CN106727437A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，所述缓释胶囊的内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：富马酸替诺福韦二吡呋酯70～90份，空白丸芯10～20份，粘合剂3～10份，缓释材料0.5～5份，增塑剂0.1～3份，抗黏剂0.1～3份。本发明进一步提供了所述缓释胶囊的制备方法。本发明提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊具有良好的缓释性能，可实现缓释剂型在体内良好的释放性能，能够维持较为平稳的血药浓度金额更长的作用时间，具有毒副作用小、服用更加方便的优点，且可以解决颗粒流动性问题，同时提高稳定性和溶出度，本发明提供的原料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，更具体地，涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊剂及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate)是替诺福韦的酯类前体药物，属于新型核普酸类逆转录酶抑制剂，能够抑制HIV,HBV病毒的复制。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5‘一三磷酸脱氧腺普酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3‘-OH基团，因而导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。从目前临床应用表明，其具有显著的抗HIV,HBV病毒疗效，且其对人体的毒性很小，有望成为一线用药。
富马酸替诺福韦二吡呋酯普通片剂己在美国、欧盟、土耳其、澳大利亚、新西兰、加拿大、中国等上市，用于治疗HIV或者HBV。但是富马酸替诺福韦二吡呋酯不稳定，且遇湿、遇热易降解，片剂及包衣工艺过程中会遇到湿热影响产品质量；专利文件CN102198110A公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，以解决吞咽困难患者的服用问题及达到更快溶出的目的，但是制剂处方中使用了十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对眼、皮肤、呼吸系统、粘膜具有刺激作用，而该药品的服务对象为HIV感染患者，HIV感染患者本身抵抗力低下，对外界刺激非常敏感。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，从而提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的生物利用度，便于患者长期治疗、并改善用药安全性。
具体而言，本发明提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
优选地，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
为了确保各组分之间协同作用，进一步解决颗粒流动性问题，同时提高稳定性和溶出度，本发明对各组分的具体组成进行了优选。具体而言：
所述粘合剂为聚丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素。所述聚丙烯酸树脂优选为型号E100的聚丙烯酸树脂，可以以商品名Eudragit(丙烯酸树脂)E100购买。
所述缓释材料优选为乙基纤维素、硬脂酸、丙烯酸树脂中的一种或多种。作为缓释材料的丙烯酸树脂优选为型号L100的丙烯酸树脂，可以以商品名Eudragit(丙烯酸树脂)L100购买。
所述增塑剂优选为聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯中的一种或多种。
所述抗黏剂优选为滑石粉或硬脂酸镁。
本发明优选所述富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的内容物缓释微丸包括如下重量份的成分：
作为本发明的一种优选方案，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的内容物缓释微丸包括如下重量份的成分：
作为本发明的最优选方案，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的内容物缓释微丸包括如下重量份的成分：
本发明所述空白丸芯可采用本领域常规的蔗糖丸芯。
本发明进一步提供了所述富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)载药微丸丸芯的制备：将粘合剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述空白丸芯上，再将富马酸替诺福韦二吡呋酯附着其上，即得载药微丸丸芯；
(2)将缓释材料、增塑剂和抗黏剂充分溶解于乙醇中，得到缓释包衣液；以所述缓释包衣液为原料对步骤(1)所得载药微丸丸芯进行喷雾包衣；喷雾包衣结束后，充分干燥，即得缓释微丸；
(3)将步骤(2)所得缓释微丸充填成胶囊，即可。
在实际生产中，所述制备过程具体为：
(1)载药微丸丸芯的制备：将空白丸芯倒入多功能制粒包衣机内，将粘合剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述空白丸芯上，再将粉碎后过80目筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯附着其上，即得载药微丸丸芯；
(2)缓释微丸的制备：将缓释材料、增塑剂和抗黏剂充分溶解于乙醇中，得到缓释包衣液；将步骤(1)所得载药微丸丸芯加入到流化床，以所述缓释包衣液为原料对所述载药微丸丸芯进行喷雾包衣；喷雾包衣结束后，继续在流化床中流化干燥后取出，选取16～26目之间微丸，即为缓释微丸；
(3)缓释胶囊充填：将步骤(2)所得缓释微丸加入充填机，选用0号胶囊模具充填成胶囊，即可。
利用本发明技术方案制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释制剂具有一定时间内的缓释性能，其缓释原理主要为本发明制备的是膜控型缓释微丸，特别是本发明优选的原辅料配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用多功能流化床包衣机一体化制备缓释胶囊，可实现缓释剂型在体内良好的释放性能，能够维持较为平稳的血药浓度金额更长的作用时间，具有毒副作用小、服用更加方便的优点，且可以解决颗粒流动性问题，同时提高稳定性和溶出度。本发明采用的原料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下成分组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯70g，空白丸芯15g，粘合剂Eudragit E100 5g，缓释材料Eudragit L100 2g，增塑剂枸椽酸三乙酯0.6g，抗黏剂滑石粉2g。
实施例2
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下成分组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯80g，空白丸芯20g，粘合剂羟丙甲纤维素5g，缓释材料乙基纤维素3g，增塑剂聚乙二醇6000 0.5g，抗黏剂硬脂酸镁1g。
实施例3
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下成分组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯70g，空白丸芯10g，粘合剂Eudragit E100 3g，缓释材料Eudragit L100 0.5g，增塑剂枸椽酸三乙酯6000 0.1g，抗黏剂滑石粉0.1g。
