CN105147628A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法。本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片以重量份计，由包括70-90份富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与6-32份药用辅料的原料压制而成；其中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：20-80份富马酸替诺福韦二吡呋酯、10-75份填充剂、0.5-2份崩解剂和1-5份润湿粘合剂。本发明制得的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，较传统工艺片剂具有服用方便，稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药物的生物利用度，具有重大的临床意义。

Description

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，即TenofovirDisoproxilFumarate,TDF,商品名Viread(中文译“韦瑞德”)，是由美国GileadSciences公司生产的核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV、HBV病毒复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先通过酯水解为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐，一个专性链的终端。替诺福韦二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷5'-三磷酸盐相竞争，然后插入病毒DNA，使DNA链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶和HBV逆转录酶的活性。替诺福韦二磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。在临床试验中，替诺福韦显示出比西多福韦和阿德福韦更小的对于肾近曲小管上皮细胞增殖和分化的影响。在所有测试细胞中显示出微弱的毒性，并比用于治疗HIV感染的大部分核苷类逆转录酶抑制剂有更小的细胞毒性。

富马酸替诺福韦二吡呋酯片，在美国、欧盟地区、澳大利亚、中国等均已上市，用于治疗HIV和HBV。但是，富马酸替诺福韦二吡呋酯容易吸湿进行水解，在保存中需要进行密封保存，传统的方法是用胃溶型薄膜衣对片剂进行包衣，用于防潮。但是对于吞咽困难、儿童、老年人等特殊患者，外围因素制约了他们的正常服药的能力。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片以重量份计，由包括70-90份富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与6-32份药用辅料的原料压制而成；

其中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：20-80份富马酸替诺福韦二吡呋酯、10-75份填充剂、0.5-2份崩解剂和1-5份润湿粘合剂。

优选地，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片以重量份计，由包括75-85份富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与15-25份药用辅料的原料压制而成；

其中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：30-65份富马酸替诺福韦二吡呋酯、30-70份填充剂、1-1.5份崩解剂和1-2份润湿粘合剂。

优选所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸由如下方法制备而成：取富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂和崩解剂，粉碎后过50-70目筛并混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，用胃溶型包衣液进行包衣，即得。

上述胃溶型包衣液的组成包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、钛白粉、乳糖。具体的包衣方法为本领域常规技术手段，本发明对此不作特别限定。

其中，所述填充剂为聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、κ-角叉菜胶、磷酸氢钙中的一种或几种；优选为κ-角叉菜胶和乳糖的混合(混合比例优选14:5)。

其中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；优选为交联聚维酮。

其中，所述润湿粘合剂为水、乙醇一种或两种；优选为乙醇。

即优选所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：30-65份富马酸替诺福韦二吡呋酯、30-70份填充剂(所述填充剂为κ-角叉菜胶和乳糖的14:5的混合物)、1-1.5份交联聚维酮和1-2份乙醇。

本发明所述药用辅料以重量份计，包括5-25份填充剂、0.5-5份崩解剂和0.5-2份润滑剂。

优选地，所述药用辅料以重量份计，包括15-25份填充剂、0.5-2份崩解剂和0.5-1份润滑剂。

其中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种；优选为微晶纤维素。

所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；优选为交联羧甲基纤维素钠。

其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。

即本发明所述药用辅料以重量份计，优选包括15-25份微晶纤维素、0.5-2份交联羧甲基纤维素钠和0.5-1份硬脂酸镁。本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片较传统片剂稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药物的生物利用度。

本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，本领域技术人员可以选择合适的方法实现其制备。但为了得到更高质量的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，本发明同时提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片的制备方法，所述方法包括如下步骤：

取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂和崩解剂，粉碎后过50-70目筛并混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，用胃溶型包衣液进行包衣，得所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸；向其中加入所述药用辅料混合均匀，压制成片剂，即得。

本发明通过将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入填充剂制成微丸，再进行包衣，制成片剂。相对普通片剂，在水中可进行快速崩解，形成胃溶型包衣微丸混悬液，对胃肠道刺激性小，易被吸收，显著提高了药物的生物利用度。

本发明提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片是由富马酸替诺福韦二吡呋酯加入填充剂、崩解剂、润湿粘合剂制备成含药微丸，然后加入填充剂、崩解剂、润滑剂压制而成的。具有如下优点：该微丸片，可以通过口服或者在水中迅速崩解成独立的含药微丸单元，可以在胃中均匀分布，避免了传统药物的突释效应，减少对胃肠道的刺激，适用于常人，以及吞咽困难、儿童、老年人等特殊患者；本发明制得的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，较传统工艺片剂具有稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药物的生物利用度，具有重大的临床意义；同时该制备方法操作简单，生产成本低，效率高，适用于工业化的大规模生产。

附图说明

图1为本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片和普通片在0.01mol/L盐酸中的溶出曲线图；

图2为本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片和普通片在水中的溶出曲线图；

图3为本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片和普通片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图；

图4为本发明所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片和普通片在pH6.8醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。

图5为各实施例样品溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本实施例中所有原料均可由市购得到。

实施例1

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片。所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯60g、κ-角叉菜胶28.0g、乳糖10.0g、交联聚维酮0.8g，过60目筛后混合均匀，加入乙醇1.2g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸80g、微晶纤维素18.0g，交联羧甲基纤维素钠1.4g和硬脂酸镁0.6g混合均匀，压制成片，即得。

实施例2

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片。所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯60g、微晶纤维素32g、乳糖6.0g、交联羧甲基纤维素钠0.7g，过60目筛后混合均匀，加入水1.3g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸82g、预胶化淀粉17.0g、交联羧甲基纤维素钠0.6g和硬质富马酸钠0.4g混合均匀，压制成片，即得。

