芯，采用流化床、离心包衣造粒机或包衣锅等设备在含药丸芯表面包上羟丙基甲基纤维素隔离衣膜。

(b)、制备拉米夫定包衣微丸

采用挤出滚圆制备拉米夫定含药丸芯，选择30目-40目含药丸芯，采用流化床、离心包衣造粒机或包衣锅等设备在含药丸芯表面包上羟丙基甲基纤维素隔离衣膜。

(c)、制备依非韦伦微丸

采用挤出滚圆制备依非韦伦含药丸芯，选择30目-40目含药丸芯，备用。

(d)、制备三联微丸片

将步骤(a)、(b)、(c)制得的替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸和依非韦伦微丸混合均匀后压片，制得微丸片。

在本发明框架中，将替诺福韦DF、拉米夫定在制备微丸后进行包衣处理。该方法已为本领域的技术人员熟知，但针对替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联的特定复方，使用包衣微丸压片技术，可提高制剂中的药物稳定性，减少药物之间可能发生的相互作用。

现有技术没有教导也没有暗示本发明。

具体实施方式

通过以下的实施实例来进一步阐明替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦三联复方微丸片及其制备方法。

实施例1：

(a)制备替诺福韦DF包衣微丸

替诺福韦DF	30g
		微晶纤维素	6g
乳糖	2g
		交联羧甲基纤维素钠	2.5g
聚维酮K30的2％水溶液	Q.S.
		市售羟丙基甲基纤维素包衣液	Q.S.
	100片量

制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备替诺福韦DF含药丸芯，筛取30目-40目待用。取上述含药丸芯于流化床中,配制市售成品羟丙基甲基纤维素包衣液包隔离衣,包衣增重约6％,制备替诺福韦DF包衣微丸。

(b)制备拉米夫定包衣微丸

拉米夫定	30g
		微晶纤维素	6g
乳糖	2g
		交联羧甲基纤维素钠	1.2g
聚维酮K30的2％水溶液	Q.S.
		市售羟丙基甲基纤维素包衣液	Q.S.
	100片量

制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备拉米夫定含药丸芯，筛取30目-40目待用。取上述含药丸芯于流化床中,配制市售成品羟丙基甲基纤维素包衣液包隔离衣,包衣增重约6％,制备拉米夫定包衣微丸。

(c)制备依非韦伦微丸

制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备拉米夫定含药丸芯，筛取30目-40目待用。

(d)将上述替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸和依非韦伦微丸按1:1:1的比例混合均匀，压制100片。

实施例2：

(a)制备替诺福韦DF包衣微丸

替诺福韦DF	30g
		微晶纤维素	8g
交联羧甲基纤维素钠	2.5g
		聚维酮K30的2％水溶液	Q.S.
市售羟丙基甲基纤维素包衣液	Q.S.
			100片量

(b)制备拉米夫定包衣微丸

拉米夫定	30g
		微晶纤维素	8g
交联羧甲基纤维素钠	1.2g
		聚维酮K30的2％水溶液	Q.S.
市售羟丙基甲基纤维素包衣液	Q.S.
			100片量

(c)制备依非韦伦微丸

依非韦伦	60g
		微晶纤维素	9g
乳糖	3g
		交联羧甲基纤维素钠	2g
十二烷基硫酸钠	2.5g
		聚维酮K30的2％水溶液	Q.S.
	100片量

实施例3：

(a)制备替诺福韦DF包衣微丸

制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备替诺福韦DF含药丸芯，筛取30目-40目待用。取上述含药丸芯于离心造粒包衣机中,配制市售成品羟丙基甲基纤维素包衣液包隔离衣,包衣增重约6％,制备替诺福韦DF包衣微丸。

(b)制备拉米夫定包衣微丸

制备方法：称取处方量原料和辅料，混合均匀，用聚维酮K30的2％水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆制备拉米夫定含药丸芯，筛取30目-40目待用。取上述含药丸芯于离心造粒包衣机中,配制市售成品羟丙基甲基纤维素包衣液包隔离衣,包衣增重约6％,制备拉米夫定包衣微丸。

(c)制备依非韦伦微丸

实施例4：

本发明以上实施例所制备的三联微丸片的分析测试结果如下：

1.以上实施例所制备的三联微丸片重量差异小，片面光洁、硬度适中。

2.高效液相法测定室温放置0天和30天后三联片中替诺福韦DF的含量，结果如下表，实验结果说明三联片中替诺福韦DF的稳定性良好。

表三、各实施例替诺福韦DF室温放置0天和30天后含量测定结果^*

实验结果表明：相比于同品种的普通单层片或双层片等剂型，在稳定性上具有明显优势。

3.溶出度实验结果：按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以2％十二烷基硫酸钠1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，以高效液相法测定每片溶出量，结果15min内三组份均可基本全部溶出，结果见表四。

表四、实施例三各组份15min溶出度

	替诺福韦DF	拉米夫定	依非韦伦
				实施例1	92.5％	96.4％	88.7％
实施例2	95.4％	97.2％	90.4％
				实施例3	91.7％	96.1％	85.2％

Claims

1.一种由替诺福韦DF包衣微丸，拉米夫定包衣微丸，依非韦伦微丸共同制备的三联复方微丸片，其中依非韦伦微丸使用微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的混合物作为填充剂。

2.权利要求1所述的微丸片，其特征是：由替诺福韦DF包衣微丸、拉米夫定包衣微丸、依非韦伦微丸按固定比例混合压片而成，其中替诺福韦DF、拉米夫定分别与药学可接受的辅助成分经相应的制剂手段制备含药微丸，再由羟丙基甲基纤维素包衣制得对应包衣微丸；依非韦伦与药学可接受的辅助成分由制剂手段制得依非韦伦微丸。

3.权利要求1或2所述的微丸片，基于复方微丸片的重量，其中替诺福韦DF、拉米夫定和依非韦伦的总量占60％-80％(w/w)。

4.权利要求2所述的微丸片，其中所述的药学可接受的辅助成分，选自纤维素及其衍生物，淀粉类衍生物，无机盐，聚乙烯类衍生物，聚丙烯类衍生物，具有表面活性功能的长链脂肪酸酯类衍生物。

5.权利要求1、2或4所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸、依非韦伦微丸的粒径为10目-40目。

6.权利要求5所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸、依非韦伦微丸的粒径为24-30目。

7.权利要求6所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸、依非韦伦微丸的粒径分布90％在26-28目。

8.权利要求1所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸或依非韦伦微丸的堆积密度为0.1g/ml-1g/ml。

9.权利要求8所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸或依非韦伦微丸的堆积密度为0.5-0.8g/ml。

10.权利要求9所述的微丸片，其中替诺福韦DF微丸、拉米夫定微丸或依非韦伦微丸的堆积密度为0.6-0.7g/ml。

11.权利要求1所述的微丸片，其中替诺福韦DF含药丸芯含替诺福韦DF60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％。

12.权利要求1所述的微丸片，其中拉米夫定含药丸芯含拉米夫定60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％。

13.权利要求1所述的微丸片，其中依非韦伦含药丸芯含依非韦伦60％-80％、填充剂5％-20％、崩解剂1％-8％、粘合剂0.1％-2％、助溶剂0.1％-5％。

14.权利要求1所述微丸片的制备方法，包括以下步骤：采用挤出滚圆、流化床或离心造粒方法分别制备替诺福韦DF含药丸芯、拉米夫定含药丸芯和依非韦伦含药丸芯；替诺福韦DF含药丸芯和拉米夫定含药丸芯分别包隔离衣膜制得包衣微丸；将三种微丸混合均匀后压制成片。