实施例4
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下成分组成：富马酸替诺福韦二吡呋酯90g，空白丸芯20g，粘合剂Eudragit E100 10g，缓释材料Eudragit L100 5g，增塑剂枸椽酸三乙酯6000 3g，抗黏剂滑石粉3g。
实施例5
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，与实施例1相比，区别仅在于，所述粘合剂用淀粉代替。
实施例6
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，与实施例1相比，区别仅在于，所述缓释材料用壳聚糖代替。
实施例7
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，与实施例1相比，区别仅在于，所述增塑剂用邻苯二甲酸二辛酯代替。
实施例8
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，与实施例1相比，区别仅在于，所述抗黏剂用微粉硅胶代替。
实施例9
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的制备方法，具体步骤为：
(1)载药微丸丸芯的制备：将空白丸芯倒入多功能制粒包衣机内，将浓度5％的粘合剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述空白丸芯上，再将粉碎后过80目筛的富马酸替诺福韦二吡呋酯附着其上，即得载药微丸丸芯；
(2)缓释微丸的制备：将缓释材料、增塑剂和抗黏剂充分溶解于乙醇中，得到缓释包衣液；
将步骤(1)所得载药微丸丸芯加入到流化床，以所述缓释包衣液为原料对所述载药微丸丸芯进行喷雾包衣；所述喷雾包衣过程中：风量为2300～2600，进风温度为85℃±3℃，物料温度为28±2℃，雾化压力为0.15MPa，供液转数为50rpm且生产过程控制在50-100rpm、缝隙刻度55；
喷雾包衣结束后，继续在流化床中流化干燥20分钟后取出，选取16～26目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸；
(3)缓释胶囊充填：将步骤(2)所得缓释微丸加入充填机，选用0号胶囊模具充填成胶囊，即可。
实施例1～8提供的缓释胶囊均可采用本实施例提供的方法制备得到。
实验例1：高温稳定性实验
根据药典规定的稳定性考察方法，在62℃高温条件下，对实施例1～8提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊进行稳定性考察。
高温条件下稳定性考察结果如表1～3所示；其中，表1、2、3分别为高温放置0天、5天和10天的考察结果。
表1：高温0天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表2：高温5天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表3：高温10天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
由表1～3的结果可知，本发明的提供的缓释胶囊在高温条件下有良好的稳定性。
实验例2：高湿稳定性实验
根据药典规定的稳定性考察方法，在95％湿度条件下，对实施例1～8提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊进行稳定性考察。
高温条件下稳定性考察结果如表4～6所示；其中，表4、5、6分别为高湿放置0天、5天和10天的考察结果。
表4：高湿0天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表5：高湿5天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表6：高湿10天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
由表4～6的结果可知，本发明的提供的缓释胶囊在高湿条件下有良好的稳定性。
实验例3：光照稳定性实验
根据药典规定的稳定性考察方法，在5000lx光照条件下，对实施例1～8提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊进行稳定性考察。
光照条件下稳定性考察结果如表4～6所示；其中，表4、5、6分别为光照放置0天、5天和10天的考察结果。
表7：光照0天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表8：光照5天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
表9：光照10天富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊的稳定性考察
由表7～9的结果可知，本发明的提供的缓释胶囊在光照条件下有良好的稳定性。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释胶囊，其特征在于，所述缓释胶囊的内容物为缓释微丸，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
2.根据权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
3.根据权利要求1或2所述的缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂为聚丙烯酸树脂或羟丙甲纤维素；所述聚丙烯酸树脂优选为型号E100的聚丙烯酸树脂。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的缓释胶囊，其特征在于，所述缓释材料为乙基纤维素、硬脂酸、丙烯酸树脂中的一种或多种；所述丙烯酸树脂优选为型号L100的丙烯酸树脂。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的缓释胶囊，其特征在于，所述增塑剂为聚乙二醇6000、苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的缓释胶囊，其特征在于，所述抗黏剂为滑石粉或硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
优选地，包括如下重量份的成分：
8.根据权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸包括如下重量份的成分：
9.权利要求1～8任意一项所述缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)载药微丸丸芯的制备：将粘合剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述空白丸芯上，再将富马酸替诺福韦二吡呋酯附着其上，即得载药微丸丸芯；
(2)将缓释材料、增塑剂和抗黏剂充分溶解于乙醇中，得到缓释包衣液；以所述缓释包衣液为原料对步骤(1)所得载药微丸丸芯进行喷雾包衣；喷雾包衣结束后，充分干燥，即得缓释微丸；
(3)将步骤(2)所得缓释微丸充填成胶囊，即可。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述富马酸替诺福韦二吡呋酯过80目筛处理；
和/或，步骤(2)所述充分干燥后，选取16～26目之间的微丸作为缓释微丸。
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