实施例3

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片。所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯56g、微晶纤维素18g、κ-角叉菜胶19.0g、预胶化淀粉4.0g、低取代羟丙基纤维素1.2g，过60目筛后混合均匀，加入乙醇1.8g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸83g、微晶纤维素9.0g、预胶化淀粉6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.4g和微粉硅胶0.6g混合均匀，压制成片，即得。

实施例4

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯42g、乳糖11g、κ-角叉菜胶34.0g、预胶化淀粉10.0g、羧甲基纤维素钙1.5g，过60目筛后混合均匀，加入乙醇-水混合物1.5g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸75g、微晶纤维素17.0g、蔗糖6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.5g和滑石粉0.5g混合均匀，压制成片，即得。

实施例5

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯30g、预胶化淀粉42.0g、蔗糖16g、聚乙二醇9.0g、低取代羟丙基纤维素1.0g，过60目筛后混合均匀，加入水2.0g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％；

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸85g、预胶化淀粉9.0g、蔗糖5.0g、交联聚维酮0.6g和硬脂富马酸0.4g混合均匀，压制成片，即得。

实施例6

本实施例提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片由以下步骤制备得到：

取富马酸替诺福韦二吡呋酯65g、κ-角叉菜胶21.0g、乳糖7.0g、磷酸氢钙4.0g，交联羧甲基纤维素钠1.4g，过60目筛后混合均匀，加入乙醇-水混合物1.6g作为润湿粘合剂制软材，然后加入筛网孔径为0.6mm的挤出滚圆机制得富马酸替诺福韦二吡呋酯含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0％，然后加入胃溶型包衣液进行包衣，控制包衣增重不超过3％。

取上述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸78g、微晶纤维素14.0g、淀粉6.0g、羧甲基纤维素钙1.2g和硬脂酸镁0.8g混合均匀，压制成片，即得。

实验例1

本实验例以实施例1制得的样品作为试验样品；以市售(韦瑞德)普通片剂为对照样品；分别测试两组样品在4种介质中(0.01mol/L盐酸、水、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8醋酸盐缓冲液)的溶出量以及各实施例样品溶出曲线对比图。结果见图1-图5。

由图1-图5的结果可知：自制样品的溶出度明显优于上市普通片剂，自制品有关物质较上市品稍小。上述四种介质的溶出曲线和上市品比较，溶出均较快，5分钟基本能完全溶出，认为自制品的溶出行为较上市品，相对于对于吞咽困难、儿童、老年人等特殊患者具有明显的优势。

实验例2

本实验例以实施例1制得的样品作为试验样品，以中国药典药物制剂稳定性试验指导原则要求为标准，与上市品进行了质量比对，并进行加速实验及长期留样考察，同时取一部分样品采用裸露包装进行影响因素试验。按质量标准相关项下进行检验，并与0天结果比较；结果见以下表格：

表1实施例1样品与上市品有关物质和溶出度比较结果

表2实施例1样品影响因素试验(光照)

表3实施例1样品影响因素试验(高湿)

表4实施例1样品影响因素试验(高温)

表5实施例1样品加速试验结果

表6实施例1样品长期试验结果

注：“/”表示未进行试验；“-”表示未检出

结果表明各项指标未有显著变化。加速试验(40℃±2℃，相对湿度75％±5％)考察6个月，长期试验(25℃±2℃，相对湿度60％±10％)考察12个月，各项考察项目检测结果均无明显变化。说明本发明的制备工艺合理可行，生产所得产品的质量均符合中国药典制剂通则中关于片剂项要求，较传统工艺片剂具有服用方便，在水中可迅速崩解，解决了特殊病人的服药问题，同时稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小，显著提高了药物的生物利用度，具有重大的临床意义。

对其他实施例所制备得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片重复上述实验，得到相同的结论(片剂质量均符合中国药典制剂通则中关于片剂项要求，较传统工艺片剂具有服用方便，在水中可迅速崩解，解决了特殊病人的服药问题，同时稳定性好，溶出度高，释放快速均匀、对胃肠道刺激性小)，其中，以实施例1的综合效果最佳。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，特征在于，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片以重量份计，由包括70-90份富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与6-32份药用辅料的原料压制而成；

其中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：20-80份富马酸替诺福韦二吡呋酯、10-75份填充剂、0.5-2份崩解剂和1-5份润湿粘合剂。

2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片以重量份计，由包括75-85份富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸与15-25份药用辅料的原料压制而成；

其中，所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸以重量份计，由包括以下组分的原料制备而成：30-65份富马酸替诺福韦二吡呋酯、30-70份填充剂、1-1.5份崩解剂和1-2份润湿粘合剂。

3.根据权利要求1或2所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述填充剂为聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、κ-角叉菜胶、磷酸氢钙中的一种或几种。

4.根据权利要求1-3任一项所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求1-3任一项所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述润湿粘合剂为水、乙醇一种或两种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述药用辅料以重量份计，包括5-25份填充剂、0.5-5份崩解剂和0.5-2份润滑剂；优选包括15-25份填充剂、0.5-2份崩解剂和0.5-1份润滑剂。

7.根据权利要求6所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。

8.根据权利要求6或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

9.根据权利要求6或7所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、硬脂酸中的一种或几种。

10.权利要求1-9中任一项所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

取处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂和崩解剂，粉碎后过50-70目筛并混合，然后加入润湿粘合剂制得软材，用挤出滚圆机制得含药微丸，干燥至干燥失重低于3.0%，用胃溶型包衣液进行包衣，得所述富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸；向其中加入所述药用辅料混合均匀，压制成片剂，即得。